JP2009539790A - ピロリジノンの共結晶 - Google Patents

ピロリジノンの共結晶 Download PDF

Info

Publication number
JP2009539790A
JP2009539790A JP2009513594A JP2009513594A JP2009539790A JP 2009539790 A JP2009539790 A JP 2009539790A JP 2009513594 A JP2009513594 A JP 2009513594A JP 2009513594 A JP2009513594 A JP 2009513594A JP 2009539790 A JP2009539790 A JP 2009539790A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
crystal
butanamide
hco
mgcl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2009513594A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5214597B2 (ja
Inventor
ケレ、リュック
Original Assignee
ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム filed Critical ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム
Publication of JP2009539790A publication Critical patent/JP2009539790A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5214597B2 publication Critical patent/JP5214597B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２は、１〜３個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、又は、Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である）を有するピロリジノンの新たな共結晶に関する。

Description

医薬組成物中の活性医薬成分（ＡＰＩ）は、様々な異なる形態で調製されることがある。そのようなＡＰＩは、化学的な誘導体又は塩を包含する様々な異なる化学的形態を有するように調製することができる。そのようなＡＰＩは、異なる物理的形態を有するように調製することもできる。例えば、ＡＰＩは、非晶質性であってよく、ＡＰＩは、異なる結晶性多形体を有することがあり、又は異なる溶媒和又は水和状態で存在することがある。ＡＰＩの形態を変えることにより、その物理的特性を変えることが可能である。例えば、結晶性多形体は、典型的には、例えば、互いに異なる溶解性を有するため、熱力学的により安定な多形体は、所与の温度において、熱力学的にあまり安定でない多形体に比べると可溶性でない。医薬多形体は、貯蔵寿命、生物学的利用能、形態、蒸気圧、密度、色、粘性、融点及び圧縮性などの特性が異なることもある。したがって、ＡＰＩの結晶状態を変えることは、その物理的特性を調節する多くの方法のうちの１つである。
高い頻度で、特に、経口製剤に関心がある限りでは、改善された特性を有するこれらのＡＰＩの新たな形態が必要である。具体的に、水溶性の増加、固体形態の融点並びにＡＰＩの安定性を包含する著しく改善された特性を示すＡＰＩの改善された形態を識別することが望ましいことがある。さらに、加工性、又は医薬製剤の調製を改善することが望ましい。例えば、ＡＰＩの針状の結晶形態又は晶癖は、ＡＰＩを他の物質と混合する組成物においてさえも凝集を引き起こすことがあるため、不均一な混合物が得られる。水におけるＡＰＩ含有医薬組成物の溶解速度を増加若しくは減少させ、治療効果のより速い若しくはより遅い発現を増加及び提供し、又はいかなる全身吸収も避けて局所効果を促進するだけのために、経口投与された組成物の生物学的利用能を制御することが望ましいこともある。対象に投与された場合に、その現在知られている形態のＡＰＩの等しい量と比較した場合に、より速く又はより遅くピーク血漿レベルに達し、より長く持続する治療血漿濃度、及びより高い又はより低い総暴露を有するＡＰＩの形態を有することも望ましい。
最後に、経口投与可能な製品としてより良く製剤化することができるように、上昇した融点を有するＡＰＩの形態を提供することが望まれることがある。
ＷＯ０１／６２７２６は、ピロリジノン、それらの合成並びに癲癇のような様々なＣＮＳ障害の治療におけるそれらの医学的使用に関する。ＷＯ０１／６２７２６は、具体的に、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］−ブタンアミドの２種のジアステレオ異性体の合成について記載している。ＷＯ０１／６２７２６は、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドの２種のジアステレオ異性体の合成についても記載している。
本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル又はエチル）であり、
Ｒ２は、１〜３個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル又はエチル又はプロピル）であるか、又はＲ２は、１〜３個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基（例えば、ジフルオロビニル）である］を有するピロリジノンの、
個々に又は組合せで、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、並びにリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸などのような薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム又はカルシウム又はカリウム又はナトリウム又はアンモニウム塩から選択される塩との結晶化により得られる新たな共結晶に関する。
本発明は、式（Ｉ）を有するピロリジノンの新たな共結晶を含有する医薬組成物並びにそのような製剤を調製するための方法及び癲癇、癲癇発生、発作性障害、痙攣並びに双極性障害、躁病、鬱病、不安症、片頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン乱用、脳卒中、ミオクローヌス、本態性振戦及び他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙直、パーキンソン病及び他の変性疾患を包含する他の神経性障害、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏性及び気管支痙攣症候群並びにアレルギー性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎及び鼻結膜炎を治療するための前記製剤の使用も包含する。
この分子は、（１＊）及び（２＊）位に不斉炭素原子を有する。すべてのジアステレオマーは、式（Ｉ）により包含される。
本発明のＡＰＩ共結晶は、ＷＯ０１／６２７２６に記載されているＡＰＩよりも著しく高い融点を有する。
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］−ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す図である。 （（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
具体的実施形態において、本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル又はエチル）であり、
Ｒ２は、１〜３個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル又はエチル又はプロピル）であるか、又はＲ２は、１〜３個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基（例えば、ジフルオロビニル）である］を有するピロリジノンの、
ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２から選択される塩との結晶化により得られる新たな共結晶に関する。ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２が特に好ましい。
一実施形態において、本発明は、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドである具体的ＡＰＩに関する。
したがって、第一の態様において、本発明は、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド及び、個々に又は組合せで、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、並びにリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸などのような薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム又はカルシウム又はカリウム又はナトリウム又はアンモニウム塩のうちのいずれかの共結晶を提供する。
本発明の第二の態様は、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド及び、個々に又は組合せで、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、並びにリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸などのような薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム又はカルシウム又はカリウム又はナトリウム又はアンモニウム塩の共結晶を含む医薬組成物にある。
本発明の別の態様は、医薬組成物を調製するための方法であって、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド及び、個々に又は組合せで、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、並びにリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸などのような薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム又はカルシウム又はカリウム又はナトリウム又はアンモニウム塩のいずれかの共結晶を提供するステップを含む、上記方法を提供する。
好ましい実施形態において、ＡＰＩは、セレトラセタムというＩＮＮを有する臨床開発中の具体的ジアステレオマー、すなわち、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドである。
他の実施形態において、本発明は、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドである具体的ＡＰＩに関する。
したがって、第四の態様において、本発明は、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド及び、個々に又は組合せで、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、並びにリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸などのような薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム又はカルシウム又はカリウム又はナトリウム又はアンモニウム塩のうちのいずれかの共結晶を提供する。
本発明の第五の態様は、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド及び、個々に又は組合せで、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、並びにリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸などのような薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム又はカルシウム又はカリウム又はナトリウム又はアンモニウム塩のうちのいずれかの共結晶を含む医薬組成物にある。
本発明の第六の態様は、医薬組成物を調製するための方法であって、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド及び、個々に又は組合せで、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、並びにリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸などのような薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム又はカルシウム又はカリウム又はナトリウム又はアンモニウム塩のうちのいずれかの共結晶を提供するステップを含む方法にある。
具体的実施形態において、ＡＰＩは、ブリバラセタムというＩＮＮを有する臨床開発中のジアステレオマー、すなわち、（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドである。
さらに他の実施形態において、共結晶は、式（Ｉ）によるＡＰＩ及び、個々に又は組合せで、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、並びにリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸などのような薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム又はカルシウム又はカリウム又はナトリウム又はアンモニウム塩のうちのいずれかの水和物である。
具体的ＡＰＩ（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドの場合、ＭｇＣｌ２との共結晶の化学量論は、以下の通りであってよい：
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド×０．５ＭｇＣｌ２×２Ｈ２Ｏ
具体的ＡＰＩ（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドの場合、ＭｇＣｌ２との共結晶の化学量論は、以下の通りであってよい：
（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド×０．５ＭｇＣｌ２×２Ｈ２Ｏ
ＡＰＩ共結晶は、ＡＰＩ単独よりも著しく高い融点を有する。このことは、医薬組成物を提供するためにＡＰＩを製剤化する場合の主な利点を有する。低い融点を有するＡＰＩを製剤化することは望ましくない。一般的に、非錯化（ｕｎｃｏｍｐｌｅｘｅｄ）ＡＰＩの低い融点は、その錠剤を製造することをより困難にする。錠剤は、経口送達可能な薬物製剤のうちで最も好ましい。
それによって、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドの融点は、ＭｇＣｌ２との共結晶の場合に７７℃から約１３９℃まで上昇する。
それによって、（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドの融点は、ＭｇＣｌ２との共結晶の場合に７８℃から約１３４℃まで上昇する。
本発明の他の態様は、ピロリジノン共結晶を調製するための方法であって、式（Ｉ）によるピロリジノンを、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、並びにリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸などのような薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム又はカルシウム又はカリウム又はナトリウム又はアンモニウム塩のうちのいずれかを、個々に又は組合せで、含む溶媒中で結晶化するステップを含む方法にある。
本発明のさらに他の態様は、共結晶化方法の使用により式（Ｉ）によるピロリジノンを精製するための方法にある。
共結晶を得るための好ましい溶媒は、水であり、アルコール性溶媒、例えば、メタノールを含有する水性混合物、又はメタノール単独、トルエン、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルがより好ましい。
本発明による医薬組成物は、癲癇、癲癇発生、発作性障害、痙攣並びに双極性障害、躁病、鬱病、不安症、片頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン乱用、脳卒中、ミオクローヌス、本態性振戦及び他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙直、パーキンソン病及び他の変性疾患を包含する他の神経障害、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏性及び気管支痙攣症候群並びにアレルギー性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎及び鼻結膜炎を治療するのに有用である。
本発明の医薬組成物は、特に錠剤製剤の場合に、賦形剤としての１種又は複数の薬学的に許容できる結合剤又は接着剤を場合により含むことがある。そのような結合剤及び接着剤は、サイジング、滑沢化、圧縮及び包装などの正常な加工作業が可能であるように錠剤化される粉末に十分な凝集力を付与し、それでもなお、摂取の際に錠剤が崩壊して組成物が吸収されるようにすることが好ましい。そのような結合剤は、いったん塩が溶液に溶けると、本発明の共結晶の結晶化又は再結晶を妨害又は抑制することもある。適当な結合剤及び接着剤は、個々に又は組合せで、アカシアゴム；トラガカントゴム；ショ糖；ゼラチン；グルコース；アルファ化デンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ ＴＭ１５１１及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｔｍ１５００）などであるがそれらに限定されないデンプン；メチルセルロース（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（商標））及びカルメロースナトリウムなどであるがそれらに限定されないセルロース、アルギン酸及びアルギン酸の塩；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ＰＥＧ；グアーガム；多糖酸；ベントナイト；ポビドン、例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０及びＫ−２９／３２；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ａｑｕａｌｏｎ（商標）のＫｌｕｃｅｌ（商標））；及びエチルセルロース（例えば、ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＥｔｈｏｃｅｌ（商標））を包含するが、これらに限定されるものではない。
結合剤の多くは、アミド、エステル、エーテル、アルコール又はケトン基を含むポリマーであるため、本発明の医薬組成物中に包含されることが好ましい。ポビドンＫ−３０などのポリビニルピロリドンが特に好ましい。ポリマー結合剤は、様々な分子量、架橋度、及びポリマー等級を有することがある。ポリマー結合剤は、エチレンオキサイドユニットとプロピレンオキサイドユニットの混合物を含有するブロックコポリマーなどのコポリマーであってもよい。所与のポリマーにおけるこれらのユニット比の変化は、特性及び性能に影響する。ブロックユニットの様々な組成を持つブロックコポリマーの例は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ２３７（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。
本発明の医薬組成物は、賦形剤としての１種又は複数の薬学的に許容できる湿潤剤を場合により含む。そのような湿潤剤は、組成物の生物学的利用能を改善すると考えられる条件である水と密接に協力して共結晶を維持するために選択されることが好ましい。そのような湿潤剤は、共結晶を可溶化するか、又は共結晶の溶解性を高めるのにも有用であることがある。
本発明の医薬組成物において湿潤剤として使用することができる界面活性剤の非限定的な例は、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、及びｄｅｇｒｅｅｓ Ｃｔｏｘｙｎｏｌ ９、ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロックコポリマー９ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル／カプリンモノ−及びジグリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油及びポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ８０（商標））、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールラウレート（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えば、グリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノステアレート、チロキサポール、並びにそれらの混合物を包含する。
陰イオン性界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムは、特に好ましい湿潤剤である。
本発明の医薬組成物は、賦形剤としての１種又は複数の薬学的に許容できる滑沢剤（抗粘着剤及び／又は流動促進剤を包含する）を場合により含む。適当な滑沢剤は、個々に又は組合せで、ベヘン酸グリセリル（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；ステアリン酸並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸ナトリウムを包含するその塩；水素化植物油（例えば、ＡｂｉｔｅｃのＳｔｅｒｏｔｅｘ）；コロイド状シリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＣａｒｂｏｗａｘ４０００及びＣａｒｂｏｗａｘ６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；及びラウリル硫酸マグネシウムを包含するが、これらに限定されるものではない。ステアリン酸マグネシウムは、例えば、錠剤製剤の圧縮中に装置と顆粒状混合物の間の摩擦を減らすために使用される好ましい滑沢剤である。
適当な抗粘着剤は、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム及び金属ステアレートを包含するが、これらに限定されるものではない。タルクは、例えば装置表面に付着する製剤を減らし、ブレンド内の静電気を減らすために使用される好ましい抗粘着剤又は流動促進剤である。流動促進剤は、固体製剤の粉体流を促進するためにも使用することができる。適当な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、粉末セルロース及び三ケイ酸マグネシウムを包含するが、これらに限定されるものではない。コロイド状二酸化ケイ素が特に好ましい。
着色剤、香料及び甘味料などの他の賦形剤は、医薬品技術において知られており、本発明の医薬組成物において使用することができる。錠剤は、例えば、腸溶コーティングでコーティングされているか、又はコーティングされていなくてもよい。
本発明の組成物は、例えば、緩衝剤をさらに含むことができる。
場合により、１種又は複数の発泡剤を、崩壊剤として、及び／又は本発明の医薬組成物の感覚刺激特性を増強するために使用することができる。
本発明のある実施形態によれば、剤形の崩壊を促進するのに有効な量よりも少ない量で固体剤形中に存在する発泡剤は、水性媒体におけるＡＰＩの改善された分散を提供する。
本明細書における「発泡剤」は、一緒に又は個々に作用し、水と接触してガスを発生する１種又は複数の化合物を含む試剤である。発生するガスは、一般的には酸素、又は最も一般には二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下で反応して二酸化炭素ガスを生じる酸及び塩基を含む。塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩を含み、酸は、脂肪族カルボン酸を含むことが好ましい。
本発明において有用な発泡剤の成分として適当な塩基の非限定的な例は、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）、セスキ炭酸塩、及びそれらの混合物を包含する。本発明において有用な発泡剤の成分として適当な酸及び／又は固体有機酸の非限定的な例は、クエン酸、酒石酸（Ｄ−、Ｌ−、又はＤ／Ｌ−酒石酸のような）、リンゴ酸（Ｄ−、Ｌ−、又はＤ／Ｌ−リンゴ酸のような）、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、そのような酸の酸無水物、そのような酸の酸性塩、及びそれらの混合物を包含する。クエン酸が好ましい酸である。
ＡＰＩを可溶化する賦形剤は、典型的には、親水性領域と疎水性領域の両方を有するか、又は両親媒性であるか、若しくは両親媒性領域を有することが好ましい。両親媒性の賦形剤又は部分的に両親媒性の賦形剤の１タイプは、両親媒性ポリマーを含む。具体的な両親媒性ポリマーは、一般にエチレングリコール及び／又はプロピレングリコールサブユニットを含むポリアルキレングリコールである。そのようなポリアルキレングリコールは、カルボン酸、エステル、酸無水物又は他の適当な部分によりそれらの末端でエステル化することができる。そのような賦形剤の例は、ポロキサマー（エチレングリコール及びプロピレングリコールの対称ブロックコポリマー；例えば、ポロキサマー２３７）、トコフェロールのポリアルキレングリコール化エステル（二官能性又は多官能性カルボン酸から形成されるエステルを包含する；例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール−１０００スクシネート）、及びマクロゴールグリセリド（モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドとモノ−及びジ−エステルの混合物を製造するための油の加アルコール分解及びポリアルキレングリコールのエステル化により形成される；例えば、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド）を包含する。そのような医薬組成物は、経口投与されることが有利である。
本発明の固体剤形は、本明細書に記載されている方法に限定されない任意の適当な方法により調製することができる。
例示的方法は、（ａ）本発明のＡＰＩを１種又は複数の賦形剤とブレンドしてブレンドを形成するステップ、及び（ｂ）ブレンドを錠剤化又はカプセル化してそれぞれ錠剤又はカプセル剤を形成するステップを含む。
好ましい方法において、固体剤形は、（ａ）本発明の共結晶を１種又は複数の賦形剤とブレンドしてブレンドを形成するステップ、（ｂ）ブレンドを顆粒化して顆粒を形成するステップ、及び（ｃ）ブレンドを錠剤化又はカプセル化してそれぞれ錠剤又はカプセル剤を形成するステップを含む方法により調製される。ステップ（ｂ）は、当技術分野において知られている任意の乾式又は湿式顆粒化技法により行うことができるが、乾式顆粒化ステップであることが好ましい。１種又は複数の希釈剤、１種又は複数の崩壊剤及び１種又は複数の結合剤が、例えば、ブレンディングステップにおいて添加されることが好ましく、湿潤剤は、例えば、顆粒化ステップにおいて場合により添加することができ、１種又は複数の崩壊剤は、顆粒化後であるが錠剤化又はカプセル化前に添加されることが好ましい。滑沢剤は、錠剤化前に添加されることが好ましい。ブレンディング及び顆粒化は、低剪断下又は高剪断下で独立して行うことができる。ＡＰＩ含有量が均一であり、容易に崩壊し、カプセル充填又は錠剤化中に重量変化を確実に制御することができるように十分容易に流動し、且つ、あるバッチを、選択された装置において加工することができ、個々の投与量が特定のカプセル剤又は錠剤ダイに適合するようにバルクにおいて十分に高密度である顆粒を形成する方法が選択されることが好ましい。
代替実施形態において、固体剤形は、噴霧乾燥ステップを包含する方法により調製され、ＡＰＩは、１種又は複数の噴霧可能な液体、好ましくは、非プロトン性（例えば、非水性又は非アルコール性）の噴霧可能な液体に１種又は複数の賦形剤と共に懸濁され、次いで、暖気流上で素早く噴霧乾燥される。
上記の例示的方法のいずれかによりもたらされる顆粒又は噴霧乾燥粉末を圧縮又は成形し、錠剤を調製するか、又はカプセル化してカプセル剤を調製することができる。
当技術分野において知られている従来の錠剤化及びカプセル化技法を用いることができる。コーティングされた錠剤が望まれる場合には、従来のコーティング技法が適当である。
本発明の錠剤組成物のための賦形剤は、標準的な崩壊アッセイにおいて約３０分未満、好ましくは約２５分以下、より好ましくは約２０分以下、より好ましくは約１５分以下の崩壊時間を提供するように選択されることが好ましい。
薬学的に許容できる共結晶は、制御放出、持続放出、又は遅延放出手段により投与することができる。制御放出医薬製品は、それらの非制御放出対応物により得られるものを上回って薬物療法を改善するという共通の目的を有する。薬物治療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の時間で状態を治癒又は管理するために用いられている最小限の薬物物質を特徴とすることが理想的である。制御放出製剤の利点は、１）薬物の活性延長；２）投薬回数の減少；３）患者コンプライアンスの向上；４）少ない薬物総量の使用；５）局所的又は全身性副作用の減少；６）薬物蓄積の極小化；７）血液レベル変動の減少；８）治療効果の改善；９）薬物活性の増強又は喪失の減少；及び１０）疾患又は状態の制御速度の改善を包含する。（Ｋｉｍ，Ｃｈｅｒｎｇｊｕ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｉｌｅｌｅａｓｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｐａ．：２０００）。
実験の部
（実施例１）
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドのＭｇＣｌ２との共結晶の調製
・（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド１５１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２３１ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）をメタノール約３ｍＬに溶かす。溶媒をゆっくりと蒸発させると、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶のプリズム状で無色のタブレットが得られる。共結晶は、ＤＳＣ及び単結晶Ｘ線回折を介して分析することができる。
・熱分析（Ｑ−１０００、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を行い、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］−ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶の融点／挙動を決定する。融点は、１３８〜１４５℃であることが決定される。
・単結晶Ｘ線データ（ＮＯＮＩＵＳ ＣＡＤ−４／ＭＡＣＨ３）：Ｃ２０ Ｈ３６ Ｃｌ２ Ｆ４ Ｍｇ Ｎ４ Ｏ８、Ｍ＝６３１．７４、三方晶系Ｐ ３２ ２１、ａ＝８．８５０（２）オングストローム、ｂ＝８．８５０（２）オングストローム、ｃ＝３４．８２７（５）オングストローム、α＝９０゜、β＝９０゜、γ＝１２０゜、Ｖ＝２３６２．３（８）立方オングストローム、Ｔ＝２９３（２）Ｋ、Ｚ＝３、ＤＣ＝１．３３２ｇ／ｃｍ３、λ＝１．５４１７８オングストローム。１９４個のパラメーターについての最終Ｒ指数は、Ｒ１｛Ｉ＞２σ（Ｉ）｝＝０．０４９８及びｗＲ２＝０．１４７であった。
・（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶格子は、エチル及びジフルオロビニル鎖で構成される親油性多層からなる。それらの層間の誘引性ファンデルワース力は、分子構築、並びにマグネシウム陽イオンの配位圈のポリマー鎖により形成される極性層における強い水素結合ネットワークを安定化するのに役立つ。
・この構造に伴うシミュレートしたＸ線粉末パターンは、以下のピーク、すなわち、２θ ７．６０、１１．５４、１１．８２、１２．６０、１３．８４、１５．３８、１７．１８、１９．１６、２０．０６、２０．２０、２１．２８、２３．４８、２３．８０、２６．５２、２８．７４、３０．５４、３０．６６、３１．２８、３５．８４、及び４０．４６゜（Ｍｅｒｃｕｒｙ１．４．１でシミュレートしたデータ）を特徴とする。
・（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−ピロリジニル］ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶を調製するための代替アプローチ：（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド４．９６ｇ（０．０２１４ｍｏｌ）をＭｅＯＨ１５ｍＬに溶かす。この溶液に、ＭｇＣｌ２１．０１ｇ（０．０１１ｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて数日にわたって保つ。ｔ−ブチル−メチルエーテル２０ｍＬを加える。溶液は白色で粘稠に変わり、固体を濾過することができる。これにより、真空下で３０℃にて一夜後に白色の粉末５．９０ｇが得られる。
粉末は、ＤＳＣ、ＸＲＰＤ、ＩＲを用いて特徴付けることができる：
・ＤＳＣサーモグラム（Ｑ−１０００、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）は、約１３９℃（ピーク、開始は、１３５℃である）における共結晶の融解に対応する吸熱遷移を示す、（図１を参照）。このことは、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−ピロリジニル］ブタンアミドの知られている結晶性形態と比較して、融点の約６２℃の上昇を表している。
・実験的Ｘ線粉末データ（ＰＷ３７１０ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ−Ｒａｙ Ｂ．Ｖ．、λ＝１．５４１７８オングストローム）：（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］−ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶は、２θ ７．６１、１１．５７、１２．６０、１３．８５、１５．４１、１７．２１、１９．２１、２０．２５、２１．３０、２３．８１、２６．５７、３０．６９、３０．６６、３５．９３、及び４０．４９゜（集めたデータ）を包含するがこれらに限定されないピークのうちの任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ又はそれ以上により特徴付けることができる。
・ＩＲ分光法（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ２０００ ＦＴＩＲ）は、３３０７、３１９３、２９７４、２９４３、１７５６、１６５９、１６２５、１４２０、１３１０、１２６９及び９２６ｃｍ１に吸収を示す。
（実施例２）
（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドのＭｇＣｌ２との共結晶の調製
・（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド３６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を含有する水３００μＬに、ＭｇＣｌ２３１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加える。溶媒をゆっくりと蒸発させると、（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶のプリズム状で無色の結晶が得られる。共結晶は、ＤＳＣ及び単結晶Ｘ線回折を介して分析することができる。
・熱分析（Ｑ−１０００、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を行い、（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶の融点／挙動を決定する。融点は、約１３５℃であることが決定される
・単結晶Ｘ線データ（ＮＯＮＩＵＳ ＣＡＤ−４／ＭＡＣＨ３）：Ｃ２２ Ｈ４８ Ｃｌ２ Ｍｇ Ｎ４ Ｏ８、Ｍ＝５９１．８５、単斜晶系Ｐ ２１、ａ＝８．８６３（１）オングストローム、ｂ＝２３．７４２（２）オングストローム、ｃ＝８．９０７（１）オングストローム、α＝９０゜、β＝１１６．８６（１）゜、γ＝９０゜、Ｖ＝１６７２．１（３）立方オングストローム、Ｔ＝２９３（２）Ｋ、Ｚ＝２、ＤＣ＝１．１７６ｇ／ｃｍ３、λ＝１．５４１７８オングストローム。３３８パラメーターについての最終Ｒ指数は、Ｒ１｛Ｉ＞２σ（Ｉ）｝＝０．０５２８及びｗＲ２＝０．１５０であった。
・（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶格子は、エチル及びプロピル鎖で構成される親油性多層からなる。それらの層間の誘引性ファンデルワース力は、分子構築、並びにマグネシウム陽イオンの配位圈のポリマー鎖により形成される極性層における強い水素結合ネットワークを安定化するのに役立つ。
・この構造に伴うシミュレートしたＸ線粉末パターンは、以下のピーク、すなわち、２θ ７．４４、１１．７４、１２．２６、１３．４０、１４．９２、１５．８２、１８．６４、２１．４０、２１．８０、２２．１４、２２．６８、２３．６０、２３．７０、２５．１２、２６．８０゜（Ｍｅｒｃｕｒｙ１．４．１でシミュレートしたデータ）を特徴とする。
・（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶を調製するための代替アプローチ：（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド４．９６ｇ（０．０２３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ５ｍＬに溶かす。この溶液に、ＭｇＣｌ２１．０１ｇ（０．０１０ｍｏｌ）を加える。溶液を室温にて３０分にわたって保つ。ｔ−ブチル−メチルエーテル２０ｍＬを加える。溶液は白色で粘稠に変わる。溶媒を蒸発させた後、固体をヘキサンで洗浄し、結晶化させる。これにより、真空下で３０℃にて一夜後に白色の粉末５ｇが得られる。
結晶は、ＤＳＣ、ＸＲＰＤ、ＩＲを用いて特徴付けることができる：
・ＤＳＣサーモグラム（Ｑ−１０００、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）は、約１３３．５℃（ピーク、開始は、１３０℃である）における共結晶の融解に対応する吸熱遷移を示す、（図２を参照）。このことは、（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドの知られている結晶性形態と比較して、融点の５６℃の上昇を表している。
・実験的Ｘ線粉末データ（ＰＷ３７１０ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ−Ｒａｙ Ｂ．Ｖ．、λ＝１．５４１７８オングストローム）：（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタン−アミド：ＭｇＣｌ２：Ｈ２Ｏ（２：１：４）共結晶のＸ線パターンは、２θ ７．５７、１１．２１、１１．７７、１２．２９、１３．４５、１５．０５、１５．９３、１８．７７、２１．４５、２２．２１、２２．８９、２５．２１及び２６．８９゜（集めたデータ）を包含するがこれらに限定されないピークのうちの任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ又はそれ以上により特徴付けることができる。
・ＩＲ分光法（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ２０００ ＦＴＩＲ）は、３３１１、３１８０、２９６６、２９３６、２８７５、１６５４、１４９４、１４５８、１４２０、１２９１、１２７３、１２０６及び９３８ｃｍ−１に吸収を示す。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ２は、１〜３個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、又はＲ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である］を有するピロリジノンの共結晶を調製するための方法であって、
    式（Ｉ）の粗製ピロリジノン化合物を、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、又はリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸を包含する薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム、カルシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム塩から選択される塩を、純粋に又は混合物で、含有する溶媒又は溶媒混合物から結晶化するステップを含む、上記方法。
  2. 塩が、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 塩が、ＭｇＣｌ２である、請求項２に記載の方法。
  4. 溶媒が、水、若しくはアルコール、若しくはメタノールを包含するアルコールを含有する水性混合物であるか、又は、溶媒が、トルエン、酢酸エチル若しくは酢酸イソプロピル並びにそれらの混合物である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
  5. 溶媒が、メタノールである、請求項４に記載の方法。
  6. 式（Ｉ）

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ２は、１〜３個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、又はＲ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基である］を有するピロリジノン、
    及び、純粋に又は混合物で、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、ＣａＣｌ２、ＣａＳＯ４、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ２ＳＯ４、ＫＨＳＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、ＮＨ４Ｃｌ、ＮＨ４Ｂｒ、（ＮＨ４）２ＳＯ４、（ＮＨ４）２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びそれらの水和物、又はリンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、パモ酸、酢酸、乳酸、フマル酸、メチルスルホン酸、メシル酸、アスコルビン酸を包含する薬学的に許容できる有機酸のマグネシウム、カルシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム塩からなる群から選択される塩を含む共結晶。
  7. 塩が、ＭｇＣｌ２、ＭｇＳＯ４、ＭｇＢｒ２、Ｍｇ３（ＰＯ４）２、ＭｇＨＰＯ４、Ｍｇ（Ｈ２ＰＯ４）２、ＭｇＣＯ３、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２、Ｍｇ（ＨＣＯ３）２から選択される、請求項６に記載の共結晶。
  8. 塩が、ＭｇＣｌ２である、請求項７に記載の共結晶。
  9. 水和物である、請求項８に記載の共結晶。
  10. 式（Ｉ）を有するピロリジノンが、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドである、請求項６から９までのいずれか一項に記載の共結晶。
  11. 式（Ｉ）を有するピロリジノンが、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドである、請求項１０に記載の共結晶。
  12. 共結晶の化学量論が、以下の通りである、請求項１１に記載の共結晶。
    （２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド×０．５ＭｇＣｌ２×２Ｈ２Ｏ
  13. ２θ ７．６１、１１．５７、１２．６０、１３．８５、１５．４１、１７．２１、１９．２１、２０．２５、２１．３０、２３．８１、２６．５７、３０．６９、３０．６６、３５．９３、及び４０．４９゜を包含するがこれらに限定されないＸＲＰＤピークのうちの任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ又はそれ以上を特徴とする、請求項１２に記載の共結晶。
  14. 式（Ｉ）を有するピロリジノンが、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドである、請求項６から９までのいずれか一項に記載の共結晶。
  15. 式（Ｉ）を有するピロリジノンが、（（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドである、請求項６から９までのいずれか一項に記載の共結晶。
  16. 共結晶の化学量論が、以下の通りである、請求項１５に記載の共結晶。
    （（２Ｓ）−２−（（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド×０．５ＭｇＣｌ２×２Ｈ２Ｏ
  17. 以下の通りの、すなわち、２θ ７．４４、１１．７４、１２．２６、１３．４０、１４．９２、１５．８２、１８．６４、２１．４０、２１．８０、２２．１４、２２．６８、２３．６０、２３．７０、２５．１２及び２６．８０゜のＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１６に記載の共結晶。
  18. 請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法に従って得られる共結晶。
  19. 請求項６から１７までのいずれか一項に記載の共結晶並びに薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  20. 癲癇、癲癇発生、発作性障害、痙攣及び双極性障害、躁病、鬱病、不安症、片頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン乱用、脳卒中、ミオクローヌス、本態性振戦及び他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙直、パーキンソン病及び他の変性疾患を包含する他の神経障害、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏性及び気管支痙攣症候群並びにアレルギー性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎及び鼻結膜炎を治療するための医薬品を調製するための請求項６から１７までのいずれか一項に記載の共結晶の使用。
JP2009513594A 2006-06-08 2007-06-06 ピロリジノンの共結晶 Expired - Fee Related JP5214597B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06011826 2006-06-08
EP06011826.2 2006-06-08
PCT/EP2007/005009 WO2007141002A1 (en) 2006-06-08 2007-06-06 Co-crystals of pyrrolidinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009539790A true JP2009539790A (ja) 2009-11-19
JP5214597B2 JP5214597B2 (ja) 2013-06-19

Family

ID=37401176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009513594A Expired - Fee Related JP5214597B2 (ja) 2006-06-08 2007-06-06 ピロリジノンの共結晶

Country Status (9)

Country Link
US (2) US8211936B2 (ja)
EP (1) EP2041084B1 (ja)
JP (1) JP5214597B2 (ja)
CN (1) CN101506157B (ja)
BR (1) BRPI0712325A2 (ja)
EA (1) EA015267B1 (ja)
ES (1) ES2444009T3 (ja)
HK (1) HK1131130A1 (ja)
WO (1) WO2007141002A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012006095A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Hedman Thomas P Tissue crosslinking for treatment of snoring and obstructive sleep apnea
BRPI0912161A2 (pt) * 2008-05-30 2015-10-06 Ucb Pharma Sa composição farmacêutica na forma de um tablete
EP2358360B1 (en) 2008-11-18 2016-09-14 UCB Biopharma SPRL Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivative
CA2741038C (en) * 2008-11-18 2015-01-13 Ucb Pharma S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
AU2010209790B2 (en) * 2009-01-29 2014-01-16 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
WO2010094535A1 (en) * 2009-01-29 2010-08-26 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
US8563036B2 (en) * 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
WO2012027366A2 (en) 2010-08-23 2012-03-01 President And Fellows Of Harvard College Acoustic waves in microfluidics
CN103476255A (zh) * 2011-02-09 2013-12-25 约翰斯霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
JP6433482B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知機能を改善するための方法および組成物
US10258987B2 (en) 2014-06-26 2019-04-16 President And Fellows Of Harvard College Fluid infection using acoustic waves
WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
JP6657379B2 (ja) 2015-08-27 2020-03-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 弾性波による分離
CN106866483A (zh) * 2017-02-05 2017-06-20 苏州鹏旭医药科技有限公司 布瓦西坦的晶型c及其制备方法
US11701658B2 (en) 2019-08-09 2023-07-18 President And Fellows Of Harvard College Systems and methods for microfluidic particle selection, encapsulation, and injection using surface acoustic waves

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523996A (ja) * 2000-02-23 2003-08-12 ユセベ，ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用
WO2004078161A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003094913A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Ucb, S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug
CA2514092C (en) * 2003-01-21 2013-03-19 S.S.C.I., Inc. Novel cocrystallization of hydrochloric acid salt of an active agent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523996A (ja) * 2000-02-23 2003-08-12 ユセベ，ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用
WO2004078161A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen

Also Published As

Publication number Publication date
EA200802380A1 (ru) 2009-06-30
US8642641B2 (en) 2014-02-04
US20120245215A1 (en) 2012-09-27
ES2444009T3 (es) 2014-02-21
HK1131130A1 (en) 2010-01-15
US8211936B2 (en) 2012-07-03
WO2007141002A1 (en) 2007-12-13
EP2041084A1 (en) 2009-04-01
BRPI0712325A2 (pt) 2012-01-10
US20100240728A1 (en) 2010-09-23
EA015267B1 (ru) 2011-06-30
EP2041084B1 (en) 2013-11-06
CN101506157B (zh) 2013-07-24
CN101506157A (zh) 2009-08-12
JP5214597B2 (ja) 2013-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5214597B2 (ja) ピロリジノンの共結晶
JP4923182B2 (ja) セレコキシブ及びニコチンアミド共結晶並びにこの共結晶を含む医薬組成物
AU2005212229B2 (en) Modafinil compositions
JP2007524596A (ja) 共結晶医薬組成物
WO2005089511A2 (en) Novel pharmaceutical forms, and methods of making and using the same
US8809586B2 (en) Modafinil compositions
WO2011012322A9 (en) Synthesis and use of vildagliptin for the preparation of pharmaceutical dosage forms
WO2006118329A1 (ja) 安定な乳化組成物
CA2534664C (en) Modafinil compositions
WO2017153958A1 (en) Novel polymorphic forms and amorphous form of olaparib
US20060287392A1 (en) Gabapentin compositions
US8492423B2 (en) Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
TWI607006B (zh) 細胞凋亡蛋白抑制劑之固體口服調配物及晶型
EP2292213A1 (en) Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil
IL199140A (en) Modafinil preparations
JP2024511597A (ja) シロシビンの類似体、塩、組成物、及び使用方法
MXPA06008867A (es) Composiciones de modafinil
KR20120048046A (ko) 모다피닐 조성물
NZ548656A (en) A polymorph of R-(-)-modafinil, for use in treating sleep and other disorders
ZA200406461B (en) Venlafaxine besylate

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100603

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121204

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130130

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130222

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130227

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5214597

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160308

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees