HU230270B1 - (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása - Google Patents

(2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása Download PDF

Info

Publication number
HU230270B1
HU230270B1 HU0500902A HUP0500902A HU230270B1 HU 230270 B1 HU230270 B1 HU 230270B1 HU 0500902 A HU0500902 A HU 0500902A HU P0500902 A HUP0500902 A HU P0500902A HU 230270 B1 HU230270 B1 HU 230270B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
formula
synthesis
mixture
compounds
Prior art date
Application number
HU0500902A
Other languages
English (en)
Inventor
Edmond Differding
Benoît KENDA
Bénédicte Lallemand
Alain Matagne
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Original Assignee
Ucb Pharma S.A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230270(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ucb Pharma S.A filed Critical Ucb Pharma S.A
Publication of HU0500902D0 publication Critical patent/HU0500902D0/hu
Publication of HU230270B1 publication Critical patent/HU230270B1/hu
Priority to HUS1600017C priority Critical patent/HUS1600017I1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya (2S)-2-[2-oxo-4-propi1pirrolidinilJbutánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és győgyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása.
A 0 162 036 Bl számú európai szabadalmi leírásban ismertetik az (S)-a~etil-2-oxo-1-pírról idin-acetam időt, amely a levetiraceiám nemzetközi, szabad néven ismert.
A levetiracetámrol, amely egy balraforgató vegyület, azt Írják, hogy a központi idegrendszer hípoxiás és tszkémiás típusú támadásainak kezelésére és megelőzésére alkalmas védő szer. Ez a. vegyület hatékony epilepszia kezelésében is, erről a terápiás indikációról kimutatták, hogy a. vegyidet jobbraibrgató enantiomerje, az (.R.)-a~etil-2~oxo-l-pirrolidin-acetamÍd, amely szintén a 0 165 919 Bl számú európai szabadalmi leírásból ismert, egyáltalán nincs rá hatással (A. J. Gower et ai., Eur. J. PharmaeoL, 222,(1992} 193-203).
A racém a-eti1~2-oxo-l-pirro1idi.n-aeetam.id és analógjai az 1 309 692 számú nagy-britanníai. szabadalmi leírásból ismertek. A 3 459 738 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-oxo-í -pírrolidín-aeet&nnd-szármaxékokra vonatkozik. A 0 645 139 Bl számú európai szabadalmi leírásban a levetiraceíám szoronsásellenes hatását ismertetik.
101331-1619 OE/DNK
A PCT/EPOO/11808 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a Ievetiraeetám alkalmazásáról számolnak be bipoláris rendellenességek, migrén, krónikus vagy neuropátiás fájdalom gyógyító és/vagy megelőző kezelésére, valamint a ievetiraeetám és legalább egy olyan vegyület kombinációiról, amely GÁBÁA receptorok által közvetített neurális gátlást indukál.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a ievetiraeetám. bizonyos analógjai, különösen a pirrolidíngyürűn további helyettesítőket hordozó származékok, jelentősen javult terápiás tulajdonságokat mutatnak,
A találmány szerinti vegyüietek az (I) általános képletü vegyüietek körébe tartoznak, amely vegyuleteket, előállításukat és alkalmazásukat a P0204526 alapszámú magyar szabadalmi bejelentésben igényeljük, amely a WO 01/62726 számú nemzetközi bejelentésnek felel meg. Az (I) általános képletben X jelentése -CA/NR'R0 vagy -CAOR.7 vagy -CAJ-R8 általános képletü vagy cianocsoport:
A‘ és Árjelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom vagy -NR9 általános képletü csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy -CíR-Ru általános képletü csoport, ahol R’a jelentése halogénatom, aril-, .heterociklusos, hidroxll-, ami.no-, nitro- vagy cianocsopori;
R~, R' és R azonos vagy eltérő, és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidrox.il-, tioi-, amlno-, nitro-, nitrooxi-, eia.no-, azido-, karbox.il·, amido-, szulfonsav-, szulfonamid-, alkil-, aikeníi-, alkinil-, észter-, éter-, aril·, heterociklusos, oxiszármazék-, tloszármazék-, ami noszármazék-, aelI.származék-, szuifonilszármazékvagy sznifonilszármazék-esoport;
R2\ R'3 és R*3 azonos vagy eltérő, és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, haiogénatom, alkíl-, alkenil-, alkinil- vagy arilcsoport;
R3, R”, R' és R9 azonos vagy eltérő, és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil·, alkil·, aril- vagy heterociklusos vagy oxiszármazék-csoport; és
R? jelentése hidrogénatom, haiogénatom, hidroxil-, tiol~, alkíl-, aril-, heterociklusos vagy tioszánnazék-esoport;
azzal a megkötéssel, hogy R\ RJ, R4, R3, R-’a és R4* legalább egyikének a jelentése hidrogénatomtól eltérő; és amikor a vegyület az összes lehetséges izomer keveréke, X jelentése CONR'R0 általános képletű csoport, jelentése oxigénatom és R5 jelentése hidrogénatom, met.il·, etil- vagy propilcsoport, akkor a pirrolidingyürűn a helyettesítés mono-, di- vagy trimetíl· vagy monoetílesoporttól eltérő; és amikor Rh R2, R4, R2a, R>;i és R43jelentése egyaránt hidrogénatom, Á2 jelentése oxigénatom és X jelentése -CONR'R0 általános képletű csoport, akkor R' jelentése karboxil-, észter-, arnído-, helyettesített oxopirroüdín-, hidroxil-, oxiszármazék-, amino-, aminoszárm&zék-, metii- vagy naftilcsoporttóh vagy adott esetben oxiszármazék okkal vagy a para-helyzetben halogénatommai helyettesített fenil csoporttól eltérő,
A jelen találmány szerinti vegyületek különösen előnyös gyógyászati, hatással rendelkeznek.,
A találmány kiterjed a vegyületek. prodrug formáira és azok. szőkébb köreire és alcsoportjaira is.
A prodrug” meghatározás a jelen leírásban olyan vegyületeket foglal magában, amelyek in vivő gyorsan a találmánv «χ * *** ««ό» ~ 4 *« szerinti eredeti vegyü letté alakúinak, például a vérben lejátszódó hidrolízis révén. A prodrugok olyan csoportokat hordozó vegyüietek. amely csoportok a vegyü létről a farmakológia! hatás kifejtése előtt biotranszformáciöval eitávoli'thatók. Ilyen csoportok többek között az olyan molekuíarészek, amelyek /« v/vo könnyen iehasíthatok a hordozó vegyületrők amely vegyüld a lehasítás után farmakológíaílag hatásos marad vagy farmakológiailag hatásossá válik. A métából ikusan hasítható csoportok a szakemberek által jól ismert családot alkotnak. Ilyen csoportok többek között, de nem kizárólag, az alkanoilesoport (azaz az acet!!-, proplonil- és a feutirilesöpört), a helyettesitetlen és helyettesített karbociklusos arollcsoportok (például a benzo.il-, a helyettesített benzol!- és az 1- és 2naftoi lesöpört), az alkoxikarhoniicsoport (például az etoxikarfoonilcsoport), a tríalkilszílilcsoport (például a trimetilés a trietllszílilcsoport), a dikarbonsavakkal (például borostyánkősavval) képezett monoészterek, a foszfát-, a szulfát-, a szulfonát-, a szulfoníl- és a szulíínil-észterek, A metabolikusan hasítható csoportokat hordozó vegyüietek előnye, hogy fokozott biológiai hasznosíthatósággal rendelkezhetnek a megnövekedett oldhatóság és/vagy a felszívódás megnövekedőit sebessége következtében az eredeti vegyüiethez viszonyítva a tnetabolikusan hasítható csoport jelenléte miatt.
T, Higuchi és V. Stella, Pro-drugs as Növel Delivery System, az A.C.S. Symposlum Series 14. kötete; Bioreversible Carriers in Drog Design, szerk, Edward 8. Roche, American Pharmaceutícai Associatíon and Peraamon Press. 1987.
♦*** * X ·*»·*.
. * X »** « ««
A találmány szerinti vegyületeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk, elő, amint az a szintetikus szerves kémia területén járatos szakember számára nyilvánvaló,
A következő eljárás-ismertető részben bizonyos szintézisntakaí bemutató jelleggel írunk le. További alternatív és/vagy analóg eljárások a szakemberek számára nyilvánvalóak lesznek. A leírásban a helyettesítőkkel kapcsolatban használt !t— jel a szubsztituens adott jelentésére, míg a ά” jel a szubsztituensnek az adott csoporttól eltérő jelentésére utal.
A) EGY AMINOÉSZTER GYÜRÜZÁRÁSA
Amikor az (I) általános képletben A; ~ O, egy (ÁA-II) általános képletű aminoésztert zárunk gyűrűbe, ahol Q‘ jelentése az oxigénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy kllépőcsoport,
Q* jelentése különösen aikilcsoport. előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos aikilcsoport (I. reakcióvázíat),
Qs ™ meíil- vagy etiksoport. Á reakció önmagában ismert, és általában szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten, katalizátor, így ecetsav, hidroxibenzotríazol. vaav 2hidroxipírídin jelenlétében, vagy katalizátor távoliétében végezzük,
Q* metíl- vagy etiksoport. Az (AA-II) általános képletű vegyűiet észterét savas vagy bázíkus körülmények között hídról! záljuk, majd a szokásos pepíid-sziníézis körülményei között, kapcsoló reagens, például díciklohexilkarbodiímid alkalmazásával gyűrűbe zárjuk (Rodanszky M,. Rodanszky A... a The Practice of Peptide Synthesís című könyvben, Springer Verlan, 1984), *♦ λοκ φ* **x * ♦·«♦* £
Al, (ΑΑ-ΙΪ) általános képlető vegyület előállításé egy ál-származékra történő addícióval
Az ölvan ÍAA-Il) általános képletű vegyületeket, ameivekben R4* ~ R',á - H és RJ ~ -COOQ2 általános képletű. csoport, ahol Q2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkílesoport, amely adott esetben, optikailag aktív, egy (ΑΑ-ΙΠ) általános képletű. vegyületből és egy (AA-IV) általános képletű itakonátszármazékből állítjuk elő a 2, reakcióvázlat szerint. Ezt a reakciót a Street L, J., Baker R.„ Book T., Kneen C. O., ManLeod
A. M,, Merchant K. J., Showell G. A., Saunders J., Kérőért R. H., Freedmaa S. B., Harlev E. A., J. Med, Chem, (199Ö), 33, 2690-2697 irodalmi helyen leírt eljárásnak megfelelően valósíthatjuk meg,
A,2» (ΑΑ-Π) általános képlető vegyületek szintézise reduktív amtnálással
Egy (AA-II.) általános képletű vegyületet egy (AA-V) általános képletű vegyü lelnek egy (ΑΑ-ΠΙ) általános képletű vegyülettel végzett reduktív aminálásával állíthatunk elő a 3, reakcióvázlat szerint. Ezt a reakciót az Abdel-Magtd A. F«, Harris
B. D. .Maryanoff, C. A. által a Syníett (1994), 81-83 irodalmi helyen leírt körülmények között végezhetjük. Más esetben, amikor X jelentése -CONR3RÖ általános képletű csoport, az (ΑΑ-ΙΠ) általános képletű amint egy amid molekularészen keresztül egy szilárd hordozóhoz (például Rink-gyantához) kapcsolhat] ok.
Az (AA-V) általános képletű vegyületeket a 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárások valamelyikével állíthatjuk elő.
♦*** «*«« ♦ * ·*. <
**·*·.«.
A.2.1. Egy (AA-VI) általános képletű aldehidet egy (AAATI) általános képletű alkil-halogénacetáttaí alkilezhetünk, a képletben XJ jelentése haiogénatom, közbenső termék enaminok alkalmazásával, amint azt Whitessell J. K„, Whitessel M. A., a Synthesis (1.983), 517-536 irodalmi helyen leírja, vagy hidroazonokkal végzett reagáltatással Corey E. J. és Enders D. szerint (Tetrahedron Lett. (1976); 1I ~ 14], majd azt követően végzett, ozonolízíssel.
A.2.2. Egy ÍAA-VÍJ1) általános képietö nitroésztert (AAV) általános képletű vegyületté alakíthatunk a konjugált bázisának metanolban kénsavval végzett kezelésével, majd a közbenső termék dimetilacetál hidrolízisével (Nef reakció, Urpi F., Vilarrasa J., Tetrahedron Lett, (1990), 31, 7499-7500). Az (AA-VUÍ) általános képletű nitroésztert Horni A., Hubaeek I, és Hesse M. módszerével állíthatjuk elő, amelyet a Helv Chim Aeta. (1994), 77, 579 irodalom! helyen ismertetnek.
Á.2.3, Egy (AA-X) általános képletű észtert egy (AA-IX) általános képietü allil-halogenídde! (X! ~ haiogénatom) erős bázis (például iitium-diizopropiiamid) jelenlétében aíkilezünk, majd a telítetlen észtert reduktívan ozonolizáljuk Amruta Reddy F„ Hsiang B. C. H., Latiíi T. N„ Hill M. W„ Woodward Κ. E., Rothman S. M., Ferrendellí J. A,, Covey D. F. által a J, Med. Chem. (1996), 39, 1.898-1906 Irodalmi helyen leírt móA.3. (AA-.I.I) általános képiető vegyület szintézise egy v~ sgén-észter aikilezésével Egy (AA-Π) általános képletű vegyüietet, amelyben X - CONR“R7 vagy -COOR.' általános képletű csoport vagy ·***♦:
cianocsopori, egy (AA-XI) általános képietü γ-halogénészternek, a képletben X‘ jelentése halogénatom, egy (ΑΑ-ΠΪ) általános képletü aminnal végzett alkilezésévei állíthatunk elő az 5...reakcióvázlaton látható módon. A reakciót a GB 2225322 A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismertetett körülmények között valósíthatjuk meg. Az (AA-XI) általános képletü észter szintézisét a B) részben írjuk le.
A. 4x (AA-l.l) általános képietü vegyület szintézise 5hidroxilakton-származékok reduktív aminálásával
Egy (ΑΑ-Π) általános képietü vegyületet, amelyben X - CONR’R6 vagy -COOR' általános képletü csoport vagy cianocsopori, Q5 ~ H és R~a ~ H, úgy állíthatunk elő, hogy egy (ΑΑ-ΧΠ) általános képletü 5-hídroxiiaktont egy (ΑΑ-1Π) általános képletü aminnal reduktíven ami nálunk a 6. reakeióvázlat szerint. Az (ΑΑ-ΧΠ) általános képletü 5-hidroxllakton szintézisét a BJ. szakaszban ismertetjük.
B. EGV AMIN ÉS EGY γ-HALOGÉNSAVSZÁR.MAZÉK KONDENZÁCIÓJA
Amikor az (I) általános képletben A2 -- Ο, X ~ -CONR7Rh vagy -COOR'' általános képletü csoport vagy cianocsoport, és Rza ~ H, egy (ΑΑ-ΧΙΠ) általános képietü vegyületet egy (ΛΑΟΊ) általános képletü amínnai reagáltatunk a 7. reakcióvázlaton látható egyenlet szerint, a képletben X' jelentése halogénatom, előnyösen jódatom vagy klóratom, X4 jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, Ezt a reakciót a GB 2225322 A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismertetett módon valósíthatjuk meg.
-9* * x **** * L* *** ♦** « »*♦« . «»« »«. $
Az (ΑΑ-ΧΠ.Ι) általános kepletü vegyüieteket egy (AAXIV) általános képietű lakion halogénezőszer, például TMSI, SOCb/ZnCh jelenlétében végzett felnyitásával (szükséges esetben a kapott halogénsav (X* ~ OH) halogénezésével) kaphatjuk a 8. reakcióvázlat szerint. Az (AA-XIV) általános képletö lakion gyűrűjének felnyitását a Mazzíni €., Lebreton J., Aíphand V. és Furstoss T, által a Tetrahedron Lett. (1998), 38,
195-1196 Irodalmi helyen és az Oláh G. A., Narang S. C.,
3. G. B. és Malhotra R. által a J. Org. Chem. (1979), 44,
1247-1250 irodalmi helyen leírt módon végezhetjük. A kapott halogénsav (X* ~ OH) halogénezését (X4 = Halogén) vagy észterezését (X4 - OQr) a szakember által ismert körülmények között valósíthatjuk meg.
Az (AA-XIV) általános képietű laktonokat a következő eljárások egyikével állíthatjuk elő.
B.l. Hidrogénezés vagy egy fémorganikus vegyület konjógáit addícíőja
Egy (AA-XIV) általános képietű vegyületet, a képletben Rla ™ R*3 ~ H, egy (AA-XV) általános képietű a,β-telítetlen
Λ lakion hídrogénezésével vagy egy R'M általános képletö fémorganikus vegyüleinek egy (AA-XV) általános képietű vegyületre történő konjugált addíciőjával állíthatunk elő, ahol a képletben M jelentése lítium, nátrium, magnézium vagy cink, adott esetben réz(l)-sók katalizátorként való alkalmazásával, a 9. reakciováziat szerint.
Ezt a reakciót Alexákig A., Berlan J. és Besace L által a Tetrahedron Lett, (1986), 27, 1047-1050; és Lipshutz Β, H., Ellsworth ,E. L. és Síahaan T, által a J. Amer. Chem, Soc.
»♦·* ♦ *♦·<« ·»·*«'« ♦ V **» ♦:
(1989), 111, 1351-1358 irodalmi helyen leírt módon vagy a szakember által ismert kőről menyek között valósíthatjuk meg.
B.2. Egy szukcinátszármazék redukciója
Antikor az (AA-XIV) általános képletben R2 ~ R~a ~ H, az (AA-XVJ) általános képletű karbonsavat hór-hidrld, előnyösen LiBHzt vagy CaCBHOa reagenssel alkoholos oldószerben a 10. reakcióvázlaton látható egyenletnek megfelelően redukáljuk, a képletben Q? jelentése metii- vagy etílcsoport, G* jelentése oxigén- vagy kénatom, és Q4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltételiek hogy amikor Gs ~ S, Q'* ~ alkilcsoport, és amikor G' - O, Q4 - H,
ÍTÁMSZÁRMAZÉK ALKILEZÉSE
Amikor az (I) általános képletben A2 - O és X ~ -COOR' általános képletű csoport, egy (AA-XVII) általános képletű vegyületet egy (AA-XVni) általános képletű vegyülettel reagáltatunk all. reakcióváziat szerint, a képletben X* jelentése halogénatom, és M jelentése egy alkálifém. Ezt a reakciót a 15-09 ügyszámú nagy-brítanniai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint végezhetjük.
Az (AA-XVII) általános képletű vegyületeket a Horni A., Hubaeek L és Hesse M, által a Helv. Chim. Acta (1994), 77, 579 Irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatjuk, elő.
TRA!
Amikor az (I) általános képletben A ~ O és X CÖNR/R6 általános képletű csoport, az RÁ R.2a R*a csoportok egyike sem helyettesített karboxil-, észter vagy \ R/Á R4 és * ♦ ......
»·** «♦# * * * 4>«f( * ' X * * ♦ *·.♦ .ia szultonsavcsoporttal, a megfelelő (I) általános képletű észtert, a képletben R' jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú l~4 szénaiomos alkilcsoport, közvetlen ammonolízissel vagy hagyományos peptid-szintézis körülmények között, amin és kapcsolószer, például alkil-klórformiát vagy dicíklohexilkarbodiimid alkalmazásával amiddé alakítjuk. E. EGV α,β-TELÍTETLEN LAKTAM RED1 Amikor az (I) általános képletben A ~ O és R ;íí
R4a - H, az (I) általános képletű vegyületeket egy {AA-XIX) általános képletű telítetlen laktam redukciójával állíthatjuk elő a 12. reakcióvázlat szerint.
A redukciós lépést a szakember által ismert klasszikus körülmények között, például hidrogénnel szénhordozós palládiumkatalizátor vagy adott esetben optikailag aktív katalizátor jelenlétében valósítjuk meg. Amikor R\ RJ vagy R4 érzékeny a hidrogénezésre kis nyomáson, például szénhordozós palládiumkatalízátorral végzett reakció esetén, az olefinelegy kettős kötését nátrium-bór-hídriddel kobalt(II.)~klorid jelenlétében szelektíven redukálhatjuk.
Az (ΑΑ-ΧΓΧ) általános képletű vegyületeket a következő eljárások, egyikével előállíthatjuk.
EA. Alkilezéssel
Egy (AA-ΠΙ) általános képletű vegyűletet egy (AA-XX) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletben Q~ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd az alkiiezett terméket gyűrűbe zárjuk. Az alkilézési lépést közömbös oldószerben, példáid tetrahidrofuránban. dimetilformamidban vagy díklőrmetánhan, 0 és 50 °C közötti «»ν*
S* ««A **«· x * · hőmérsékleten, egy tercier amin jelenlétében vagy távoliétében végezhetjük. A gyűruzárási reakció spontán lejátszódhat vagy az A. részben leírt eljárással megvalósítható.
E. 2. Reduktív amináJással
Egy (AA-XX1) általános képletü vegyüietet egy (ΑΑ-ΓΠ) általános képietű vegyülettel reagáitatunk reduktív aminálási körülmények kozott. Ennek a reakciónak az első lépését közömbös oldószerben, példán! toluolban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, redukálószer, például NaBH3CN és egy sav, például ecetsav jelenlétében végezhetjük. Az (AA-XXI) általános képletü vegyűletek szintézisét Bourguignon J. J, és munkatársai írják, le a 3, Med. Chem. (1988) 3 1, 893-897 irodalmi helyen,
F. AZ OLDALLÁNC FUNKCIÓS CSOPORTJÁNAK ÁTALAKÍTÁSA
F.L Észterek alkoholokká történő redukciója
Az olyan (1) általános képletü vegyűletek, amelyekben A2 - Ο, X - -CONR5R6 vagy -COOR.7 általános képletü csoport,
R? jelentése tercier alklicsoport, és az R2, Rza, Ry R5a, R4 és R4a csoportok, egyikének a jelentése -G'^-COOQ6 általános képietű csoport, ahol G~ jelentése vegyértékk.ötés vagy alkiléncsoport és Q° jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő vegyül etek szintézisének, amelyekben az Ry Rzy Ry R5*, R4 és R4ís csoportok egyikének a jelentése -G~-CH~:OB általános képletu csoport. Ezeket az átalakításokat a szakember által ismert körülmények között valósíthatjuk meg.
F.2. Alkoholok aktiválása és oxidációja ·£* *« #♦ *«
Azok az (1) általános képietü vegyületek, amelyekben A2 O és az R~, R~!, R‘\ R\ R4 és R?!d csoportok egyikének a jelentése -G^CHjOH általános képletű csoport, ahol G2 jelentése vegyértékkötés vagy egy aikiléncsoport, kulcs közbenső termékei a megfelelő olyan vegyületek szintézisének, amelyekben az R'\ R4·4, R\ R''\ R4 és Ru csoportok egyikének a jelentése -G2CHgX6 vagy -G:-CHO általános képietü csoport, ahol X° jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy ~OSO2~Q7 vagy -O-Q8 általános képietü csoport, ahol Q; jelentése alkil- vagy arílesoport és Q8 jelentése alkilcsoport. Ezeket az átalakításokat a szakember által ismert körülmények között végezhetjük.
F.3, Aktivált alkoholok nokleofil szubsztitúciója
Azok az (I) általános képietü vegyületek, amelyekben A2 ~ O, és az R2, R?\ R'\ R'A R4 és R.',a csoportok egyikének a jelentése ~G2~CH2’X° általános képletű csoport, ahol G2 jelentése vegyértékkötés vagy aikiléncsoport, és X'J jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy az F.2. szakaszban meghatározott -O-SOa-Q' általános képletu csoport, kulcs közbenső termékei azoknak, a megfelelő vegyületeknek., amelyekben az R2, R2\ R\ R '\ R4 és R4* csoportok egyikének a jelentése -G2CHsX' általános képletű csoport, ahol X' jelentése halogénatom, azido-, nitro- vagy amino-, aminoszármazék-, tioszármazék- vagy heterociklusos csoport. Ezeket az átalakításokat a szakember által ismert körülmények között valósíthatjuk meg.
x? ítt*
F.4. Egy aldehid oícfíuezése
Az olyan (I) általános képietü vegyületek, amelyekben Az ™ Ο, X ~ ~€ONR5R& vagy -COOR. általános képietü csoport χ« «« '**
V · ♦ * Λ* vagy cianocsoport, és az R, R~a, R\ R'k R4 és R** csoportok egyikének a jelentése ~G';~CHO általános képietű csoport, ahol G“ jelentése vegyértékkötés vagy alkiléncsoport, kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő vegyületek szintézisének, amelyekben, az RZs}, R\ R>á, R* és R*:i csoportok egyikének, a jelentése -G2-Q* általános képíetü csoport, ahol Q9 jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített vinilcsoport, vagy alkilcsoport. Ezeket az átalakításokat a szakember által ismert körülmények között végezhetjük.
Más esetben -CR-CN általános képíetü csoportot tartalmazó vegyületeket a megfelelő aldehidből kaphatunk., amikor annak ox lmját szelén-dioxlddal reagáltatjuk (a reakciót Ear! R. A. és Volhardt K. P. C. irta le a .1, Org. Chem. (1984), 49, 4786 irodalmi helyen).
F,5. Egy savszármazék heterociklussá történő áfa!
Az olyan (í) általános képietű vegyületek, amelyekben A~ = O, és az R2, Rza, R~\ R’\ R* és az R4a csoportok egyikének a jelentése ~C?~CN vagy -G2-COQ!° általános képíetü csoport, ahol G“ jelentése vegyértékkötés vagy alkiléncsoport, és Q}0 jelentése alkoxi-, arlloxl- vagy aminocsoport, halogénatom vagy aminoszármazék-csoport, azzal a megkötéssel, hogy COQU} és X jeientése eltérő, kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő vegyületek szintézisének, amelyekben az R2, R2*, R3, Roa, R'+ és R4a csoportok egyikének a jelentése ~G?~Qn általános képíetü csoport, ahol Q:í jelentése (1) -CO-aril/heterociklusos
Λ csoport, amelyet egy -G“-COCI általános képietű sav-klorid és
X* « egy aril/helerociklusos fémorganikus vegyület, például trimetíl piridil-sztannán palládiumkatalizált kapcsolásával állítunk elő, vagy (ií) egy heterociklus, például tiazol (Friedman B. S., Sparks M. Adams R., 3, Amer, Chem, Soc, (1933), 55, 2262 vagy Iroka N,, Hamada Shíorí T,, Tetrahedron (1992), 48, 725 1), oxazol (Street L. J„ Baker R., Catreo 3. L·, Clamber R„ S„ Guíblín A, R., Hohbs S, C., Metassa V, ö., Reeve A. 3., Beer M, S., Middlemis D. N'., Nobel A. 3,, Stanton J. A., Scholey K,, Hargreaves R, J,, J, Med, Chem, (1993), 36, 1529), oxadlazol (Ainsworth C., J, Amer, Chem, Soe, (1955), 77, 1148), tetrazoi nitrilből kiindulva (Goerlitzer K., Kogt R.,
Arch, Pharm, (1990), 323, 847) vagy tiadíázol (Lamaitina J. L., Mularski C, 3„ 3. Org. Chem. (1984), 49, 4800),
F,6. Ketonszármazékok szintézise
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A2 ~ Q, és az RC R?,i, RR\ R4 és R4a csoportok egyikének a jelentése ~G2~CH-CQnQ;3 vagy -G2~CQ5M3HQ52 általános képletű csoport, ahol G‘ jelentése vegyértékkötés vagy alkiléncsoport, és Q’ és Q1' jelentése hidrogénatom vagy egy alkilesoport, azzal a megkötéssel, hogy az R5, X, R.G R2‘\ RJ, R>3, R4 és R4d csoportok egyike sem hordoz az oxidációs körülményekre érzékeny funkciós csoportot, kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő vegyületek szintézisének, amelyekben az R'\ RAa, R\ R>3, R* és R.4 csoportok egyikének a jelentése -GZ-CO-CII.QUQB vagy -G~-CHQ;’-CO-Q’ általános képes
Ezeket az átalakításokat bármilyen atka által Ismert körülmények között, például O2 és PdCl2 jelenlé asmas, a szakember ««Μ* «'ί#:» ***
X » Φ » X Φ
X Χ«ΦΦ »«»'♦ Φ * * χΦΦ Λ*« *· φ«« Φ χ* ében, közömbös oldószerben, például dimetílformamidban vagy N-metilpirrolidinben, 0 és 50 CC közötti hőmérsékleten végezhetjük (Bird. Transition Metals Intermediate in Organic Synthesís, Academie Press, NY,(1967), 88-111),
F.7. Ketonok származékká alakítása
Azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben A2 ~
Ο, X = ~CONR'.Rf; vagy -COOR' általános képietű csoport, és az R2, R2íí, Ry R4 és R'u csoportok egyikének a jelentése G-NCO-Q1** általános képietű csoport, ahol Ga jelentése vegyértékkötés vagy alküéncsoport, és Qi/+jelentése alkilcsoport, > Φ í kulcs közbenső termékei a (i) -G^-CHOH-Q*'* általános képletö csoportot tartalmazó alkoholok szintézisének, amelyeket egy hidrid reagenssel végzett redukcióval állítunk elő [March F, Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley & Sons (1985), 809], (ii) a -GMJPV-Q*4 általános képletö fluorozott oldailáncot hordozó vegyületek szintézisének, amelyeket Lat G.
S., Fez G, P., Pesaresi R. 3, Proconlc F. M. által a Chem. Conwnun. (1999). 215-216 irodalmi helven leirt módon állítunk elő.
F.8. ASkinHszármazékök szintézise
Azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben A2 O, és az Ry R2&, R', R''\ R4 és R4 csoportok egyikének a jelentése -G2-C~C(Xs)2 általános képletö csoport, ahol. G2 jelentése vegyértékkötés vagy alküéncsoport, és X8 jelentése halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az X, R1, R2, R‘:\ R\ Rí;\
R4 és R',a csoportok egyike sem hordoz erős bázisra érzékeny funkciós csoportot, kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő vegyületek szintézisének, amelyekben az Ry Ra, R \ R3ÍÍ, »χ«« 999* « » w ♦ * „ « « ν * ** Μ » * * 5» * * * χ-χ«* ♦ « ** * ** *
R* és Raa csoportok egyikének a jelentése -GM3^C-Ql5 általános képletű csoport, ahol Ql5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, aikil- vagy arilcsoport.
Ezeket az átalakításokat a következő módon valósíthatjuk ® bázissal indukált β-eiimÍnációval (például 1 ekvivalens kálium-terc-butoxiddai alacsony hőmérsékleten, a Michel P., és Rassat A. által a Tetrahedron Lett, (1999), 40, 8579-8581 irodalmi helyen leírt módon), ekkor egy halogénaeetiiénszármazékot kapunk (Q!- halogénatom), majd ennek a származéknak a halogénatomját fémmel katalizált reakcióban egy fémorganikus vegyületteh például MeZnCl-dal CuCnXíCl jelenlétében végzett reakcióban, Micouin L. és Knochel P. által ismertetett módon (Synlett (1997), 327) helyettesítjük;
* fém-acetileniddé való közvetlen átalakítással (például 2 ekvivalens n-butil-lítíummal) és egy alkil-halogeniddel vagy karboniíszármazékkal végzett alkilezéssel (Corey E. 3,, Fuehs P. L., Tetrahedron Lett. (1972), 36, 3769-3772).
Azok az (!) általános képletű vegyüietek, amelyekben A O, és az, R2, R“a, R\ R'X R4 és R'fa csoportok egyikének a jelentése -G2~C“CQ*&Q{' általános képletű csoport, ahol G2 jelentése vegyértékkötés vagy alkiléncsoport, és Q ~ és Q4' jelentése alkilcsoport vagy fluoratom, kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő vegyüietek szintézisének, amelyekben az R~, RA R', R 'a, Rn és R‘,& csoportok egyikének a jelentése -G2ö-'Q5-’ általános képletű csoport.
A redukciós lépést a szakember által ismert klasszikus körülmények között, például hidrogénnel szénhordozós palládiumkataiizátor jelenlétében végezhetjük (March J., Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley & Sons, (1985), 1 101-1102).
F,'IO (Halogésjazidteanl-származékok szintézise
Az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyekben A2 ~ Ο, X ~ -CONR’R6 vagy -COOR' általános képletű csoport ·Ύ ν·:
vagy cianocsoport, és az RX Re és R csoportok egyikének a jelentése -Gz-QíS általános képletű csoport, ahol Q;h jelentése nitroaril- vagy triazenoarllcsoport, G2 jelentése vegyértékkötés vagy alkiléncsoport, kulcs közbenső termékei az olyan, megfelelő vegyületek szintézisének, amelyekben R2, R3 vagy R4 egyikének, a jelentése -G2-Qf9 általános képletű csoport, ahol QJ9 jelentése azidoariícsoport, amely adott esetben egy vagy több haiögénatommal, előnyösen bróm- vagy fiuoraíommal helyettesített* Az átalakítást úgy végezzük, hogy a nitro- vagy a triazén moiekuiarészt a szakember által, ismert módon anilinné redukáljuk, adott esetben egy vagy több halogénatomot bevezetünk (Xing-teng D., Guo-bín L,, Synth. Commaa. (1989), 19, 1261. ) és az amint jól ismert módszerekkel aziddá alakítjuk.
>XÍL Heterociklusok szintézise aminokbóí
Az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyekben A2 ~ Ο, X - -CONR3RÖ vagy -COOR'' általános képletű vagy cianocsoport, és az R2, R·’ és R4 csoport, egyikének a jelentése G“~Qd'' általános képletű csoport, ahol G jelentése vegyérték kötés vagy alkiléncsoport, és Q“y jelentése -COOH, -CONH? vagy cianocsoport, kulcs közbenső termékei az. olyan megfelelő *«χ» »**♦ ♦ ♦♦Χ i9 ·> X * * 0 * ¢, ««« »ΧΧ « * ♦ ##« Φ * *.
Μ(«* ♦ * *» ♦** * •y χ· vegyületek szintézisének, amelyekben az R“, R' és R csoport y ·*» egyikének a jelentése -G‘-NHi vagy -GRjRNR általános képletű csoport, ezen vegyüietekek az olyan megfelelő vegyüA A .4· letekhez vezetnek, amelyekben az RC R'5 és R? csoportok egyí-y kének a jelentése -G'-Het vagy -CR-CHo-Heí általános képlett! csoport, ahol Hét jelentése egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített, • Abban az esetben, amikor X ~ ~CONR5R° vagy -COOR' általános képletű vagy cianocsoport, és R' jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ahol RC R5 vagy R4 jelentése -G“~€OOH általános képletű csoport, az átalakítást Curtíus-átrendeződésseí (például difenilfoszforazidáttal és trietil-aminnal végzett reagáltatássa.1 és a reakció benzíl-alkohollal való /'« sünv befagyaszásával, a Kim D, és Weinreb S, M, által a j, Org,. Chem, (1978), 43, 125 irodalmi helyen leírtak szerint), majd az aminocsoportról a védőcsoport hidrogénül ízissei vagy a szakember által ismert bármilyen körülmények között végzett eltávolításával valósítjuk meg, igy R, RJ vagy R4 helyén G2~XH? csoportot tartalmazó vegyülethez jutunk, amelyet ezután gyűrűbe zárunk, igy például pirrol heterociklust állítunk elő (Jefford C, W., Tang Q„, Zaslona A., J. Amer, Chem, Soc, (1991), 1 13, 3513-3518), és adott esetben a gyűrűbe egy vagy több halogénatomot bevezetünk (Gilow Η, M., Rúrion D, Ε., K Org, Chem, (1981), 46, 2221-2225), « Abban az esetben, amikor X ~ ~CONR5R° vagy -COOR'' általános képletű vagy cianocsoport, és az Rb R> és R4 csoporA tok egyikének a jelentése G'-CONH? általános képletű csoport, <
«« « > ♦ ♦ » » ~ 20 « « λ *♦* **♦ * * * * *
MC«« * *«* »** * vagy G“-CN általános kei <jelenfese a -C0NR7 csoporttól vagy a cianocsoporttói eltérő, úgy járunk, el, hogy az amidet vagy nítrilt szelektíven aminometilcsoporttá redukáljuk a szak ember által ismert körülmények között, ezután gyűrűzárást végzünk és így egy heterociklust, például tnazolt kapunk (Miles R. W., Samano V., Robis M. L. j, Amer. Chem. Soe. (1995), 1 17, 5951-5957).
F.12. Triazolok szintézise
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A“; O, és az Ry R2\ Rb R’k R* és R4a csoportok egyikének a jeη Ό leütése -G -CH2by általános képletű csoport, ahol CR jelentése vegyértékkötés vagy alkiléncsoport, kulcs közbenső termékei az olyan megfelelő vegyületek szintézisének, amelyekben az Ry RZIÍ, R'\ R~\ R4 és R‘,a csoportok egyikének a jelentése -G2CEFtriazol általános képletű csoport. Ezeket az átalakításokat egy 1 -(trifenilfoszforamlídén)ketön-származék jelenlétében hosszabb időn át végzett melegítéssel valósíthatjuk meg (Hammerschmidt F,, Folsterer J. F., Zbiral E., Synthesis (1995), 415).
F.I3 Rezoiválás
Amikor az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több sztereogén centrum van, és a szintézishez nem szlereoszelektív módszereket használunk, a sztereoizomerek ©legyének elválasztását legjobban egy vagy több lépésben végezhetjük, amely általában a diasztereomer elegyek szakaszos elválasztását foglalja magában, először az elegyeket alkotó racemátokra, amihez előnyösen akirális vagv kiráiis fázison **♦# *♦* fordított vagy előnyösen közvetlen módon végzett kromatográfiás elválasztást alkalmazunk, majd ezután legalább egy utolsó lépés következik, a racemátoknak az enantiomerekre való szétválasztása, amihez íegeiőnvösebben királis fázison fordított vagy előnyösen közvetlen módon végzett kromatográfiás elválasztást alkalmazunk. Más esetben, amikor részben sztereoszelektív szintézismódszereket használunk, az utolsó lépés a díasztereomerek elválasztása lehet előnyösen akíráiís vagy királis fázison fordított vagy előnyösen közvetlen módon végzett kromatográfiás eljárással.
Bizonyos fentebb leírt közbenső vegyületek., különösen az (AA-I1) általános képletű vegyületek, amelyekben a különböző helyettesítők jelentése a fentebb meghatározott, újak és szintén a találmány részét képezik. Ezek az új közbenső termékek, amelyekben a kilépőesoport gyógyáazatilag elfogadható, ugyanolyan módon, használhatók fel, amint azt az alábbiakban az (I) általános képietű vegyületekre leírjuk.
Azt találtuk, hogy az (l) általános képietű vegyüietek és győgyászatiíag elfogadható sóik különféle gyógyászati indikációkban alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket például epilepszia, epileptogenezís, roham rendellenességek és görcsök kezelésére használhatjuk.
Ezeket a vegyületeket más idegi rendellenességek, ezen belül bipoláris rendellenességek, mánia, depresszió, szorongás, migrén, trígemínáfis és más nenralgia, krónikus fájdalom, neuropátiás fájdalom, agyi íszkémia, szivariímia, nriotónia, kokainnal való visszaélés, sztrók, izomrángás, esszenciális reme4»»ν **>« ♦**’ ♦ * * ♦ 9 * * ♦ * χ 9 * X*·* ♦ **
9*9* * «**« » »** *** gés és más mozgási rendellenességek, neonatá.Hs asvvérzés, aniiotrof laterális szklerózis, görcsös állapot, Parkinsonbetegség és más degeneratív betegségek kezelésére ís alkalmazhatjuk.
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületeket hörgőasztma, asztmás állapot és allergiás hörghurut, asztmás szindróma, hörgőtúlérzékenység és hörgőgörcsös szindrómák, valamint allergiás és vazomotoros nátha és rhinoconjuctivitis kezelésében is használhatjuk.
Ily módon a jelen találmány a továbbiakban (I) általános képletű vegyüietnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának neurológiai és más, fentebb említett rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására való alkalmazására is vonatkozik.
Közelebbről a találmány (I) általános képletű vegyüietnek és gyógyászatilag elfogadható sójának epilepszia, bipoláris rendellenességek, krónikus fájdalom vagy neuropátiás fájdalom, migrén, bronehiális, asztmás vagy allergiás állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények elöl Utasára vonatkozik,
A hatásos vegyüietek aktivitása és tulajdonságai, orális hozzáférhetősége és ró v.frro vagy ró vzvo stabilitása jelentősen változhat, az ismertetett vegyüietek optikai ízomerjeí esetében.
Egy előnyös megvalósítási módban a hatásos vegyűietet enantiomerben dúsított, azaz lényegében egyetlen izomer fórmájában adagoljuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyüiet esetében például, amelyben R! jelentése etilcsoport, X jelentése -C()NH2 csoport, *»♦* ** «*♦* /V jelentése oxigénatom, amikor R jelentése propilcsoport és az összes fennmaradó helyettesítő jelentése hidrogénatom, az S('butárjamid).R(györö) enantiomer az, amely előnyös, és amikor R' jelentése 2,2-difíuorviniíesopoft, és az összes fennmaradó helyettesítő jelentése hidrogénatom, az
S(butánam.id),S(gyürü) enantiomer az előnyös.
A jelen találmány tárgyát képezi eljárás epilepszia, migrén, bipoláris rendellenességek, krónikus fájdalom vagy neuropátiás fájdalom vagy bronchiáiís, asztmás vagy allergiás állapotok kezelésére egy ilyen kezelést igénylő emlősben, amely szerint legalább egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a terápiás dózisát adagoljuk egy betegnek.
A találmány szerinti eljárások magukban foglalják egy emlősnek (előnyösen embernek), aki a fentebb említett állapotoktól vagy rendellenességektől szenved, egy találmány szerinti vegyületnek olyan mennyiségben való adagolását, amely megfelelő a rendellenesség vagy állapot enyhítésére vagy megelőzésére.
A vegyületet kényelmesen bármilyen megfelelő egységdózis formában, többek között, de nem kizárólag, 5-1.000 mg, előnyösen 25-500 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózis formában adagolj uk.
A ”kezelés” a leírásban gyógyító kezelést és megelőző kezelést jelent.
Á gyógyító” hatékonyságot jeleni: egy rendellenesség vagy állapot fennálló szimptomatikus epizódjának kezelésében.
♦·♦.«.♦· *·♦ *# ***♦
A megelőző a rendellenesség vagy állapot fellépésének vagy k iújulásának megelőzését jelenti.
Az epilepszia” a jelen leírásban az agy működésének, olyan rendellenességére utak amelyet a rohamok periodikus és megjósolhatatlan fellépése jellemez. A roham lehet nemepilepsziás5’, amikor egy normális agyban olyan kezelésekkel, mint az eiektrosokk, vagy kémiai görcsokoző szerrel idézik elő, vagy epilepsziás, amikor nyilvánvaló provokáció nélkül következik be.
A roham a jelen leírásban a viselkedés átmeneti megváltozására utal, amely az. agyi neuronpopuláeiók. rendezetlen, szinkron és ritmikus tüzelésének tulajdonítható.
A migrén fogalma a jelen leírásban visszatérő fejfájásrohamokkal jellemezhető rendellenességet jelent, amely rohamok intenzitás, gyakoriság és időtartam tekintetében tág határok között változnak. A rohamok rendszerint egyoldalúak. és általában anorexiával, énielygéssek hányással fonofóbiával és/vagy foto fóbiával társulnak. Bizonyos esetekben ezeket idegi és kedélyzavarok előzik meg vagy kísérik. A migrénes fejfájás 4 és kb. 72 óra közötti ideig tarthat. A nemzetközi fejfájás társaság (International Headache Soeiety, IHS, 1988) a migrént két fő csoportja osztja, az aurás migrénre (klasszikus migrén) és az aura nélküli migrénre. Az aurás migrén olyan Fejfájási fázisból áll, amelyet jellemző vizuális, érzékelési, beszéddel kapcsolatos é.s motoros tünetek előzik meg, Az ilyen tünetek távollétében a fejfájást aura nélküli migrénnek nevezik.
A bipoláris rendellenességek. meghatározás a jelen leírásban olyan rendellenességekre utal, amelyeket kedély♦·*·♦» 99'«* < « » φ ♦ » :« «*-»«
5Mk « * * • «Μ <
«9« « ν.»
9*Χ rendellenességek közé sorolnak a Diagnostic and Statistical Manuaí of Mentái Disorders című kiadvány szerint [4. kiadás, Diaanostie and Statistical Manna! of Mentái Disorders (’DSMIV TM) American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994], A bipoláris rendellenességekre általában spontán jelentkező ismételt (azaz legalább két) epizód jellemző, amelyben a beteg nagyfokú izgalma, aktivitása és kedélye jelentősen zavart. ez a zavar bizonyos alkalmakkor a hangulat emelkedésé·' χben és megnövekedett energiában és aktivitásban (mánia vagy hlpománia) és más alkalmakkor a kedély romlásában és csökkent energiában és aktivitásban (depresszió) mutatkozik meg. A bipoláris rendellenességeket a DSM-IV négy to csoportba osztja: I. bipoláris rendellenesség, IL bipoláris rendellenesség, ciklotímia (ciklusos elmebaj) és az előző csoportokba nem sorolt bipoláris rendellenességek.
A mániás epizód a jelen leírásban olyan megkülönböztetett periódusra utal, amely alatt abnormálisán, és tartósan emelkedett, expanzív vagy érzékeny a k.edéíyáilapot erőltetett beszéd és pszichomotoros nyugtalanság jeleivel.
A hipománia a jelen leírásban kevésbé extrém, kisebb súlyosság! fokú mániás epizódot jelent.
A “fő depresszív epizód a jelen leírásban egy legalább 2 hétig tartó időszakra utal, amely alatt vagy nyomott a hangulat vagy hiányzik szinte minden tevékenységben az érdeklődés vagy öröm, és tökéletlen koncentráció és pszichomotoros lassulás jelei mutatkoznak.
A vegyes epizód a jelen leírásban egy olyan (legalább env héti a, tartó) időszakra utal, amelv alatt mind a mániás eoi«ί*** zód, mind a fő depressziv epizód kritériumai teljesülnek szinte minden nap.
A krónikus fájdalom a jelen leírásban olyan állapotot jelent, amelyet fokozatosan egy az akut fájdalomtól eltérő betegségfolyamatként ismernek el. Hagyományosan a fájdalmat úgy határozzák meg, amely a gyógyulás normális ideje alatt fennáll, a fájdalom lehet krónikus is akkor, amikor az egyed felismeri, hogy a fájdalom az életének egy állandó részét fogja képezni, a belátható jövőben. Valószínű, hogy a krónikus fájdalom szindrómák többségének van egy neuropátiás komponense, amelyet általában nehezebb kezelni, mint az akut szomatikus fájdalmat.
A neuropátiás fájdalom a jelen leírásban egy idegben bekövetkezett patológiai változás által kiváltott fájdalomra utal, amely egy egészségre ártalmas stiraulus jelenlétét jelzi, amikor Ilyen felismerhető stímulus nem létezik, igy hamis fájdalomérzet alakul kk Más szavakkal, előfordul. hogy a fájdalomrendszer bekapcsolódik és nem tudja magát kikapcsolni.
Az (I) általános képietü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik görcsoldó hatását audiogén roham modellben határozhatjuk meg, Ennek a vizsgálatnak a célja egy vegyűlet örcsoldó potenciáljának az értékelése hangra érzékeny egerekben kiváltott audiogén rohamok segítségével; ez egy genetikai állat modell reflex rohamokkal, A primeren kiváltott epilepszia ezen modelljében rohamokat idézünk elő elektromos vagy kémiai izgatással, és a rohamok típusai, legalábbis részben, klinikai fenomenológiájukban hasonlóak az emberben fellépő rohamokhoz (Löscher W. & Schmidt D,, Epilepsy Rés, *7^
Xw I (1998), 2, 145-181; Buchhalter 3. R„ Epílepsia (1993), 34, $31S41), Az (í) általános képletö vegyületekkei kapott eredmények erős farmakológia! hatásra utalnak.
Egy másik, a potenciális görcsoldó hatást jelző vizsgálat a levetiraeetám kötőhelyhez (LBS) valő kötődés, amelyet a későbbiekben ismertetünk.
Az (J) általános képietű vegynletek vagy gyógyászatiiag elfogadható sóik hatását krónikus neuropátiás fájdalomban állati modellekben határozhatjuk meg. A krónikus neuropátíás fájdalmat például patkányokban íarmakológiailag kiváltott diabétesszel modellezhetjük. Ebben a modellben az állatok progresszív hiperalgézíát mutatnak a fájdalomátvivő Ingerekre, ez egy olyan tünet, amelyet általában fájdalmas perifériás neuropátiában szenvedő betegekben figyelnek meg (Courteix C„ Eschalier A. and Lavarenne 3,, Paín, 53, (1993) 81-88). Erről a modellről kimutatták, hogy nagyon jó farmakológiai prediktivitássai. rendelkezik (Courteix C., Bardln M., Chantelauze C., Lavarenne 3. and Eschalier A., Paín, 57 (1994) 153-160).
Az (I) általános képletu. vegyűletek vagy gyógyászatiiag elfogadható sóik bipoláris rendellenességekben mutatott hatását állat modellekben vizsgálhatjuk. Bipoláris .rendellenességeket, és különösen a mániát patkányokban íarmakológiailag kiváltott híperaktivitással és egy Y labirintusban való viselkedésűknek az értékelésével modellezhetjük. Egy ilyen helyzetben a terápiás szerek, amelyek emberben hatásosak, például a lítium- és a nátrium-valproát, csökkentik a hiperaktivitást, így hitelesítik a modell oredíktivítását (Cao B. 3, and Peng N. A,, Eur. 3.
*·
PharmacoL 237 (1993) 177-181.; Vak A. L. and Ratcliffe F., Psvchonharmacologv, 9.1 ( .1987) 352-355),
Az 0) általános képletű vegyületek vagy győgyászatilag elfogadható sóik potenciális asztmaellenes tulajdonságait egy allergiás asztma állat modellben lehetne vizsgálni, ahol ovalbuminra érzékenyített tengerímalacokban antigénnel való kihívás után vizsgáljuk a pulmonális funkcióban és a légút gyulladásos sejtiartaimában bekövetkezett változásokat (Yarnada et ak (1992) Development of an animal módéi of laté asihmatic response in guinea pigs and effects antiasthmatic drugs. Prostaglandins, 43:507-521).
A fentebb említett bármelyik, indikációban mutatott hatást természetesen meghatározhatjuk megfelelő klinikai kipróbálásokkal is az adott indikáció területén, és/vagy klinikai kipróbálások tervezésében általában jártas személy által ismert módon.
Betegségek kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászaíilag elfogadható sóikat hatékony napi dózisban alkalmazhatjuk és gyógyászati készítmény formájában tol
Ezért a jelen találmány gyógyászati készítményre is vonatkozik. amely egy (1) általános képletű vegyüíetnek. vagy gyógyászati lag elfogadható sójának hatékony mennyiségét gyógyászaíilag elfogadható hígítóanyaggal vagy hordozóval kombinációban tartalmazza.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény előállítására egy vagy több (I) általános képletű vegyűletet vagy gyógyászatilag elfogadható sóiát egv gyógyszerészeti hígítóanvasgal vagy hordozóanyaggal bensőségesen keverjük a szokásos, a ’ χ £ « *** .
**r szakember által ismert gyógvszerformulálási technikáknak megi elemen.
Az alkalmas hígítóanyagok és hordozóanyagok az adagolás kívánt módjától, például az orális, reklális vagy parenterális adagolástól függően széles körben változó formában lehetnek.
A találmány szerinti vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítmények például orálisan vagy parenterábsan, azaz intravénásán, mtramuszkulárisan vagy szubkután vagy intratekálisan adagolhatok.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak, és formájukat tekintve például tabletták, pirulák, drazsék, zselatinkapszulák., oldatok és szirupok lehetnek.
Ebből a célból a hatóanyagot egy közömbös hígítóanyaagai vagy nem-toxikus gvógvászatilag elfogadható hordozóval, igy keményítővel vagy laktózzal keverhetjük..
Adott esetben ezek a gyógyászati készítmények kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, íragakantát vagy zselatint, szétesést elősegítő szert, például alginsavat, kenőanyagot, például magnézium-sztearátot, csúsztatóanyagot, például kolloidál is szilícium-dioxidot, édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, vagy színezőanyagokat vagy ízesítőszereket, például borsmentát vagy metíl-szalicilátot is magukban foglalhatnak,
A találmány olyan készítményekre ís vonatkozik., amelyek a hatóanyagot szabályozott módon adják le. A parenterális adagolásra alkalmazható gyógyászati készítmények hagyományosan vizes vagv olajos oldatok vagv szuszpenziók, amelyek álφ * »♦» ♦ *Χ«« X * * >#*♦ * *** * >* * ·« ♦ ♦ ♦ falában ampullákban, eldobható fecskendőkben, üveg- vagy műanvas fiolákban vagy infúziós tartályokban vannak kiszerel· ve.
Ezen oldatok vagy szuszpenziók a hatóanyag mellett adott esetben steril hígítóanyagot, például injekciós vizet, fiziológiás sóoldaiot, olajokat, polietilénglíkolokat, glicerint, propilénglikolt vagy más szintetikus oldószereket, antibakteriáüs szereket, például benzlí-alkoholt, antioxidánsokat, például aszkorhínsavat vagy nátriumhidrogén-szulf tót, kelátképző szereket, például etiléndiamintetraecetsavat, puffereket, például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat és az ozmolaritás beállítására alkalmas szereket, például nátrium-kloridot vagy dextrózt tartalmazhatnak.
Ezeket a gyógy szer formákat a gyógyszerészek által rutinszerűen alkalmazott eljárásokkal állítjuk elő.
A gyógy ászait készítményben a hatóanyag mennyisége széles koncentráeiótartományon beiül változhat, és különféle tényezőktől, például a beteg nemétől, korától, testtömegétől és orvosi állapotától, valamint az adagolás módjától függ. Ily módon az orálisan adagolandó készítményekben az (I) általános képletű vegyüiet mennyisége legalább 0.5 tömeg% és legfeljebb 80 tömeg% lehet a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva,
A találmánnyal összhangban azt is felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati lag elfogadható sóik önmagukban vagy más gyógyhatású anyagokkal kombinációban is adagolhatok. Az ilyen további, a találmány szerinti ♦ « « -« » * ♦ « « ♦ X
-j al vegyületekkel kombinációban való alkalmazásra megfelelő vegyületekre nem-korlátozó példaként a vírusellenes szerek, az. izomrelaxáns szerek (például a bakiofen), az antíemetikumok, az antimániás hangulat-stabilízáló szerek, a fájdalomcsillapítók (például az aszpirin. ibuprofen, paracetamol), a narkotikus fájdalomcsillapítók, a topikális érzéstelenítek, az opioid fájdalomcsillapítók, a litiumsók, az antidepresszánsok (például, a mianszerín, fiuoxetin, trazodon), a trleiklusos antidepresszánsok (például az imipramin, deszipramin), a görcsoldók (például a valproesav, karbamazepin, fenitoin), az autipszichotikumok (például a riszperidon, haloperidol), a neuroleptíkumok, a benzodiazepinek (például a diazepám, klonazepám), a íenotiazinok (például a klórpromazin), a kaleiumcsatorna-blokkolök, az amfetamm, a klonidln, a lidokain, a mex Hetin, a kapszaicín, a koffein, a kvetiapin, a szerotonin antagonisták, a β-blokkolók, az arítmiaellenes szerek, a triptánok és az ergotszármazékok említhetők.
A jelen találmány szerint különösen érdekesek azok a kombinációk, amelyeket legalább egy (I) általános képletű vey illet vagy ' gyógyászatilag elfogadható sója és legalább egy olyan vegyüiet alkot, amely GABAa receptorok által közvetített ideg? gátlást indukál. Az (I) általános képletű vegyüietek potencírozzák a GABAa receptorok: által közvetített neurális gátlást indukáló vegyületek hatását, így sok esetben az állapotok és rendellenességek hatékonyan kezelhetők a káros hatások csökkent veszélye melleit.
Olyan vegyületek, amelyek GAB.Aa receptorok által közvetített idegi gátlást indukálnak, többek között a következők;
*« « * « »*«« benzodiazepinek, barbhurátok, szteroidok és görcsoldószerek., igy a valproát, viagabatrin, tiagabin vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A benzodiazepinek közé tartoznak az 1,4-benzodiazepinek, így a diazepám és a klonazepám, és az 1,5-benzodiazepinek, így a klobazam. Előnyös vegyület a klonazepám.
A barblturátok közül a fenobarbitált és a pentobarbitált említjük. Előnyös vegyület a fenobarbitál.
Szteroidok többek között az adrenokortikotrop hormonok, példán! a tetrakoszak.tid-acetát stb.
Görcsoldószerek többek között a hidantoinok (térülőin, etotoin stb.), az oxazolídínek (trimetadion stb.), szukcinimidek (etoszuximid stb.), a fenacemidek (fenaeemid, acetílfeneturid stb.), szulfonamidok. (szultiám, aeetoazolamid stb.), aminov aj savak (például a y-arnino-p-hidroxivajsav stb.), a nátrium-valproát és származékok, karbamazepin és igy tovább.
Előnyös vegyületek többek között a vaíproesav, a vaipromid, a valproát-pivoxil, a nátrium-valproát, a szeminátrium-valproát, a dívalproex, a klonazepám, a fenobarbitál, a vigabatrin és a tiagabin,
Az előnyös orális készítmények esetében a napi dózis az (I) általános képietű vegyidet 5 és 1ÖÖÖ mg mennyisége között változik,
A parenterális készítményben az (I) általános képietű veavüiet mennyisége lesalább 0,5 tömeg% és legfeljebb 33 tőm.eg% lehet a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. Az előnyös parenterális készítményekben a dózisegység 5 mg és ***» «··.♦
-> -η*
1000 mg közötti mennyiségű (1) általános képletű vegyületet tartalmaz.
A napi dózis az (1) általános képletű vegyületet tartalmazó dózisegységnek széles tartományán belül lehet, és általában 5 és ÍOÖÖ mg közötti. Természetesen a specifikus dózisokat az adott esetre adaptálhatjuk az egyed szükségleteitől függően, az orvos megítélése szerint.
A hatóanyagok (az (I) általános képletű vegyület és a GABAa receptorok által közvetített idegi gátlást indukáló vegyület) mennyisége a találmány szerinti gyógyászati készítményben az emlőstől, akinek a készítményt adagoljuk, a kezelendő betegségtől, a jelenlevő további hatóanyagoktól függően változik. Általában a GABAa receptorok által közvetített idegi gátlást indukáló vegyület mennyisége és az (Ϊ) általános képletű vegyület mennyisége egy adott készítmény és dózisforma esetében rutin eljárások, alkalmazásával könnyen meghatározható.
A következő példák csak. szemléltetésre szolgálnak, és nem tekintendők a találmányt semmilyen módon korlátozónknak. A szakemberek tudják, hogy a következő példákon rutin változtatások és módosítások végezhetők anélkül, hogy a találmány szellemén vagy körén túllépnénk.
Amennyiben a példákban másképpen nem határozzuk meg, a vegyületek jellemzését a következő módszerekkel végeztük:
Az NMR-spektrumokat BRUKER AC 250 Fouríer Transform típusú NMR-spek.trométeren vettük fel, amely egy Aspeet 3000-s számítógéppel és egy 5 mm-es ΤΤ/:Ά' kettős mérőfejjel volt ellátva, vagy egy BRUKER DRX 400 FT NMR készüléken, amely egy SG Indigó'' számítógéppel és egy 5 mm-es , » «»♦ »«« ’ ♦ ♦♦« * * * φ ψΛ.ϊτ *
- 34 fordított geometriáin H/' C/^'N hármas mérőfejjel volt ellátva, A vegyűletet deutero-dímetilszulfoxiddal (DMSÖ~d6) vagy deuterokloroformmal (CDCI3) készült oldatban 313 °K mlntahőmérsékleten és 20 mg/ml koncentráció mellett tanulmányoztűk. A készülék a DMSO-d6 vagy CDCL deuteriumszdgnáljára volt beállítva. A kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg a belső standardként használt TMS-től lefelé.
A tömegspektrometriás méréseket az LC/MS módban a köveikezóképpen végeztük;
HFLC körülmények
Az analízisekhez WATERS AlHance HPLC rendszert használtunk, amelyre egy INTEK SíL ODS 2, DP 5 pm, 250 X 4,6 mm-es oszlop volt felszerelve.
A gradienselegy összetétele 100 % A oldószertől (acetonitril:víz:TFA 10:90:0,1 térfogatarány) 1.00 % B oldószerig (aeetonitrik víz:TFA 90:10:0,1 térfogatarány) 7 pere alatt változott, és további 4 percig 1ÖÖ % B maradt. Az átfolyási sebesség 2,5 ml/percre volt állítva, és egy 1/10 megosztást alkalmaznunk közvetlenül az API forrás előtt. A kromatografálást .30 °C~cm végeztük.
A mintákat acetonitril és víz 70:30 térfogatarányú elegyében oldottuk kb. 250 pg/ml koncentrációban. Az, ΑΡΪspektrumokat (·*· vagy ~) egv FINNIGAN (San Jose, CA, LISA) LCQ ioncsapdás tömegspektrométeren vettük feb Az APCI forrást 450 °C-on és a kapilláris-melegítőt 160 °C-on működtettük. Az ESI forrást 3,5 kV-on és a kapilláris-melegítőt 210 °Con működtettük.
φ φ««-φ ··♦♦·♦*· ♦ φ * *· φ *«♦ ♦ «# * ♦ φφ* φ * *
Φ ΦΧΧ X Φ« *
A tömegspektrometriás méréseket D.IF/EI módban a következőképpen végeztük: a mintákat a mérőfej 50 °C-ról 5 pere alatt 250 °C-ra való melegítésével elpárologtattuk. Az El (Electron Impaet) spektrumokat egy FINNIGÁN (San Jose, CA, USA) TSQ 700 tandem kvadrupol tömegspektrométerrel vettük fel, A forrás hőmérséklete 150 °C-ra volt beállítva,
A fajlagos forgatást egy Perkin-EImer MC241 vagy 341 típusú polariméter segítségével mértük, A forgatás szögét 25 CC~ on 1 %-os metanolos oldatban határoztuk meg. Bizonyos molekulák esetén az oldódási problémák miatt oldószerként diklórmetánt vagy dimetllszulfoxidot használtunk.
A víztartalmat Metrohm mikrokulometríás Kari Fiseher titrátorral határoztuk meg.
A preparativ kromatográfiás elválasztásokat Merck 60 szílikagélen (részecskeméret 1.5-40 gm, referencia:
1.15111.9025) végeztük, amelyekhez házilag módosított Jobin Yvon-típusű axlálls kompresszós oszlopokat (belső átmérő 80 mm) használtunk, az átfolyási sebességek 70 és 150 ml/perc között változtak, A szilikagél és az oldószereiegyek mennyiségét az egyes eljárásoknál megadjuk.
A preparativ királis kromatográfiás elválasztásokhoz DAICEL Chiralpak AD 20 um, 100*500 mm-es oszlopokat és házilag szerkesztett készüléket használtunk, eluálószerként kevés szénatomos alkoholok és 5-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkánok elegyek alkalmaztuk. ±. 350 ml/perc átfolyási sebesség mellett. Az oldószerei egyeket az egyes eljárásoknál megadjuk.
♦ ♦* « · * >. κ* ♦»·*.
Φ: * * *>♦*♦ * **« *** *
6
Az olvadáspontokat egy Büchi 535 Totoíí típusú fuzionométeren határoztuk roes és nem korrigáltuk, vagv egv Perkin Elmer DSC? típusú készüléken a kezdeti hőmérséklettel
A por-röntgensugár diffrakciós képeket környezeti hőmérsékleten és atmoszférában egy számítógéppel vezérelt Philips PW 1710 típusú készüléken, amely egy PW3710 mpd kontroll egységgel volt felszerelve, monokromátor alkalmazásával, Cu Ka sugárzással (40 kV-on és 35 mA-en működtetett cső) és egy szcintí llációs számláló segítségével kaptuk. Az adatokat 4 0 és 50 0 közötti 20 szögtartományban gyűjtöttük folyamatos letapogatással, 0,02 20/s letapogatási sebesség mellett.
A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
AcöEt Etil-aeetát
AcöH Ecetsav
BuLi n-Butiilítium n-Bu^ P Tri~(n-but il )foszfin
CICOOEt vagy Etil-kiórformát CICO.Et
DMF
EbN
Et2O
EtOH
PMC
1,2-Diklóretán
Diizopropilkarbodiimíd
Dimetil-szulfoxid Dí ffe renc iálkaloríme trí a M,N-Dí meti íformamid Trietil-amin
Dietil-éter
Etanol
Piuoreniiraeti loxíkarboní 1 ♦ *«Χ ►!»«* :» χ ♦ χ
»* * *
♦ ♦♦
X »«♦
LDA 1,1 tium-d i izopropi 1 am i d
MeCOCl Acetil-klorid
MeCN Acélon itril
MeGH Metanol
MTBE Metí.l-(terc~butil)-éte.r
N.MP Ν-meti Iplrroli d 1 non
FhMe Toiuoí
PrepLC Preparaliv folvadékkroma tográíia
NPrX) Dl izopropi Péter
1-PrOH Izopropanol
TFA Trifluorecetsav
THF Tetrahidrofurán
T.MOF T r 1 m. e t ί 1 - o r t o fo r m iái
TMSC1 Klórtrimetilszilán
TMSI Jódtrimetilszilán
Ha a példákban másképpen nem határozzuk meg, a vegyü.leteket szabad (nem só) tormában kapjuk.
A-Helyettesített 2-oxoplrrolidin.butánamidok szintézise aldehid-észter reduktív aminálásával
7.7. 3-fle/yetteSÍteü~4~űxabíüáa3av~észlerek sz?»ídztse
Í.LL A át: enamínok alküezésével jellező példa a .361 képletű 5,5-dim.etil-3-íormiíhexánsav~
-metil-észter szintézise. (13 reakciővázlat)
Egy háromnyakú lombikban, amely Dean-Stark feltéttel /an ellátva, argon, alatt 4.62 ml díizobütil-amin (Aeros), és 2,5 ξ (0,021 mól) 362 képletű 4,4-dlmetllpentanál 20 ml. toiuollal ♦ * *. , χ ♦ *»* *'«'*
Χ«4« * « <* Ψ> * X készült oldatát 2 órán át 13ö°C~on melegítjük, és a képződött vizet eltávolítjuk. A sárga oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és egy részletben 3,7 g (0,024 mól) metü-brómacetátot adunk hozzá. A rózsaszínű oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át és 90°C“On. 1. órán át keverjük. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá ezen a hőmérsékleten, és 1 óra eltelte után az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A szerves réteget 1 N sósavval, majd telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat csökkentett nyomáson (133,3 Pa) desztíllájuk, így 1,1 g (0,05 mól) 361 képletű 5,5-dímetil-3-formilhexánsav-metílésztert kapunk, folyadék alakjában (Teb (133,3 Pa); 69-71 °C). Az aldehid-észtereket ezután a reduktív aminálási lépésben használjuk fel. Más esetben az etil-brómacetáttal végzett alkilezést oldószerként toluol és acetonitríl 1:1. térfogatarányú elegyében is végezhetjük. A végső aldehidet csökkentett nyomáson desztillálhatjuk is,
1.1,2. Más szintézis utak
Aldehid-észtereket más, többek között az alábbi módszerekkel is kaphatunk:
(i) egy hidrazon brómacetát-szánnazékkal végzett aiki lezésével. így például N-(4-feniI)propiiidén~N,N-dimeüihidrazont (terc-butíl)-brómacetáttal és litíum-dilzopropllamíddal reagáltatunk, majd az aikíiezett hidrazon! ozonolízáljuk, így S-ífenilj-S-íormilpentánsav-S.S-dimetíletil-észtert kapunk, (il) Nitrometán α,β-íelííeíeíien észterekre való addíctójával . 3 -(3-B rom fen i l)-4~oxobuíánsav-eti l-észíert kapunk ♦·♦·♦»·
V * * “ χ ♦ * ♦*·♦· ***« #Χ»Φ * «φ » »♦· 9 **
..Ό>
nitrometánnak 3-(3-brómfenΠ)akrí ί sa ν-eli 1 -észterrel 1,8-diazabiciklo[5.4.0jundec”7-én jelenlétében végzett addíciőjával· a ni iro-származék Nef körülmények között veszett oxidáX·· ;*<? < ' dójával, és a meíil-acetál hidrogén-kloriddal végzett ellenőrzött hidrolízisével· (iii) Egy 4-penténsav-származék ozonolízisével· 2-Benzil-4-oxobutánsav-etil-észtert kapunk 3~ fenilbutánsav-etil-észter allii-bromiddal lítium-díizoporpilarnid jelenlétében végzett alkíiezésével, a tennék ozonolízisével, és az ozonid tri feni líószímnal végzett redukciójával·
1.2. 3-Helyette$itett-4-oxobuiánsav~észterek reduktív aminálása és pirralidin-2-on~ná való gyűrüzárása
1.2,1. Reduktív aminálás
Egy jellemző példa a 363 képietű metil-(4-{[((15)-1-aminokarbonji)propil]amino}butanoát) szintézise, (14 reakcióvázlat)
Egy visszaíolyató hűtővel ellátott háromnyakú lombikban argon alatt 1,7 g (0,09 mól) 361 képietű aldehid, 1,58 g (0,15 mól) (S)-2-am.inobutánamid és 3 Á-ös (Aldrich) molekulaszíta metanollal készült szuszpenzióját 0,5 órán át őO°C-on melegítjük. Ezután ö°C-ra hütjük, és részletekben 0,55 g nátrium-bór-hidrídet adunk hozzá. Az eiegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd dietii-éterrei hígítjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepáriás után sárga olaj marad vissza. A 363 képietű metil-(4~{[((1 S)-l-anünokarbonil)propi1Jam.inolbutanoát)~ot a következő lépésben közvetlenül· további tisztítás nélkül használjuk fel.
♦ ♦ * * *
4, 9 « *** *·*·«·.
Φ »«:«>« β * *
Φ»ΦΜ * **χ *<* χ
Mais esetben a reduktív amínálást végezhetjük ugyanilyen körülmények között, de más redukálószerrel, például nátrium-ciano-bórhidriddel vagy nátrium-triacetoxi-bórhidriddel (1,4 mól ekvivalenst használva az aldehid-észterre számítva).
1.2.2. Bufánsav-fjnetrf- vagy etil~)~é$rzlerek gyűrűzárása
Egv jellemző példa a (2S)-2-(4~neopentil-2-oxo-l~
-pírról idiml)hutánamíd 149 és 148 képletű sztereoizomerjének a szintézise. (15 reakcióvázíat)
Egy visszafolyatő hűtővel ellátott háromnyakú lombikban argon alatt 25 ml toluol és 25 ml 1,2-diklőretán elegyében és 2,05 g hidroxibenzotríazol (Aldrich) jelenlétében az olajos 363 képletű vegyületet feloldjuk, és az oldatot 2 órán át 90°C-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a szerves fázist egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karhonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároijuk, A visszamaradó 1,8 g barna, szilárd anyagot szilikagélen diklórmetán és metanol. 95:5 íérfogatarányű elegy ével eluálva oszlopkromatögráílásan tisztítjuk, így 0,89 g (0,0036 mól.) (2S)-2-(4-neopentil-2~oxo-l-pirrolidiníl)~ butánamidoí kapunk, a diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke formájában, A két izomert királis álló fázison etanol és hexán 1:1 térgogatarányú elegyével eluálva választjuk el, és toluolból végzett átkristályosítás után a két sztereói zömért 0,35 g, illetve 0,37 g mennyiségben kapjuk, A vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságait a táblázatban adjuk meg. Más esetben az amino-észter gyürüzárását a hldroxíbenzotriazoltól eltérő reagensekkel, így ecetsavval (oldószerként) vagy 2-hidroxipiridinnel (1 ekvivalens) valósíthatjuk meg. Amikor ecetsavat alkalmazunk κ ΚΧ«« ***♦ **«*·
X * '* * ♦ *, ♦** ***· «* oldószerként a gyűrűzáráshoz, a reakcióeiegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot dikiórmetánnai hígítjuk és az elegyet a fenti módon feldolgozzuk.
1.2.3. További györőzárás
A gyűrűzárást két lépésben is elvégezhetjük: (j) az észter savas vagy bázlsos hidrolízisével és (ii) egy aktíváit észter gyürűzárásávai a. pepiid szintézisre leírt szokásos körülmények között.
/.3, Pirroiidonok szdénd fázisú szintézise
-védett aminosav kapcsolása Rink-amíd g Rink-amid gyantát (0,51 mekv./g, 100-200 mesh) egy üvegedénybe helyezünk, és 40 ml, 20 ií% plperidint tartalmazó dimetilformamidhan 30 percig keverjük. A gyantát ezután .leszívatjuk, és a teljes védocsoport-eltávolítási eljárást megismételjük. A gyantát kiszűrjük, hat alkalommal dimetilformámiddal mossuk, majd szárítjuk. Ezután 40 ml dimetilformamidhan szuszpendáljuk. és a szuszpenzióhoz 3,02 g (9,28 mmól) N-Fmoe-2~aminovajsavat, majd 1,4 g (11,13 mmól) 1,3-diciklohexllkarbodiimid 20 ml dimetilformamiddaí készült oldatát adjuk, A reakcióeiegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, a kiszűrt anyagot dimetilformamiddaí mossuk, és a kapcsolási, eljárást megismételjük, A gyantát kiszűrjük, hat alkalommal dimetilformamiddaí és hat alkalommal dikiórmetánnai mossuk, szántjuk és ebben az állapotban használjuk fel a következő lépésekben.
2.3,2« Reduktív aminálás hozzáadott S-fehlroviM fnrán~2~oonal és gyurüzárás (17 reakeióvázlat) «4 ?
$ ♦ * ««« ·** «
Φ ν Φ φφφ Φ Φ& 9.
Ο mg ((),()51 mmol) N-Fmoe-2-aminovajsav~amid~
-gyantát egy zsugorított polipropilén fecskendőbe helyezünk. A Fmoc védőosoporíot 20% píperidint tartalmazó dimetiiformamidban eltávolítjuk. Az amino-gyantához 2 ml diklóretánban 5-hidroxi-4~propilíurán-2~oní (3ő,72 mg-ból, 0,25 mmól) adunk. ,4 gyantát ezután 15 pl ecetsavval és 54 mg (0,25 mmól) nátrium-triacetoxíborhidriddel reagáltatjuk. A reakcióeiegyet IS órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és víz és dimeti 1 formamid 1:1 térfogatarányú elegyével, dimeíilform&middah díklórmetánnal és metanollal mossuk, majd szárítjuk. A gyantát ezután trífluorecetsav és diklónnetán 1:1 térfogatarányú eiegyében szuszpendáljuk, a szuszpenziót 4 órán át vortexeljük, majd szűrjük és két alkalommal díklórmetánnal mossuk, A szűrletet bepároljuk, a maradékot 2 ml dikiórmetánban oldjuk, és az oldatot ismét hepároljuk. A kívánt vegyületeket LC-MS eljárással (Micromass-Gilson, LCZ-Platform, RP-18 oszlop, gradiens elválás,
CH5CN/H2O/TFA1 %) tisztítjuk.
1.33. Reduktív aminálás hozzáadott aldehid-észterekkel és gyűrőzárás (18 reakeióvázlaí)
150 mg (0,087 mmól) N-Fmoc-2~aminovajsav~arnid-~
-gyantát egy zsugorított polipropilén fecskendőbe helyezőnk. A Fmoc védőcsoportot 20% píperidint tartalmazó dimetilformamidban eltávolítjuk. Az amino-gyantához 2 ml trimetii-ortoformiátban 0.5 mmól aldehidet adunk. A reakcióele gvet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és díklórmetánnal mossuk. A gyantát díklórmetánnal duzzasztjuk, majd 22 mg (0,104 mmól) nátrium-triaeeíoxihorhidridet adunk * / ; χ *♦*,
u.. -r*»»’ hozzá. A reakeióeiegyet további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a gyantát hat alkalommal vízzel, hat alkalommal metanollal és hat alkalommal diklörmetánnal mossuk, majd szárítjuk. A gyantát trifluorecetsav és víz 95:5 térfogatarányú elegyéhen szuszpendáljuk és 1 órán át keverjük, majd szűrjük és két alkalommal diklörmetánnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 2 ml diklórmetánban oldjuk, és az oldatot ismét bepároljuk. A kívánt vegyüieteket LC-MS eljárással (Míeromass-Gilson, LCZ-Platform, RP-1.8 oszlop, gradiens eluálás, CH3CN/H2O/TFA1%) tisztítjuk.
2. példa
4-Helyettesített 2~oxopírrohdiftbntáaamidok szintézise
2. 7. .íná.touok tzintézise
2.1.1» A ót: 2,3-furanon a II fedezésével
Egy jellemző példa a 365 képletű 4-(n~butil)~butirolakíon szintézise. (19 reakciöváziat)
Egy .háromnyakú lombikba, argon alatt 11,42 g (0,06 mól) réz(I)-jodid 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készült és -30°C~ra hűtött szuszpenziójához 75 ml (0,12 mól) 1,6 M hexános nbutiliítium-oldatot adunk. 0,5 óra eltelte után az oldatot ~78°C-ra hűtjük, és cseppenként 4,75 g (0,04 mól) klórtrimetllszilánt, és 3,36 g (0,04 mól) száraz.
tetrahidrofuránban oldott 364 képletű 2,3-fumnont (Aldrich) adunk hozzá. A szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd telített ammónium-klorid oldattal hidrollzáljuk,
A vizes réteget három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és <.·νν*· <.·*** **»►* £ ♦ 4 *Kw «*» * szárazra pároljuk. A nyers lakion! desztí.Uációval (133,3 Pa; 7380 °C) tisztítjuk, így 2,7 g 365 képletű 4~(n-butil)~ butírolakton kapunk. Más esetben a kuprát reagenst a szerves lítium vegyület szerves magnézium vegyülettel való helyettesítésével is előállíthatjuk, amely szerves magnézium vegyületet egy alkíl-halogenid és magnéziumforgács reagál tatásával kaphatunk, az ilyen átlakaításoknál szokásos körülmények között.
A tetrabidrofuránt d i etil-éterrel helyettesíthetjük (általános Információk: Lipshuíz, B.H.: Sengupta, S. Org. Reactions 1991, 41, 135).
A .laktonokat a következő eljárásokkal is megkaphatjuk:
(i) szűkei nát-észterek redukciójával, 4-(Cikiopropilmetthbutírolaktont kapunk, monometii-szukcínát eíklopropilmetil-bromiddal lítium-diizopropilamíd jelenlétében végzett alkílezésével, majd a 2-(eiklopropilmetil)-borostyánkősav-l~ -metil-észter nátrium-bör-hidriddel és kalcium-k lóriddal végzett reduke 1 ójá v al...
(ii) Borostyánkösav-1-alk.il~észter~4-aikil~tioészter redukciójával . 4-Állilbutirolaktont kapunk etíl-4~penténsav-tioészterből (amelyet 4~penténsavból és etántiolból dieiklohexilkarbodíimíd jelenlétében állítunk elő). Az etil-4~peniénsav~ -tioésztert éti 1-hró maeetáítal lítium-di ízopropil amid jel érdélében alkiiezzuk, ekkor 2-allil-borostyánkősav-i -metil-észter-4etil-tioészteri. kapunk, amelyet lítíum-hróm-hidriddel, majd kénsavval végzett reagáltaíással 4-aliil'butirolakíonná alakítunk.
2.2. Pirrolidonok szintézise
2,2.1. Egy buíiramid acilezésével/aiküezésévei ♦ ,.·**»
Egy jellemző reakció a (2S)~2-(4-aÍlíl-2~oxo-l~pirrotsdínil)but.á.namid 228 és 224 képletű sztereoizomerjének a szintézise. (20 reakeióvázlat)
1. lépés: a lakion felnyitása
Egy háromnyakü lombikban lévő 22,9 g (0,181 mól) 366 képletű nyers 4-allil-butirolakton (lásd a 2,1.3. szakasz szerinti eljárást) 0cC-ra hűtött oldatához 51 ml jódtrimetilszílánt (Aldrich) adunk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3ÖÍ) ml 1 N sósavval hidrolizáljuk. A vizes réteget díkiórmetánnal extraháljuk, az egyesitett szerves fázist telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároijuk. így 44,5 g 367 képletű nvers 3-iódmetíl-5-hexénsavat kanunk.
’H NMR (250 MHz, CDCl·,): 1,80-2,05 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,40-2,60 (t, 2H), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, IH).
2. lépés: a jódsav klórozása
Egy visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakü lombikban argon alatt 25,5 ml tionil-klorld és 44,5 g (0,175 mól) 367 képletű nyers jódsav 90 ml benzollal készült oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a visszamardó 47 g 368 képletű nyers 3-jódmetíl-5-hexénsav-klorid.ot a következő lépésben közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk, fel.
5H NMR (250 MHz, CDCE) : 1,90-2,05 <m, 2.H), 2,1.5 (t, 2H), 2,90-3,10 (og 2H), 3,25 (dd, IH), 3,35 (dd, IH), 5,10-5,20 (m, 2H), 5,15-5,80 (m, 1Π).
3, lépés: acdezés-alkilezés S~2~ iamiddal ► · X * « Λ « .♦>«· ♦ «««« <
« « # « » X **
Egv háromnyakú lombikba, argon alatt 29 g molekulaszita,
22.3 g porított kálium-hidroxid, 28,8 g vízmentes nátrium -szulfát, 2,8 g (0,0086 mól) létráin-butil)~ammónium-bromid és
26.3 g (0,26 mól) S-2-amino butiramid ([a.j~Á “ + 19,35°) 470 ml diklórmetánnal készült és 0°C~ra hűtött szuszpenziójához mechanikus keverés közben 47 g (0,172 mól) 368 képietű nyers sav-kíorid 300 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk. A képződött oldatot 5 órán át -5°C-on keverjük, majd 6,2 g porított kálium-hidroxidot adunk hozzá, és a keverést még 3 órán át ~5°C-on folytatjuk. Ezután a reakciőelegyet hiflocelen átszűrjük, és a szörletet vákuumban bepároljuk. A nyers rekacíókeveréket először szilikagélen etil-acetát és izopropanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljnk, majd kírális álló fázison (hexán/etanol) preparatív kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így a (2$}-2~(4-alIíl-2~oxo-l-pirrondini!butánamid két sztereoizomerjét kapjuk (6,0 g (16%) 228 képletü vegyület és 5,48 g (15%) 224 képletü vegyület). A királis kromatografálást követően a két minor szennyezést, nevezetesen a (2S)2-[4~(2~jődpropiI)-2~oxo-1 -pirroiídiniljbutánamíd két sztereoizomerjét, a 225 képietű (0,22 g) és a 226 képletö (0,27 g) vegyüietet is elkülönítjük és átkristályosítás után fehér, szilárd anyag alakjában kapjuk,
2.2,2. Egy butiramid alkilezésével/acllezésével
Egy jellemző példa a (2$)~2-(5~nonil-2~öxo~l~pirroiidmil }butánamid két sztereoízornerjének szintézise, (2öa reakcióvázlat)
I. lépés; a lakion felnyitása
V* * * >
#
4/
Λ* « ♦ ♦ »·*
0,32 mi (2 mmól) γ-nonalakton 164 μΐ (2,25 mmól) tionil-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 12 mg (0,088 mmól) eínk-kloridot adunk és az elegyet 24 órán át keverjük. Ezután feleslegben vett metanolt adunk hozzá, és a reakeíóelegyet még további 10 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 4-klőr-nonánsav-metil-észtert kapunk, amelyet ebben a formában használunk fel,
2« lépés: atkíiezés (21 reakciováziat) mmól 4-klór-nonánsav-metÍl-észter 2 ml dimetilformamáddal készült oldatához egymást követően 1 g (10 mmól) 2-arninohutiraundot, 300 mg (2 mmól) nátrium-jodidot és 276 mg (2 mmól) kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 1 éjszakán át 60°C-on keverjük. Ezután a szilárd anyagokat kiszűrjük és 2x2 ml dikiórmetánual mossuk. A szűrletet, csökkentett nyomáson betöményítjük, így az észter-származékot kapjuk, amelyet ebben a formában használunk fel a. gyürüzáráshoz.
3. lépés: gyűrözárás
A körülmények az 1,2.2. és az 1.2.3. alatt leírtak.
2.3. Ow?ŰTo/k/?n-2-onok szintézise
Egy jellemző példa a 230 képietű (2S)-2-[2~oxo-4~í2~oxöpröpil)~I-píí.rolidínii]butánarrbd szintézise. (22 reakcióvázlat)
Egy háromnyakú lombikban 0,68 g (0,0039 mól.) palládium-klorid és 1,68 g (0,0098 mól) réz(Il)~k1orid 40 ml N-metil2-pirrolidinormal készült oldatán oxigént buborékohatunk keresztül, majd 4,13 g (0,020 mól) 224 képietű (2S)-2~[2~oxo~4(2~oxopropil)-l~pirrolidini.fjbutánam.id 40 ml N-meíil-2pírrolidinonnal készült oldatát esepegetetjük az eiegyhez 1,2 óra alatt. Áz oldatot oxigén buborékoltatása közben 0,75 órán át keverjük, majd celitrétegen át szűrjük és vákuumban (133,3 Pa) bepároljuk. A nyers ketont szilikagéien diklórmetán, metil-(terc~butil)-éter és izopropanol 9:0,9:0,1 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, így 230 képletű. (28)~ 2-[2oxo-4-(2-oxopropil)-l-pirrolidÍml]butánam.idot kapunk - elit-aeetátból végzett átkristályosítás után - fehér, szilárd anyag alakjában.
2.4. 230 képletű keton származékká alakítása
2.4,1, Alkoholok szintézise
Egy jellemző példa a 233 képletű (2S)-2~[(4S)-4-(2-h.idroxipropíl)~2.-oxopirrolidi.nifjbutánamid szintézise. (23 reakcióvázlat)
i. lépés: redukció
Egy háromnyakú lombikban lévő 9 g (0,012 mól) 230 képletű vegyüiet 140 ml etanollal készült és -5°C-ra hűtött oldatához argon alatt részletekben nátriura-bór-hidrideí adunk, Áz oldatot 4 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az elegyet telített vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és szárazra pároljuk, A visszamaradó szilárd anyagot metanol és diklórmetán elegyében oldjuk, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagéien metanol és diklórmetán 90:10 térfogatarányű elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, így
2,2. g (79%) 369 képletű alkohol epimer elegyét kapjuk olaj al aktában. A nyers elegvet a következő lépésben közvetlenül SH NMR (400 MHz, (CD,),SO): 0,70 (t, 3H), 1,05 (d, 3H), .1,30-1,45 (m, IH), 1,70-1,80 (m, 1 H), 1,80-2,05 (m,
4 4 4 * ** * » *
X * /x; :* « 40 * « * * ♦ 9 χ
«χ χ * « * * *♦ * χ
4 4
2,40 (nt, 2Η, az oldószer által részben átfedve), 3,00-3,20 (m, IH), 3,30-3,35 (m, 2H, az oldószer által részben átfedve), 3,503,65 (ms IH), 4,30 (nt, ΓΗ), 4,45 (m, IH), 7,10 (s (széles), IH), 7,20 (s (széles), 1.H),
2. lépés: aeetilezés
Egy háromnyakó lombikban argon alatt 0,11. g (0,00.1 mól) 4-N,N-dímetil~arninopiridin, 0,86 ml piridin és az alkohol 90 ml diklórmetánnal készült odlatához szobahőmérsékleten 0,91 g (0,011 mól) acetU-kioridol adunk. Az oldatot 5 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid oldattal megbontjuk, és a vizes réteget bárom alkalommal diklórmetánnal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó nyers aeetáíot kríális fázison hexán és etanol elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, igy a 370 és 371 képletű. epuner aeetátokat kapjuk (1,143, illetve 1,17 g mennyiségben).
A 370 és 371 képletű vegyidet 1:1. arányú keverékének spektruma a. királis kromatografálás előtt:
’H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) : 0,90 (t, 3H), 1,21-1,28 lm, 4H), .1,51-1,82 ím, 4H), .1,89-1,98 (m, IH 1,80-2,05 (m,
IH), ), 2,04 (s, 3H), 2,16 (dd, IH), 2,38 (m, IH), 2,62 (dd, 1 H), 3,11 (dd, 1H), 3,49 (dd, IH), 4,39-4,49 (m, IH), 4,89-4,99 (ra, IH), 5,43 (s (széles), l.H), 6,24 (s (széles), IH),
3. lépés: dezacetilezés
Egy háromnyakú lombikban argon alatt .1,11 g (0,0042 mól ) 3 71 képletű acélát egyik enantíomerjének és kálíura-karbonátnak etanoílai készült szuszpenzióját 20 órán át Ö°C-on keverjük, majd szárazra pároljuk, és a nyers alkoholt
X » «»« * #,♦*· szilikagékn metanol és diklórmetán 85:15 térfogatarányú elegyével elválva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,67 g (72 %) 233 képletű (2S)-2-{(4S)-4-(2-hidroxipropil)-2-oxopirrolidlníljbutánamidot kapunk ~ aeetom'trilfaöl végzett átkristáiyosítás után - fehér, szilárd anyag alakjában,
2,4.2, A 230 képletö vegyület fíoorozása
A .230 képletű keton fluorozását használjuk a 265 képletű 2-[(4S)-4-(252-dífluorpropil)-2-oxopirroiídinil]butánamid szintézisére. (24 reakcióvázlat)
1, lépés: fíuurozás
Egy teflon lombikban, argon alatt 0,389 g (0,001.7 mól) 230 képletű vegyület dikíórmetánnal készült oldatához részletekben 1,86 g (0,009 mól) (M.eOCH2CH2)2NSF;rat adunk, majd az elegyet. 4 órán át 80°C-on melegítjük. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd nátrium-karbonáttal megbontjuk, és dikíórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist 1 N sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk- így 1,2 g 372 képletű tereier-amídot kapunk.
LC/MS : 365 (MHa.
A nyers terméket a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk,
2, lépés: hidrolízis és amonolízis
Egy háromnyakú lombikban argon alatt 0,28 g 372 képletű nvers vegvület 6 N sósavval készült oldatát 22 órán át ó0°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűljük és szárazra pároliuk. A szilárd maradékot acetonítrillel eldolgozzuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk, igy 1,2 g savat kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. A nyers terméket szokásos körülmények között, a 6,3/1. pont alatt (2. lépés) leírt módon amidáljuk, igy a (28) és (2R)-2-[(4S)-4-(2s2-difluorpropil)-2-oxopirrolidinílJbutánamid keverékét kapjuk (87%-os, illetve 13%-os hozammal).
2.5. /56 és /59 képietit /2S)“2~/2-oxo-4-prop//-./-p/mj//ó/rnÖómúnrnnú/ szintézise /25 reakcióvázlat) &5X
L lépés: reduktív aminálás
Egy háromnyakű lombikba, argon alatt 28,1 g (0,275 mól) S-2-a.minobutiramid 355 ml toluollal készült és l8°C-.ra hűtött oldatához 35,5 g (0,25 mól) 373 képletű, Bourguignon .1.1 és mtársai módszerével (J. Med. Chem. 1988, 31,893-897) előállított 4-(n-propii)hidroxifuranont adunk. Az oldatot 0,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, miközben csapadék válik ki. A reakeióelegyet 2 órán át keverjük, majd a szuszpenzióhoz 37,5 ml 4 N nátrium-hidroxíd-oidatot csepegtetünk, ezt követően pedig 6,2 g (0,16 mól) nátrium-bór-hidrid 62 ml vízzel készült oldatát adjuk. 1 óra eltelte után a reakeióelegyet 30 ml ecetsavval, óvatosan megbontjuk, majd 3 órán át 50°C-on melegítjük, és végül 1 éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 20 ml 50 tömeg%-os nátrium-hidroxíd-oidatot adunk hozzá, és a vizes fázist két alkalommal toluollal extráháljuk. A szerve; fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A 374 képletű nyers, telítetlen pírrólidont 43,4 g narancsszínű olaj alakjában kapjuk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk, fel. A + X ji * * *
φ WM terméket átkristályosíthaljúk, ekkor fehér, szilárd anyag alakjában kapjuk.
(DSC, kezdőpont: o.p> = 72,9 °C),
2.5.2.
2, lépés: hidrogeuolízis
Egy háromnyakű lombikba, argon alatt 22 g (0,105 mól) nyers, 374 képietü vegyület és 1,1 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátor 220 ml vízzel készült és 50°C-ra melegített szuszpenziöjához részletekben 8 g (0,126 mól.) ammónium -formiát vizes oldatát adjuk. A szuszpenziót 3 órán át 5Ö°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és a keverést 1 éjszakán át folytatjuk. 18 óra eltelte után a szuszpenziót 5ÖöC-ra melegítjük, és résziekéiben 8 g (0,126 mól) ammónium-formiát vizes oldatát adjuk hozzá, 1,5 óra eltelte után egy harmadik adag, 8 g (0,126 mól) ammónium-formiát vizes oldatát adjuk az eiegyhez. A. szuszpenziót 0,5 órán át 50°C-on keverjük, majd 1,1 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá. A szuszpenziót 5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd. 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakeióelegyet celitrétegen át szűrjük, 30 ml vízzel mossuk, és a vizes réteget három alkalommal etil-acetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrlum-klorid-oldattaí mossuk és vákuumban bepároljuk, így 18,1 g nyers pirrolidont kapunk fehér kristályok alakjában. A két diasztereoi zömért preparativ HPLC eljárással királis fázison, etanol és heptán 1:1 térfogaírányú elegyével elulva elválasztjuk, majd díizopropih -éterből végzett átkristályosítás után a 158 képietü pírrólidoní.
(9,5 g) és a 159 képíetü pirrolidont (7,2 g) fehér, szilárd anyag alakjában kapjuk.
A 1 59 képietű vegyüietnek két szilárd halmazállapotú formáját figyeltük meg, nevezetesen az A és a B formát. Az A formát 8,8, 9,8, 14,9, 15,0, 17,0, 17,1, 21,2, 21,4, 24,8 (20°), diffrakciós csúcsok, a B formát a 6,50, 11,25, 19,22, 23,44, 28,47 29,94 (20°) diffrakciós csúcsok jellemzik.
2.5,3, 5-Hidroxi-4-propílfnrán-2-on szintézise (26 reakcióvázlat) g (0,1 mól) 373 képietű 5-hidroxi-4-propiÍ-5H-ftirán~2-ont, 260 ml etíl-aoetátot és 5%-os szénhordozós palládium katalizátort egy Parr készülékbe helyezünk. Az elegyet gázmentesítjük, majd 241,15 kPa hidrogénnyomás alá helyezzük. Az elegyet ezután 25°C-on 2 órán át élénken keverjük. A ceiitrétegen át végzett szűrés után a szűri étből az oldószert csökkentett nyomáson 50°C-on eltávolítjuk., igy az 5-hid.roxi-4~ -propilforán-2-ont nyers termékként (100% hozam) kapjuk.
LC/MS : 145 (MH+)
3. példa
4-HeIyettesített-2-oxop»rroHdiabutánamidok szintézise
2-oxopirroiídin etil-2-hrói alktlezésével
3.1.1.a.1„ 375 képíetü etil-[3-(3-kIórfeniI)-2-pn előállítása (27 reakcióvázlat)
Egy mechanikai keverövel és csepegtető tölcsérrel ellátott 2 literes háromnyakú lombikban közömbös atmoszféra alatt iöő.2 g (755 mmól, 1 ekvivalens) 3-klórbenzaldehidet oldunk 1
4Κ*
I tetrahidrofuránban, majd az oldatot 0 °C-ra hütjük. Ezután hatékony keverés közben 341,9 g (980 mmóí, 1,3 ekvivalens) etil-(trifenilfoszforanil.idén)aeetátot adunk az oldathoz, eközben a hőmérséklet 10°C-ra emelkedik. Az elegyet 1 órán át 0C-on, majd I éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt kővetően szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk. a trifenilfoszfín-öxidot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A .maradékot preperatív folvadék-kormatográfiás eljárással 1 kg szilíeíum-dioxidon petroléter és etil-aeetát 75:35 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, így 191,8 g (9293) tiszta 375 képietü vegyületet kapunk.
NMR (250 MHz, (CD5)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,25 (q, 2H),
6,70 (d, IH), 7,40 (m, 2H), 7,50- 7,70 (m, 2H), 7,85 (s(széles), EH).
További eljárások (28 reakcióvázlat)
Más esetben cinnamát-származékokat akrilsav-származékokból palládium katalizátorral karbometailálással is előállítottunk. Például 376 képietü etii-((2E)-3-(5-pirimidiniI)2-propenoátot] kapunk etil-aknlát és 5-brőmpirimidin palládium-acélát jelenlétében végzett reagáitatásával.
3.1.1.K 377 képietö etil-(3-(3-klórfenii)-4-nitrob»tanoátj előállítása (29 reakcióvázlat)
Egy vissza folyató hűtővel, mágneses keverővei és csepegtető tölcsérrel ellátott 500 ml-es három nyakú lombikban közömbös atmoszféra alatt 100 g (447 mmól, I ekvivalens) 375 képietü etiH(3-(3-kiórfenil)~2-propenoát]-ot 127 ml (2,37 mól, ekvivalens) niírometánöan oldunk. Az oldathoz hatékony keverés közben 70,9 ml (447 mmől, 1 ekvivalens) diazabieikloφ« « Μ ♦·. '♦:»* * ♦»
-55Μ·»:
undecént csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet jeges vizes fürdővel 25CC alatt tartjuk. A mélyvörös eiegyet 1 éjszakán ál szobahőmérsékleten keverjük. Ezután dietíl-éterrei hígítjuk, I N sósavval, mossuk, és a vizes fázist, két alkalommal dietil-éterrel visszaextraháljuk Az egyesített fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, így 128,5 g (99 %) nyers 377 képletü vegyületet kapunk, amelyet ebben a formában használunk fel a. következő lépésben.
\H NMR (250 MHz. (CDŐhSO): 1,10 (ζ 3.H.), 2,70 (dd,
IH), 2,75 (dd, IH), 3,95 (q, 2H), 4,95 (m,2H), 7,20-7,45 (m, 4H).
3.I.I.C. 378 képletü etil-(4-amino-3~(3~klórfenil)~ butaooát] előállítása (30 reakcióvázlat)
Egy 2 literes nyomásáiló edényben közömbös atmoszféra alatt 196 g (733 mmól) 377 képletü et.íl-[3-(3-k.íórfenil)-4-nitrobutanoát]-ot 200 mi etanoiban. oldunk. Az oldathoz 200 g előszárított (3x, etanol) Raney-Nickel 700 ml etanollal készült, szuszpenzióját adjuk, és az elegyet Parr hidrogénező készülékben, maximum 137,8 kPa hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük (a reakció erősen exoterm, jeges vizes hűtés szükséges). Ezután az elegyet gázmentesítjük., ce.1 it/norít rétegen át szűrjük, é.s a szürietet vákuumban, bepároljúk, igy 1 36,7 g (78%) nyers, 378 képletü vegyületet kapunk, amelyet a következő lépésben ebben a formában használunk fel.
κ »♦* * ·*
- 56 Egv vísszafolyató hűtővel és mágneses keverő vei ellátott 500 mi~es lombikban 135,7 g (561 mmól) 378 képletü etil-[4-amíno-3~(3-klőrfértillbutáncát]»ot 200 ml toluoiban oldunk, és az oldatot 30 nercig visszafolvatás közben forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, és a maradékot preparatív kromatográfiás eljárással 1 kg szilícium-díoxidon diklórmetán és etanol 98:2 térfogataránytól 95:5 térfogatarány íg változó összetételű elegyével eluálva tisztítjuk, így 54,4 (49,2 %) tiszta, 379 képletü vegyü 1 etet kapunk.
GC/MS: 197/197 M+
3.1. IX
380 képietö etil-{2~[4-(3-klórfenÍl)-2~oxo~l-pirroHdinll]“ butanoát} előállítása (32 reakcióvázlat)
Egv 2 literes visszafolyató hűtővel, mágneses keverővei és csepegtető tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikban közömbös atmoszféra alatt 54,4 g (278 mmől, 1 ekvivalens) 379 képletü 4-(3-kiórfeníl)~2-pírrolidinont 379 1,4 1 acetonitríl ben oldunk. Az oldathoz 64 ml (100,7 g, 556 mmól, 2 ekvivalens) metíl-2-brómbutanoátot adunk, és az elegy hőmérsékletét 5Ö°C-ra emeljük. Ezután részletekben 22,24 g (556 mmól, 2 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk az elegyhez, miközben a hőmérséklet 65°C-ra emelkedik. Ezután az elegyet még I órán át 50°C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, vízzel mossuk, és a vizes fázist étiI-acetáttai visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk., szűrjük és szárazra pároljuk, A maradékot or iratív folyadékkromatográfiás eljárással 1 kg szilícium'dioxídon petroléter és etil-acetát 70:30 térfogatarányú eiegvé57 vei eluálva tisztítjuk., igy 56,7 g (69%) tiszta, 380 képletű vegyületet kapunk,
4í NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,80-1,00 (m, 3H), 1,601,90 (2H, m), 2,35-2,55 (m, IH: az oldószer által részben átfedve), 2,60-2,90 (m, IH : az oldószer által részben átfedve),
3,70 (s, 3H), 3,50-3,80 (:m, 3H), 4,50 (m, IH), 7,20-7,50 (m, 4H),
3J.bg.
381 képlető 2“{4-(3-klórfe»íI)-2-oxo-l-pirroH<iinil)butánamíd előállítása (33 reakciővázlat)
Egy visszafolyató hűtővel és mágneses keverővei ellátott literes háromnyakú lombikban 56,7 g (1.92 mmol) 380 képletű etil-{2-[4-('3-klór fen ii)~2.-oxo-l-pirolidin.l1}butanoát}-ot 600 ml metanolban oldunk. Az oldaton gázalakú ammóniát buborékoltatunk át, és a telített oldatot 5 napon át szobahőmérsékleten tartjuk, miközben esetenként az elegyet ammóniával újra telítjük. A reakció befejeződése után az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot preparatív folyadékkromatográfiás eljárással 1 kg sziiíeium-dloxidon díklórmetán és etanol 97:3 elegvéve! eluálva tisztítjuk, így 50 g (97,8 %) tiszta, 381 képletű vegyületet kapunk. 82,2 g diasztereomer-keveréket királís preparatív folyadékkromatográfiás eljárással (Chiralpak AD, benzin/EtOH, 50:50) szétválasztunk, majd mindegyik enantiomer párt Lírái is preparatív folyadékkromatográfiás eljárással (Chiralpak AD, benzin/EtOH, 50:50) rezolváljuk. A négy vegyületet toluolból kristályosítjuk, igy .16,79 g, 13,9 g, 15,84 g és 14,84 g 202, 203, 204 és 205 képletű vegyületet kapunk 72%~os összhozammai.
«* κ * 4 ♦ * .
* X * * '«'** ***' * 5*$·* * <
φ»4ί« * »:*♦ »«
4-Helyettesített-2-oxopirrolídinbutánamidolí szintézise
4-brom-3-helyetteshett-but-2~énsav-észterek 2-aminobutánaaiidokkal végzett alkilezésével/győrőzárással
4.1. 4~Bróm~3-keÍyeitesített~but~2~énsav-é$zter szintézise, alkiiezés és redukció
4.1.1, 3-Helyettesitett krotonsav-etii-észterek brómozása .Egy jellemző példa a 382 képletű 4-brón.i-3-(2-tíofenil)-but-2-énsav-etil~észter szintézise. (34 reakeiővázlat)
Egy 2 literes, mechanikai keverővei ellátott háromnyakú lombikban argon alatt 32,88 g (0,211 mól) 383 képietü 2tiofén-3-il~but~2~énsav-etií-észter, 37,56 g (0,21.1 mól) N-brómszukcinimid és 3,46 g (0,021 mól) 2,2!~aza~biszizohutironitríl 600 ml szén-tetrakloriddal készült és gázmentesített oldatát 6 órán át. visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 20 órán át keverjük. A szuszpenziót szűrjük, és a szürietet vákuumban bepároljuk. A nyers hromídot szillkagélen hexán és diklórmetán 65:35 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 36,72 g (78%) 382 képletű 4-bróm-3-(2-tiofeníl)-but-2-énsav-etil~ -észtert kapunk.
5H NMR (250 MHz, CDClfo 3,80 (s, 3H), 4,95 (s, 2.H), 6,25 (s, IH), 7,10 (dd, IHj, 7,35 (d, IH), 7,45 (d, IH).
Egy jellemző példa a 7.1 képletű 2-[2-oxo-4-(2~tienil)-l-pirrofidinyljbutánamid szintézise. (35 reakeiővázlat)
4.I.2.I.
aiKnezes-gyuruzaras
Egy 1. literes háromnyakú lombikban argon alatt 36.72 g (0,134 mól) 382 képletű 4-brönv2~(t.iofén-3~ii)“bnt~2~énsav-metií-észter és 31,6 g (0,270 mól) (S)-2-aminobutÍramld ([a]25n ♦ 19,09 °) 350 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 20 órán. át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 43,47 g 384 és 385 képletű nyers, telítetlen pírról!dönt kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fék A nyers pirrolidont elválaszthatjuk, ez általában a kettős kötéses izomerek keveréke (3,4- és 4,5-oiefin, az első képződik, nagyobb mennyiségben).
*H NMR (250 MHz, (CD3)7SO) : 0,80 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 2.H), 4,40 (d, IH), 4,45 fm, IH), 4,70 (d, IH), 6,30 (s, 2H) 7,0 (s (széles), IFI), 7,15 (dd, IH). 7,40 (s (széles), IH), 7,50 (d, IH), 7,85 fd, 1.H),
4.1.2.2.
er *
Egy 0,5 literes háromnyakú lombikba, argon alatt 14 g (0,044 mól) 384/385 képletű nyers, telítetlen pirrolidon. és 0,062 g (0,0005 mól) koba!t(H)~kIoríd 100 mi etanollai és 65 ml díetilénglikol-dimetil-éterrel készített és 0°C-ra hűtött oldatához részletekben 1,75 g (0,044 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. 0,75 óra eltelte után a reakeióeiegyet. 48 órán át vissza folyatás közben, forraljuk, és ezalatt az idő alatt három alkalommal 1,75 g (0,045 mól) nátrium-bór-hidridet és 0,062 g (0,0005 mól) kobalt(n)~.k.loridot adunk hozzá minden 10 óra után, amíg a kiindulási anyag el nem reagál. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük, telített vizes ammónium-klorid-oldattal hidrolízáljuk és etíl-acetáttal extraháijuk. Az extraktiimoí magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban hepároljuk. A visszamaradó nyers pirrolidont szilikagélen diklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 4,1,5 g (38%) 2~[2-oxo-4~(2-tíenil)~ l-pirrolídiniljbutánamidot kapunk. A szélerőizomerek keverékét királis fázison hexán és etanol elegyével eluálva oszlopkromatográíiásan tisztítjuk, így 71 képletű (2S)-2-[2-oxo-4-(2~ -tienil)-l~pirroíidiníl]butánamid diasztereoizomert (amelyet, etil-aeetátből kristályosítunk át) és 72 képletű diasztereoizomert (amelyet etil-aeetáthól kristályosítunk át) kapunk. Ebben a speciális esetben két kis mennyiségben képződött szennyezőanyagot, nevezetesen a (2R)-2-[2-oxo~4-(2tienil)-l~pirrol.idiníi]butánamid 84 képletű diasztereoizomerjét (amelyet etil-acetátból végzett átkristályosítás után 0,25 g mennyiségben kapunk) és a 85 képletű diasztereoizomerjét (amelyet etil-acetátból végzett átkristályosítás után 0,44 g mennyiségben kapunk.) ís elkülönítjük a. tisztítás során.
4.2. .4aidö/enikpírrohíhiöfc szintézise
Egv jellemző péida a 86 képletű (2S)-2~[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1~pirrolidinil]butánamid egyik enantiomerjének szintézise. (3ó reakcióvázíat)
4.2.1. Asiltnek szintézise
4.2.1.1.
1, lépés: (S)-2~aminofeutiramíd alkllezése 386 kép; ~bróm-3-(3-nitrofenil)-b«í-2-énsav-metil-észterrel »* »«2» .-. *
- οι ·:
Λ 386 képletű vegyületet a 4.1.1. alatt leírt módon állítjuk elő.
SH NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 1,30 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2.B), 6,45 (s, 1 H), 7,75 (dd, IH), 8,1.0 (dd, IH), 8,25 (dd, IH), 8,45 (d,lH).
Az alkllezést a 4.1,2.1. alatt leírt kísérleti eljárási követve valósítjuk meg. (59%). LC/MS ; 290 (Ml-R).
4X1.2.
Egy 2,5 literes nyomásálló edényben közömbös atmoszféra alatt 7,22 g (0,025 mól) 387 képletű vegyületet és 0,2 g 10 töm.eg%~os szénhordozós palládium katalizátort 1 1 etanolban oldunk, majd az eiegyet Pari* hidrogénező készülékben maximum 137,8 kPa hídrogénnyomás alatt hidrogénezzük, 1 óra eltelte után az eiegyet gázmentes ltjuk, eelít/norit rétegen át szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers pirrol.idont szilikagéie.n. diklórmetán és metanol 93:7 térfogatarányú elegyével eluálva oszlopkromatográíiásan tisztítjuk, így diaszlereoízomerek keverékét kapjuk, amelyet királis fázison hexán és etanol elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítunk, és etanolos hidrogén-klorid-oldattal végzett reagál tatás után, amikoris a hídroklorldot állítjuk elő, a (2S)-2-[4-(3~ami.no fenil)-2-oxo-.l-pirrolidíniijbutánarnid 90 képietö dlasztereoizomerjét (amelyet etanolból végzett átkristályositás után 0,800 g mennyiségben kapunk) és a. 9.1 képletű dlasztereoizomerjét (amelyet etanolból végzett átkristályositás után 1,2.1 g mennyiségben kapunk) hidrokloríd só formában ilönítiük el.
*♦** »*♦» * « *:* * χ ♦ ♦ *
4,2.2. 86 képletű azidofei
Egy .háromnyakú lombikba, argon alatt 0,8 g (0,003.1 mól) (2S)-2“[4-(3-aminofeníl)-2~oxo-l-pÍrrolídini.r|butá.uamid. szabad bázis 6,5 ml 10 M. sósavval készült és 0°C~ra hűtött oldatához cseppenként 0,232 g (0,0037 mól) nátrium-nitrit 1,5 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0,220 g (0,0037 mól) nátrium-azid 2 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és a képződött oldatot 0,5 órán át 0cC-on keverjük. A reakcióelegyet 33 tömeg%-os nátrium-hidroxi d~olda.tíai. megbontjuk és etíl-aeetáttaí hígítjuk. A vizes fázist pH 5-6-ra savanyítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers pirrolidont szilikagéien diklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányű elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd acetonitrilből átknstályosítjuk, így 0,42 g (48%) mennyiségben, a 86 képletű (2S)-2-[2-oxo-4-(3-azidofenü)-l-pírrolidiníÍ]butánamid egyetlen enantiomerjét kapjuk.
Ό. ,4 J07 ké&Íetn f2Sl-2~f4-í3-attiino-2,4.6~trihrántfenH)-··
- 2 - oxo- / ~p írről idi η ϊ ljb u tán a tn i d s z i n tézis e (5 7 reá ke í á~ vázlat)
Egy háromnyakú lombikban argon alatt 2,870 g (0,048 mól) Ph3PCH2PhB?n és 0,420 g (0,0016 mól) 90 képletű vegyüld 10 ml diklórmetánnal és 5 ml metanollal készült oldatát 0,407 g (0,048 mól) nátrium-hídrogén-karbonáttal 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük (narancsszínű oldat). A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk, így a nyers anílint kapjuk, amelyet szilikagéien etil-acetát és etanol 98:2 térfogat* * * * χ X « » « * ♦ *♦ X arányú elegyével oszlopkromatográriásan tisztítunk, és dietil-éterbői végzett átkristályosítás után 0,38 g (47%) 107 képletü. várt anilint kapunk,
4.4. A 35 d? 35 képletu {2S)~2-/4~metil~2~oxo-.l~pi.rroli~ diniljb utánam id szintézise (38 reakeióvázlat)
Á 35 és 36 képletü vegyüietet a racém 389 képietű vegyüiet kírális stacioner fázison végzett kírális tisztításával különítjük el etil-alkohol és hexán eluáiószer alkalmazásával. A 35 képletü vegyüietet díizopropil-éterböl végzett átkristályosítás után fehér kristályok alakjában kapjuk. A 36 képletü vegyüietet dietil-éterből végzett átkristályosítás után fehér kristályok alakjában kapjuk.
5. példa •5-OXO-35.7. 11/12 képletu metil~{ l~[2~(áminokarbortil)propílj~5~ ~oxo~3-pírrolidinkarboxilót} szintézise (39 reakcióvázlat) Ezt az átalakítást a 7.0.1. alatt írjuk le a 1.1 és 12 képletü két észter előállítására.
5.2, 48 képlett) l~[2S-l~(aminokarbonil)propilj~5~oxo~3~ -pirrolielinkar bonsav szintézise (40 reakeióvázlat)
Egy háromnyakú lombikba, argon alatt 22,62 g (0,1 mól) képietű enantiomertiszta észter metanollal készült és ö°C-ra hűtött oldatához 126 ml 1 N nátríum-hídroxid-okiatot adunk. Az elegyet 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 109 ml 1 N sósavval megsavanyítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot ízopropil-arkoholial extraháljuk, φ 9 φ Φ X * * szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 17,82 g nyers savat acetonitrílből átkristályosítjuk, így 48 képletű enantiomertiszta 1 ~[2S~ 1 -(amínkarbonil)propU]~5-oxo~3~ -pirroiidinkarbon savat kapunk.
5.3. Az 50 képiéin (2S)~2-/7-(./,3,4-o.Vfaí//aao/-2-(0-2~oxo-J-pirreÍtá>tiÍJhutánamid szró/ézkm (4/ reakeióvázlat}
L lépés: reakció feídrazinnai
Egy háromnyakú lombikban argon alatt 3 g (0,013 mól) .1.1 képletű észter és 0,7 ml hidrazin-hidrát 3 ml etanollal készült oldatát 24 órán át keverjük. A sárga oldatot ezután bepároljuk és a 391 képletű nyers hidrazídot, amely állás közben kristályosodik, 2,37 g (79%) mennyiségben kapjuk.
GC/M.S: 228 (Mm)
2. lépés: az oxadiazol szintézise
Egy háromnyakú lombikban argon alatt. 3 g (0.013 mól) 391 képletű nyers hidrazid, 2 ml trietil-ortoformíát és 0,010 g para-toiuolszulíonsav oldatát 110°C-on 24 órán át melegítjük. A reakcióeieayet ezután szobahőmérsékletre hűljük és vakuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers oxadiazolt sziiikagéien diklónnetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,312 g 50 képletű (2S).2-(4-(1}3,4~oxadiazol~2~íl)“2~oxö-l-pirrolidinii]butánamidőt kapunk olaj. alakjában.
5.4, /, 3.4-öxö6/mzo/~szdmuzé.kok szintézise
Más esetben 1,3,4-oxadíazol-szárnmzékok.at kaphatunk a 391. képletű hidrazidhól. A 391 képletű hidrazid és széndiszuld, valamint káhum-hidroxid etanolban végzett reaaáltatásával
XX» Φ «ΦΦ'« Φ*** ·Λ· Φ ♦ * .» <
φ »»»« X * * »«»Φ φ χΦΦ * ** * például 51 képietű 2-[2-oxo-4~(5-szu1faníl“i,3,4-oxadiazol-2~il)~ l-pirrolidiniljbutánamidot kapunk.
5.5. 592 képleiő 4~aminopirrolidm-2-on szintézise (42 reakeióváz/at}
5.5. 1.
1. lépés: a 393 képietű karbamát szí»tézise
Egy háromnyakú lombikban argon alatt 19,06 g (0,089 mól) 48 képletö enantiomertiszta 1 ~[2S-1 -(aminokarboníl)propil]-5-oxo-3-pírrólidinkarbonsav, 26.9 g (0,097 mól) di fenilfoszforíl-azid és 13,5 mi trietíl-amin 225 ml acetonitrillel készült oldatát 55°C-on nitrogén képződése közben melegítjük. Az elegy hőmérsékletét 0,5 órán át 55°C-on, majd 2 órán át 70°C-on tartjuk, és szobahőmérsékletre való hűtés után az elegyhez 9,25 ml benzil-alkoho.lt adunk, majd a képződött oldatot 4 órán át vissza folyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hütjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers karbamátot etil-acetát, metanolt és ammóninm-hidroxíd 95:4:1 térfogatarán vú elegvével eluálva kromatográfíásan tisztítjuk, így a. 394 képletö diasztereolzmer karbamátot (2,64 g, 9,3 %) és a 393 képietű díasztereoízomer karbamátot (11,9 g, 42%) különítjük el.
393 kképletü vegyület:
SH NMR (250 MHz, CDCh): 0,90 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 2H), 2,35 (dd, IH), 2,75 (dd, IH), 3,30 (dd. 1H), 3,75 (m, IH), 4,30-4,50 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,35 (s (széles), IH), 5,55 (s (széles), l.H), 6,40 (s (széles), Hí), 7,30-7,45 (m, 5H).
3.5.2.
2. lépés: 392 képletö 4~amfoopírrohdm~2~on szintézise
w * «
♦ ** *
Egy 0,25 literes nyomásai ló edényben közömbös atmoszfé ra alatt 11,9 g (0,037 mmól) 393 képletö vegyületet és 0,2 g 10 tömeg%-os szénhordozós palládium katalizátort 300 ml etanolban oldunk, és az elegyet Parr hidrogénező készülékben maximum 137,8 kPa hídrogénnyomás alatt hidrogénezzük. 20 óra eltelte után az elegyet gázmentesítjük, ceíit/norit rétegen átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers amint toluolból átkristályosítjuk, így 6,99 g (kvantitatív hozam) 392 képletű 2-[4-a.mino-2~öXQ~i -pirroíidíniijbutánamidor. kapunk.
5.6, 223 képietű 4^trroÍ!ÍpÍrroti<fi?t~2-0n szintézise f reaketőváziat)
Egy háromnyakú lombikban argon alatt 6,99 g (0,037 mól) 393 képletű 2-(4-amíno~2-oxo-l-pirrolidinÍ1.]butánamíd, 5,53 g (0,041 mól) dimetoxitetrahidrofurán, 50,6 ml piridin és .36 ml ecetsav szuszpenzióját 7ö°C~ra melegítjük, és ekkor a szilárd anyag feloldódik, A reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers terméket szilikagélen diklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével elválva kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,67 g (30,1 %) 223 képletű vegyületet kapunk olaj alakjában.
5.7. /1 225 képletű 4-pzrroH/~pi>röZid?n-2-öft (4 4 reá ke ió váz! at)
Egv 0,25 literes háromnyakú lombikban argon alatt másneses keverés közben 1,18 g (0,0049 mól) 223 képletű 2S-4~plrrolilpirrolidin~2-on mint egyetlen enantiomer 35 ml tetrahidrofuránnal készült és gázmentesített oldatát ~78°C-ra **** ♦ ♦♦* ♦ ♦ ***
¢. : : ·>·Χ X «Χ*>« Λ *«« hüíjük, és az oldathoz részletekben 0,877 g (0,005 mól) N~ -bróniszukcinírnidet adunk. A reakeióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd 0.9 g nátriimt-tíoszulíátot adunk hozzá az N~ brómszukcínimíd elbontására, A reakeióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és vákuumban, bepároljuk. A maradékot szilikagélen. etanoi és diklórmetán 5:95 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, majd az elkülönített anyagot aeetontirílböl átkristályosítjuk, így 1,05 g (67%) 234 képietű (2S)-2-[4-(2“bróm-1 H-pirrol-1 -il)-2~oxo-1-pirrol idinil]butánamidot kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Ugyanezen kísérleti eljárással, és 2 ekvivalens N-brómszukcinímid alkalmazásával 237 kepletü dibrómpirrolt kaphatunk.
5. #. TetrazoKszarntazékok szintézise
Az 5.6. pont szerinti szintézis alternatívájaként 2-[4amino-2-oxo-i -pirrolidiniljbutánamid, trietll-oríoformíát, nátrium-azid és ecetsav reakciója 67 képietű 2-[2-oxo-4-(lHtetrazol-1 -il·)-1 -pírrólidiniljbutánamidot eredményez.,
5.9. (4H-i,2,4~trtazoi-4-ű)-származékok szintézise Az 5.6. szerinti szintézis alternatívájaként a 2-(4-amino-2-oxo-1 ~pirro1idiníl)butánainid, piridln és 1,2-bIsz[(di.metílamino)metilén]hidrazin reakciója 65 és 66 képietű 2-[2-oxo-4~(4H~!,2,4~triazöl~4~íi)“l-pirrolidínil]butánamidökat eredményez.
4-Helyettesített-2-ox<5pirrolidmb«tánamidok szintézise 396 képietű 1~|l-(terc-b«toxíkarbonil)propil]-5-oxo-3-pírrolidinkarboxaldehid olefinné alakításával •X φ
ΦΦΦΧ ♦**» * ♦ .
♦ ΦΦ ♦ ♦♦ φ * φ Φ* X Φ*
686.5.96 képl&tü .i~[l~(terc~hziroxikarbo-mi)propi//-d-&x&~·
S-pirrob'dfnkarboxa/debíd szintézise ja (45 reakcióvázlat)
Egv 1 literes háromnyakú lombikban argon alatt 46,6 g (0,268 mól) kereskedelemben kapható 2,2~dimetiletii~(S)-2-aminobutanoát és 83 ml (0,59 mól) dimef 1-ítakonát 400 ml metanollal készült oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban, bepároljuk, és a maradékot, szílikagélen dlklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányó elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. ily módon 81,6 g (kvantitatív hozam) 397 képletű metil-{l-[(lS)-l-(tertbutoxÍkarbonil)propil]5-öxo~3-pírrolidÍnkarboxilátoí} kapunk. A 397 képietü 1 -[(1 S)~ l~(íerc-butoxikarbonii)propíl]-5-oxo-3~pirroHdínkarboxilát 1:1 arányú keverékének analízise:
{.HNMR (250 MHz, (CD?,)2SO): 1,05 (t, 3H), 1,44 <$, 9H), 1,60-1,65 (m, IH), 1,65-1,90 (m, 1.H), 2,40-2,65 (m, 2H az oldószer szignálokkal részlegesen átfedve), 3,30-3,65 (m, 3H),
3,70 (s, 3H), 4,40 (dd, IH),
Más esetben a reakciót racém 2,2~dimetiíetil-(2-aminobutanoát)-tal ís végezhetjük, ekkor a racém butánamidot kapjuk hasonló hozammal.
2. lépés: a 396 képietü aldehid szintézise
A .397 képletű észter redukciója 398 képietü alkohollá.
A redukciót a 7.0.2.a, alatt leírt módon végezzük, kiindulási anyagként a 397 képietü vegyületet vagy egyetlen «:««* Φ»*» «««* * * χ ♦
4 χ * * <
« »»**
4Μ0 « ^ ·# * ** χ * » «
** enantiomer, vagy két diasztereoízomer keveréke vagy négy sztereoizomer 1:1:1:1 arányú keveréke formájában alkalmazzuk. A 398 képietű (terc-butíl)~ ((2,8)-.2-[4-(h.idroximetil)-2oxo-1 -pirro.l idiniljbutanoát} 1:1 arányú diasztereoízomer elegy éré: GC/MS: 257 M+
Á 396 aldehid oxidációja
Egy háromnyakú lombikba, argon alatt 6,2 g (0,062 mól) króm-tríoxid 11,3 ml píridinnel és 80 ml diklórmetánnai készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 4,0 g (0,016 mól) 398 képíetü (tere-butil)-{(2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-0X0- l-pírrolidlniljbutanoát) 8 mi diklórmetánnai készült oldatát adjuk, A hőmérséklet 30°C-ra emelkedik., és a szuszpenziót 0,2 órán át keverjük. Ezután ceiitrétegen átszűrjük, a szűrletet egymást követően 1 N sósavval és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó nyers aldehidet szilikagélen hexán és aceton 70:30 térfoaatarányú eleavével elválva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 2,03 g (41%) 396 képietű 1 ~[(1 8j-1 -(tere~butoxikarhoníljpropÍrj-5-oxo-3-pírrólidinkarboxaldeh 1 det kapunk.
Más esetben a reakciót racém észterrel is végezhetjük, ekkor racém aldehidet kapunk hasonló hozammal. A 396 képietű l~((lS)-l-(terc-butoxíkarbonÍi)propil]-5~oxo-3-pirrolidinkarboxaidehld 1:1 arányú keverékének analízise:
Gl NMR (250 MHz, <CDQ:?): 0,91 (t, 3H), 1,44 ($, 9H),
1,55-1,77 (m, 1.H), 1,90-2,15 (m, IH), 2,63-2,82 (m, 2H), 3,473,61 (m, IH), 3,65-3,79 (m, ÍH), 3,83-3,94 ím, 111 amely a «» « «:« « ♦ «· *
X « ♦ ·* * · « * χ· χ· «V* <*» * díasztereomerek. egyikéhez tartozik), 4,48- 4,62 (m. l.H), 9,74 (s (széles), 1Η),
6,2. /1 396 képiéül /-f(IS^-i-fferc-6«íoxíkar6onippröpi/J-5”Oxo~3-pi'm)üü7??ka?'6oxrE'í.fe6üi ofefmezese
6.2.1, Etilénes származékok szintézise A 6.2.3, szerinti szintézis alternatívájaként etilénes származékokat kaphatunk a 396 kepietü 1 -[(1S)-1-(terc-butoxíkarhonil)p.ropil]~5-oxo-3-pirrolidinka.rboxaldehid egv foszfonium-sóvaí erős bázis jelenlétében végzett Wlttig~ole (mezősével, A 396 képlett! aldehid, PhjPCHjBr és n-butillítium tetrahidrofuránban végzett reagáltatásával például {(28)-2'2-οχο-4-νίηΠ-1 -pirrol.Ídinií)butánsav} -2,2(dímetil)etil-ész(ert kapunk.
6.2.2, Ph3PZCBr4 rendszerrel végzett olefinezéssel
A 6,2.3, szintézis alternatívájaként, a 396 képiéin 1 -[(1S)Í-(terc-butoxikarbö.n.ii)propií]~5~oxo-3-pirrolidinkarboxaldehid, egy foszfm és egy halogénmetán jelenlétében végzett Wittig-olefinezéséve! halogénvinil-származékok kaphatók, A. 396 képletö aldehidből és széntatrabromidból. tri felül foszfin jelenlétében például ί (2S)~2~[2-ox.o-4~(2,2~dibrőmvIníl}~ 1 -pirroli di ni 1 Jbutánsav } -2,2-( dimeti 1 )e ti 1 -észtert kapunk.
6.2.3, (Me2N)3P/CF2Br2 rendszerrel végzett olefinezéssel
Egy jellemző példa a 399 képletű {(2S)-2-[2-oxo-4~(2,2-d ifluorvin.il)-1 -pirrol idin í 1] butánsav} -2,2-(dimeíi I )eti 1-észter két diasztereoizomerjének szintézise. (42 reakcíóvázlat)
Egy háromnyakű lombikba, argon alatt 58 g (0,25 mól) difluordibrómmetán 280 ml tetrahidrofuránnal készült és ~78°€-ra hütött oldatához 89,8 g (0,55 mól) (Me^NhP-t adunk
*.♦«.·« *♦·«* *· ♦ *
Φ χ » *** *Χ*Φ X (fehér csapadék jelenik meg), és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 35,2 g (0,138 mól) diasztereomerek 1:1 arányú keveréke formájában lévő 396 képletü. aldehid tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a képződött foszfónium sóhoz, 1 óra. eltelte után a reakcióeiegyet célkén átszűrjük és vákuumban bepároljuk. Ezután hexánnal hígítjuk, majd telített vizes náírium-kíorid-oldatíal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban hepároljuk. A nyers olefint szilikagélen dikíórmetán és metanol 99:1 térfogatarányú eíegyével eiuálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 34,6 g (87%) 399 képietü {(2S)-2-[2-oxo-4-(2>2-difluorvínil)-lplrrolídiníljbutánsav}-2,2-(dimetil)etíí~észterí kapunk 1:1 arányú díasztereoizomer keverék alakjában,
Ή NMR (250 MHz, (CD3)2SO): 0,81-0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 911), 1,50-1,75 (m, IH), 1,8()-1,95 (m, IH), 2,30-2,40 (m,
2H az oldószer által részben átfedve), 3,00-3,35 (m, 2H), 3,453,55 (m, IH), 4,20-4,40 (m, IH), 4,60 (ddd, IH, amely az egyik diasztereoizomerhez tartozik), 4,75 (ddd, IH, amely a másik diasztereoizomerhez tartozik),
6.2.4. (nBöjjP/CCIyF rendszerrel végzett olefinézéssel
A 6.2.3. szerinti szintézis alternatívájaként halogénvinil-származékokat kaphatunk a 396 képletü l-[(lS)-l-(tere-butox ikarbon iljprop n]-5-oxo~3 -pl rrol idinkarboxaldeh i dnek egy foszfin és egy halogénmetán jelenlétében végzett Wittig-ölefinezésével. A 396 képletü aldehidből triklóriluormetánnal és tri(n-butd)-foszfinnal végzett reagáltatással, majd a közbenső viniles foszfónium-vegyület nátrium-hidroxiddal végzett ·♦♦ * ' « ♦
** ♦ ». * 4 * 5 # « φφ * 4 «»«* 0τ«φ« « * * V ¢¢4 «φ» defoszferilezésévei például {2-(2-oxo-4-(2-(2)-fluorvínií)-l-pírroHdinilJbutánsav}-2,2-(dÍmetíl)etil-észte.rt kapunk.
6,2,5. 4-C’ianopirroHdon szintézise
Más esetben a 396 képietü l~[(lS)-Í~(terc~hntoxi~ karbont! )propi!J~5~oxö-3-pirroiidÍnk.arhoxaldehid hidroxíiaminnal, majd szelén-dioxíddal végzett reagáitatásával 4-cianopirrolidon-szármaxékokat kapunk.
6.3. A 2.2-dimeiiletU-észter aminá/ás®
6.3.1. Védeesepert-ehávob'tás fcriflöorecetsavvai és aminolízis
Egy jellemző példa a (2S)-2-[2~oxo-4-(2,2-diiIuorvínil)-lpÍrroIídinil]butánamid 213 és 222 képietü diasztereoízomerjének szintézise. (48 reakcióvázlat)
1, iépés; a 2,2~(diiHetil)etil~észter védőesoportjának eltávolítása
Egy háromnyakú lombikban argon alatt 31,8 g (0,110 mól) 399 képietü (2S)~2.~[2-oxo-4-(2,2-difluorvinil)-l -pirrolídlnil]butánsav-2,2-(d:imetíl.)etÍl-észíer 1:1 arányú diasztereoízomer keverékének 170 ml trifluorecetsavvai és 500 ml diklórmetánnal készült oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk. A maradékot tokióiban oldjuk, és ismét szárazra pároljuk a triöuorecetsav maradékának eltávolítására. Ily módon 32 g nyers savat kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
LC/MS : 234 (MH4)
Egy háromnyakú lombikba argon alatt, mechanikai keverés közben 25,6 g (0,11 mól) savkeverék 250 ml diklórmetánnal és * * ♦· « ft« *
33/7 mi tríetii-am ínnal készült oldatához -15°C-on 23 mi (0,24 mól) etil-kiorformiátot adunk. A reakeióelegyet 1,5 órán át ~10~C-on keverjük, majd az oldaton gázalakú ammóniát buborékol tatunk át, eközben a hőmérsékletet 0°C alatt tartjuk. A képződött szuszpenziót 1 órán át 0°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, szűrjük, és a szü/rletet vákuumban bepároljuk.. A nyers ami.dok.at sziükagéien diklórraetán és etanol 99:1 térfogatarányü elegyével eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, igy 23 g (2S)~2~[2~oxö~4~(2,2-dií1uörvim!}~l-pirrolidiniíjbutánsav~2,2-(dímetil)eti 1-észtert kapunk diasztereoizomerek 1:1 arányú keveréke alakjában, amelyet királis fázison hexán és etanol elegyével eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítunk, ekkor a 2.13 képletű diasztereoizömén (amelyet diizopropil-éterből végzett átkristáiyositás után 10,1 g mennyiségben kapunk) és a 222 képletű diasztereoizomert (amelyet diizopropil-éterből végzett átkristáiyositás után 11,2 g mennyiségben kapunk) különítjük eh
6.3,2, Más esetben a védőcsoport-eitávoiítást
A 2-[2-oxo-4-(2,2-dímetílvinil)-1 -pirrolidiníl Jbutánsav2,2-(dimetll)etil~észter 1:1:1:1. arányú diasztereoizorner keverékét brómkatechol-boránnal reagáltatjuk, majd a kapott savat a
6.3.1. alatt (2. lépés) leírt körülmények között amináljuk, így a 163 képletű 2-[2-oxo~4-(2,2-dimetiíviml)~Í~pirro.lidim1]~ butánamid 4 diasztereoizomerjét kapjuk, d, 4, származékok szintézise
6,4.1. A 206/207 képletű 2-(4~etinií-2-oxo-l-pirrolidinü)b«tánamsd szintézise (49 reakcióváziat)
4x4 '♦•χ*'# .♦♦♦♦ »
« » * >' * 4 X » * * * « Λ -» χ 4 4>tfX * . · * νΑ χ. * » *♦ 4W *'
Egy háromnyakű lombikba, argon alatt 10,95 g (0,031 mól) meg nem határozott sztereóké mi ájú 2-(4-(2,2-dihrómvinil)-2-oxo-1 -pirrolidiniljbutánamid két diasztereoizomerjének 1:1 arányú keverékét tetrahsdro furában oldjuk, az oldatot -78°C-ra hűtjük, és 116 ml 1,6 M hexános n-butil lítium-oldatot adunk hozzá. A fehér szuszpenziót ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 120 ml metanollal megbontjuk, szobahőmérsékletre melegítjük és vákuumban bepároljuk. A nvers alkiut etil-alkohol és diklórmetán 10:90 térfouataránvű a’: νχΛ V elegyében oldjuk, az oldatot eelíten átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot sziíikagélen etil-alkohol és diklórmetán 10:90 térfogatarányú elegyével eluálva, majd királis fázison etil-alkohol és hexán elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így a 2-(4~etinil~ -2-oxo-.1 -pirrolidiniljbutánamid 206 képletű diasztereoizomerjét (toluolból végzett átkristályosítás után 0,84 g mennyiségben) és a 207 képletű diasztereoizomerjét (toluolból végzett átkristályosítás után 0,44 g mennyiségben) kapjuk.
Más esetben, amikor a 47 képletű 2-(4-(2,2~díbrómvmü)~ 2-oxo-I -pírrólidiníljbutánamidot tetrahidrofuránban és alacsony hőmérsékleten (-50°C - Ö°C) 2 ekvivalens kálium-tere-butoxlddal reagáltatjuk, 267 képletű [2-(4~bróm-etinil~2~oxo.1 ~pirrolidinil)feutánamidot] kapunk.
6,4.2. 286 képletű 2-(4-propín-i-H-2-öxo-l-pírrolídiail)reakcióváziat)
Egy háromnyakú lombikba, argon alatt 0,82 g réz(I)-ctanid és 0,78 g lítíum-klorid 10 ml tetrahsdro (uránnal készült és -I0GC-ra. hsütött oldatához meiil-cink-kloridot adunk, amelyet ' * > -X a * * ·* ·$ « *
g. « # *4 j^,·/ ·Χ a *>.
'‘t /
6,14 mi .1,5 M dietil-éteres meiíllitium-oldatból és 1,25 g cink-kioridból 1.5 ml tetrahidrofuránban állítottunk elő. Egy másik háromnyakú lombikba, argon alatt 1 g (0,0036 mól) 2-(4-brőm-etínil-2“oxo-l-pirrolidinil)butánamid 20 ml íeírahidrofuránnal készült és -10°C-ra hűtött oldatához 0,097 g 80%-os olajos nátrium-hídridet, majd 0,50 g cink-kloridot adunk. Ezt az amid-oldatot ezután a szerves kuprát -78°C-ra hűtött elegyéhez csepegtetjük. A reakeiőeiegyet .3 órán. át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 éjszaka alatt, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Telített vizes ammónium-kiorid-oldattal végzett hidrolízis után a vizes réteget diklőnnetánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers alklnt kírális fázison etii-alkohol és hexán elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 280 képletű 2-(4-propÍn~I-íl~2-oxo~l~pírrölidmil)b után ami dót kapunk.
6.5. D/e/twes pírrahdűwfc űíí.írogénr’zAve
Egy jellemző példa a 157 képletű 2-(4-(2,2-difiuoretil)~2-oxo-1 -plrrolidinlljbutánamid 4 diasztereoizomerjét 1:1:1:1 arányban tartalmazó keverék szintézise. (51 reakcióvázlat)
Egy 0,25 literes nyomásálló edényben közömbös atmoszféra alatt 1 g (0,0043 mmől) 156 képletű vegyüleiet és 0,2 g 10 tőmeg%-os szénhordozós palládium katalizátort 50 ml etanolban oldunk, és az elegyet Parr hidrogénező készülékben hidrogénezzük. 20 óra eltelte után az elegyet gázmentesltiük, eelit/norit rétegen átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároíjnk. A visszamaradó nyers fluoraikánt toluolból átkristályosítjuk, így a 157 képletű 2-(4-(2,.2-d.ífluo.retil)-2-oxo-l~ * χ > . * * * .·:· ν *·>* *Λ·χ.. * χχ·»:* pirroiidíniijbutánamid 4 díasztereoizomerjének 1:1:1:1. arányú keverékét kapjuk 0,75 g fehér, szilárd anyag alakjában.
ő'.ő. 62 és 63 képletü 2-[4-(5~Μβίίϊ~1,3-οχαζοί-2~ίί)~2-οχο~
-f-pirroHáínnjúyíáwamííi szüPéztse (52 reakeióváz/atj
1. lépés; az észter hidrolízise
Egy háromnyakú, lombikba, argon alatt 10 g (0,035 mól) 397 képletü l-[l~(terc-butoxíkarbo.níl)propil]~5-oxo-3~ -pirrolldin karboxiiát, amely a 4 sztereoizomer 1:.1:1:1 arányú keveréke, 100 ml metanollal készült oldatához 20°C-on 39 mi 1 N nátrium-hídroxid-oidatot adunk. A képződött oldatot 0,5 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, és 1 N sósavval pH~l~re savanyítjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban hepároljuk. 8,45 g 400 képletü nyers savat kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
!H NMR (250 MHz, (CD?,)2SO) ; 0,80 (t, 3.H), t,44 (s, 9H),
1,55-1.,60 (m, IH), 1,70-1,95 (m, IH), 2,40-2,55 (m, 2H az oldószer által részben átfedve), 3,10-3,55 (m, IH az oldószer által részben átfedve), 4,45 (dd, IH).
2. lépés; a 401 képletü amid szintézise
Egy háromnyakú lombikba, argon alatt 0,678 g (0,0025 mól) 400 képletü sav 10 ml diklórmetánnal és 0,77 ml trietil-aminnal készült és -20°C-ra hütött oldatához 0,50 ml (0,005 mól) etil-klórformiátot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át -l()°C-on keverjük, majd 0,36 ml propargil-amint adunk az oldathoz, miközben a hőmérsékletet Í)°C alatt tartjuk. A szuszpenziót 1 órán át 0°C~on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, szűrjük és a szűri etet vákuumban bepároljuk. A nyers amidot szilikagélen diklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, igy 0,8 g 401 képletű propargíl-amidot kapunk a 4 diasztereoizomer 1:1:.1:1. arányú keveréke formájában.
5H NMR (250 MHz, (CD3)2S0) : 0,80 (t, 3.H), 1,44 (s, 9H),
1,55-1,65 (m, IH), 1,70-1,95 (m, IH), 2,40-2,55 (m, 4H az oldószer által részben átfedve), 3,0-3,70 (m, 3H az oldószer által, részben átfedve), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,45 (m, IH), 8,45 (m,
IH).
3. lépés: a 402 képletű oxazol szintézise
Egy háromnvakú lombikban, argon alatt 0.77 g (0,0025 mól) 402 képletű amid 40 ml eeetsavval készült oldatát 0,048 g (0,00015 mól) higany(Il)~acetáttal 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakeióeiegyet szobahőmérsékletre hütjük és vákuumban bepároljuk. Ezután telített vizes nátrium-karbonát-oldattal hidrollzáljuk, majd a vizes réteget díklórmetánna! extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szúrjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers vegyületet szilikagélen hexán és etil-acélát 50:50 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,15 g (20%) 402 képletű tiszta oxazo.lt kapunk (GC/MS ; 308 (M*)} amelyet a 6.3 J., alatt leírthoz hasonló módon végzett ammonolizissel 62 és 63 kepkuu vegyüIetté alakíthatunk.
6. 7. Teírazolok szintézise
6.7.1, Helvettesítetlen tetrazolok szintézise <53 reakció*»»♦ *
Egy háromnyakú lombikban, argon alatt 2,66 g (0,01.1 mól.) 403 képletű racém nitrii, 4,8 g (0,073 mól) nátrium-azíd és 10,12 g trietil-amín-hidroklorid 60 ml dimetilformamiddal készült oldatát 2 órán át 1 lÖ°C~on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szlllkagéien diklórmetán, metanol és ecetsav 90:8:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 3,42 g (0,010 mól) 404 képletű racém tetrazol-észtert kapunk a diasztereoizomerek 1:1:1:1: arányú keveréke alakjában.
LC/MS : 295 (MER)
6.7.2, Tetrazolok alkHezése (54 reakcióvázíat)
Egy háromnyakú lombikban, argon alatt 5,6 g (0,019 mól) 404 képletű racém tetrazol, 2,88 g kálium-karbonát és 1,3 ml metíl-jodid 60 ml dimetilformamiddal készült, szuszpenziöját szobahőmérsékleten 29 órán át keverjük, majd vákuumban hepároljuk, A nyers keveréket szilikagélen rnetii-(terc~butil)~éter és hexán, 50:50 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy a két regioízomer lerázolt, a 405 képletű vegyületet (1,98 g, 34%) és a 406 képletű vegyületet (1,03 g, 17%) kapjuk olaj alakjában.
LC/MS : 309 (MH-H ő.ó. L/ueo/oÁ' s'zhhézfke
6.8.1. Tioaraídok szintézise (55 reakcióvázíat)
6.8.1.1. A 397 képletű vegyölet amraonolízíse
Egy visszafolyatő hűtővel, mágneses keverővei és az oldatba merülő gázbevezető esővel ellátott 0,5 literes háromnyakú lombikban 10 g (0,035 mmól) 397 képletű vegyületet 100 ml metanolban oldunk. Az oldaton gázalakú ammóniát buborékol«« ♦ » »♦:»» *·♦♦·«· ♦ * * «*♦ *
tatunk át, és a telített oldatot szobahőmérsékleten 1 napon át állni hagyjuk, ezalatt esetenként az ammóniával való telítést megismételjük. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban hepároljuk, így 9,6 g (100%) 407 képietü nyers amidot kanunk.
*
Ή NMR (250 MHz, (CD3)2SO) : 0,85 (ί, 3H), 1,44 (s, 9H),
1,55-1,60 (m, IH), 1,70-1,95 (m, IH), 2,40-2,60 (m, 2H az oldószer által részben átfedve), 3,00-3,70 (m, IH az oldószer által részben átfedve), 4,35-4,45 (rn, IHj, 6,95 (s (széles), IH), 7,40 (s(széles), IH).
6.8/0. A 408 képletű tioamid szintézise
Egy háromnyakú lombikban, argon alatt 6 g (0,022 mól) 407 képletű nyers amid, 4,93 g (0.011 mól) P4S10 és 3,73 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml acetonitrülel készült oldatát 5°C-on 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a nyers íioamidot szillkagélen etil-acélát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, Etil-aeetátból végzett átkristályosítás után 3,7 g (60%) 408 képietü tioanűdot kapunk.
GC/MS : 286 (MM
6.8.2. Helyettesített tiazolok szintézise (56 reakcióvázEgy háromnyakú lombikban, argon alatt 1,5 g (0,005 mól) 408 képietü tioamid (amely a 4 diasztereoizomer 1:1:1:1 arányú keveréke), 12 g alununium-oxid és 0,85 ml l-bróm~2-dim.etoxí~ -prop-2-én 100 ml toíuolial készült oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szüljük és vákuumban bepároljuk. így 0,5 g (30%) 409 képletű ♦ * * *
X * nyers ti azok kapunk, amelyet a következő lépésekben tov; tisztítás nélkül használunk fel.
GC/MS : 324(M+)
6x83. Helyettesitetlen tiazolok szintézise
Más esetben helyettesitetlen tiazolokat úgy kaphatunk, hogy a 408 képletű tioamídokat alumíníum-oxíddal és bróm2,2-dímetoxietánból savas körülmények között in situ előállított brómacetaldehiddel reagáítatjuk.
6,8.4. í,2$4-T!adiazol~5-il~szárraazékök szintézise
Más esetben L2?4-í.iadiazol-5-iÍ-szár.mazékokat kaphatunk, ha a 408 képletű tioamldot először N.N-dimetllacetamid-dimetíiaeetáíla.l reagáítatjuk. .majd a terméket piridin jelenlétében. gyűrűbe zárjuk,
ő.9. 470 kép/etű f2-f2-axo-4-f3~pfrtá/ni/karbawf)-/pfrroüzfm///ó«íánsav}-2,2-dimef ilefi Aészfer szintézise (57 reakció vázlat)
Egy háromnyakü lombikba, argon alatt 1,90 g (0,007 mól) 400 képletű sav 20 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,56 ml üoníhkloridot adunk, zá reakcióéi egyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ezalatt sárga színűvé válik. Szobahőmérsékletre való hűtés után 0,25 g (0,00035 mól) PdCl2(PPh3)2 vegyületet és 1,7 g (0,007 mól.) 3~(trl metálsztannil)piridint adunk hozzá egy részletben. Ezután a reakcióelegyet 0,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűljük és vízzel megbontjuk. A vizes réteget díkiórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist telített vizes nátrhnn-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó * λ X «
3,2 g nyers ketont szilikagéien diklórmetán és metanol 97:3 tér fogat arányú elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 1,3 g 410 képletű ketont kapunk, a 4 díasztereoizomer 1:1:1:1 arányú keveréke alakjában.
LC/MS : 333 (MH 4
7. példa
2“(4~HelyeUesített-2-oxopirrolidiniÍ)b«tánamsdok szintézise egy aktivált 2-(4-hidroxlmetii-2~oxopirrolidinüjbután&mid helyettesítésével
7.9. d kiiudu/dsz alkoholok szintézise
7.0.1. Az észter-araid szintézise
7.Ö.I.a. A 11/12 képlető raetiI-{l~((íS)-l-(arainokaFboniÍ)propil]“5-oxo~3-pírrolidinekarboxilát} szintézise (58 reakcióvázlat)
Egy 10 literes, mechanikai keverővei és visszafoiyató hűtővel ellátott háromnyakú lombikban, közömbös atmoszféra alatt 1226 g (12 mól, 1 ekvivalens) (2S)-2~aminobutá.namid.ot és 1912 ml (2150 g, 13,2 mól, 1,1 ekvivalens) dimetil-itakonátot 6,13 1 metanolban oldunk. Az elegyet .10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lassan, 4 óra alatt 2ö°C~ra hűtjük. Ezután szűrjük, a csapadékot metanollal mossuk, és a szerves fázisokat szárazra pároljuk, így 3283 g (74 %) nyers közbenső terméket kapunk.
Egy 20 literes, mechanikai keverővei és Rashig oszloppal, valamint desztillációs feltéttel ellátott háromnyakú lombikban, közömbös atmoszféra alatt a nyers közbenső terméket és 84.7 g (891 mmől, 0,1. ekvivalens) 2-hldroxÍpí.ridint I 1,6 1. toluolban oldunk. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, és a képzőΟ»Χ ♦ ♦.*» *♦** * ** cp dőlt metanolt 8 órán át kidesziiltáljuk, amíg 480 ml metanolt gyűjtünk össze. Ekkor a lombikban a hőmérséklet eléri a 112°C-ot. Az elegyet lehűtjük és szárazra pároljuk., így 2187 nyers amíd-észtert kapunk, amely a disztereoizomerek 57,5:42,5 arányú keveréke,
A két diasztereoizomert preparatív folyadékkromatográfiás eljárással kírális fázison (Chiralpak AD 100*500 mm, EtöH7H2O 99,9:0,1) elválasztjuk, az eluátumokat szárazra pároljuk., így 968 g nyers 12 képietű vegyüietet (amely először eluálódík) és 1,052 g nyers 11 képletü vegyüietet (amely másodikként eluálódík) kapunk, A nyers 12 képletü vegyület nem kristályosodik, ezt 1,5 1 etil-alkoholban oldjuk és ebben a formában tartjuk a további felhasználásra. A nyers 11. képletü vesvületet 2 1 etíl-aeetátből átkristálvositiuk. így 676 s tiszta 11 képletü vegyüietet kapunk.
Más esetben metii- (l-[(i$)-2-a.mino-l-metil-2~oxöetil]-5~ -oxo-3-pirrolidinekarboxilát}-oí, metii-{1 -(1 S)-I-(ammo~ karboníl)butil]-5-öXö-3-pirroÍidinekarboxilát}-öt, meti 1-(1- {(1 $)- .1 -[(metilamíno)karhönil]propi.l}-5~öXö~3-pirroHdinkarboxilát)~ot állítunk elő hasonló módon.
7,0.2. Az alkohol-amid szintézise
7.Ö,2»a< A 6 képletü (2S)-2-14-(hidroxímetil)-2-oxo~l-pirrolidiniljbutánamid szintézise (S9 reakeióvázlat)
Egy 2 literes háromnyakú lombikba, amely mechanikai keverővei és visszafolyató hűtővel van ellátva, közömbös atmoszféra alatt 300 ml etanolhoz 133 g (583 mmól, 1 ekvivalens) 11 képletü (2$)-2-(4-metoxikarhonil~2-oxo-l~pirrolidínil)bután~ amid 200 ml etanollal készült oldatát adjuk, az elegyet 0°C~ra + fcfcfcfc fcfcfcfc * :♦·. .♦ $· « fc *« fc Λ fcfc** * *** *** hűtjük, .majd részietekben 1,5 óra alatt 66,2 g (1,74 mól, 12 ekvivalens) szilárd nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, eközben a hőmérsékletet 2°C és 4°C között tartjuk. 2 óra eltelte után a hőmérsékletet i2°C-ra emeljük, 1 érán át ezen az értéken tartjuk, majd ismét 2~4~C~.ra csökkentjük. A reakelóelegyhez 1 óra alatt 240 ml telített vizes ammómum-klorid-oldatot csepegtetünk, majd 120 ml acetont adunk, és a képződött elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően szűrjük., a. csapadékot 3x70 ml etanoilal mossuk, és az egyesített szerves frakciókat szárazra pároljuk. A visszamaradó 148 g nyers ö képletö vegyületet 300 ml dildórmetánban szuszpendáljuk és 30 pereig keverjük., majd az elegyet szűrjük, a kiszűrt anyagot 2x100 ml dikíórmetánnal mossuk és szárítjuk. így 114 g (98%) tiszta 6 képletű vegyületet kapunk.
Más esetben (2S)-2-[4~(hidroximeíil)~2-oxo~l -pirrolldiniljpropánanűdot, (2S)~2-[4~(hídroximetil}-2~oxo~l~pirroiidiniljpentánamidot, (2S)-2-[4~(hídroximeíil)~2-oxo~l.-pirrolidínil]-N-m.etilbutánamÍdot állítunk elő hasonló módon.
7.7. Szintézis az o/fcoóo/ ni/miil/ösztíttnat végzett közvetlen á ín/aki fásával
7.1.1. 10 képletö (2S)~2~14~(jődmeíil)~2~©xo-!~ pirrolidinil]butá?vamíd szintézise (60 reakcióvázlat) .Egy '10 literes, mechanikai keverő vei és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakú lombikban közömbös atmoszféra alatt 400 g (2 mól, 1 ekvivalens) 6 képletű (2S)~2~[4~(hídröxi~ metil)-2-oxo-l-pirroUdinll]butánamidot 3 1 acélonbritben oldunk. Az oldathoz 629 g (2,4 mól, 1,2 ekvivalens) tri fenilfoszfint, majd három részletben, 5 perc alatt 608 g (2,4 mól, 1,2 ♦*·** *·*·#♦ ekvivalens) jódot adunk. A reakcióeiegyet 30 perc alatt óö°C-ra melegítjük és 5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot 750 g nátrium-íioszulfát 10 I vízzel készült oldatával szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 4 órán át 5Ö°C-on keverjük. Ezután, a cspadékot kiszűrjük és 3x1 1 vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokhoz 1 kg nátrium-kloridot adunk, és a képződött elegyet 6x1 1 díklórmetánnal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, így 482 g nyers 10 képletű vegyűietet kapunk. Ezt toluolból átkristáivosítjuk, majd több részletet egvütt etil-acetátból átkristályosítunk, így 425 g (68%) tiszta. 10 képletű vegyűietet kapunk.
Más esetben 146 képletű (2S)-2~[4~(j6dmetiI)-2-oxo-lpirrolidinilj-N-metÍlbutánamidot, 110 képletű (28)-2-(4~(jődmetíl)~2~oxo- l-pirrolidmiljpropánamldot, 105 képletű í25)~2-[4~íjódmetí!)~2-oxopirro.Hdin-1 -iljpentánamidot, 8 képletű (2S)-2-[4-(brómmetíl)-2-oxo-l-pírrolidinil]butánamidot, képletű (2S)-2-[4-(k1.örmetir)-2~oxo-l~pírrolídinil]butánamidot állítunk elő hasonló módon.
7.1.2. 1.8 képletű (2S)-2-|2-oxo-4-(fenoximetiI)-í-pirrolidiniljbutánaisiid szintézise (6.1 reakcíovázlat)
Egy 50 ml-es, mágneses keverővei és csepegtető tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikban közömbös atmoszféra alatt 1 g (5 mmól, 1. ekvivalens) 6 képletű (2S)-2-('4-(hidroximetÍl)-2-oxo~.l~pirrolidíml]butánanüdot 20 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0°C-ra hütjük, és 5.17 mg fenolt, 0,87 ml (960 mg) dietil-azodíkarboxilátot és 1,44 g (5,5 mmól, 1,1 ekviva* * V ♦ φ ♦ * φ **χχ *
♦ * .♦.** « ** « X «ηφ φ X* lens) trifenílfoszfint adunk hozzá egymást követően, és az eiegyet 2 órán át keverjük. Ezután szárazra pároljuk és preparatív folyadékkromatográfiás eljárással (500 kg SiO?, CH^Ch/EtOH, 97,5:2,5) tisztítjuk, és etil-acetátból végzett átkristáiyosítás után 1,1 g (80%) tiszta 18 képietű vegyületet kapunk,
7.2. Szintézis egy mezt int helyettesítésével
7.2.1. 37 képletö ({Í-|(1S)~Í-(aminokarbonil)propil]-5-oxo>hdíuil}metö)-metá5 szintézise
Egy 4 líeteres, mechanikai keverővel, csepegtető tölcsérrel és visszaíolyató hűtővel ellátott háromnyakú lombikban közömbös atmoszféra alatt 114 g (569 mmól, 1 ekvivalens) ő képietű (2S)-2-[4~(hidroximetil)-2-oxo-1 pirroUdíniijbutánamidöt 2 I diklórmeíánban oldunk. Az oldatot ö°C-ra hőtjük, és egy részletben 158,5 ml (115 g, 2 ekvivalens) száraz trietil-amínt, majd cseppenként, 1 óra alatt 190 ml diklórmetánban oldott. 66,3 ml (96,2 g, 1,5 ekvivalens) metánszulfonií-kloridot adunk hozzá, eközben a hőmérsékletet 4°C alatt tartjuk. 4 óra eltelte után az elegyhez további 7,5 ml metánszulfonií-kloridot és 15 ml tríetU-amint adunk, majd a képződött elegyet 1 éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A szűrés után kapott maradékot diklórmetánnai mossuk, és az egyesített szerves fázisokat szárazra pároljuk. A 216 g nyers 37 képietű vegyületet preparatív folyadékkromatográfiás eljárással több részletben (1 kg SiCb, CH^Cl2/EtOH, 100:0 96:4) tisztítjuk, így 109 g (69%) tiszta 37 képietű vegyületet ka
ΦΦΦ*
Más esetben 31 képietü (l~[(lS)-l-íaminokarbonÍl)propH]5-oxo-3~pirrolídinil}metil-4~metilhenzolszuifonáíot állítunk elő hasonló módon.
7.2.2. 32 képletű (2S)~2«[4-(azidometil)-2~öXö~l~
-pirrolidmiljhután&mid szintézise (63 reakcíóvázlat)
Egy 3 literes, mechanikai keverövei és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakű lombikban közömbös atmoszféra alatt 89,7 g (322 mmól, 1 ekvivalens) 37 képletű {1-((1 S)-!-(aminokarboníl)propil]~5-oxo-3-pírroiidi.uí1) metíl-metánszul fonatot 300 ml acetonitrüben oldunk. Az oldathoz egv részletben 27.3
κ.·*· .....
g (41$) mmól, 1,3 ekvivalens) nátrium-azidoi: adunk 150 ml aceíonitrílben. Az elegye! ezután 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 1 éjszakán át keverjük. 3,1 g (48 mmól, 0,2 ekvivalens) nátríum-azid hozzáadása után a forralást tovább folvtatiuk. Összesen 44 órás forralás után az eleavet lÖ°C-ra * ·«> i-vSi/ hütjük, majd szűrjük, és a kiszűrt csapadékot 3x50 ml acetonitrillel mossuk. Az egyesített szerves frakciókat szárazra pároljuk, így 77,3 g nyers 32 képletű vegyületet különítünk el. Ezt 150 ml etil-acetátból lö°C-on kristályosítjuk, így 60 g (82%) tiszta 32 képietü vegyületet kapunk.
Más esetben 44 képietü (2S)-2~[4-(fluormetil)-2-oxo-l-piffühdmiljhutánamidot, 39 képlett? (2S)-2-[2-oxo-4-(IH~ -íeirazol- l -íl-metil)-l-pírról idinílj butánamidot, 40 képietü (2S)~2~ [2~oxö~4-(lH-tetrazol~i-il~meül)-l-pírról idiníljbutánamidot, 55 képletű (2S)-2-[2~oxo~4-(IH-1,2,4-triazol-1 -i 1metil)-.l~pirrolidinil}butánamidot, 56 képletű 2-[2~oxo-4-(l H~
1,2,3-triazol-1 -íl-metíi)~ 1 -pirroiidíniljbutánamidot, 24 képietü (28)-2-{4-[<izopropiíszulfanil)metil]-2~oxö-l -pírról idiníl}«««rx **** * * * * * *
A A * «*·> * # «ί** * 5 «**« * *»* *«* * butánamidot, 15 képletű (2$)“2“[2~öXö-4-(l-pirröÍidinilmetil)-.l-pírrolidíniljbutánamidot, 17 képletű (2S)-.2-[2-oxo-4-(4~tiomorfol intimet il)-1 -pirrolí diniljbutánamidot áll ít unk elő hasonló módon, aktivált alkohol-származékokból, például mezilátokból, lozílátokhól vagy halogenidekből.
7.3. Más szintézisek
7.34. 38 kepehő ({í~l(lS)-l-(aminokarfoonil)propíl|-5~oxo-3-pirrolidinil}metil)-nitrát szintézise (64 reakcióvázlat)
Egy 500 ml-es, mechanikai keverövel és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakú lombikban, közömbös atmoszféra alatt 8,1.0 g (26 mmól, 1 ekvivalens) (2S)~2~(4~(jódmeti!)-2-oxo-l-pirrolídíniijbulánamidot 250 mi acetonhrílben oldunk. Az oldathoz 4,86 g (28,6 mmól, 1,1 ekvivalens) ezüst-nitrátot adunk, és az elegyet forrásig melegítjük. 2 óra eltelte után 440 mg (2,8 mmól, 0,1 ekvivalens) ezüst-nitrátot adunk az elegyhez, és a forralást az összesen 4 óra forralás! idő eléréséig folytatjuk. Lehűtés után az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot preparativ folyadékkromatográfiás eljárással (200 g SiÖs, CH2CI2/MeOH/NH4OH, 96:5,4:0,6) tisztítjuk, így 5,7 g nyers 38 képletű vegyöletet különítünk el. Ezt 50 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 4,13 g (65%) toszta 38 képletű vegyületet kapunk.
7.3.2. 1.53/1.54 képletű 2-{4-[(benzi!oxi)metiíJ-2-oxo-Í-pirrolidiniljbötánanjid szintézise (65 reakcióvázlat)
7.3.2. a. (terc~Ihíiil)~(2S)~2~{4~[(benziloxi)metáj~2~oxi}~ί-ρ i rro i iá ín i// 6 v fan oá t sz i n téz is e »>
Egv 100 ml-es. mágneses keverövel és visszafolvató hűtővei ellátott háromnyakű lombikban közömbös atmoszféra alatt 1,1 g (27,5 mmól, 1,1 ekvivalens) 60%-os nátnurn-hidndet 60 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és. a szuszpenzióhoz Ö°C-ra való hűtés után óvatosan 6,37 g (24,8 mmól, 1 ekvivalens) 398 képietű (terc-butil)-(2S)-2-[4-(hidroximetif)-2-oxo~l p.irrolidinii]hutanoát lö mi dímetilformamiddal készült oldatát adjuk. 10 pere eltelte után 3,3 ml (4,75 g, 27,8 mmól, 1 ekvivalens) benzíl-bromid lö ml dímetilformamiddal készült oldatát adjuk az eíegyhez, majd a keverést 30 percig Ö°C-on és 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot telített vizes nátríum-kloríd-oldat és díkiórmetán elegyében szuszpendáljuk, dekantáljuk, majd diklórmetánnai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot preparativ folyadékkromatográfiás eljárással (1 kg 8iO>, hexán/MTBE, 40:60 -> 0:1.00) tisztítjuk, így 3,2 g terméket kapunk két frakcióban, a (tere-butíl)~ és benzíi-észterek keverékeként, ami 37% összhozamnak felel meg. A terméket ebben a formában használjuk fel a 7.3.Eb. szerinti követekzo lépésben.
*B NMR (250 MHz, (CDCl·,): 0,85 (t. 3.H), 1,44 (s, 9H),
1,55-1,95 (m, 2H). 2,10 idd, IH), 2,45 (dd, IH), 2,55-2,70 (m, IH), 3,45-3,55 (m, 1H), 4,40 (dd, IH), 4,55 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 5.H),
7.3.2.fo. Í53 képietű 2-{4-[(benziloxs)metiI|~2-oxo-lEgy 50 ml-es, mágneses keverővei és visszafolyató hűtővé ellátott háromnyakű lombikban közömbös atmoszféra alatt 1.75 a, benzll-észterben dúsított frakciót 20 ml metanolban oldunk. Az oldaton ezután gázalakú ammóniái buborékoltatunk át, és a telített oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, miközben az ammóniával való telítést alkalmanként megismételjük, A reakció befejeződése után az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot preparatív folyadékkromatográfiás eljárással (1 kg SiO?, CHiCdyMeOH, 98:2 90:10) tisztítjuk, így a két diasztereomert kapjuk.
Egy 25 ml~es, mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakú lombikban közömbös atmoszféra alatt: 1,24 g, terc-hutil-észterben dúsított frakciót ló ml dikíórmetán ;triflu.oreeetsav-l:l térfoaataránvű elegvben oldunk, és az oldatot 24 órán át 0~5°C~on tartjuk. Ezután szárazra pároljuk, és a maradékot 10 ml dlk.lórmetánban oldjuk. Áz oldathoz 1,2 ml (2,2 ekvivalens) tríetii-amint adunk., és az eiegyet -2ö°C-ra hütjük. Ezután 780 μΐ etil-klórformiátot csepegtetünk hozzá, majd lassan, 1,5 óra alatt hagyjuk -10°C-ra melegedni. Ezt. követően az oldaton 0,5 órán át gázaiakú ammóniát buborékoltatunk át, majd az elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, Szűrés után a csapadékot dikiórmetánnai mossuk, az egyesített szerves frakciókat szárazra pároljuk, és a maradékot preparatív folyadékkromatográfiás eljárással (I kg SiCh, CH2Cl2/MeOH, 98:2 90:10) tisztítjuk, igy a két diasztereomert kapjuk.. A két reakcióból kapott először és másodszor ekiált diasztereomereket egyesítjük és toíuolból krístálvosítiuk. íav 305 ma tiszta 153 képletü vegvületet és 480 ma tiszta 154 képletú vegyületet kapunk 11% összbozambam « 4
7.3.3. S2 képletű (2S)-2-{4-{(5-meti!~lH-l,2,3-tr»azol~l-íÍ)metiíj-2-oxo-l-pirroiidinil] butánamíd szintézise (66
Egy 50 ml-es, mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott háromnvakű lombikban közömbös atmoszféra alatt 1. e (4,44 mmói, 1 ekvivalens) 32 képletű (2S)-2-[4~(azidometil)-2~ -oxo-1 -pírrolidiniljbutánamidot 20 mi toluolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,55 g (4,88 mmói, 1,1 ekvivalens) 1-(trí feni! foszforaiul idén )acetont adunk, és az elegyet 24 órán át 8Ö°C-on melegítjük;. Lehűtés után szárazra pároljuk, és a maradékot preparativ folyadékkromatográfiás eljárással (1 kg SiO>, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 94,5:5:0,5) tisztítjuk. Ezután 15 ml vízben szuszpendáiju.k és liofilizáljuk, Így 240 mg (42%) tiszta 52 képletű vegyületet kapunk áttetsző olaj alakjában,
7.3.4. 49 képletű (2S)-2-(4-(izotiocianátometiÍ)-2~oxö-í~pirrohdinü]butáoamid szintézise (67 reakcióvázlat)
Egy 500 ml-es nyomásálló edényben közömbös atmoszféra alatt 900 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort 100 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 8,7 g (38 mmói) 32 képletű (2S)~2~[4-(azi.áometii>-2~oxo~l-pirroiidinil]butánamíd 150 ml etanollai készült oldatát adjuk, és az elegyet egy Parr hidrogénező készülékben legfeljebb 206,7 kPa hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. Ezután az elegyet gázmentesítjük, ceíit/norit rétegen átszűrjük, a maradékot 2x100 mi etanollai mossuk, és az egyesített szőrieteket szárazra pároljuk, ily módon 7,93 g (100%) nyers 412 képletű vegyületet kapunk, amelyet ebben a formában használunk fel a következő lépés-
♦ XX
GC/MS : 199 (M+
73.4.a. 49 képi „-GXO’ tanaiméi szintézisé
Egy 100 ml-es, mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott háromnyakú lombikban közömbös atmoszféra alatt 4,5 g (22,7 mmól, 1 ekvivalens) tiokarbonilimidazolt 25 ml dimetílformamídban oldunk. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, és 30 perc alatt 4,53 g (22,7 mmól, 1 ekvivalens) 4.12 képletű (2S)-2-[4-(amínometil)-2-oxo-l -pirrolidíniljbutánamid 25 ml dimetilformamlddal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml toluolban oldjuk, majd ismét szárazra pároljuk, és a maradékot preparativ folyadékkromatográfiás eljárással (350 g SiO? CH?CU7MeOH/NH4OH 93.4:6:0.6) tisztítjuk, ínv 3.1 a nvers 49 képletű vegyületet különítünk ei. Ezt 20 ml díetil-éterrel eldolgozzuk, szűrjük, és az 1,9 g maradékot 15 ml aeetonitrilből kristályosítjuk, így 1,2 g (22%) tiszta 49 képletű vegyületet kapunk,
A következő táblázatban látható (1) általános képletű vegvületeket analóg módon vagy az egyébként itt leírtak, szerint állíthatjuk elő.
A táblázatban a sztereokémiái információt a Konfigurációs adatok feliratú két oszlop tartalmazza. A második oszlop arra utal, hogy egy vegyülethen. nincs sztereogén központ (akirális), a vegyölet tiszta enantiomer (tiszta), raeemát (raeemát) vagy két vagy több sztereoízomer keveréke, feltehetően nem azonos arányban (keverék). Az első oszlop tartalmazX # ♦ o?
za a sztereokémiái jelölést mindegyik felismert centrumra vonatkozóan az előző oszlopban használt 1UPÁC számozást követve. Egv szám önmagában mindkét konfiguráció létezésére utal annál a centrumnál. Egy szám, amelyet ”R“ vagy S követ, a centrum ismert abszolút konfigurációját mutatja. Egy szám, amelyet §,! követ, arra utal, hogy csak egy, de ismeretlen abszolút konfiguráció létezik annál a centrumnál. A betűk (A, B, C, D) elöl az ugyanolyan szerkezetű különböző enantiomerek vagy racém átok. megkülönböztetésére szolgálnak.
A táblázatban látható olvadáspontokat a legtöbb esetben a DSC görbe kezdetével határoztuk meg. Amikor vizuális (fuzionoméíeres) olvadáspontot adunk meg, az érték zárójelben, van,
A táblázatban a Szintézis” oszlopban levő számok a legfontosabb vegyületek esetében valóban használt szintézisre utalnak. Hasonló vegyületek előállításához kis változtatások szükségesek lehetnek. Az ilyen módosítások a szerves szintézisek területén jártas személvek köteles tudásához tartoznak.
« ο * * * * ♦ * ♦ ♦ ·♦ » * ♦ ♦ * ». ♦ •φ ♦ * *
ΦX* * ** *
♦ * Κ * Μ *#♦ ♦♦* *
*** 9 • * «Λ» »*♦
* V» « * ♦ « * ♦* X *
♦ 9 ♦ »»* V«9« ♦
Jf*
X « « X ♦* * ♦ * ♦ XX *** '« * Φ ΦΟΦ
* * * ♦ 4)»*« **** ♦ *.. . Λ· .#·*.♦ * > * ♦ χ φ» Φ «Β» *
4Γ««» »*»* »»«* « * οο.
MS ί
c.j
vXX «—x.
Tí
«Γ <J $S ‘ ’ & p-j 1 '£> > <0 Γ p
•P < *·** í <P
ÍN TS j ÍN
T ’·§' : T
* * *
* »
5Μ ♦ *0· !Χ>
&
>
jg
S<x ! <&;
* $ ΐ Τ' «» L-z>> <N · <N íö ε
«$
SS <x>
fT?
£ <$
Λ-* |
Ο £
ί*
-Β
J8 ο
Ο £L £
<0 β
χ«
X
X ο
£\
Ό £
/Λ£>
S &
'£ »*?<
TS 'ρ
Έ
Sx
Βί
Wχ &
ο »
-Μ
Χ· τ’ ίΝ <50
Cο
X <Ν ί
** £3 ρ
JS >
ΓΟ,
Τ'
Τ
KvssJ »
!Ν
ÍN >&
TS p x> & wX : l o
X o
<
ÍN
Έ .43 <>·«·<
;£ cn ^•· >:
TJ>.
Τ' <N <
?/3
FN
:.·Λ\· q
Kx 'Bs : >
T o
x ?
<?
n*·» ín <Τ ;O r - : SO ,B ?£ TS Tí •>-A $ \£-í “<3 n$ a b o,.
SS <8. .'•~S :
'$>·
Έ
Ks te v&V . . >. .
>0 <n )
í^j', >
Cd
T v>
so
* AA*
A « * «*« * φ 4 «
4» 4 5» * w<
« * .
Φ4»9-ϋ
9«** 4kx<*9 * 9
99 «*« * » 9 «d« 9 β09
9*9 9 9 *
ϊ ♦ * ***<
a ♦ . ·
».*χ * * * § x4) A· Vk *
Ο
—
rA
rb r* fe
rr $0 fe
>0 i2>
C> V-X «A· •<n.
c4 \£t fe
M *fe
<·«£* ·£?> ;
£ g B
ri C) rí
r4 rí rí
ci \g fe
$ s fe
’<í fe
.SS •Λ
·**<___ ‘£3 '£3
<Ζλ «*> <w>
7Í* fe *>£
tf? tff ίΛ
C4 rí rí
< φ
*Ό
73 £
s í»X fe £2
i 4$ 'fe
j§ A
já ?£
,<rx .& .£i
CC3 <s fe ífe
\x»-s
O O
•X-X O fe :·»**: H hj
fe - 7 >
ft. VOMX í
á> 0
fe & fe
s»CÍ 0 0
Ss O í cd » Cd
fe .·*£
ys. :&·>»:
: i br 1 1
< 0 >* kx : £
Sí·: fe Ό
7 'V «V'C fe - í 3 '7
?£: cd. ot
g H SvZ d
í X· 4 <4
ixwí
< Cd r\
..-\ 4X5 4> sí Λ ¢2
fd Cd ot
V-'
rü
♦Λ fe fe
..... cd cd
->-.··»» *-’*»#* * * **♦ X ♦ Λ *' ♦
Μ-
φ » tt ♦ »* *« ♦** *
« ♦ * ♦ *'* »«<♦
«9 Χ949
♦ 4 X 4 4 < «
O>
<x>
A•A.
N
V5 <c
T3 vxxȒ et
-s £ á <*Ύ ts X af £S ~r< fcS •''’i oo xX x&
ót A' ót «
ÍN í&
*> 23 O <fe ♦ * *
Μ 4» ♦ ♦ * 4 4« o
fv
X t?
TS
A
TO <8 <3 fe χ o x Ν <T ίΛ O á ?2
O f-x, ± 8 4Ϊ •'-te
V> /-> ót, „
MX Γ ^'VΓΝ :Λ
-· ófe tgr VU X St
S <£' 'Sv/
Q Ox
2- iO xfe' OC «Α+
X X <·>< ^>.x *A •A 'Ό Ά Ό v s_^· '?', O X t'XS«X : »' ft ét Ap X fe
Ο B OO X >x” £S v# o
OS
3*
Q pí §
e) xo
TS
TP
TO
TS
XxV ót f-x cf : SÍ
T3 & Cö fe t< jy 1 , N Ó 3 t
TS x X ő w SS <U Sóé ‘7« ót. £4 ’O ú et ^· Aé rí2·
X tr> »»
ÍS‘ NS .CP , Λ §§' Ύ ts ·>/> ts f'--. '•VeZ
ÍX , eí \o
V*X »z.
OO ' o Ót : et .X ~ s?
X^.·' J>
v: 7j Op <$κ xfe
Cd rí cfe •c
Tá es j S»·' . o : O i O :
i X' V
ÍN' ts t;
I X ff» í N xfe •Vx< <Q o
— N ej' <2í o <2I SS ' ' IX N>
Γ tr ;: χ ν ίζΓ . .-—\< : : g \ : Ο· 'xJ : ο ί oo
v.V ót rp· . ;í &
í- >T< re·
s.
t vs A ί X*' φ ; o !\ ! CÁ f/y • <~x ,A v-e ϊ χ út I S N Í f >> >úí 1 *-> xw; v-x xIq<· <£x A*,.
> β | íCS Xwx
Sí>
o ίΛ f-'>_ ét x:
o r>\ ιτΓ '%
Xfc-Í rs
O1 óv
Ύ ót
T tf
S;
oc
X «>**<
Ν' ^2· o
£>x
N
É o
f\; o
O\ <·>* ..-S x- r X b X
Ne' — </\ <e
O 7 ^x
O f>x xÜ ....
cc o
CXj
SS *r>
tr rv
ÍN
N x~x
O ts
ÍSO ét
;.·*Χ
T3 tS
Xx.·' or t ) i & a ina x£>
et ,r ! χ :£ i^x 'w vO k “ Ό ε 3 x%r'.
I Vt ft <8 £ rí £ ?Λχ·χ <C
X .£ < 8· 3 N iej
ÍS et »*> AP -es
-Μ «φ ?.\Ά xCe
C2 £>
O ·#··
- X·!
.·.·.«!· '•WX iC 9t N A/ x2z- ts izx
ΛΓ> ·4χ NS .<$ ií
O 2
OS A- A
O -5- A xsf : w TS
NS ’Q
TS •w·
Ό <?s d
O ré et o
o {?
o
V· &
<** A'
X ίο >?
e>: 4i x~\ \-> · er et !,«,+ .': r.
X' íg >£ — N: ,-Χχ sAj tt S$>
xí o N
O <z?
S
Q et ts
TS.
rí Te ilet' : X'. Life i T3 TS o
#5
Q $0 OS cw.
'8 o
ÍZ)
5?
£s '•Xx^· o
X <eí
Xv íg •A
M
TS x»·' <e>
tr eí : ra í ét
S 3 ><T </>
rt et ót fe x íg
TS
O v T »e» <— cé .X té Só Aé <t «r
O C1 ét
Χ··>· ·£
TS tg.
o e-í
S3 p?, O '?í A és O <e <?x *><rí.,<éz •p> Ó V- <t & ít {>-·, «ex £
x~- á>
O TS ex m <· <z<
^:. x
4» T* ’ : x>e Λ </- , '» e 3. ° o .X ét er< .
f-x éy <T
Oö- TS o
a •X íg
X <t
2Í 'ít rt ts **x e^í ts
T3 •‘xx-·· eí s
>r>
Ό t£
JV '<u
N
W
ÍS
OÓ e-rí ><t ót
Aj O \t r';
trs .x &
X 3
Xx..·o
OC '.Cí. O <t ts R O 't> X ir, r >/·; ót ’ Cö ét y5rí:
J κ fc< Xx4
N*z O O rt
S ςΓ :.—' >Λ
Ót ft x rt ό X *$ a ríríí —X; fe ?iZ,t X· xg, Jt τ -ij é >4 <x> VJ
Xx . x x^i’ et £ <A -
X OP o Av i. N ríAxf .22
C! M* rí et ót 'T3 z*x, íg tg.
ót
T?
rí a
X-*y>
o fxv cf : .<:
o NS
N vs tr
TS
-v\ .
r^é TS A <2 C4 o X Á fe. MS <mx w4 x et «? -Ü c: Γ
W XxZ o c<i.
OS Mrí t “ o ö O £f ít »·>
♦ ♦Λ * ♦ » χ * » ·* ♦ ♦* * ♦ * » * *♦♦ ♦*· . * > « *
X Φ * .· *
«.« ♦ *' φ ♦ * φ f V ♦ > * φ *» «* * φ φ Φ X W * X* * « Φ* φ ♦ Φ *
Λ
X Φ*
X*<S «•Μ* ***
Π * * ·ν » * * ♦ »χ«Φ * »· ♦ *«. ***
X « ♦» 0 #* esi vizsgalat [LBS - Levetiracetam Binding Site, cf. M. Noyer et ah, Eur. J, Pharmacoi. 286 (1995) 137-146]
Egy vegyület gátlást állandóját (X, értékét) kompetítív kötődési kísérletekben határozzuk mes, amikor egy radioaktív ligandum egyetlen koncentrációjának a kötődését mérjük a jelzetlen teszt anyag különböző koncentrációval egyensúlyban. A tesztanyagok azon koncentrációját, amely a rádióiigandum fajlagos kötődését. 50 %-ban gátolja, 1C5O értéknek nevezzük. Az egyensúlyi disszociácíós konstans, a Ki, arányos az IC50 értékkel és a Cheng és Prusoff egyenlet (Cheng Y, et ah, Bioehem. Pharmacoi. 1972, 22, 3099-3108) alkalmazásával számítható kk
A koncentrációtartománv rendszerint 6 logaritmikus egységhol állt különböző lépésekkel (0,3-0,5 iog), A vizsgálatokat egyszeres vagy kétszeres ismétlésben, a meghatározást minden esetben a teszt anyag két különböző mintáján végeztük.
200-250 g testtömegü hun Sprague-Dawíey patkányok agykérgét Potter S homogenizátor segítségével (10 ütem 1000 fordulat/perc-nék Braun, Németország) 20 m.moi/1 trisz-HCl pufferben (pH 7,4), amely 250 mmol/1 szacharózt tartalmazott (A puffer) homogenizáltuk; minden műveletet 4 °C-on végeztünk. A homogenizátumot 30 (300 g-n 15 percig centrifugáltuk. A nyers membrán peiletet 50 mmol/1 trisz-HCl. (pH 7,4) pufferben (B puffer) ismét szuszpendáltuk, 15 percig 37 °C~on inkubáltuk. majd 15 percig 30 000 x g-n centrifugáltuk, és ugyanezen pufferreí két alkalommal mostuk. A végső szemcsét az A pufferben 15-25 mg/ml fehérjekoncentráció mellett szuszpendáítuk és cseppfolyós nitrogénben tároltuk.
»♦ *
4·**#
113A membránokat (150-200 ug fehérje/vizsgálat) 4 °C-on 120 percig 0,5 ml 50 mmol/i trisz-HCl pufferben (pH 7,4), amely 2 mmol/Ι MgCl2~ot, l-2xlö'9 mol/l [/H]-2~[4-(3azidofenii)-2~oxo-l-pirrolidmil]butánamidot és növekvő koncentrációban teszt anyagot tartalmazott. A nem-specifikus kötődést (NSB) egy lényegében minden receptorhoz kötődő referencia anyag (például 10*' mol/l levetiracetám) jelenlétében megfigyelt maradék kötődésként határoztuk meg. A membránhoz kötött és szabad radioligandumokat üvegszálas szűrőn (ami a Whatman GF/C vagy GF/B-nek felel meg; VÉL, Belgium) keresztül végzett gyors szűréssel választottuk el, a szűrőt a nem-specifikus kötődés csökkentésére előzőleg 0,1 %-os polietilénhttin-oldathan és 10'3 mol/l levetiracetám-oldatban áztattuk. A mintákat és a szűrőket legalább 6 ml 50 mmol/i trísz-HCl (pH 7,4) pufferrel öblítettük. A. teljes szűrési eljárás mintánként nem haladta meg a 10 másodpercet. A szűrőhöz tapadt radioaktivitást szcintillációs folyadékban egy βszámlálőban (Tri-Carb 1.900 vagy TopCount 9206, Camherra Packard, Belgium) számláltuk, de bármilyen más ekvivalens számlálót is alkalmazhatunk. Az adatokat analízisét egy számítógépes nem lineáris görbeillesztés! eljárással végeztük, amihez egy sor, különböző kötődési modelleket leíró egyenletet használtunk, független, kölcsönhatásba nem lépő receptorpopulációkat feltételezve, amelyek nem tesznek eleget a tömeghatás törvényének.
A találmány szerinti vegyületek 6,0 és ennél nagyobb pK; értékeket mutattak. Különösen aktívak voltak a következő számú vegyületek: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 3 1,32, 33, 38, 40, 41, 43, 46, 47, 49, 64, 71, 72, 73, 75, 81, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 95, ♦ Φ Φ κ χ *χ* ·♦*¥ fez φ Φ Φ *
96, 98, 100, 103, .105, .110, 119, 127, 142, 146, 149, 151, 152, 156, 157, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 169, 170, 171,
173, 174, 175, 176, 180, 181, 185, 187, 188, 195, 196, 197,
198, 200, 201, 204, 205, 207, 209, 211, 212, 213, 214, 215,
219, 221,222, .223, .224, 225, 226, 228, 229, 234, 250, 251,
252, 264, 265, 267, 304, 306, 350 és 351.
9. példa
Hangra érzékeny egerek állat modellje
Ennek a tesztnek a célja egy vegyület görcsoldó hatékonyságának értékelése hangra érzékeny egerekben, amely egy genetikus állat modell reflex rohamokkal. Ebben a primeren generalizált epilepszia modellben a rohamokat, elektromos vagy kémiai stimulálással idézzük elő, és a rohamok típusai, legalábbis részben, klinikai fenomenológiájukat tekintve hasonlóak az emberben előforduló rohamokhoz (Löscher W. & Schmidt D., Epüepsy Rés. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsía (1993), 34, S31-S41).
A vizsgálatokhoz 14-28 g testtömegű hím vagy nőstény, genetikailag hangra érzékeny egereket (N ~ 10) használtunk, amelyek, egv DBA törzsből származtak; ezt a törzset eredetileg Dr. Lehmann választotta ki (Laboratory of Acoustie Physiology, Paris) és az. UCB Pharma Seetor állattenyésztő részlegében tenyésztik 1.978 óta. A. kísérletet több csoporttal végeztük, egy csoport kapta a vivőanyag kontrollt és a többi csoport a teszt-vegyület különböző dózisait, A vegyüieteket intraperitoneálisan adtuk be 60 perccel az, audiogén rohamok kiváltása előtt. Az, adagolt dózisok nagysága logaritmikusán nőtt, általában 1,0 x 10'J m.oi/kg és 1,0 x 10' mol/kg között, de szükséges esetben kisebb és nagyobb dózisokat is vizsgáltunk.
♦ * ** *·
- I
A vizsgálathoz az állatokat egyenként kis ketrecekbe helyeztük egy hangtompítóit kamrába, 30 másodperces tájékozódási időszak után a hangingért (90 d.B, 10-20 kHz) 30 másodpercig adtuk egy a ketrec fölé helyezett hangszórón át. Ezen idő alatt az egereket megfigyeltük, és a roham-aktivitás bárom fázisának meglétét, nevezetesen a vad rohanást, a rángásos és a tónusos görcsöket feljegyeztük, A vad rohanással, klónusos és tónusos görcsökkel, szemben védett egerek arányát számítással határoztuk meg,
A hatásos vegyületekre az ED5o értéket, azaz azt. a dózist, amely a kontroll csoporthoz képest 50 %-os védelmet nyújt, 95 %-os biztonsági határokkal számítottuk, amihez a rohamaktivitás mindhárom fázisával szemben védett egerek arányának egy Probit Analízisét (SAS/STAT® Software, version 6.09, PROBIT eljárás) használtuk.
A találmány szerinti vegyületek ED50 értéke l,0E-Ö4 vagy kisebb volt. Különösen ígéretes aktivitást mutattak a következő számú vegyületek: 8, 9, 10, 22, 23, 27, 30, 3.1, 32, 33, 38, 40, 41,46, 47, 64, 71, 72, 81, 86, 87, 88, 92, 93, 95, 96, 100, 105, 110, 146, 151, 152, 156, 158, 159, 162, 163, 164, 1.65, 166, .180, 181, 187, .188, 195, 196, 197, 198, 200, 201,204, 205,
207, 209, 211, 212, 213, 214, 215, 219, 221, 222, 223, 224,
226, 228, 229, 234, 250, 251, 252, 264, 265, 267, AA 1, AA 2,
A A. 3, A A 4 é s A A 5

Claims (4)

1, (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinilJ-butánam.Íd (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói,
2, Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti valamely vegyidet hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal kombinációban.
3, Az .1, igénypont szerinti vegyüietek az alábbi betegségek kezelésénél történő alkalmazásra; epilepszia, epileptogenezis, roham rendellenességek, górcsők és más idegi rendellenességek, ezen belül bipoláris rendellenességek, mánia, depresszió, szorongás, migrén, trigeminálls és más neuraigia, krónikus fájdalom, neuropátiás fájdalom, agyi iszkémia, szívaritmia, miotónia, kokain-függőség, stroke, izomrángás, esszenciális remegés és más mozgási rendellenességek, neonatális agyvérzés, amiotrof laterális szklerózis, görcsös állapot, Parkinsonbetegség és más degeneratív betegségek, hörgőasztma, asztmás állapot és allergiás hörghurut, asztmás szindróma, hörgőtúlérzékenység és hörgőgörcsös szindrómák, valamint allergiás és vazomoforos nátha és rhinoconjnctivitls.
4, A 3. Igénypont szerinti vegyüietek az alábbi betegségek kezelésénél történő alkalmazásra; epilepszia, neuropátiás fájdáris rendellenességek vagy migrén.
A meghatalmazott:
HU0500902A 2000-02-23 2001-02-21 (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása HU230270B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1600017C HUS1600017I1 (hu) 2000-02-23 2016-04-13 (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0004297.8 2000-02-23
GBGB0004297.8A GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
PCT/EP2001/001992 WO2001062726A2 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0500902D0 HU0500902D0 (en) 2005-12-28
HU230270B1 true HU230270B1 (hu) 2015-11-30

Family

ID=9886259

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204526A HU229514B1 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
HU0300196A HUP0300196A3 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses
HU0500902A HU230270B1 (hu) 2000-02-23 2001-02-21 (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása
HUS1600017C HUS1600017I1 (hu) 2000-02-23 2016-04-13 (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204526A HU229514B1 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
HU0300196A HUP0300196A3 (en) 2000-02-23 2001-02-21 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, process for preparing them and their uses

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1600017C HUS1600017I1 (hu) 2000-02-23 2016-04-13 (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása

Country Status (43)

Country Link
US (12) US6713635B2 (hu)
EP (8) EP1577296A1 (hu)
JP (5) JP4121744B2 (hu)
KR (4) KR100816185B1 (hu)
CN (5) CN1303066C (hu)
AT (5) ATE282592T1 (hu)
AU (5) AU5214401A (hu)
BE (1) BE2016C012I2 (hu)
BG (4) BG65923B1 (hu)
BR (2) BRPI0108664B8 (hu)
CA (2) CA2401033C (hu)
CO (2) CO5280059A1 (hu)
CU (2) CU23293B7 (hu)
CY (3) CY1105517T1 (hu)
CZ (3) CZ304702B6 (hu)
DE (5) DE60113514T2 (hu)
DK (3) DK1447399T3 (hu)
EG (1) EG24375A (hu)
ES (5) ES2355140T3 (hu)
FR (1) FR16C1001I2 (hu)
GB (1) GB0004297D0 (hu)
HK (2) HK1052516B (hu)
HU (4) HU229514B1 (hu)
IL (5) IL150757A0 (hu)
IS (8) IS2119B (hu)
LT (1) LTC1265862I2 (hu)
LU (1) LU92993I2 (hu)
ME (1) ME00595B (hu)
MX (2) MXPA02008056A (hu)
MY (4) MY138966A (hu)
NL (1) NL300815I2 (hu)
NO (6) NO324051B1 (hu)
NZ (1) NZ520448A (hu)
PL (3) PL212197B1 (hu)
PT (2) PT1452524E (hu)
RO (2) RO121597B1 (hu)
RS (2) RS50455B (hu)
RU (5) RU2355680C2 (hu)
SA (2) SA01220027B1 (hu)
SI (1) SI1265862T1 (hu)
TW (2) TW200626545A (hu)
WO (2) WO2001062726A2 (hu)
ZA (2) ZA200205671B (hu)

Families Citing this family (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365093B2 (en) * 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same
JP2004523557A (ja) * 2001-02-23 2004-08-05 ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ チック、振せん、および関連疾患の治療
ATE410412T1 (de) 2001-08-10 2008-10-15 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
CA2461961A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-17 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders
CN1604776A (zh) 2001-10-16 2005-04-06 记忆药物公司 作为用于治疗神经病综合症的pde－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物
AU2003242538A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-11 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
AU2004204338A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Ucb Hydrogenation catalysts
EP1517893A2 (en) * 2003-02-03 2005-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for producing levetiracetam
ES2214147B1 (es) 2003-02-28 2005-10-01 Farma-Lepori S.A. Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico.
TR200503397T1 (tr) * 2003-03-18 2007-03-21 Hetero Drugs Limited Levetirasetam'ın yeni kristal formları.
RU2232578C1 (ru) * 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
SG169900A1 (en) 2003-04-16 2011-04-29 Memory Pharm Corp 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1663968A1 (en) * 2003-09-05 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pure levetiracetam
US7629474B2 (en) * 2003-09-24 2009-12-08 Ucb Pharma S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
BRPI0417157A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Ucb Sa composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
KR101159870B1 (ko) 2004-06-11 2012-06-25 유씨비 소시에떼아노님 분자내 알릴화에 의해 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를제조하는 방법
EP1831154B1 (en) * 2004-06-21 2010-01-13 Warner-Lambert Company LLC Preparation of pregabalin and related compounds
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
WO2006044955A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CA2488325C (en) * 2004-11-22 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
CA2610695A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
MY143249A (en) * 2005-09-15 2011-04-15 Ucb Pharma Sa 4-substituted pyrrolidin-2-ones and their use
JP2007153755A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Gifu Univ プロリン類縁体
WO2007065634A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Ucb Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
LV13630B (en) * 2006-03-16 2007-12-20 Olainfarm As Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone
BRPI0712325A2 (pt) * 2006-06-08 2012-01-10 Ucb Pharma Sa processo para a preparação de co-cristais de pirrolidinonas, co-cristal, composição farmacêutica, e, uso de um co-cristal
KR101518427B1 (ko) 2006-06-15 2015-05-08 유씨비 파르마 게엠베하 상승적 항경련 효과를 갖는 약제학적 조성물
WO2008021666A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
KR101181194B1 (ko) * 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
WO2008103319A2 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Ark Diagnostics, Inc. Compounds and methods for use in detecting gabapentin
WO2008132139A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. New heterocyclic derivatives useful for the treatment of cns disorders
US20090082422A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched levetiracetam
CA2715685C (en) * 2008-03-03 2015-04-28 Eric Schenkel Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US20110212944A1 (en) * 2008-07-01 2011-09-01 Julie Liu 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
EP2147911A1 (en) 2008-07-24 2010-01-27 ZaCh System S.p.A. Process for the preparation of levetiracetam
JP4644881B2 (ja) * 2008-09-19 2011-03-09 高砂香料工業株式会社 ルテニウム錯体の製造方法
CN102227217A (zh) 2008-10-16 2011-10-26 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
US8168756B2 (en) 2008-10-24 2012-05-01 Ark Diagnostics, Inc. Levetiracetam immunoassays
EP2341777B1 (en) * 2008-11-07 2015-01-21 NovaBay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
ES2602606T3 (es) * 2008-11-18 2017-02-21 Ucb Biopharma Sprl Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
KR101689688B1 (ko) * 2008-11-18 2016-12-26 유씨비 파마, 에스.에이. ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형
FR2939311A1 (fr) * 2008-12-08 2010-06-11 Oreal Utilisation d'un derive diester de pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
US8846411B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-30 Microgenics Corporation Derivatives, reagents, and immunoassay for detecting levetiracetam
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
US7939676B2 (en) 2009-09-17 2011-05-10 Zach System S.P.A. Process for the preparation of levetiracetam
US8487591B1 (en) 2009-12-31 2013-07-16 Cirrus Logic, Inc. Power control system with power drop out immunity and uncompromised startup time
SI2491045T1 (sl) 2009-10-23 2016-04-29 Ucb Biopharma Sprl 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazolni derivati
PL389364A1 (pl) 2009-10-23 2011-04-26 Uniwersytet Jagielloński Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
FR2961099B1 (fr) 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Derives de 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester, acide ou amide, la composition cosmetique les comprenant et leur utilisation pour le conditionnement des matieres keratiniques
FR2961098A1 (fr) 2010-06-09 2011-12-16 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee en position 4 par un acide carboxylique ou amide, et au moins un colorant direct ou un pigment pour la teinture des fibres keratiniques
FR2961101B1 (fr) 2010-06-09 2013-01-25 Oreal Composition comprenant au moins une 2-pyrrolidone fonctionnalisee par un radical ester ou amide, et au moins un pigment ou un colorant direct pour la teinture des matieres keratiniques
US8866452B1 (en) 2010-08-11 2014-10-21 Cirrus Logic, Inc. Variable minimum input voltage based switching in an electronic power control system
US9510401B1 (en) 2010-08-24 2016-11-29 Cirrus Logic, Inc. Reduced standby power in an electronic power control system
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US20120214859A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-23 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
ME02351B (me) 2011-04-18 2016-06-20 Ucb Biopharma Sprl Derivati 2 -oxo- 1-imidazolidinil imidazotiadiazol
CN103636109B (zh) 2011-06-03 2016-08-17 塞瑞斯逻辑公司 用于操作开关电力转换器的方法和装置以及电力分配系统
IN2014CN03043A (hu) 2011-09-30 2015-07-03 Univ Tufts
WO2013100568A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating stroke
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
TW201408294A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療帕金森氏症之用除
CA2885369A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Tufts University Uridine diphosphate derivatives, prodrugs, compositions and uses thereof
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
DK2928865T3 (en) 2012-12-07 2018-06-18 Merck Sharp & Dohme BIOCATALYTIC TRANSAMINATION PROCEDURE
WO2014087367A2 (en) * 2012-12-09 2014-06-12 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
EP2945942B1 (en) 2013-01-18 2018-05-09 ARK Diagnostics, Inc. Voriconazole immunoassays
ES2674704T3 (es) 2013-02-13 2018-07-03 Ark Diagnostics, Inc. Inmunoensayos de posaconazol
CA2904180C (en) 2013-03-13 2022-05-10 Tufts University Uridine nucleoside derivatives, compositions and methods of use
AR095442A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Univ Tufts Derivados de nucleósido de uridina, composiciones y métodos de uso
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法
JP6465634B2 (ja) * 2013-12-05 2019-02-06 株式会社日本触媒 環状アミド基含有重合体
JP6453632B2 (ja) * 2013-12-05 2019-01-16 株式会社日本触媒 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
US20180021307A1 (en) 2015-02-20 2018-01-25 Ucb Biopharma Sprl Combination Treatment
WO2016191435A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Peng Wang Processes to produce brivaracetam
CN108689968B (zh) * 2015-05-25 2020-09-15 苏州鹏旭医药科技有限公司 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN107922457B (zh) 2015-06-19 2022-05-13 森托瑞恩生物制药公司 用于控制药物释放的递送系统
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2017076737A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Continuous process for preparing brivaracetam
SI3371150T1 (sl) 2015-11-03 2021-11-30 UCB Biopharma SRL Postopek za pripravo brivaracetama
CN106748748B (zh) * 2015-11-10 2021-08-24 成都国为生物医药有限公司 一种布瓦西坦的制备方法及其中间体
EP3397253A1 (en) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
EP3452447A4 (en) 2016-05-03 2019-12-18 The Regents of The University of California IRES-MEDIATED PROTEIN SYNTHESIS INHIBITORS
RU2629117C1 (ru) * 2016-06-14 2017-08-24 Сизов Владимир Владимирович Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида
CN107513031B (zh) * 2016-06-16 2022-08-02 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
WO2018141276A1 (zh) * 2017-02-05 2018-08-09 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦中间体的晶型a及其制备方法和布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
CN108503610B (zh) 2017-02-24 2019-09-13 北京艾百诺医药股份有限公司 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法
CN108658831B (zh) * 2017-03-30 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法
EP3615513B1 (en) 2017-04-24 2022-07-20 Tesaro, Inc. Methods of manufacturing of niraparib
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
CN107793342A (zh) * 2017-10-19 2018-03-13 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN107721896A (zh) * 2017-10-19 2018-02-23 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种布瓦西坦的中间体的制备方法
MX2020005472A (es) 2017-11-30 2020-11-11 Centurion Biopharma Corp Sistemas de administración de fármacos a base de maitansinoide.
CN111712511B (zh) 2017-11-30 2024-07-16 拉德克斯公司 澳瑞他汀e衍生物的白蛋白结合产物
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN108147988B (zh) * 2018-02-13 2020-10-02 扬州奥锐特药业有限公司 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
CN108530402B (zh) * 2018-04-10 2020-06-26 浙江工业大学 一种(R)-3-丙基-γ-丁内酯的制备方法
EP3566760A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-13 Universite Libre De Bruxelles Method for nucleating crystals from a solution in a capillary tube
ES2947618T3 (es) 2018-05-08 2023-08-14 UCB Biopharma SRL Derivados de 1-imidazotiadiazolo-2H-pirrol-5-ona
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
CN110615744B (zh) * 2018-06-20 2023-01-06 上海朴颐化学科技有限公司 一种布瓦西坦中间体及其制备方法
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
RU2699669C1 (ru) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
US20220047548A1 (en) 2018-12-04 2022-02-17 Metys Pharmaceuticals AG SYNERGISTIC COMPOSITIONS COMPRISING (R)-2-(2-OXOPYRROLIDIN-1-YL)BUTANAMIDE AND (S)-2-(2-e OXOPYRROLEDIN-1-YL)BUTANAMEDE IN A NON-RACEMIC RATIO
CN109932442A (zh) * 2019-03-04 2019-06-25 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦异构体的检测方法
WO2020198323A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 California Institute Of Technology Prmt5 inhibitors and uses thereof
SG11202112827QA (en) 2019-06-04 2021-12-30 Hager Biosciences Llc Imidazolo derivatives, compositions and methods as orexin antagonists
CN110357752A (zh) * 2019-08-15 2019-10-22 中国工程物理研究院化工材料研究所 一种快速制备均匀包覆含能材料的方法
RU2732245C1 (ru) * 2019-08-30 2020-09-14 Ооо "Валента-Интеллект" Новые составы n-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона для лечения и профилактики ожирения
CN110551050A (zh) * 2019-09-02 2019-12-10 南通大学 一种2-[3’-(N-Boc-吡咯基)]-苯甲酸的合成方法
US10781170B1 (en) 2019-10-21 2020-09-22 Divi's Laboratories Ltd. Process for preparing Brivaracetam
US20230100559A1 (en) 2020-01-07 2023-03-30 The Trustees Of Princeton University Compositions and Methods for Treatment of Disease by Manipulation of Serine Metabolism
EP4087847A4 (en) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES
US20230174460A1 (en) 2020-04-21 2023-06-08 President And Fellowes Of Harvard College Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease
LV15614A (lv) 2020-07-30 2022-02-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 2-(2-okso-3-pirolin-1-il)acetamīdi kā pretkrampju līdzekļi
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CN116323571A (zh) 2020-10-23 2023-06-23 丹娜法伯癌症研究院 肌酸激酶（ck）的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
WO2022140289A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US11400074B1 (en) 2021-02-01 2022-08-02 Divi's Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyl-pyrrolidin-1-yl]butyric acid and its conversion into brivaracetam
US11384050B1 (en) 2021-02-03 2022-07-12 Vitaworks Ip, Llc Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
CN114948953A (zh) * 2021-06-29 2022-08-30 四川大学华西医院 一种杂原子取代芳香类化合物及其盐的用途
CN113511994B (zh) * 2021-08-16 2023-03-21 江苏八巨药业有限公司 一种左乙拉西坦的制备方法
CN114634437B (zh) * 2022-03-29 2023-05-30 武汉氟本氘合新材料科技有限公司 一种布瓦西坦的简易制备方法
US11884623B2 (en) 2022-05-23 2024-01-30 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (R)-4-propyl pyrrolidine-2-one, a key intermediate for synthesis of brivaracetam
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2024049236A1 (ko) * 2022-08-31 2024-03-07 고려대학교 산학협력단 키랄 감마 락탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법
WO2024163711A1 (en) 2023-02-02 2024-08-08 Osmoses Inc. Norbornyl benzocyclobutene ladder polymer composite membranes for fluid separation
EP4431086A1 (en) 2023-03-16 2024-09-18 Adalvo Limited Pharmaceutical composition comprising (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE92031C (hu)
DD92031A (hu) *
US2836599A (en) * 1957-03-07 1958-05-27 Aerojet General Co Nu-(carboxyalkyl) dinitro lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4008281A (en) 1973-12-03 1977-02-15 Monsanto Company Asymmetric catalysis
HU177239B (hu) 1974-10-15 1981-08-28 Monsanto Co Eljárás N-acetamido-L-alanin-származékok előállítására α-acetamido-akrilsav-származékok aszimmetrikus katalitikus hídrogénezésével
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CN1015542B (zh) * 1984-05-15 1992-02-19 尤西比公司 (R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
JPS60166692A (ja) 1984-09-28 1985-08-29 Kazuo Achinami 新規不斉還元試薬
CH666891A5 (de) * 1985-11-26 1988-08-31 Lonza Ag 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsaeure-c(1)-c(4)-alkylester, deren herstellung und verwendung.
DE3719873A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-29 Basf Ag Verfahren zur herstellung von itaconsaeurediestern und itaconsaeure
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
GB8827389D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
SK279285B6 (sk) * 1991-05-02 1998-09-09 Daiichi Pharmaceutical Co. Použitie n-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrolidin
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
JPH1180027A (ja) * 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 向知性薬
TW544311B (en) * 1998-08-06 2003-08-01 Daiichi Seiyaku Co Therapeutic or preventive agent for intractable epilepsies
CZ20001055A3 (cs) * 1998-10-02 2000-08-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
ATE361751T1 (de) 1999-12-01 2007-06-15 Ucb Sa Ein pyrrolidinacetatderivat zur behandlung von chronischem oder neuropathischem schmerz
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006125756A (ru) 2008-01-27
HUP0204526A2 (hu) 2003-04-28
FR16C1001I1 (fr) 2016-07-01
US20120035239A1 (en) 2012-02-09
JP2003523996A (ja) 2003-08-12
SI1265862T1 (sl) 2006-02-28
AU2001252144B2 (en) 2005-04-28
KR100681580B1 (ko) 2007-02-09
EP1263727A1 (en) 2002-12-11
MXPA02008206A (es) 2004-04-05
HK1052516A1 (en) 2003-09-19
HK1052695B (zh) 2005-05-06
RU2005125569A (ru) 2007-02-20
CN1404470A (zh) 2003-03-19
IS7921A (is) 2005-06-29
IL150757A0 (en) 2003-02-12
EP1477478B1 (en) 2010-11-17
NO2023025I1 (no) 2023-06-20
ES2248307T3 (es) 2006-03-16
ATE304999T1 (de) 2005-10-15
DE60107216D1 (de) 2004-12-23
PL365159A1 (en) 2004-12-27
RU2002124865A (ru) 2004-01-10
RO121597B1 (ro) 2007-12-28
LU92993I2 (fr) 2016-05-11
BR0108657A (pt) 2003-04-29
IL166768A (en) 2010-04-15
ZA200205671B (en) 2003-11-10
WO2001064637A1 (en) 2001-09-07
DE60119397D1 (de) 2006-06-08
WO2001062726A3 (en) 2002-01-17
US7217826B2 (en) 2007-05-15
IS7919A (is) 2005-06-29
HUS1600017I1 (hu) 2020-02-28
IL170181A (en) 2010-11-30
NO20023995L (no) 2002-10-21
TW200626545A (en) 2006-08-01
US20040087646A1 (en) 2004-05-06
RU2291860C3 (ru) 2017-11-16
US20100222576A1 (en) 2010-09-02
BRPI0108664B1 (pt) 2016-07-26
AU2001252144C1 (en) 2008-03-20
BG107004A (bg) 2003-04-30
DE60113514T2 (de) 2006-05-18
YU63202A (sh) 2005-09-19
DE60113514D1 (de) 2005-10-27
EP1263727B1 (en) 2004-11-17
HUP0204526A3 (en) 2005-03-29
CN1179944C (zh) 2004-12-15
DE60143493D1 (de) 2010-12-30
US6784197B2 (en) 2004-08-31
EP1265862B1 (en) 2005-09-21
AU2005200717A1 (en) 2005-03-17
MEP6109A (en) 2011-12-20
PL213669B1 (pl) 2013-04-30
CO5280059A1 (es) 2003-05-30
ES2264060T3 (es) 2006-12-16
KR100759145B1 (ko) 2007-09-14
KR100720784B1 (ko) 2007-05-23
MY140593A (en) 2009-12-31
DE60119397T2 (de) 2007-04-19
NO20023997D0 (no) 2002-08-22
NO20023997L (no) 2002-10-22
CY1109718T1 (el) 2014-08-13
NO2016005I2 (no) 2016-03-08
IS7918A (is) 2005-06-29
RU2292336C2 (ru) 2007-01-27
JP4938259B2 (ja) 2012-05-23
MY127149A (en) 2006-11-30
KR20020075926A (ko) 2002-10-07
EP1447399B9 (en) 2006-10-18
IL150842A0 (en) 2003-02-12
CN1680314A (zh) 2005-10-12
US8492416B2 (en) 2013-07-23
ATE325093T1 (de) 2006-06-15
EG24375A (en) 2009-03-19
NO2016005I1 (no) 2016-03-08
CY2016022I1 (el) 2016-10-05
EP1452524A1 (en) 2004-09-01
BG65923B1 (bg) 2010-05-31
HK1052695A1 (en) 2003-09-26
CY2016022I2 (el) 2016-10-05
IS7922A (is) 2005-06-29
AU2005200717B2 (en) 2007-05-17
US6713635B2 (en) 2004-03-30
CA2401048A1 (en) 2001-09-07
JP2006022107A (ja) 2006-01-26
JP4769756B2 (ja) 2011-09-07
BRPI0108664B8 (pt) 2021-05-25
BG65783B1 (bg) 2009-11-30
CA2401033A1 (en) 2001-08-30
KR20050090090A (ko) 2005-09-12
AU2005200718A1 (en) 2005-03-17
KR20050091112A (ko) 2005-09-14
NO324485B1 (no) 2007-10-29
NZ520448A (en) 2004-03-26
PT1447399E (pt) 2006-09-29
AU7389601A (en) 2001-09-12
CU23293B7 (es) 2008-06-30
US20080097109A1 (en) 2008-04-24
HU229514B1 (en) 2014-01-28
AU778510B2 (en) 2004-12-09
BG65803B1 (bg) 2009-12-31
ATE445597T1 (de) 2009-10-15
SA01220027B1 (ar) 2006-09-19
DK1452524T3 (da) 2010-03-01
JP2006022108A (ja) 2006-01-26
CZ20022850A3 (cs) 2003-02-12
US20030040631A1 (en) 2003-02-27
RS50455B (sr) 2010-03-02
MXPA02008056A (es) 2004-08-12
RU2005125645A (ru) 2007-02-20
US7358276B2 (en) 2008-04-15
JP4121744B2 (ja) 2008-07-23
EP1447399B1 (en) 2006-05-03
ES2334998T3 (es) 2010-03-18
ES2231501T3 (es) 2005-05-16
IL150842A (en) 2008-06-05
BR0108664A (pt) 2003-04-29
NO324051B1 (no) 2007-08-06
CZ304420B6 (cs) 2014-04-30
NO20053645L (no) 2002-10-22
ZA200205837B (en) 2003-11-04
KR100816185B1 (ko) 2008-03-21
IS2754B (is) 2011-09-15
IS2119B (is) 2006-06-15
HK1052516B (zh) 2006-02-10
PT1452524E (pt) 2010-01-18
PL359388A1 (en) 2004-08-23
PL212197B1 (pl) 2012-08-31
EP1477478A2 (en) 2004-11-17
SA01220078B1 (ar) 2006-10-29
KR20020075927A (ko) 2002-10-07
CZ20022849A3 (cs) 2003-02-12
IS6481A (is) 2002-07-23
US20050171187A1 (en) 2005-08-04
US20030120080A1 (en) 2003-06-26
RU2291860C2 (ru) 2007-01-20
RO121559B1 (ro) 2007-11-30
WO2001062726A2 (en) 2001-08-30
US7692028B2 (en) 2010-04-06
EP1577296A1 (en) 2005-09-21
ATE282592T1 (de) 2004-12-15
NO20023995D0 (no) 2002-08-22
CN1740150A (zh) 2006-03-01
CN1208319C (zh) 2005-06-29
ATE488500T1 (de) 2010-12-15
BE2016C012I2 (hu) 2020-01-30
CZ304702B6 (cs) 2014-09-03
NO20053644L (no) 2002-10-22
CA2401048C (en) 2009-01-20
PL210121B1 (pl) 2011-12-30
JP2007182459A (ja) 2007-07-19
EP1265862A2 (en) 2002-12-18
IS2176B (is) 2006-12-15
CY1105517T1 (el) 2010-07-28
CU23201A3 (es) 2007-04-06
FR16C1001I2 (fr) 2017-02-03
DK1265862T3 (da) 2006-01-30
HUP0300196A2 (hu) 2003-06-28
CN1404469A (zh) 2003-03-19
CO5271667A1 (es) 2003-04-30
DK1447399T3 (da) 2006-08-28
ME00595B (me) 2011-12-20
IL166768A0 (en) 2006-01-15
US20040192757A1 (en) 2004-09-30
BG109297A (en) 2006-06-30
JP4081275B2 (ja) 2008-04-23
GB0004297D0 (en) 2000-04-12
MY139420A (en) 2009-09-30
IS7923A (is) 2005-06-29
EP1477478A3 (en) 2004-11-24
US20040092576A1 (en) 2004-05-13
CA2401033C (en) 2008-07-29
IS7920A (is) 2005-06-29
HUP0300196A3 (en) 2005-10-28
ES2355140T3 (es) 2011-03-23
TW200626544A (en) 2006-08-01
DE60107216T2 (de) 2005-11-03
EP1447399A1 (en) 2004-08-18
RU2355680C2 (ru) 2009-05-20
US6806287B2 (en) 2004-10-19
HU0500902D0 (en) 2005-12-28
EP1577295A1 (en) 2005-09-21
LTPA2016013I1 (lt) 2016-05-25
US20050171188A1 (en) 2005-08-04
RS50454B (sr) 2010-03-02
AU5214401A (en) 2001-09-03
US6911461B2 (en) 2005-06-28
CN1740151A (zh) 2006-03-01
CN1303066C (zh) 2007-03-07
EP1452524B1 (en) 2009-10-14
DE60140222D1 (de) 2009-11-26
JP2003528828A (ja) 2003-09-30
US6969770B2 (en) 2005-11-29
EP1604979A1 (en) 2005-12-14
LTC1265862I2 (lt) 2023-09-11
AU2005200718B2 (en) 2007-05-24
MY138966A (en) 2009-08-28
US20040116507A1 (en) 2004-06-17
US20050159475A1 (en) 2005-07-21
BG107016A (en) 2003-04-30
IS6472A (is) 2002-07-16
YU63102A (sh) 2005-09-19
NL300815I2 (hu) 2016-07-27
US6858740B2 (en) 2005-02-22
US8034958B2 (en) 2011-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230270B1 (hu) (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása
AU2001252144A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
EP1706376B1 (en) Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses
EP3027606B1 (en) Compounds for enhancing the cognitive function
AU2005203276B2 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203271A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
AU2005203275A1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
TW200538436A (en) (2S)-2-[(4s)-4-(2, 2-difluorovinyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]butanamides and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: UCB PHARMA S.A., BE

Free format text: FORMER OWNER(S): UCB, S.A., BE

GB9A Succession in title

Owner name: UCB BIOPHARMA SPRL, BE

Free format text: FORMER OWNER(S): UCB, S.A., BE; UCB PHARMA S.A., BE

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1600017

Filing date: 20160413

Expiry date: 20210221

Extension date: 20260221