RO121559B1 - Derivaţi de 2-oxo-1-pirolidină, procedeu de preparare a acestora şi utilizările lor - Google Patents

Derivaţi de 2-oxo-1-pirolidină, procedeu de preparare a acestora şi utilizările lor Download PDF

Info

Publication number
RO121559B1
RO121559B1 ROA200201076A RO200201076A RO121559B1 RO 121559 B1 RO121559 B1 RO 121559B1 RO A200201076 A ROA200201076 A RO A200201076A RO 200201076 A RO200201076 A RO 200201076A RO 121559 B1 RO121559 B1 RO 121559B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
general formula
scheme
Prior art date
Application number
ROA200201076A
Other languages
English (en)
Inventor
John Surtees
Violeta Marmon
Edmond Differding
Vincent Zimmermann
Original Assignee
Ucb Farchim S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO121559(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Farchim S.A. filed Critical Ucb Farchim S.A.
Publication of RO121559B1 publication Critical patent/RO121559B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de 2-oxo-1-pirolidină, la un procedeu de preparare a acestora ?i la utilizarea acestora în prepararea (S)-(-)-alfa-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidei.

Description

Invenția se referă la derivați de 2-oxo-1-pirolidină, la un procedeu de preparare a acestora și la utilizările lor. în particular, invenția se referă la un procedeu de preparare a derivaților a-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidă.
în special, invenția se referă la intermediari noi și la utilizarea lor în metodele de preparare a (S)-(-)-a-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidei, care este cunoscut sub denumirea internațională de Levetiracetam, la enantiomerul dextrogir al acestuia și la compușii înrudiți. Levetiracetamul are următoarea structură:
‘0
Levetiracetamul, un compus levogir, este prezentat ca un agent protector pentru tratamentul și prevenirea agresiunilor de tip hipoxic și ischemic ale sistemului nervos central în EP 0162036. Acest compus este eficient și pentru tratamentul epilepsiei, o indicație terapeutică pentru care s-a demonstrat că enantiomerul său dextrogir, (R)-(+)-a-etil-2-oxo-1 pirolidin acetamida nu prezintă activitate (A. J. Gower ș.a., Eur. J. Pharmacol., 222,(1992). 193-203). în cererea de brevet EP 0645139, acest compus a fost prezentat pentru activitatea sa anxiolitică.
Atomul de carbon asimetric are un atom de hidrogen (nefigurat) poziționat deasupra planului hârtiei. Prepararea Levetiracetamului s-a descris în EP 0162036 și în GB 2225322, ambele aparținând solicitantului prezentei invenții. Prepararea enantiomerului dextrogir (R)-(+)-a-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidă s-a descris în EP 0165919. Cu toate acestea, nu sunt satisfăcute pe deplin cerințele unui procedeu industrial. De aceea, s-a elaborat o nouă cale, prin hidrogenarea asimetrică a noilor precursori.
Brevetul DD 92031 descrie un procedeu catalitic de obținere a enantiomerilor optic activi ai derivaților acizilor N-acrilamino nesaturați, care constă în hidrogenarea dublei legături în prezența unui catalizator complex pe bază de rodiu.
Metode de preparare a compușilor etilenici 1,1 -disubstituiți prin reacția aldehidelor corespunzătoare, în prezența unor amestecuri alcooli-apă, la temperaturi alese în intervalul 0...200°C sunt descrise în US 4997955. în exemplul 21 este descrisă calea de obținere a metil-2-(2-oxo-pirolidin-1-il)-acrilatului.
Goodall ș.a. descriu în Tetrahedron, voi. 52, 19, pag. 6739...6758, procedee de obținere prin ciclizare a piroglutamaților cu structura asemănătoare celor descriși în prezenta invenție.
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, constă în furnizarea unor intermediari în obținerea derivaților Levetiracetamului, prin procedee de obținere a acestora care decurg cu randamente îmbunătățite. Utilizarea intermediarilor obținuți prin procedeul conform invenției conduce la obținerea derivaților doriți ai Levetiracetamului cu un grad înalt de selectivitate.
RO 121559 Β1
Derivații conform invenției și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că sunt reprezentați prin formula generală A:
X este -CONR5R6 sau -COOR7 sau -CO-R8 sau -CN;
R1 este hidrogen sau alchil, arii, heterocicloalchil, heteroaril, halogen, hidroxi, amino, nitro, ciano;
R2 și R4 sunt aceiași sau diferiți și fiecare este în mod independent hidrogen sau halogen, hidroxi, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, -SO2-alchil, -SO2-aril, -SO-alchil, -SO-aril, alchilamino, carboxi, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alcoxicarbonil, alchiltio, ariltio, alchil, alcoxi, oxiester, oxiamido, arii, arilamino, ariloxi, heterocicloalchil, heteroaril, vinii;
R3este hidrogen, halogen, hidroxi, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, -SO2-alchil, -SO2aril, -SO-alchil, -SO-aril, alchilamino, carboxil, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alcoxicarbonil, alchiltio, ariltio, alchil, alcoxi, oxiester, oxiamido, arii, arilamino, ariloxi, heterocicloalchil, heteroaril, alchenil C2-C5, alchinil C2-C5, azido, fenilsulfoniloxi, în care fiecare alchenil C2-C5, alchinil C2-C5, în mod independent, pot fi opțional substituite, cu unul sau mai mulți halogen, ciano, tiociano, azido, alchiltio, ciclopropil, acil și/sau fenil.
R5, R6, R7 sunt aceiași sau diferiți și fiecare este, în mod independenet, hidrogen, hidroxi, alchil, arii, heterocicloalchil, heteroaril, alcoxi, ariloxi; și
R8 este hidrogen, hidroxi, tiol, halogen, alchil, arii, heterocicloalchil, heteroaril, alchiltio, ariltio;
fiecare alchil conține 1...20 atomi de carbon și are porțiuni liniare, ramificate sau ciclice sau combinații ale acestora, și poate fi substituit, în mod opțional, cu 1 până la 5 substituenți, selectați, în mod independent, dintre halogen, hidroxil, tiol, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, -SO2-alchil, -SO2-aril, -SO-alchil, -SO-aril, alchilamino, carboxil, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alcoxicarbonil, alchiltio, ariltio, oxiester, oxiamido, heterocicloalchil, heteroaril, vinii, alcoxi C^Cg, ariloxi C6-C10, arii Ce-C10;
fiecare arii poate fi opțional substituit cu 1 până la 5 substituenți, selectați, în mod independent, dintre halogen, hidroxil, tiol, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, -SO2-alchil, -SO2aril, -SO-alchil, -SO-aril, alchilamino, carboxil, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alcoxicarbonil, alchiltio, oxiester, oxiamido, arii, alcoxi Ο,-Οθ, ariloxi Cs-C10, alchil C6-C10;
cu condiția că acest compus nu este metil 2-(4R,S-izopropil-2-oxo-pirolidin-1 -iljacrilat, metil 2-(3R,S-cloro-4R,S-izopropil-2-oxopirolidin-1 -il)acrilat sau metil 2-(2-oxo-pirolidin-1iljacrilat.
Procedeul conform invenției, pentru prepararea compusului cu formula generală A, cuprinde reacția unui derivat de acid α-cetocarboxilic cu formula generală C, cu o pirolidinonă cu formula generală D, conform schemei 1.
Schema 1
RO 121559 Β1
Un alt obiect al invenției constă în procedeul de obținere a compusului cu formula generală B, care cuprinde reacția unui compus corespunzător cu formula generală A, conform schemei:
(A)
Schema 6
Un obiect preferat al invenției este procedeul pentru obținerea (S)-a-etil-2-oxo-1pirolidin acetamidei sau (R)-a-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidei, care cuprinde hidrogenarea asimetrică a unui compus cu formula A', sub forma unui izomerZ sau a izomerului E, folosind un catalizator chiral, conform schemei:
CONHa
sau
Un alt obiect preferat al invenției este utilizarea derivatului cu formula A ca intermediar de sinteză.
Prin aplicarea invenției, se obțin derivați ai Levetiracetamului, cu puritate înaltă și o selectivitate enantiomerică pronunțată. Procedeele de obținere conform invenției se pot aplica pe echipamentele existente, decurgând cu randamente ridicate.
Termenul aichil folosit în invenție include radicali hidrocarbonați monovalenți, saturați cu fragmente liniare, ramificate sau ciclice, sau combinații ale acestora, și conțin 1 ...20 atomi de carbon, de preferință 1 ...5 atomi de carbon. Grupa aichil poate fi opțional substituită cu 1 până la 5 substituenți aleși independent din grupa formată din halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, cian, acil, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alchilamino, carboxi, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alchilsulfonil, arilsulfonil, alcoxicarbonil, alchilsulfinil, arilsulfinil, alchiltio, ariltio, oxiester, oxiamido, heterocicloalchil, heteroaril, vinii, alcoxi CpCg, ariloxi Cg-C,, arii C6-C10. Grupele aichil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau ter/-butil, 2,2,2trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă aleasă dintre halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, cian, cum ar fi trifluormetil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil, 1,1-dimetil-2,2dibrometil, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloretil.
Termenul “heterocicloalchil”, utilizat în descriere, reprezintă un “cicloalchil Ο,-Cg” așa cum s-a definit anterior, având cel puțin un atom de O, S și/sau N care întrerupe structura carbociclului, cum ar fi grupele tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, morfolino și pirolidinil, sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă aleasă dintre halogen, hidroxi, tiol, amino, nitro, cian.
Termenul “alcoxi”, folosit în descriere, include grupe -O-alchil, în care “aichil” este definit mai sus. Grupele aichil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau terțbutil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil, 1,1-dimetil-2,2-dibrometil, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloretil.
RO 121559 Β1
Termenul “alchiltio”, folosit în descriere, include grupe -S-alchil, în care “alchil” este 1 definit mai sus. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau terț butii, 2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen, cum ar fi 3 trifluormetil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil, 1,1-dimetil-2,2-dibrometil, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloretil.
Termenul “alchilamino”, folosit în descriere, include grupe -NHalchil sau -N(alchil)2, 5 în care “alchil” este definit anterior. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, n-propil, izopropil, butii, izo- sau ter/butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă 7 halo.
Termenul “arii”, folosit în descriere, include un radical organic derivat de la o 9 hidrocarbură aromatică prin îndepărtarea unui hidrogen, cum ar fi fenil, naftil, opțional substituit cu 1 până la 5 substituenți aleși independent dintre grupe halogen, hidroxi, tiol, 11 amino, nitro, cian, acil, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alchilamino, carboxi, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alchilsulfonil, alcoxicarbonil, alchilsulfinil, alchiltio, oxiester, oxiamido, 13 arii, alcoxi C^Cg, ariloxi C6-C10 și alchil Ο,-Οθ. Radicalul arii conține 1 ...3 cicluri, de preferință un ciclu și conține 2...30 atomi de carbon, de preferință 6...10 atomi de carbon. Grupele arii 15 preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil, naftil.
Termenul “arilamino”, folosit în descriere, include grupe -NHaril sau -N(aril)2, în care 17 “arii” este definit mai sus. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil. 19
Termenul “ariloxi”, folosit în descriere, include grupe -O-aril, în care “arii” este definit mai sus. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil.21
Termenul ariltio”, folosit în descriere, include grupe -S-aril, în care “arii” este definit mai sus. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil.23
Termenul “halogen”, folosit în descriere, include un atom de CI, Br, F și I.
Termenul “hidroxi”, folosit în descriere, reprezintă o grupă cu formula -OH.25
Termenul “tiol”, folosit în descriere, reprezintă o grupă cu formula -SH.
Termenul “cian”, folosit în descriere, reprezintă o grupă cu formula -CN.27
Termenul “nitro”, folosit în descriere, reprezintă o grupă cu formula -NO2.
Termenul “amino”, folosit în descriere, reprezintă o grupă cu formula -NH2.29
Termenul “carboxi”, folosit în descriere, reprezintă o grupă cu formula -COOH.
Termenul “acid sulfonic”, folosit în descriere, reprezintă o grupă cu formula -SO3H. 31 Termenul “sulfonamidă”, folosit în descriere, reprezintă o grupă cu formula -SO2NH2.
Termenul “heteroaril”, folosit în descriere, când nu se specifică altceva, reprezintă un33 “arii”, așa cum s-a definit anterior, având cel puțin un atom de O, S și/sau N, care întrerupe structura carbociclului, cum arfi piridil, furii, pirolil, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, 35 tetrazolil, pirazinil, pirimidil, chinolil, izochinolil, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, carbazolil, izoxazolil, tiazolil, oxazolil, bentiazolil sau benzoxazolil, opțional 37 substituit cu 1 până la 5 substituenți aleși independent din grupa formată din hidroxi, halogen, tiol, amino, nitro, cian, acil, aciloxi, sulfonil, sulfinil, alchilamino, carboxi, ester, eter, 39 amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alchilsulfonil, alcoxicarbonil, oxiester, oxiamido, alcoxicarbonil, alcoxi C^Cg și alchil C^Cg. 41
Termenul “arilalchil”, folosit în descriere, reprezintă o grupă cu formula arilalchil (C^CJ. Grupele arilalchil preferate sunt benzii, halobenzil, cianbenzil, metoxibenzil, 43 nitrobenzil, 2-feniletil, difenilmetil, (4-metoxifenil)-difenilmetil.
Termenul “acil”, folosit în descriere, reprezintă un radical de acid carboxilicși include 45 grupe cu formula alchil-CO-, aril-CO-, heteroaril-CO-, arilalchil-CO-, în care diferiții radicali hidrocarbonați au semnificațiile date anterior. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, propil, 47 izopropil, butii, izo- sau ter/-buti1,2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil. 49
RO 121559 Β1
Termenul “oxiacil”, folosit în descriere, reprezintă un radical de acid carboxilic și astfel include grupe cu formula alchil-CO-O-, aril-CO-O-, heteroaril-CO-O-, arilalchil-CO-O-, în care diferiții radicali hidrocarbonați au semnificațiile date anterior. Grupele alchil și arii preferate sunt identice cu cele definite la grupa acil.
Termenul “sulfonil” reprezintă o grupă cu formula -SO2-alchil sau -SO2-aril, în care “alchil și “arii” sunt definiți anterior. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, /zo- sau fe/Ț-butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil.
Termenul “sulfinil” reprezintă o grupă cu formula -SO-alchil sau -SO-aril, în care “alchil” și “arii” sunt definiți anterior. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, /zo- sau fer/-butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil.
Termenul “ester” reprezintă o grupă cu formula -COO-alchil sau -COO-aril, în care “alchil” și arii sunt definiți anterior. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, /zo- sau te/Ț-butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil.
Termenul “oxiester” reprezintă o grupă cu formula -O-COO-alchil sau -O-SOO-aril, în care “alchil” și “arii” sunt definiți anterior. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, /zo- sau ter/butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen. Grupele arii preferate sunt fenil, nalofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil, benzii, halobenzil, cianbenzil, metoxibenzil, nitrobenzil, 2-feniletil.
Termenul “eter” reprezintă o grupă cu formula alchil-O-alchil sau alchil- O-aril sau arilO-aril, în care “alchil” și arii sunt definiți anterior. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, /zo- sau te/Ț-butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil.
Termenul “amido” reprezintă o grupă cu formula -CONH2 sau -CONHalchil sau CON(alchil)2 sau -CONHaril sau -CON(aril)2 în care “alchil” și “arii” sunt definiți anterior. De preferință, alchil are 1...4 atomi de carbon și arii are 6...10 atomi de carbon. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau fer/butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil.
Termenul “oxiamido” reprezintă o grupă cu formula -O-CONH2 sau -O-CONHalchil sau -O-CON(alchil)2 sau -CONHaril sau -O-CON(aril)2, în care “alchil” și “arii” sunt definiți anterior. De preferință, alchil are 1...5 atomi de carbon și arii are 6...8 atomi de carbon. Grupele alchil preferate sunt metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau fer/-butil, 2,2,2trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen. Grupele arii preferate sunt fenil, halofenil, cianfenil, nitrofenil, metoxifenil.
De preferință R1 este metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau fer/-butil, 2,2,2trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen, cum arfi trifluormetil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil, 1,1-dimetil-2,2-dibrometil, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloretil.
De preferință, R2, R3 și R4 sunt independent hidrogen sau halogen sau metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau ter/butil, 2,2,2-trimetiletil sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen, cum arfi trifluormetil, triclormetil, 2,2,2-tricloretil, 1,1-dimetil-2,2dibrometil, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloretil.
De preferință, R5 și R6 sunt independent hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau fer/-butil, 2,2,2-trimetiletil.
De preferință, R7 este hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau ter/butil, 2,2,2-trimetiletil, metoxi, etoxi, fenil, benzii sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen, cum arfi trifluormetil, clorfenil.
RO 121559 Β1
De preferință, R8 este hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, butii, izo- sau ter/-butil, 2,2,2-trimetiletil, fenil, benzii sau aceleași grupe substituite cu cel puțin o grupă halogen, cum arfi trifluormetil, clorbenzil sau unde X este -CN.
Dacă nu se menționează altceva, referirile din descriere la compușii cu formula generală A, fie individual fie colectiv, includ izomerii geometrici, adică atât izomerii Z (Zusammen), cât și E (Entgegen) și amestecurile acestora (racemații).
în ceea ce privește procedeul de hidrogenare asimetrică descris mai jos, rezultatele cele mai bune s-au obținut pentru izomerii Z (Zusammen) și E (Entgegen) ai compușilor cu formula A, în care R1 este metil, R2 și R4 sunt H și X este -CONH2 sau -COOMe sau -COOEt sau -COOH. în această grupă, compușii în care R3 este hidrogen, alchil (în special propil) sau haloalchenil (în special difluorvinil) sunt deosebit de adecvați.
Un aspect al invenției se referă la un procedeu de preparare a compusului cu formula generală A. Acest procedeu include reacțiile următoare.
Compușii cu formula generală A, în care X este -CONR5R6 sau -COOR7 sau -CO-R8 sau CN, pot fi obținuți prin reacția unui derivat al acidului a-cetocarboxilic cu formula generală C, în care R1 și X au semnificațiile date anterior, cu o pirolidinonă cu formula generală D, în care R2, R3, R4 au semnificațiile date anterior, conform următoarei scheme 1:
Compușii cu formula generală A, în care X este -COOR7, pot fi obținuți prin reacția unui derivat al acidului a-cetocarboxilic cu formula generală C, în care
X este -COOR7 cu o pirolidinonă cu formula generală D, conform următoarei scheme
Condițiile de reacție adecvate implică utilizarea toluenului la reflux. în compusul 39 rezultat A, R7 poate fi ușor transformat de la H la alchil sau de la alchil la H.
Derivații cu formula generală C sau C’ și pirolidonele cu formula generală D sunt 41 binecunoscuți de specialiștii în domeniu și pot fi preparați prin sinteze prezentate în literatură, cum ar fi Handbook of heterocyclic chemistry de A. Katrisky, Pergamon, 1985 (capitolul 4) 43 și în Comprehensive heterocyclic chemistry' de A. Katrisky & C. W. Rees, Pergamon, 1984 (volumul 4, capitolul 3.03&3.06). 45
Compușii cu formula generală A, în care X este -CONH2 sau -CONR5R6, pot fi preparați în mod convenabil, prin transformarea acidului corespunzător (compusul cu formula 47
RO 121559 Β1
A, în care X este CO2H) în clorură acidă cu amonoliza ulterioară sau reacția cu o amină primară sau secundară cu formula generală HNR5R6. Următoarele două scheme (3 și 4) descriu un astfel de procedeu.
Schema 3
THF
HNR5R®
(A)
Schema 4
Aceste reacții sunt de preferință efectuate folosind PCI5, cu formarea unei cloruri acide, urmată de amoniac anhidru sau amină primară sau secundară cu formula HNR5R6, pentru a forma enamid amida dorită.
Compușii cu formula generală A, în care X este -COOR7, pot fi obținuți în mod convenabil, prin transformarea acidului corespunzător (compusul A) în care X este COOH), obținut prin schema 2, la clorură acidă urmată de alcooliza cu compusul cu formula R7-OH (alcool), în care R7 este definit mai sus (vezi schema 5).
R\ / R3 R4 \ /
)—( PCIS
------p- r7-oh
Rmv^cooh R'^^COQR7
(A) (A)
Schema 5
Aceste reacții sunt efectuate de preferință folosind PCI5, pentru a obține o clorură acidă, urmată de alcooliza cu R7OH, pentru a forma esterul dorit.
Condițiile reacțiilor de mai sus sunt cunoscute specialiștilor în domeniu.
într-un alt aspect, invenția se referă la utilizarea compușilor cu formula A ca intermediari în sinteză.
RO 121559 Β1
Compusul cu formula A, în care X este -CONH2, prezintă un interes deosebit, 1 deoarece hidrogenarea catalitică a acestui compus conduce direct la Levetiracetam. Atât izomerii Z (Zusammen), cât și cei E (Entgegen) ai acestor compuși suferă hidrogenare 3 asimetrică rapidă și selectivă la orice enantiomer al produsului dorit. Reprezentarea legăturii care unește grupa R1 la moleculă definește fie un izomer Z, fie un izomer E. 5
Ca exemplu concret, utilizarea compușilor A pentru sinteza compușilor B poate fi ilustrată prin următoarea schemă 6: 7
Schema 6 în care R1, R2, R3, R4 și X au semnificațiile date anterior.19
De preferință, R1 este metil, etil, propil, izopropil, butii sau izobutil; cel mai preferat metil, etil sau n-propil.21
De preferință, R2 și R4 sunt independent hidrogen sau halogen sau metil, etil, propil, izopropil, butii, izobutil și cel mai preferat, fiecare, reprezintă hidrogen.23
De preferință, R3 este alchil C^Cg, alchenil C2-C5, alchinil C2-C5, ciclopropil, azido, fiecare opțional substituit cu unul sau mai mulți halogen, cian, tiocian, azido, alchiltio, 25 ciclopropil, acil și/sau fenil; fenil; fenilsulfonil; fenilsulfoniloxi, tetrazol, tiazol, tienil, furii, pirol, piridină, în care orice grupă fenil poate fi substituită cu unul sau mai mulți halogen, alchil, 27 haloalchil, alcoxi, nitro, amino, cel mai preferat metil, etil, propil, izopropil, butii sau izobutil.
De preferință, X este -COOH sau -COOMe sau -COOEt sau -CONH2; cel mai preferat 29 este -CONH2.
Compușii cu formula B pot fi izolați în formă liberă sau transformați în sărurile lor 31 acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau viceversa, în mod uzual.
Compușii individuali, preferați, dintre compușii cu formula generală B, au formulele 33 B', B” și B ”:
031 (B) 4B’’·) 45
Compușii cu formula B sunt adecvați pentru utilizare în tratamentul epilepsiei și al 47 bolilor înrudite. Conform unei alte realizări, invenția se referă la un procedeu de preparare
RO 121559 Β1 a unui compus cu formula B:
în care R1, R2, R3, R4 și X au semnificațiile date anterior, prin hidrogenarea catalitică asimetrică a compusului corespunzător cu formula A, așa cum s-a ilustrat și definit mai sus. Hidrogenarea catalitică este descrisă în multe publicații sau cărți cum ar fi Synthese et catalyse asymetriques - auxiliares et ligands chiraux, Jaqueline Seyden-Penne (1994) Savoirsactuel, InterEdition/CNRS Edition-CH7.1 Hydrogenationcatalytique, pag. 287...300.
Dacă nu se menționează altceva, referirile la compușii cu formula generală B, fie individual sau colectiv, includ izomerii geometrici, adică atât izomerii Z (Zusammen), cât și izomerii E (Entgegen), precum și enantiomerii, diastereoizomerii și amestecurile acestora (racemații).
De preferință, procedeul conform invenției se referă la prepararea compușilor cu formula B, în care R2 și R4 reprezintă hidrogen și X este -COOH sau -COOMe sau -COOEt sau -CONH2 și R1 este metil, în special cei în care R3 este hidrogen, alchil (în special propil) sau haloalchenil (în special difluorvinil). Cele mai bune rezultate s-au obținut în procedeul de preparare a Levetiracetam-ului cu compusul cu formula B, în care R1 este metil, R2 și R4 sunt hidrogen, R3 este hidrogen, propil sau difluorvinil și X este -CONH2.
în general, acest procedeu constă în hidrogenarea catalitică a unui compus cu formula A, așa cum s-a descris anterior. De preferință, compusul cu formula A este supus hidrogenării asimetrice, folosind un catalizator chiral pe bază de chelat de rodiu (Rh) sau ruteniu (Ru). Metodele de hidrogenare asimetrică sunt descrise în multe publicații sau cărți, cum ar fi Asymmetric synthesis, R. A. Aftken și S. N. Kilenyi (1992) -Blackie Academie & Professional sau Synthesis of optically active-amino acids, Robert M. Williams (1989) Pergamon Press.
Complecșii de Rh(l) și Ru(ll) ai liganzilor chirali de chelatizare, în general difosfine, au mare succes în hidrogenarea asimetrică a olefinelor. Mulți liganzi chirali bidentați, cum ar fi difosfiniții, bis(aminofosfina) și aminofosfin fosfiniții sau complecșii catalitici chirali sunt descriși în literatură sau sunt accesibili comercial. Catalizatorul chiral poate fi asociat și la un contraion și/sau o olefină.
Deși s-au acumulat multe informații referitoare la activitatea catalitică și stereoselectivitatea catalizatorilor chirali, alegerea liganzilor, a catalizatorilor chirali și a condițiilor de reacție se face încă empiric, pentru fiecare substrat individual. în general, sistemele pe bază de Rh(l) sunt cele mai folosite pentru prepararea derivaților aminoacizilor, în timp ce catalizatorii de Ru(II) dau rezultate bune până la excelente, cu un grup mai larg de substraturi olefinice. Chelatorii catalitici chirali, care pot fi folosiți în invenție, sunt DUPHOS, BPPM, BICP, BINAP, DIPAMP, SKEWPHOS, BPPFA, DIOP, NORPHOS, PROPHOS, PENNPHOS, QUPHOS, BPPMC, BPPFA. Pe lângă aceștia, catalizatorii depuși pe suport sau imobilizați în alt mod, preparați din chelatorii de mai sus, pot fi, de asemenea, folosiți în invenție, pentru a da fie conversie îmbunătățită, fie selectivitate, pe lângă recuperarea îmbunătățită a catalizatorului și reciclare. Chelatorii catalitici chirali, preferați a fi utilizați în metoda prezentei invenții, sunt aleși dintre DUPHOS sau metil, dietil, diizopropil-DUPHOS (1,2-b/s-(2,5dimetilfosfolano)benzen (US 5171892), DIPAMP (fosfin,1,2-etandiilbis((2-metoxifenil)fenil io
RO 121559 Β1 (US 4008281 și 4142992), BPPM (4-(difenilfosfin)-2-((difenilfosfin)metil)-1,1 -dimetil ester al acidului 1-pirolidincarboxilic) (JP 87045238) și BINAP (fosfin, (1,1'-binaftalen)-2,2’diilbisdifenil (EP 0366390).
Structurile acestor chelatori sunt prezentate în continuare.
(KR)-DEPAMP (S,S)-BPPM (S,S)-Et-DU?HOS
Solvenții preferați pentru utilizare în metoda conform invenției sunt aleși dintre tetrahidrofuran (THF), dimetilformamidă (DMF), etanol, metanol, diclormetan (DCM), izopropanol (IPA), toluen, acetat de etil (AcOEt).
Contraionul este ales dintre halogenuri (halogen(-)), BPh4(-), CIO4(-), BF4(-), PF6(-) PCI6(-), OAc(-), triflat (OTf(-)), mesilat sau tosilat. Contraionii preferați a fi utilizați cu acești catalizatori chirali sunt aleși dintre OTf(-), BF4(-) sau OAc(-).
Olefina este aleasă dintre etilenă, 1,3-butadienă, benzen, ciclohexadienă, norbornadienă sau cicloocta-1,5-dienă (COD).
Folosind acești catalizatori chirali, în combinație cu o gamă largă de contraioni și la rapoarte catalizator-substrat variind de la 1:20 până la 1:20.000, într-o gamă de solvenți accesibili comercial, este posibil de a transforma compușii cu formula A în enantiomerii levogiri sau dextrogiri ai compușilor cu formula B, având un procent ridicat de exces enantiomeric (e.e) și cu randament excelent și puritate ridicată. în plus, această cale folosește o instalație industrială și echipament standard și prezintă avantaj din punct de vedere al costurilor.
Acest procedeu de sinteză asimetrică are un cost scăzut datorită evitării recirculării sau evacuării enantiomerului nedorit, obținut prin procedeul de sinteză convențional.
Rezultatele cele mai bune s-au obținut în procedeul de preparare a (S)-a-etil-2-oxo-1pirolidin acetamidei sau (R)-a-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidei, în care un compus cu formula A', în forma izomerului Z sau E, este supus hidrogenării asimetrice, folosind un catalizator
RO 121559 Β1 chiral conform următoarei scheme:
în cele ce urmează, referirea se face în special la patru compuși cu formula A, în care R1 este metil, R2, R3 și R4 sunt hidrogen, și pentru compusul identificat în continuare ca precursor A1, X este -COOH;
pentru compusul identificat în continuare ca precursor A2, X este -COOMe;
pentru compusul identificat în continuare ca precursor A2', X este -COOEt; și pentru compusul identificat în continuare ca precursor A3, X este -CONH2.
După cum se poate aprecia de către un specialist în domeniu, în funcție de modul de substituție, nu toți compușii cu formula generală A și B formează săruri, astfel că referirea la “săruri acceptabile farmaceutic” se aplică numai la acei compuși cu formula generală A sau B care au această capacitate.
Următoarele exemple sunt prezentate numai cu scop ilustrativ și nu limitează în nici un fel invenția. Specialiștii în domeniu vor aprecia că pot fi făcute variații și modificări de rutină ale următoarelor exemple, fără a ieși din sfera prezentei invenții.
Exemplul 1. Prepararea precursorului A1 s-a efectuat cu un randament brut de 70%, prin reacția acidului α-cetobutiric cu pirolidinonăîn toluen la reflux, vezi schema 7. Prin Z:E se înțelege raportul dintre cantitatea de izomer Z și cea de izomer E.
Precursor Al
Z:E = 149 rl
Z:E = 80:l
Punct de topire
Schema (7) 165 - 15o °C
RO 121559 Β1
Produsul brut s-a recristalizat din acetonă, cu un randament de 70%. Geometria 1 dublei legături a fost atribuită ca fiind Z, pe baza corelației cu datele spectrului 1H-RMN (Rezonanță magnetică nucleară) al compușilor cunoscuți cu structură similară. 3
Exemplul 2. Precursorul A2 s-a preparat din A1 cu diazometan în THF. S-a observat că raportul Z-E variază de la 80:1 la 29:1 în timpul distilării (vezi schema 8). 5
l.CH2N??THF,100%
2, Distilare, 80 %
Precursor Al
Precursor A2
Z:E=80:l
Z:E = 29:1
Schema 8
Izomerul E al precursorului A2' s-a obținut conform schemei 9, din izomerul Z al 19 precursorului A1, cu etanol, diciclohexilcarbodiimidă (DCC) și dimetilaminopiridină (DMAP).
Precursor A1 izomer-Z
EtOH (3 eq.),
DCC (1 echivalent (eq.))
DMAP (0.1 -eq.k THF (20 volume (voi.)) temperatura camerei (t.c), 24hrs
Precursor A2’ izomer-E Randament 100%
Schema 9
Esterificarea precursorului A1 a fost efectuată pe scară mică cu PCI5 în THF, apoi 35 MeOH, și s-au obținut exclusiv metil esterii doriți (E:Z=5:1), vezi schema 10.
OH
1. PClj leq,THF,0°C
2. MeOH 1 eqJiridina
Precursor Al
Schema 10
Precursor A2 45
E:Z=5:1
RO 121559 Β1
Exemplul 3. Precursorul A2 s-a preparat prin reacția metil esterului acidului cetobutiric și pirolidinonă, în toluen la reflux, în prezența unei cantități catalitice de POCI3 (Vezi schema 11).
......................>
0 «*»0^2,100% 0
Schema 11
Esterificarea acidului cetobutiric s-a efectuat fie cu metanol, urmând o metodă din literatură, fie cu diazometan. Reacția de condensare ulterioară formează precursorul A2, cu un randament de 60%. Această metodă conduce la un conținut mai ridicat de izomer E, comparativ cu calea de reacție prin precursorul A1 (schema 8). Ambele căi permit prepararea celorlalți derivați ester ai precursorului A2.
Exemplul 4. Sinteza precursorului A3 s-a efectuat prin reacția acidului enamidic cu PCI5, cu formarea clorurii acide, și apoi cu amoniacgazos, cu obținerea enamid amidei dorite A3. Produsul a fost confirmat ca izomerul Z.
Enamid amida brută A3 s-a izolat din amestecul de reacție, prin dizolvare în THFMeOH și filtrare pentru îndepărtarea reziduurilor anorganice. După evaporarea solventului, s-a obținut un solid galben. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă, urmată de recristalizare din i-PrOH, cu obținerea materialului pur. Acest procedeu s-a aplicat cu succes, pentru a obține o singură șarjă de A3 (118 g, 54%, >99% din suprafața picului) și este schițat
1. PCIS> THF, 20 min, 0°C, - r.t.
2. NH3 9“
3. Cromal rapidă Si - llwt
4. Recristalizare - i-PrOH % Bând.global
Precursor A3
Schema 12
RO 121559 Β1 în majoritatea cazurilor de hidrogenare asimetrică a precursorilor, catalizatorul s-a 1 preparat in situ prin reacția [Rh(COD)2]OTf și ligandul chiral corespunzător, în solventul ales, urmată de adăugarea substratului. Unii catalizatori sunt accesibili comercial și aceștia 3 s-au folosit fără altă purificare.
Exemplul 5. Rezultatele de la hidrogenarea asimetrică a precursorilor A1 și A2, 5 folosind un număr de sisteme catalitice pe bază de rodiu, sunt rezumate în următorul tabel
1. Aceste reacții au fost efectuate cu între 0,005 și 5% mol catalizator și 100 sau 200 mg 7 substrat, la temperatura ambiantă (temperatura camerei, t.c), timp de 24 h. Condițiile de reacție, cum ar fi presiunea de H2, tipul solventului, cantitatea de precursor, s-au modificat 9 pentru a obține condițiile optime. Toate produsele s-au izolat prin evaporarea solventului din amestecul de reacție și s-au analizat fără purificare ulterioară prin spectroscopie 1H-RMN. 11 Metoda HPLC (Cromatografie de lichid de performanță înaltă) pentru determinarea % e.e a produsului de hidrogenare a precursorului A1 s-a dovedit a fi dificil de elaborat. De 13 aceea, produsele brute au fost transformate în esterii lor metilici, folosind diazometan în soluție THF. Derivații ester au fost apoi analizați, folosind o metodă HPLC chirală, pentru 15 monitorizarea hidrogenării enamid esterului A2. Pentru metoda HPLC, s-a folosit o coloană Chiracel OD 4,6 x 250 mm și ca eluent IPA/n-hexan (95:05). 17
Pentru produsul hidrogenat al precursorului A2, rezultatele e.e. au fost obținute prin următoarea metodă HPLC chirală: Chiralcel OD 4,6 x 250 mm, IPA-Hexan (5:95 v/v), 19
205 nm, 1 ml/min la temperatura ambiantă(te), probă 1 mg/ml, 13 min (enantiomer-S), 16 min (enantiomer R). Selecția inițială s-a efectuat pe scala de 100 mg cu 5% mol catalizator. 21 Rezultatele în % de exces enantiomeric (e.e.) sunt pozitive, pentru procentul de enantiomer S levogir, și negative, pentru procentul de enantiomer R dextrogir. 23
Tabelul 1
Materia primă Cant, mg Catalizator Con. încărcare Solv. h2 Preș C.V. % e.e. %
A1 100 (S,S)-Et-DUPHOS 5,0 EtOH 4 100 95
A1 100 (S,S)-BPPM OTf(-) 5,0 EtOH 1 68 -64
A1 100 (R,R)-DIPAMP BF4R 5,0 DOM 4 100 92
A2(Z) 200 (S.S)-Et-DUPHOS OTf(-) 2,0 EtOH 4 100 98,8
A2(Z) 200 (S,S)-Et-DUPHOS OTf(-) 0,5 EtOH 4 100 99,1
A2(Z) 200 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 1,0 EtOH 5 100 98,9
A2(Z) 300 (S.S)-Me-DUPHOS OTf(-) 2,0 IFA 5 100 97,9
A2' (E) 200 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 0,5 EtOH 8 100 99,4
A2' (E) 300 (S,S)-Me-DUPHOS OTf(-) 0,5 IPA 5 100 94,0
A2(E) 4000 (S.S)-Me-DUPHOS BF4(-) 0,025 MeOH 5 100 97,4
A2(Z) 4000 (S,S)-Me-DUPHOS BF4(-) 0,01 MeOH 5 99 99
A2(Z) 4000 (S,S)-Me-DUPHOS BFH(-) 0,005 MeOH 5 25 97
A2'(E) 300 (S.S)-BPPM OTf(-) 0,5 MeOK 1 100 93,3
A2'(E) 300 (S,S}-BPPM OTf(-) 0,5 EtOAc 1 100 -95,2
A2(E) 300 (S,S)-BPPM OTf(-) 0,5 Toluen i 100 -96,2
A2(Z) 200 (R,R)-DIPAMP BF4(-) 2,0 EtOAc 5 100 94,0
A2' (E) 200 (R,R)-DIPAMP BF4{-) 0,5 EtOAc 5 92 96,5
în acest tabel: Materia primă reprezintă materia primă; Cant, reprezintă cantitatea; Con. reprezintă contraionul; încărcare reprezintă încărcarea % mol; Solv, reprezintă Solvent; Preș, H2 reprezintă presiunea de H2 (at); și CV. reprezintă conversia.
Exemplul 6. Hidrogenarea asimetrică a precursorului A3.
Folosind același mod de lucru ca în exemplul 5, s-a selectat un număr de catalizatori de rodiu și ruteniu, vezi schema 13 și tabelul 2, pentru rezultatele reprezentative.
CXI
RO 121559 Β1 α> Q
e.e. -82,7 -85 06 93 94,4 93,8
Conversie % 100 100 O σ> 1 o co 100 O o O o 100 100 100 100
Temperatura de reacție e c t: -c 65-70°C t -c
Timp de reacție CD CO 00 00 r- 70 70 CD 40 CD h-
(Λ ω Ο- Ν T ω 4,5 ’M C“ •st
Volum 25 20 20 20 20 20 20 O x— 40 40
Solvent EtOH LO O CM X X O LLJ DCM DCM DCM X O LLJ EtOH EtOH O Q O Q
Inc., mol% 2,5 O 0,5 CD 2,5 2,5 O 0,5 0,5 2,5
Con. OAc(-) OAc(-) BF4(-) 1 ’M* LL CD 1 ’T LL CD BF4(-) 1 LL CD 1 £ o J £ o 1 £ o
Metal Ru ZJ QÎ x: (XL _C QÎ x: DÎ _c oi Rh Rh Rh JZ Di
Catalizatorul (R)-BINAP (R)-BINAP (R.R)-DIPAMP (R.R)-DIPAMP (R.R)-DIPAMP (R.R)-DIPAMP (R.R)-DIPAMP (S,S)-BPPM (S.S)-Et-DUPHOS (S,S)-Et-DUPHOS
Cant. A3 mg 100 500 500 500 500 500 500 2000 500 500
O •4—»
CM
Τ
CO
RO 121559 Β1
Ca și mai sus, catalizatorii de rodiu s-au preparat in situ sau s-au cumpărat și folosit fără altă purificare. Catalizatorii de ruteniu s-au preparat conform procedeelor cunoscute din literatură. Majoritatea experimentelor s-au efectuat la o scală de 100 mg până la 15 g, cu 0,001 până la 5% mol catalizator. Produsele brute s-au analizat prin spectroscopie 1H,13C-RMN și prin analiză HPLC chirală.
Pcecmoi A3
100-500 mg
RhQQ* or Ru(H)* catalizat ( 2.5 - 5 mol %
1¾. tc.
Levetlracetam
Schema (13) * s-a obținut enantiomerul opus
Exemplul 7. Hidrogenarea asimetrică a precursorului A3 cu Rh-(Et.Et)-DUPHOS. Rezultatele hidrogenării A3 cu catalizator Rh-DUPHOS sunt prezentate în tabelul 3. Aceste reacții s-au efectuat în același mod ca în exemplul 5 și 6, cu o presiune de hidrogen de 4 at.
în mod uzual, enantioselectivitățile în hidrogenările catalizate cu Rh-DUPHOS ale derivaților acidului α-acilaminoacrilic prezintă un efect de solvent foarte mic. Totuși, este imposibil de prevăzut a priori care este efectul solventului asupra enantioselectivității și a vitezei de reacție pentru un substrat dat. S-a observat că hidrogenarea A3 este foarte dependentă de solvent. Solventul aprotic, de necoordinare, DCM, s-a găsit a fi superior. Hidrogenările în solvenți alcoolici protici au viteză mai mică și selectivitate redusă. în mod similar, conversii reduse s-au observat în solvenți aprotici polari cum ar fi EtOAc și THF, ambii pot coordina metalul și inhiba catalizatorii. Inhibarea prin solvenți de coordinare sugerează probabil că A3 este un substrat cu coordinare mai slabă, în special comparativ cu derivații acidului a-acilaminoacrilic.
Totuși, rezultate excelente s-au obținut în DCM. După cum se poate vedea, enantioselectivitățile de 97 până la 98% e.e. au fost obținute în acest solvent la o scară de 0,5 până la 15 g. Alte rezultate promițătoare s-au obținut în amestec de solvenți EtOAc-DCM și în toluen.
Tabelul 3
Hidrogenarea A3 cu [Rh-COD-(S,S)-Et DUPHOSJOTf
Cantit. A3 mg Catalizat. % mol Solvent Volum solvent Timp de reacție (h) Conv. % e.e. %
500 1,0 AcOEt/DCM5:1 30 17 95 96
500 1,0 DCM 20 17 100 97
500 0,5 DCM 30 16 99 98
500 0,5 DCM 40 16 100 97
500 2,5 DCM 40 17 100 97
10000 1,0 Toluen 30 65 93 92
500 1,0 Toluen 30 16 95 95
RO 121559 Β1
A. Prepararea precursorului A1: acid (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirolil) butenoic (precursor A1).
într-un balon de un litru, prevăzut cu agitator magnetic și cu o trapă Dean-Stark, s-au introdus 25 g, 245 mmoli acid 2-oxobutanoic, 500 ml, 20 voi toluen și 37,2 ml, 490 mmoli, 2 echiv. 2-pirolidinonă. Amestecul de reacție s-a menținut sub agitare la reflux, cu îndepărtarea azeotropică a apei prin trapa Dean-Stark, timp de 5,5 h. Soluția s-a concentrat apoi la circa 90 ml (3,6 voi) și s-a lăsat să se răcească treptat la temperatura ambiantă. Din soluție s-a separat un solid alburiu la circa 55’C. Solidul s-a filtrat, turta s-a spălat cu 2 x 1 voi toluen, urmat de 3 x 1 voi diclormetan și s-a uscat pe filtru, sub vid, timp de 5 min, cu obținerea a 28 g de produs brut, randament 70%. Produsul brut s-a dizolvat în 450 ml, 16 voi acetonă la reflux, s-a răcit treptat la temperatura ambiantă și s-a lăsat să cristalizeze timp de 12 h, la -15 până la -20’C. Produsul pur s-a obținut ca solid cristalin alb 21 g, randament global 51%.
Punct de topire (p.t.) 165,5...166’C.
1H RMN (CDCI3): δ (deplasare chimică) 2,13 (5H, dublet (d) și multiplei, 2,51 (2H, triplet (t)), 3,61 (2H,t), 6,27 (1H, cuadruplet (q)), 8 până la 10 (1H, larg); semnale pentru izomerul E, 5 1,85 (3H, t), 7,18 (1H, q).
13C RMN (MeOH-d4); δ 14,7; 19,6; 32,1; 51,4; 130,8; 137,7; 166,6; 177,9.
Raportul Z:E 149:1, prin 1H RMN.
Cromatografia în strat subțire (TLC): SiO2, toluen/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV și colorație anisaldehidă.
B. Prepararea precursorului A2: (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirolil)-2-butenoat de metil (precursor A2).
g, 71 mmoli precursor A1 s-au dizolvat în 240 ml, 20 voi THF la O...5°C. O soluție de diazometan în 200 ml, -78 mmoli, 1,1 echiv. eter s-a adăugat, în picături, la amestecul de reacție, menținând temperatura sub 5’C. Amestecul de reacție a devenit de culoare galbenă la ultima porțiune a reactantului. S-a menținut sub agitare încă 30 min la temperatură scăzută și apoi s-a lăsat să se încălzească. Urmele de diazometan rămase s-au distrus prin adăugarea, în picături, de acid acetic diluat în THF, până când soluția galbenă a devenit incoloră. Amestecul de reacție s-a concentrat sub vid și materialul brut s-a distilat (93...94’C, 0,01 mm Hg), cu obținerea a 9,44 g, 73% produs pur, sub formă de ulei incolor, care se solidifică prin răcire sub 10°C .
1H RMN (CDCI3): δ 2,0 (3H, d), 2,1 (3H, m), 2,43 (2H,t), 3,54 (2H, t), 3,76 (3H, s), 5,96 (1H, q); semnale pentru izomerul E, 5 1,75 (3H, t) și 7,05 (1H, q).
1C RMN (MeOH-d4); δ 14,4; 19,7; 32,51; 52,6; 130,1; 134,4; 165,6; 177,4.
Raportul Z:E 29:1, prin 1H RMN.
C. Prepararea 2-oxobutanoatului de metil.
Acidul 2-oxobutanoic, 15 g, s-a distilat sub presiune redusă, folosind un aparat Kugelruhr (84’C, 20 mm Hg), pentru a da 14 g de material purificat. Acidul 2-oxobutanoic distilat, 14 g, s-a dizolvat în metanol anhidru, 20 ml, 1,4 voi și dicloretan anhidru, 80 ml, 5,7 voi, în prezența câtorva picături de acid etansulfonic. Amestecul de reacție s-a agitat la reflux, timp de 18 h, sub atmosferă inertă. Apoi, s-a lăsat să se răcească, s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și s-a concentrat sub vid. Produsul brut s-a purificat prin distilare (punct de fierbere 76°C, 20 mm Hg, obținându-se 7,53 g de produs pur, sub formă de ulei incolor (randament 48%).
1H RMN (CDCIj): δ 0,88 (3H, t), 2,66 (2H, q), 3,63 (3H,s), ref. Biochemistry, 2670, 1971.
RO 121559 Β1
D. Prepararea (Z)-2-(oxotetrahidro-1H-1-pirolil)-2-butenoatului de metil (precursor 1 A2).
într-un balon de 100 ml, prevăzut cu agitator magnetic și o trapă Dean-Stark, s-au 3 introdus 2-oxobutanoat de metil, 7,5 g, 73 mmoli, toluen, 50 ml, 7 voi și 2-pirolidinonă, 8,4 ml, 111 mmoli, 1,5 echiv., urmată de adăugarea în picături a POCI3, 1,6 ml, 20 mmoli, 0,27 5 echiv. Amestecul de reacție s-a agitat la reflux, cu îndepărtarea azeotropă a apei prin trapa Dean-Stark, timp de 8 h. După răcire, soluția s-a spălat cu soluție apoasă 10% de KHSO4, 7 2x3 voi. Faza apoasă s-a saturat cu NaCI și s-a extras din nou cu toluen 1x6 voi. Faza organică combinată s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și s-a concentrat sub vid, pentru a obține 9 7,5 g de produs brut, sub formă de ulei portocaliu. Uleiul brut s-a distilat (92...94°C, 0,1 mm Hg) și s-au obținut 4,7 g de produs pur 60%, sub formă de ulei incolor. 11
Raportul Z:E6:1, prin 1H RMN.
E. Prepararea (E)-2-(2-oxotetrahidro-1H-1-pirolil)-2-butenoat de metil (precursor A2). 13 într-un balon uscat de 100 ml, prevăzut cu agitator magnetic, s-au introdus Z-A1,2 g,
11.8 mmoli, etanol, 2,2 ml, 37,3 mmoli, tetrahidrofuran (THF), 40 ml, 20 voi și 15 dimetilaminopiridină (DMAP), 150 mg, 1,23 mmoli, sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție s-a răcit la 0°C, înainte de a adăuga diciclohexilcarbodiimidă (DCC), 2,46 g, 17
11.9 mmoli, apoi s-a încălzit la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție s-a menținut sub agitare intensă timp de 21 h, după care s-a adăugat hexan, 40 ml, pentru a precipita un solid. 19 Precipitatul s-a separat prin filtrare și filtratul s-a concentrat sub vid, cu obținerea a 3,03 g de ulei incolor. Uleiul în apă, 40 ml, s-a spălat cu diclormetan (DCM), 40 ml, apoi 2 x 20 ml,21 solventul s-a uscat cu Na2SO4 și s-a concentrat sub vid, cu obținerea a 2 g E-A2 etil ester (randament 100%).23
F. Prepararea precursorului A3: (Z)-2-(2-oxotetrahidro-1 H-1 -pirolil)-2-butenamidă25 (precursor A 3).
Un balon de 20 I s-a pregătit pentru a fi menținut sub agitare sub atmosferă inertă și 27 s-a încărcat cu A1,222 g, 1,313 mol și THF anhidru, 7,01, 30 voi. Amestecul de reacție s-a lăsat să se răcească sub 5’C și s-a adăugat în porțiuni PCI5, 300 g, 1,44 mol; 1,1 echiv., 29 menținând temperatura de reacție sub 10’C. Amestecul de reacție s-a agitat la -5 până la O’C, timp de o oră, s-a lăsat să se încălzească până la 15’C, pentru a se dizolva restul de 31
PCI5 și apoi s-a răcit din nou sub 0°C. S-a fixat un condensator umplut cu zăpadă carbonică/acetonă și s-a barbotat treptat prin soluție amoniac gazos, -200 g, menținând 33 temperatura sub 15°C. Suspensia s-a agitat încă 15 min și excesul de amoniac s-a îndepărtat prin barbotare de azot, timp de câteva minute. S-a adăugat metanol, 3,71,17 voi, 35 amestecul de reacție s-a refluxat timp de 1,5 h, apoi s-a răcit sub 30°C, s-a filtrat și s-a spălat cu THF/MeOH 2:1,600 ml, -3 voi. Filtratul s-a evaporat, obținându-se un solid galben. Acest 37 material s-a dizolvat în metanol, 640 ml, -3 voi și acetat de etil, 440 ml, 2 voi și s-a purificat folosind cromatografia rapidă - uscată (SiO2; 11 wt, 3,4 kg) cu EtOAc/MeOH (6:1), pentru a 39 obține 288 g de produs brut. Produsul brut s-a recristalizat din izopropanol, 1,9 I, -8,5 voi, obținându-se 127 g cristale albe. Solidul s-a uscat în etuvă de vid, la temperatura ambiantă, 41 timp de 2 zile, obținându-se 118 g, 54% A3.
1H RMN (CDCI3 + câteva picături de MeOD): δ 6,75 (1H, q), 3,5 (2H, t), 2,5 (2H,t),43
2,15 (2H, m), 1,7 (3H, d); urme de impurități.
Analiza elementară (% m/m): C 56,90 (teoretic 57,13%); H 7,19 (teoretic 7,19%);45
N 16,32 (teoretic 16,66%).
A3 (108 g) s-a recristalizat din nou din IPA (1L, 9,3 voi), pentru a se obține șarja finală47 folosită în studiile de hidrogenare (100 g, 93%).
RO 121559 Β1
Punct de topire: 172,0...174,2°C.
Analiza elementară (% m/m): C 56,95 (teoretic 57,13%); H 7,10 (teoretic 7,19%); N 16,38 (teoretic 16,66%).
TLC: SiO2, toluen/AcOH/MeOH (4:1:0,5), UV și colorația cu anisaldehidă.
G. Prepararea catalizatorilor chirali de rodiu șiruteniu - Prepararea [Rh(l)*CODfOTf (soluții 0,15 M).
[Rh(l)*COD2]+OTf', 35 mg; 0,075 mmoli și un ligand chiral L*, 0,083 mmoli; 1,1 echiv. s-au cântărit rapid în aer și s-au încărcat într-un balon. Balonul s-a etanșat cu un dop de cauciuc și s-a purjat cu argon. Solventul anhidru, degazat, 5 ml, 143 voi, s-a adăugat prin dopul de cauciuc. Amestecul de reacție s-a degazat (3 x vacuum/argon) și s-a menținut sub agitare timp de 30 min sau până la dizolvarea tuturor solidelor.
H. Prepararea Rh(l)(MeOH)2[(R)-Binap].
O fiolă Schlenk de 200 ml, uscată, s-a prevăzut cu un agitator magnetic și s-a încărcat cu [Rh(l)(nbd)2CIO4, 251 mg, 0,649 mmoli și (R)-Binap, 405 mg, 0,65 mmoli, sub atmosferă de argon. S-a adăugat diclormetan anhidru, degazat, 5 ml, 20 voi, cu o seringă, și amestecul de reacție s-a degazat (3 x vid/argon). S-a adăugat treptat tetrahidrofuran anhidru, degazat, 10 ml, 40 voi, urmat de hexan anhidru, degazat, 20 ml, 80 voi. Suspensia rezultată s-a menținut la O...5°C timp de 16 h. Solvenții s-au decantat sub argon și s-a adăugat metanol anhidru, degazat, 5 ml, 20 voi. Fiola Schlenk s-a purjat cu hidrogen (5 x vid/hidrogen) și s-a menținut sub agitare la temperatura ambiantă, timp de 1,5 h. Soluția limpede, roșu-portocaliu, s-a transferat cu o seringă într-o altă fiolă Schlenk (purjată cu argon). Soluția de catalizator s-a menținut sub agitare sub argon la O...5°C și s-a folosit direct pentru hidrogenare (Tetrahedron, 1245, 1984).
/. Prepararea [RuCIfRfBinap^CgHfJfCI'.
O fiolă Schlenk de 200 ml, uscată, s-a prevăzut cu un agitator magnetic și s-a încărcat cu [RuCI2(C6H6)]2, 0,33 g, 0,66 mmoli și (R)-Binap, 0,815 g, 1,3 mmoli, sub atmosferă de argon. S-a adăugat benzen anhidru, 20 ml, 60 voi și etanol, 130 ml, 330 voi, și soluția s-a degazat (3 x vid/argon). Suspensia de culoare roșu-brun s-a încălzit la 5O...55°C, timp de 45 min, obținându-se o soluție limpede de culoare brună. Aceasta s-a filtrat printr-un strat de celită într-o altă fiolă Schlenk, sub argon. Solvenții s-au evaporat sub vid, obținându-se catalizatorul sub forma unui solid de culoare galben portocaliu. Solvenții s-au evaporat sub vid, obținându-se catalizatorul sub forma unui solid galben portocaliu, 1,08 g, 86%, care s-a stocat sub argon la O...5°C (J. Org. Chem., 3064,1994).
J. Prepararea [RuCI(R)-Binap)(CeHg)fBF4'.
O fiolă Schlenk de 100 ml, uscată, s-a prevăzut cu un agitator magnetic și s-a încărcat cu [RuCI(R)-Binap)(CeHe)]+Cl·, 0,45 g, 0,52 mmoli, și diclormetan anhidru degazat, 20 ml, 44 voi, sub atmosferă de argon. Soluția rezultată s-a degazat (3 x vid/argon) și s-a transferat cu o seringă într-o altă fiolă Schlenk, conținând o suspensie de AgBF4, 0,15 g, 0,77 mmoli, 1,5 echiv. în diclormetan, 10 ml, 22 voi. Amestecul s-a menținut sub agitare intensă, timp de 0,5 h și apoi s-a filtrat printr-un strat de celită, sub atmosferă de argon. Filtratul s-a concentrat sub vid, obținându-se catalizatorul sub forma unui solid verde, 0,42 g, 88%, care s-a stocat sub argon la O...5°C (J. Org.Chem., 3064, 1994).
RO 121559 Β1
K. Prepararea RuțOCOCHf^Ri-Binap]. 1
O fiolă Schlenk de 200 ml, uscată, s-a prevăzut cu un agitator magnetic și s-a încărcat cu [RuCI2(C6H6)]2, 0,805 g, 1,60 mmoli și (R)-Binap, 1,89 g, 3,03 mmoli, 0,95 echiv, 3 sub atmosferă de argon. S-a adăugat dimetilformamidă anhidră, degazată, 30 ml, 38 voi și soluția s-a degazat (3 x vid/argon). Amestecul de reacție s-a încălzit la 100’C, timp de 5 10 min, obținându-se o soluție de culoare roșu închis, care s-a răcit apoi la temperatura ambiantă. O soluție degazată de acetat de sodiu, 5,2 g, 63,4 mmoli, 20 echiv, în metanol, 7 50 ml, 60 voi, s-a introdus în vasul de reacție și s-a agitat timp de 5 min. S-a adăugat apă degazată, 50 ml, 60 voi și toluen, 25 ml, 30 voi, și amestecul de reacție s-a menținut sub 9 agitare intensă, timp de 5 min. Stratul de toluen s-a transferat cu o seringă într-o altă fiolă Schlenk (purjată cu argon) și faza apoasă s-a extras cu toluen (2 x 25 ml). Soluțiile toluenice 11 combinate s-au spălat cu apă (4x10 ml), solventul s-a concentrat sub vid la 45°C și s-a uscat timp de 12 h sub vid (0,1 mm Hg). Solidul brun-galben s-a dizolvat în toluen, 25 ml, 13 fără agitare, și s-a adăugat treptat hexan, 75 ml, pentru a forma un al doilea strat în partea de sus. Amestecul bifazic s-a lăsat să stea la temperatura ambiantă, timp de 7 h, și apoi la 15 0...5°C, timp de 3 zile. Catalizatorul a cristalizat. Solvenții s-au îndepărtat cu o seringă, sub atmosferă de argon, solidul s-a spălat cu hexan, 20 ml, și s-a uscat sub vid, timp de 2 h, 17 obținându-se catalizatorul sub forma unui solid de culoare galben brun (1,76J0%), care s-a stocat sub argon la 0...5Ό (J. Org. Chem., 4053,1992). 19
L. Hidrogenarea asimetrică a precursorilor A1, A2, A3. 21
Hidrogenarea asimetrică se face după același protocol pentru fiecare precursor. De aceea, s-a descris mai jos numai hidrogenarea asimetrică a A3. Hidrogenarea asimetrică a 23 precursorilor A3. Hidrogenarea la presiunea atmosferică a H2.
O fiolă Schlenk de 100 ml, uscată, s-a prevăzut cu un agitator magnetic și s-a 25 încărcat cu substrat, 500 mg, 3 mmoli, și s-a purjat cu argon. S-a adăugat solvent degazat, cu o seringă, urmat de adăugarea unei soluții de catalizator, 0,5 g până la 2,5 mol %. 27
Amestecul de reacție s-a degazat (3 x vid/argon) și apoi s-a purjat cu hidrogen ( 5 x vid/hidrogen), folosind un balon cu hidrogen. Amestecul de reacție s-a agitat 16...65 h, la 29 temperatura ambiantă. S-a schimbat atmosfera de hidrogen cu azot și solventul s-a evaporat sub vid, obținându-se un produs brut, care s-a analizat prin spectroscopie RMN și analiză 31 HPLC chiral.
Hidrogenarea s-a efectuat la o presiune de 4 at. 33
Toate manipulările s-au făcut într-un AtmosBag™ (Aldrich Chemical Co.) sub atmosferă de argon. Substratul (500...10000 mg) s-a pus într-un vas din oțel inoxidabil de 35 înaltă presiune (Vinci Technologies Ltd., France), prevăzut cu un pahar Berzelius din teflon (sau o tavă de sticlă) și un agitator magnetic învelit în teflon. Solventul s-a degazat și s-a 37 adăugat un catalizator sau o soluție de catalizator (0,25 până la 2,5% mol). Vasul s-a etanșat și s-a purjat cu hidrogen prin presurizarea vasului la 4,5...5,5 at și apoi depresurizare (de 5 39 ori). în final, presiunea s-a reglat la nivelul dorit și amestecul de reacție s-a menținut sub agitare la temperatura ambiantă, timp de 16...65 h. Dupădefinitivare, s-a schimbat atmosfera 41 de hidrogen cu azot și solventul s-a evaporat, sub vid, obținându-se un produs brut care s-a analizat prin spectroscopie RMN și analiză HPLC chirală. 43
Purificarea materialului finit: purificarea (S)-cr-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidei (Levetiracetam). 45
Levetiracetam, 5 g, 98% e.e, obținut prin hidrogenarea asimetrică în modul descris mai sus, s-a dizolvat în apă, 20 ml, 4 voi, și s-a extras cu acetat de etil (3 x 10 ml; 3 x 2 voi). 47
RO 121559 Β1
Faza organică s-a extras din nou cu apă, 10 ml, 2 voi, și faza apoasă s-a evaporat, obținându-se un solid galben pal, 4,83 g, 80%. Acest solid, 4 g, s-a dizolvat în acetonă, 24 ml, 6 voi, și s-a încălzit la reflux, timp de o oră. Soluția s-a lăsat să se răcească treptat la 0°C, cu o viteză de δ.,.ΙΟ'Ό/ή. Cristalele s-au filtrat, s-au spălat cu acetonă, 1,6 ml, 0,4 voi, și s-au uscat, obținându-se 3,23 g un solid alb (81%, >99,8% e.e, 54 ppm Rh).
Purificarea (S)-a-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidei (Levetiracetam).
Levetiracetam, 5 g, 98% e.e, obținut prin hidrogenare asimetrică, în modul descris mai sus, s-a recristalizat din acetonă, 30 ml, 6 voi, ca mai sus, obținându-se 3,94 g un solid cristalin alb (81%; >99,8% e.e, 52 ppm Rh). Acest material, 3 g, s-a recristalizat din nou, ca mai sus, obținându-se 2,31 g de solid cristalin alb (77%; >99,8% e.e, 23 ppm Rh).
Punct de topire: 118,4...119,9°C.

Claims (14)

1. Compus cu formula generală A și săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia în care
X este -CONR5R6 sau -COOR7 sau -CO-R8 sau -CN;
R1 este hidrogen sau alchil, arii, heterocicloalchil, heteroaril, halogen, hidroxi, amino, nitro, ciano;
R2 și R4 sunt aceiași sau diferiți și fiecare este, în mod independent, hidrogen sau halogen, hidroxi, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, -SO2-alchiI, -SO2-aril, -SO-alchil, -SO-aril, alchilamino, carboxi, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alcoxicarbonil, alchiltio, ariltio, alchil, alcoxi, oxiester, oxiamido, arii, arilamino, ariloxi, heterocicloalchil, heteroaril, vinii;
R3 este hidrogen, halogen, hidroxi, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, -SO2-alchil, -SO2aril, -SO-alchil, -SO-aril, alchilamino, carboxil, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alcoxicarbonil, alchiltio, ariltio, alchil, alcoxi, oxiester, oxiamido, arii, arilamino, ariloxi, heterocicloalchil, heteroaril, alchenil C2-C5, alchinil C2-C5, azido, fenilsulfoniloxi, în care fiecare alchenil C2-C5, alchinil C2-C5, în mod independent, pot fi opțional substituite cu unul sau mai mulți halogen, ciano, tiociano, azido, alchiltio, ciclopropil, acil și/sau fenil.
R5, R6, R7 sunt aceiași sau diferiți și fiecare este, în mod independent, hidrogen, hidroxi, alchil, arii, heterocicloalchil, heteroaril, alcoxi, ariloxi; și
R8 este hidrogen, hidroxi, tiol, halogen, alchil, arii, heterocicloalchil, heteroaril, alchiltio, ariltio;
fiecare alchil conține 1...20 atomi de carbon și are porțiuni liniare, ramificate sau ciclice sau combinații ale acestora, și poate fi substituit, în mod opțional, cu 1 până la 5 substituenți selectați, în mod independent, dintre halogen, hidroxil, tiol, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, -SO2-alchil, -SO2-aril, -SO-alchil, -SO-aril, alchilamino, carboxil, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, alcoxicarbonil, alchiltio, ariltio, oxiester, oxiamido, heterocicloalchil, heteroaril, vinii, alcoxi C^Cg, ariloxi Ce-C10, arii C6-C10;
RO 121559 Β1 flecare arii poate fi opțional substituit cu 1 până la 5 substituenți selectați, în mod 1 independent, dintre halogen, hidroxil, tiol, amino, nitro, ciano, acil, aciloxi, -SO2-alchil, -SO2aril, -SO-alchil, -SO-aril, alchilamino, carboxil, ester, eter, amido, acid sulfonic, sulfonamidă, 3 alcoxicarbonil, alchiltio, oxiester, oxiamido, arii, alcoxi Ο,-Οθ, ariloxi C6-C10, alchil C6-C10;
cu condiția că acest compus nu este metil 2-(4R,S-izopropil-2-oxo-pirolidin-1 -il)acrilat, 5 metil 2-(3R,S-cloro-4R,S-izopropil-2-oxopirolidin-1-il)acrilat sau metil 2-(2-oxo-pirolidin-1il)acrilat. 7
2. Compus cu formula A, conform revendicării 1, în care R3 este alchil C^Cg, alchenil C2-C5, alchinil C2-C5, azido, fenil, fenilsulfonil, fenilsulfoniloxi, tetrazol, tiazol, tienil, furii, pirol 9 sau piridină;
fiecare alchil, alchenil, alchinil poate fi substituit, în mod opțional, cu unul sau mai 11 mulți dintre halogen, ciano, tiociano, azido, alchiltio, ciclopropil, acil și/sau fenil;
și porțiunea fenil poate fi substituită cu unul sau mai mulți halogeni, alchil, haloalchil, 13 alcoxi, nitro, amino și/sau fenil.
3. Compus conform revendicării 1 sau 2, în care R1 este metil și R2 și R4 sunt H, R3 15 este hidrogen, alchil sau haloalchenil și X este -CONH2 sau -COOMe sau -COOEt sau COOH. 17
4. Compus conform revendicării 3, în care R3 este hidrogen, propil sau difluorovinil.
5. Compus conform cu oricare din revendicările de la 1 la 4, care este un izomer Z 19 sau un izomer E.
6. Procedeu pentru prepararea compusului cu formula generală A, definit în oricare 21 din revendicările de la 1 la 5, care cuprinde reacția unui derivat de acid α-cetocarboxilic cu formula generală C, cu o pirolidinonă cu formula generală D, conform schemei 1: 23 <°> 1« RkjA, 29 H x (A)
Schema 1 31
7. Procedeu conform revendicării 6, pentru prepararea compusului cu formula 33 generală A, definit în oricare din revendicările de la 1 la 5, în care X este -COOR7, care cuprinde reacția unui derivat de acid α-cetocarboxilic cu formula generală C’, cu o 35 pirolidinonă cu formula generală D, conform schemei 2:
Schema 2
8. Procedeu pentru prepararea compusului cu formulă generală A, definit în oricare din revendicările de la 1 la 5, în care X este -CONH2 sau -CONRSR6, care cuprinde reacția 47 unui acid, reprezentat prin formula A, în care X este CO2H, cu clorură acidă cu amonoliză
RO 121559 Β1 ulterioară, sau reacția cu o amină primară sau secundară, cu formula generală HNR5R6, conform schemelor 3 și 4:
29^ THFNHs
Schema 3 pcik
--Λ—►
THF hnr’r*
Schema 4
9. Utilizare a unui compus cu formula A, definit în oricare dintre revendicările de la 1 la 5, ca intermediar de sinteză.
10. Utilizare conform revendicării 9, în care un compus cu formula generală B:
(B) în care R1, R2, R3, R4 și X sunt așa cum s-au descris în revendicarea 1, este preparat prin hidrogenare catalitică.
11. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula generală B, definit în revendicarea 10, care cuprinde reacția unui compus corespunzător cu formula generală A, definit în revendicarea 1, conform schemei 6:
♦>
Schema 6
RO 121559 Β1
12. Procedeu conform revendicării 11, care cuprinde hidrogenarea catalitică.1
13. Procedeu conform revendicării 11, în care compusul cu formula A este supus hidrogenării asimetrice, folosind un catalizator chiral.3
14. Procedeu pentru prepararea (S)-a-etil-2-oxo-1-pirolidin acetamidei sau (R)-a-etil-
2-oxo-l -pirolidin acetamidei, care cuprinde hidrogenarea asimetrică a unui compus cu 5 formula A', sub forma unui izomer Z sau a unui izomer E, folosind un catalizator chiral conform schemei:7
CONHa
ROA200201076A 2000-02-23 2001-02-21 Derivaţi de 2-oxo-1-pirolidină, procedeu de preparare a acestora şi utilizările lor RO121559B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PCT/EP2001/001956 WO2001064637A1 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121559B1 true RO121559B1 (ro) 2007-11-30

Family

ID=9886259

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200201076A RO121559B1 (ro) 2000-02-23 2001-02-21 Derivaţi de 2-oxo-1-pirolidină, procedeu de preparare a acestora şi utilizările lor
ROA200201141A RO121597B1 (ro) 2000-02-23 2001-02-21 Derivati de 2-oxo-1-pirolidina, compozitii farmaceutice si utilizarea lor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200201141A RO121597B1 (ro) 2000-02-23 2001-02-21 Derivati de 2-oxo-1-pirolidina, compozitii farmaceutice si utilizarea lor

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (ro)
EP (8) EP1604979A1 (ro)
JP (5) JP4081275B2 (ro)
KR (4) KR100720784B1 (ro)
CN (5) CN1303066C (ro)
AT (5) ATE488500T1 (ro)
AU (5) AU2001252144C1 (ro)
BE (1) BE2016C012I2 (ro)
BG (4) BG65923B1 (ro)
BR (2) BR0108657A (ro)
CA (2) CA2401033C (ro)
CO (2) CO5271667A1 (ro)
CU (2) CU23201A3 (ro)
CY (3) CY1105517T1 (ro)
CZ (3) CZ304702B6 (ro)
DE (5) DE60140222D1 (ro)
DK (3) DK1447399T3 (ro)
EG (1) EG24375A (ro)
ES (5) ES2248307T3 (ro)
FR (1) FR16C1001I2 (ro)
GB (1) GB0004297D0 (ro)
HK (2) HK1052516B (ro)
HU (4) HU230270B1 (ro)
IL (5) IL150842A0 (ro)
IS (8) IS2119B (ro)
LT (1) LTC1265862I2 (ro)
LU (1) LU92993I2 (ro)
ME (1) MEP6109A (ro)
MX (2) MXPA02008206A (ro)
MY (4) MY139420A (ro)
NL (1) NL300815I2 (ro)
NO (5) NO324485B1 (ro)
NZ (1) NZ520448A (ro)
PL (3) PL210121B1 (ro)
PT (2) PT1452524E (ro)
RO (2) RO121559B1 (ro)
RS (2) RS50455B (ro)
RU (5) RU2292336C2 (ro)
SA (2) SA01220027B1 (ro)
SI (1) SI1265862T1 (ro)
TW (2) TW200626545A (ro)
WO (2) WO2001062726A2 (ro)
ZA (2) ZA200205671B (ro)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
US20040116505A1 (en) * 2001-02-23 2004-06-17 Gregory Krauss Treatment of tics, tremors and related disorders
JP4334344B2 (ja) 2001-08-10 2009-09-30 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム オキソピロリジン化合物、当該化合物の調製、並びにレベチラセタム及び類似体の製造におけるその化合物の使用
HUP0401667A2 (hu) * 2001-10-08 2004-12-28 Ucb, S.A. 2-Oxo-1-pirrolidin-származékok alkalmazása diszkinézia és mozgási rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására
WO2003032981A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
CN1735459A (zh) * 2003-01-13 2006-02-15 Ucb公司 氢化催化剂
CA2515090A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
WO2004083180A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of levetiracetam
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
EP1613590A2 (en) 2003-04-16 2006-01-11 Memory Pharmaceutical Corporation 4-(3,4-disubstituted phenyl)-pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
WO2005023763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
US7629474B2 (en) 2003-09-24 2009-12-08 Ucb Pharma S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
KR20060110349A (ko) * 2003-12-02 2006-10-24 유씨비 소시에떼아노님 이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
BRPI0511956A (pt) * 2004-06-11 2008-01-22 Ucb Sa processo para a preparação dos compostos, e, intermediários de sìntese
ES2336014T3 (es) * 2004-06-21 2010-04-07 Warner-Lambert Company Llc Preparacion de pregabalina y compuestos relacionados.
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US8178533B2 (en) 2005-06-01 2012-05-15 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
EP1926710B1 (en) * 2005-09-15 2014-11-12 UCB Pharma S.A. 4-Substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
AU2006322297A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
BRPI0712325A2 (pt) 2006-06-08 2012-01-10 Ucb Pharma Sa processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal
JP5443981B2 (ja) 2006-06-15 2014-03-19 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー 相乗的抗痙攣効果を有する医薬組成物
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
PT2076508E (pt) * 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
DK2273975T3 (da) * 2008-03-03 2014-06-30 Ucb Pharma Sa Farmaceutiske opløsninger, fremgangsmåde til fremstilling og terapeutiske anvendelser
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN107243007A (zh) 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
JP5753785B2 (ja) * 2008-11-07 2015-07-22 ノバベイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＮｏｖａｂａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 抗菌オキサゾリジノン、ヒダントインおよびイミダゾリジノン組成物
CA2741041C (en) * 2008-11-18 2015-01-13 Ucb Pharma S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivative
PT2358361T (pt) * 2008-11-18 2016-11-18 Ucb Biopharma Sprl Formulações de libertação prolongada compreendendo um derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
WO2010089372A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
PE20121562A1 (es) 2009-10-23 2012-11-30 Ucb Pharma Sa Derivados de 2-oxo-1-pirrolidinila imidazotiadiazol
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
US20110212928A1 (en) 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
EP3034079B1 (en) 2010-11-15 2018-01-10 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012109491A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
JP5969003B2 (ja) 2011-04-18 2016-08-10 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体
CN103636109B (zh) 2011-06-03 2016-08-17 塞瑞斯逻辑公司 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统
AU2012315671B2 (en) 2011-09-30 2017-07-20 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, compositions and methods for treating neurodegenerative disorders
EP2797881B1 (en) * 2011-12-27 2018-11-14 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
AU2013323188B2 (en) 2012-09-28 2018-04-19 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US9738915B2 (en) 2012-12-07 2017-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Biocatalytic transamination process
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
US10138265B2 (en) 2013-03-13 2018-11-27 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
DK2968385T3 (en) 2013-03-13 2018-09-03 Univ Tufts URIDINNUCLEOSIDE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR USING THEREOF
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
MX2016007808A (es) 2013-12-20 2016-09-07 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones, y metodos para tratar el deterioro congnitivo.
KR20200126026A (ko) 2014-01-21 2020-11-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
CN109999033B (zh) 2014-01-21 2022-12-23 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US20180021307A1 (en) 2015-02-20 2018-01-25 Ucb Biopharma Sprl Combination Treatment
EP3302441B1 (en) * 2015-05-25 2023-12-13 Suzhou PengXu Pharmatech Co. Ltd Processes to produce brivaracetam
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106279074B (zh) * 2015-05-25 2018-06-26 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CA2990004C (en) 2015-06-19 2024-04-23 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11384104B2 (en) 2015-06-19 2022-07-12 Centurion Biopharma Corporation Delivery systems for controlled drug release
SI3371150T1 (sl) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postopek za pripravo brivaracetama
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
US10973783B2 (en) 2015-12-30 2021-04-13 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS INHIBITORS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
CN110325508B (zh) 2017-01-20 2023-06-30 加利福尼亚大学董事会 雄激素受体的n-末端结构域的抑制剂
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
KR102582624B1 (ko) 2017-04-24 2023-09-22 테사로, 인코포레이티드 니라파립의 제조 방법
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
EP3717018A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Centurion BioPharma Corporation Maytansinoid-based drug delivery systems
PT3717503T (pt) 2017-11-30 2024-01-16 Ladrx Corp Profármacos de ligação a albumina de derivados de auristatina e
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
CA3097818A1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 UCB Biopharma SRL 1-imidazothiadiazolo-2h-pyrrol-5-one derivatives
MX2020013927A (es) 2018-06-19 2021-03-02 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar el deterioro cognitivo.
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
KR20210062626A (ko) 2018-07-27 2021-05-31 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 Cdk 억제제 및 이의 용도
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
AU2019391309A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Metys Pharmaceuticals AG Synergistic compositions comprising (R)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide and (S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide in a non-racemic ratio
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
WO2020198323A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20220259224A1 (en) 2019-06-04 2022-08-18 Hager Biosciences, Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
WO2021142132A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 The Trustees Of Princeton University Compositions and methods for treatment of disease by manipulation of serine metabolism
WO2021216781A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 President And Fellows Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
EP4192817A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035804A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
US20230365583A1 (en) 2020-08-10 2023-11-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4232161A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
US20240058344A1 (en) 2020-12-18 2024-02-22 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
US11571481B2 (en) 2020-12-21 2023-02-07 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
WO2022150574A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE92031C (ro) *
DD92031A (ro)
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
SU731892A3 (ru) 1974-10-15 1980-04-30 Монсанто Компани (Фирма) Способ получени оптических изомеров -замещенных -ациламидопропионовых кислот
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2067614C (en) * 1991-05-02 2002-07-30 Eiichi Otomo Agent for improving dementia
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) * 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
AR020115A1 (es) * 1998-08-06 2002-04-10 Daiichi Seiyaku Co Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
RU2261093C2 (ru) 1999-12-01 2005-09-27 ЮСиБи, С.А. Производное пирролидинацетамида или его комбинация для лечения расстройств цнс
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
IL150842A0 (en) 2003-02-12
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
US6806287B2 (en) 2004-10-19
IS6481A (is) 2002-07-23
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
US6713635B2 (en) 2004-03-30
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
IL166768A (en) 2010-04-15
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
CN1179944C (zh) 2004-12-15
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
US6911461B2 (en) 2005-06-28
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
MY139420A (en) 2009-09-30
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
IL150757A0 (en) 2003-02-12
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
CU23293B7 (es) 2008-06-30
CA2401048C (en) 2009-01-20
IS7920A (is) 2005-06-29
IL150842A (en) 2008-06-05
NO20023995L (no) 2002-10-21
IS7923A (is) 2005-06-29
IS7918A (is) 2005-06-29
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
IS7921A (is) 2005-06-29
ME00595B (me) 2011-12-20
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
YU63202A (sh) 2005-09-19
MEP6109A (en) 2011-12-20
HU230270B1 (hu) 2015-11-30
NL300815I2 (ro) 2016-07-27
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
AU778510B2 (en) 2004-12-09
MY127149A (en) 2006-11-30
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
ZA200205671B (en) 2003-11-10
US8034958B2 (en) 2011-10-11
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
ZA200205837B (en) 2003-11-04
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
BG107016A (en) 2003-04-30
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
CN1740151A (zh) 2006-03-01
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
US8492416B2 (en) 2013-07-23
IS7919A (is) 2005-06-29
RS50455B (sr) 2010-03-02
PT1452524E (pt) 2010-01-18
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
NO20053644L (no) 2002-10-22
NO20023997L (no) 2002-10-22
US6784197B2 (en) 2004-08-31
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
NO324485B1 (no) 2007-10-29
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
IS6472A (is) 2002-07-16
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
US7217826B2 (en) 2007-05-15
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
EG24375A (en) 2009-03-19
US6858740B2 (en) 2005-02-22
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
CN1208319C (zh) 2005-06-29
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
IS7922A (is) 2005-06-29
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
MY140593A (en) 2009-12-31
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
HK1052516B (zh) 2006-02-10
BE2016C012I2 (ro) 2020-01-30
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
PL359388A1 (en) 2004-08-23
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
BG109297A (en) 2006-06-30
CN1404470A (zh) 2003-03-19
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
BR0108657A (pt) 2003-04-29
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
US6969770B2 (en) 2005-11-29
IL170181A (en) 2010-11-30
RS50454B (sr) 2010-03-02
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
CU23201A3 (es) 2007-04-06
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
CN1404469A (zh) 2003-03-19
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
IS2754B (is) 2011-09-15
CN1740150A (zh) 2006-03-01
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
IS2176B (is) 2006-12-15
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
YU63102A (sh) 2005-09-19
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
US7692028B2 (en) 2010-04-06
HU229514B1 (en) 2014-01-28
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
CN1303066C (zh) 2007-03-07
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
CA2401033C (en) 2008-07-29
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
AU5214401A (en) 2001-09-03
PL365159A1 (en) 2004-12-27
NO324051B1 (no) 2007-08-06
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
IS2119B (is) 2006-06-15
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
AU7389601A (en) 2001-09-12
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
BR0108664A (pt) 2003-04-29
TW200626544A (en) 2006-08-01
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
CN1680314A (zh) 2005-10-12
MY138966A (en) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121559B1 (ro) Derivaţi de 2-oxo-1-pirolidină, procedeu de preparare a acestora şi utilizările lor
Brenner et al. Enantioselective preparation of γ‐amino acids and γ‐lactams from nitro olefins and carboxylic acids, with the valine‐derived 4‐Isopropyl‐5, 5‐diphenyl‐1, 3‐oxazolidin‐2‐one as an auxiliary
KR101124098B1 (ko) 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를 제조하는 방법
US20090137824A1 (en) Metallocene-based phosphorus chiral phosphines
TWI308912B (en) Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
JPH05255285A (ja) 環状アミンの立体選択的製造方法
TW200536828A (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
MXPA06003024A (en) Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives