JP4866352B2 - ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4866352B2
JP4866352B2 JP2007526239A JP2007526239A JP4866352B2 JP 4866352 B2 JP4866352 B2 JP 4866352B2 JP 2007526239 A JP2007526239 A JP 2007526239A JP 2007526239 A JP2007526239 A JP 2007526239A JP 4866352 B2 JP4866352 B2 JP 4866352B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
oso
compound
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007526239A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008501740A (ja
Inventor
ルークイン、フランソワーズ
ドリーッセンス、フランク
カルラエルト、ミシェル
Original Assignee
ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム filed Critical ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム
Publication of JP2008501740A publication Critical patent/JP2008501740A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4866352B2 publication Critical patent/JP4866352B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

本発明は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体を製造する方法に関係する。ヨーロッパ特許Ｎｏ．０１６２０３６Ｂ１は、レベチラセタムの国際一般名で知られている化合物（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを開示している。
Figure 0004866352
レベチラセタムは、ＥＰ ０１６２０３６Ｂ１に中枢神経系の低酸素及び虚血性の侵襲の治療及び予防のための保護的薬剤として開示されている。この化合物はまたてんかんの治療にも有効である。
レベチラセタムの製造法はヨーロッパ特許Ｎｏ．０１６２０３６及び英国特許Ｎｏ．２２２５３２２に開示されている。
他の２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びその製造法はＷＯ ０１／６２７２６に開示されている。この特許出願は特に（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−ピロリジニル）ブタン酸 ２，２−（ジメチル）エチル エステルの２つのジアステレオアイソマーの合成を記述する。最初のステップにおいて、２−アミノブタン酸塩はイタコン酸メチルと反応する。次いで、得られたエステルは（２Ｓ）−２−［４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルに変換され、これはＣＦ２Ｂｒ２と反応（Ｗｉｔｔｉｇ反応）させるためにアルデヒドに酸化される。
本発明は２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の別の製造方法に関係する。
本発明は一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 0004866352
［式中
Ｒ２及びＲ３は同じか又は異なり、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、アリール、−ＣＯＯＲ７、ハロゲン、Ｒ８ＣＯＯ−、Ｒ９ＳＯ３Ｏ−又はＲ１０ＳＯ２Ｏ−であり；
Ｒ１はＲａ、Ｒｂ又は任意にアリールで置換されたＣ２−２０アルケニルであり；
Ｘは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１３又は−ＣＮであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素、Ｒａ’及びＲｂ’から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は同じか又は異なり、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒａ及びＲａ’はそれぞれ独立して、Ｃ１−２０アルキル又は１以上のハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、カルボキシ、スルホン酸、Ｒｂ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、アシル、エステル、アミド、アジド、アシルオキシ、エステルオキシ及び／又はアミドオキシで置換されたＣ１−２０アルキルを示し；
Ｒｂ及びＲｂ’はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールを示すか又は１以上のハロゲン、Ｒａ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、カルボキシ、スルホン酸、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アシル、エステル、アミド、アジド、アシルオキシ、エステルオキシ及び／又はアミドオキシで置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールを示す］
の製造方法であって、１以上の有機及び／又は無機塩基の存在下に、一般式（ＩＩ）：
Figure 0004866352
［式中
Ｙはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＳＯ２−Ｒ１５及び−ＯＣｌＯ３から選択される脱離基であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、ハロゲン、又はそれぞれ任意に１以上のハロゲン、アルキル、ニトロ及び／又は３級アミノ基で置換された、アルキル、アリールアルキル、アリールを示し；
Ｘ１はＸについて定義した通りであり；
Ｗは−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＭｅ、−ＣＮ、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＳＯ２アリール、−ＣＯアリールから選択される電子求引基であり；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールアルキルを示し、そのそれぞれのアリール及びアリールアルキルは１又はそれ以上のハロゲン、ニトロ及び／又はメトキシで置換することができる］
の中間体の環化反応を含む、製造方法を提供する。
本明細書で使用される際、用語「アルキル」は、直鎖、分枝若しくは環状の基又はそれらの組合せを持つ飽和１価炭化水素基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アリール」は、芳香族炭化水素から１つの水素を除去して誘導されるフェニル又はナフチルのような有機の基を含む。
本明細書で使用される際、用語「アリールアルキル」は、１以上の「アリール」基で置換された「アルキル」基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アルキルアリール」は、１以上の「アルキル」基で置換された「アリール」基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を持つ分枝、非分枝及び環状の炭化水素基又はそれらの組合せを示す。
本明細書で使用される際、用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を持つ環状アルキル（シクロアルキル）基を示す。好ましいヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ及びピロリジニル基である。
本明細書で使用される際、用語「ヘテロアリール」は、炭素環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を持つ前記定義の「アリール」、例えばピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミヂル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルを示す。
本明細書で使用される際、用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子を示す。
本明細書で使用される際、用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「チオール」は、式−ＳＨの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「チオシアナト」は、式−ＳＣＮの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「カルボキシ」は、式−ＣＯＯＨの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「ニトロ」は、式−ＮＯ２の基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アジド」は、式−Ｎ３の基を示す。
本明細書で使用される際、用語「スルホン酸」は、式−ＳＯ３Ｈの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「スルホンアミド」は、１又は両方の水素が「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び／又は「ヘテロシクロアルキル」、又は上に定義したように置換されたこれらにより任意に置換することができる式−ＳＯ２ＮＨ２の基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アシル」は式ＲｃＣＯ−の基を示し、そのＲｃは「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロアリール」基、又は前に定義したように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「エステル」は式−ＣＯＯＲｄの基を示し、そのＲｄは「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロアリール」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アルコキシ」は−ＯＲｅ基を示し、そのＲｅは「アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アリールオキシ」は−ＯＲｆ基を示し、そのＲｆは「アリール」又は「ヘテロアリール」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アルキルチオ」は−ＳＲｇ基を示し、そのＲｇは「アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アリールチオ」は−ＳＲｈ基を示し、そのＲｈは「アリール」又は「ヘテロアリール」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アシルオキシ」は式ＲｉＣＯＯ−の基を示し、そのＲｉは「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクロアルキル」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アルキルスルホニル」は式−ＳＯ２Ｒｊの基を示し、そのＲｊは「アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アリールスルホニル」は式−ＳＯ２Ｒｋの基を示し、そのＲｋは「アリール」又は「ヘテロアリール」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アルキルスルフィニル」は式−ＳＯ−Ｒｌの基を示し、そのＲｌは「アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アリールスルフィニル」は式−ＳＯ−Ｒｍの基を示し、そのＲｍは「アリール」又は「ヘテロアリール」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「エステルオキシ」は式−ＯＣＯＯＲｎの基を示し、そのＲｎは「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクロアルキル」基、又は前に定義されたように置換されたこれらの基を示す。
本明細書で使用される際、用語「アミノ」は式−ＮＨ２の基を示し、その中の１又は両方の水素原子は任意に「アルキル」で置換することができる。
本明細書で使用される際、用語「アミド」は式−ＣＯＮＨ２の基を示し、その中の１又は両方の水素原子は任意に「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び／又は「ヘテロシクロアルキル」、又は前に定義されたように置換されたこれらで置換することができる。
本明細書で使用される際、用語「アミドオキシ」は式−ＯＣＯＮＨ２の基を示し、その中の１又は両方の水素原子は任意に「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び／又は「ヘテロシクロアルキル」、又は前に定義されたように置換されたこれらで置換することができる。
１より多い置換基Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ又はＲｂ’が一つの化合物に存在する場合には、それらは同じか又は異なる置換基であることができる。
本明細書で使用される際、用語「脱離基」は、当業者に知られているのと同じ意味を持ち（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｅｄ．；１９８５ ｐａｇｅ １７９）、基質分子の一部でありそれに結合する基を示し；基質分子が（例えば、求核試薬による）置換反応を受ける反応において、脱離基は置換される。
本明細書においてＹで示される好ましい脱離基は、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｂｒ、−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、−ＯＳＯ２−ＣＨ３、−ＯＳＯ２−ＣＦ３、−ＯＳＯ２−Ｃ４Ｆ９、−ＯＳＯ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＋Ｍｅ３、−ＯＳＯ２−Ｆ及び−ＯＣｌＯ３である。
本発明の方法において、Ｙはハロゲンがより好ましく、最も好ましいのはＦである。
本発明の方法において、
Ｒ１はＣ１−６アルキルが好ましく、より好ましいのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり；最も好ましいのはメチル、エチル又はｎ−プロピル、特にエチルであり；
Ｒ２及びＲ３は好ましくはハロゲンであり、より好ましくはＦであり；
Ｘは好ましくは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、より好ましくは−ＣＯＮＨ２であり；
Ｗは好ましくは−ＣＯＯＲ４、−ＣＮ、−ＰＯ（ＯＥｔ）２から選択される電子求引基であり；より好ましくは式−ＣＯＯＲ４の基であり；
Ｒ４は好ましくはＣ１−６アルキル、アリール、アリールアルキル、１以上のハロゲン、ニトロ、メトキシで置換されたアリール又はアリールアルキルであり；より好ましくはＣ１−６アルキルであり、最も好ましいのはメチル又はエチルである。
環化ステップは一般的に１以上の有機及び／又は無機の塩基の存在下に行われる。
本発明における好ましい有機塩基は、ＴＭＧ（１，１，３，３−テトラメチルグアニジン）、スパルテイン、ＴＢＤ（１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）、ＢＳＡ（ビス（トリメチルシリル）アセトアミド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＢＴＰＰ（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）であり、より好ましいのはＤＢＵである。
本発明において好ましい無機塩基はＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫであり、より好ましいのはＫ２ＣＯ３及びＣｓＣＯ３であり、最も好ましいのはＣｓ２ＣＯ３である。
無機塩基は単独で又は相間移動触媒（ａ ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｃａｔａｌｙｓｔ）の存在下に使用することができる。無機塩基は好ましくは相間移動触媒の存在下に使用する。
使用できる相間移動触媒の例には、ＢｚＥｔ３ＮＣｌ、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４、Ｂｕ４ＮＳＯ３ＢｚＭｅ及びＢｕ４ＮＢｒのような４級アンモニウム塩が含まれるがこれらに限定されない。
環化ステップは一般的に溶媒、好ましくは非プロトン溶媒の存在下に行われる。好ましい溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル、ジクロロメタン；アセトニトリルのようなニトリル類；ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドのようなアミド類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類又はそれらの混合物である。
より好ましい溶媒は、ケトン、アミド及びニトリルのような極性溶媒であり、最も好ましいのはメチルエチルケトン、アセトニトリル及びＮ−メチルピロリドンである。
反応は一般的に−４０℃から＋８０℃、好ましくは−３０℃から＋４０℃、より好ましくは−２０℃から＋２５℃で行われる。
本発明による方法は化合物（Ｉ）の医薬として受容し得る塩の製造にも適用することができる。
本発明の用語「医薬として受容し得る塩」は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、治療上活性で毒性の無い塩基及び酸の付加塩の形態を含む。
一般式（ＩＩ）の中間体の環化は通常式（ＶＩＩ）の中間体を形成する。
Figure 0004866352
その場合、この過程は追加的に化合物（ＶＩＩ）から電子求引基Ｗを除去することを含む。
Ｗが式−ＣＯＯＲ４ａの基であり、特にそのＲ４ａがＣ１−６アルキルである場合には、本発明の方法は都合よく式（ＶＩＩａ）の中間体の脱カルボアルコキシル化を含む
Figure 0004866352
［式中
Ｘ１はＸについて前記で定義したとおりであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記で定義したとおりである］。
式（ＶＩＩａ）の中間体において、Ｒ４ａは好ましくはメチル又はエチルである。
中間体（ＶＩＩａ）の脱カルボアルコキシル化は、したがっていずれかの適当な方法により行うことができる。
脱カルボアルコキシル化は、例えば、Ａ．Ｐ． Ｋｒａｐｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９６７，２１５に記述されているＫｒａｐｃｈｏ脱カルボアルコキシル化法により、中間体（ＶＩＩａ）に対し直接行うことができ、或いは化合物（ＶＩＩａ）を先ず対応する酸に加水分解し、次いでそれを脱カルボアルコキシル化する。
したがって、Ｗが式−ＣＯＯＲ４ａの基であり、そのＲ４ａがＣ１−６アルキルである場合には、本発明の方法はより有利に中間体（ＶＩＩａ）の加水分解を含む。
一般式（ＶＩＩａ）の化合物の加水分解は一般的に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの混合物のような溶媒の存在下に行われる。好ましくは、水とメタノールの混合物中で行われる。
この加水分解は一般的に、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような塩基の存在下に行われ、Ｋ２ＣＯ３及びＮａ２ＣＯ３が好ましい。
電子求引基Ｗが、特に前記のように化合物（ＶＩＩａ）の加水分解により、−ＣＯＯＨに変換されるか、または変換することができる場合には、本発明の方法は有利に一般式（ＶＩＩｂ）の中間体の脱カルボキシル化を含む
Figure 0004866352
［式中
Ｘ２はＸについて前記に定義したとおりであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記で定義したとおりである］。
式（ＶＩＩｂ）の中間体の脱カルボキシル化は一般的に溶媒の存在下に、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、メチルイソブチルケトンのような沸点が１１０℃を超える溶媒の存在下に行われ、より好ましいのはメチルイソブチルケトン及びＮＭＰである。
脱カルボキシル化は好ましくは約１３０℃（常圧において）において行われる。
本発明の方法において、式（ＩＩ）の中間体はしたがっていずれかの適当な方法により製造することができる。
式（ＩＩ）の中間体は、好ましくは式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 0004866352
［式中
Ｘ３はＸについて前記に定義したとおりであり；
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記で定義したとおりである］
を、式（ＩＶ）の化合物
Figure 0004866352
［式中Ｗ１はＷについて前記で定義したとおりであり；
Ｒ５はメトキシ、エトキシ、塩素、ヒドロキシ、−ＯＮａ又−ＯＫである］
と反応させることにより製造される。
式（ＩＩＩ）の中間体において、Ｘ３は好ましくは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、より好ましくは−ＣＯＮＨ２である。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｗ１は好ましくは式−ＣＯＯＲ４ｂの基であり、そのＲ４ｂは好ましくはＣ１−６アルキルを示し、より好ましくはＲ４ｂはメチル又はエチルを示す。
本発明の方法において、式（ＩＩＩ）の中間体はしたがっていずれかの適当な方法、例えば、塩基及び／又はＰｄのような触媒の存在下に式（ＶＩ）の化合物のアルキル化により製造することができる。
式（ＩＩＩ）の中間体は、好ましくは式（Ｖ）の化合物
Figure 0004866352
［式中Ｙ、Ｒ２及びＲ３は前に定義したとおりであり、Ｒ６はＹについて前に定義したような脱離基である］
を、式（ＶＩ）の化合物
Figure 0004866352
［式中Ｘ４はＸについて前に定義したとおりであり、Ｒ１は前に定義したとおりである］
と反応させることにより得られる。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ６は好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２Ｍｅ又は−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３であり、Ｒ６はより好ましくは−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３である。
本発明の方法において、式（Ｖ）の化合物はＺ（Ｚｕｓａｍｍｅｎ）又はＥ（Ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体の形態、又はそれらの混合物であることができる。
本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物の幾何的及び光学的エナンチオマー、及びジアステレオマーの形態のような全ての立体異性の形態及びその混合物（ラセミ化合物を含む）の製造に関係する。
式（Ｉ）の化合物はその構造の中に少なくとも２つの不斉中心があり、それらは（１*）及び（２*）により示されている。この不斉中心はＲ又はＳ立体配置として示すことができ、該Ｒ及びＳの命名はＰｕｒｅ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載されている規則に従って使用されている。
本発明の方法は好ましくは、（１*）で示された不斉中心が（Ｓ）−又は（Ｒ）−型であり、より好ましくは（１*）で示された不斉中心が（Ｓ）−型である式（Ｉ）の化合物の製造に適用する。
本発明の方法は好ましくは、（２*）で示された不斉中心が（Ｓ）−又は（Ｒ）−型であり、より好ましくは（２*）で示された不斉中心が（Ｓ）−型である式（Ｉ）の化合物の製造に適用する。
本明細書で使用される際、用語「（Ｓ）−型」は、アスタリスクによって示されたステレオジェン炭素原子がＳ立体配置である化合物が５０％を超える、より好ましくは９０％を超えることを意味する。
本明細書で使用される際、用語「（Ｒ）−型」は、アスタリスクによって示されたステレオジェン炭素原子がＲ立体配置である化合物が５０％を超える、より好ましくは９０％を超えることを意味する。
本発明の方法は好ましくは、（１*）で示された炭素原子が（Ｓ）−型である一般式（ＩＩ）の中間体の環化に適用する。
驚くべきことに、式（ＩＩ）の中間体の環化のステップの間、並びに式（ＶＩＩａ）の中間体の脱カルボアルコキシル化の間又は中間体（ＶＩＩｂ）の脱カルボキシル化の間、及び式（ＩＩＩ）と式（ＩＶ）の化合物の反応の間にラセミ化が生じないことを発見した。
本発明の方法において、より好ましくは、一般式（ＶＩ）の化合物の中の（１*）で示された炭素原子は（Ｓ）−型である。
本発明の方法は、異なるジアステレオ異性体を分離するステップ、特に式（Ｉ）、（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）のいずれかの化合物の１以上の異なるジアステレオ異性体の分離のステップを任意に含むことができる。本発明の方法は好ましくは、いずれか適当な方法、好ましくは再結晶により、より好ましくはアセトニトリル、アセトン、イソプロパノール、メタノール、水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はそれらの混合物のような溶媒中において、中間体（ＶＩＩｂ）のジアステレオ異性体の分離を含む。本発明の方法は最も好ましくは（２*）で示された炭素原子が（Ｓ）−型である式（ＶＩＩｂ）の化合物の単離のステップを含む。
本発明の方法は一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物から出発して、インサイチューで一般式（Ｉ）の化合物を製造するために使用することもできる。この用語「インサイチュー」は反応過程の間に生成するいずれの中間体をも単離せずに２又はそれより多くの反応過程を行うことと定義される。
本発明は特に（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドの製造に適用する。
本発明の方法は式（Ｉ）の化合物を高純度で得ることを可能にする。
さらに、環化ステップは毒性のある又は高価な触媒、特に金属触媒を使用せずに行うことができる。
本発明はまた式（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）及びそれらの中間体及びその塩の合成にも関係する。
Figure 0004866352
本発明は好ましくは、Ｒ１がエチルであり；Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ２、Ｒ３及びＹがＦであり；Ｒ４及びＲ４ａがメチル又はエチルである式（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の中間体の合成に関係する。
本発明はより好ましくは、（１*）により示される炭素原子が（Ｓ）−型である式（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の中間体に関係し；最も好ましくは一般式（ＶＩＩｂ）の中間体の中の（２*）により示される炭素原子が（Ｓ）−型である。
以下の実施例は説明の目的にのみ提供され、いずれにしても発明を制限することを意図していないし、そのように解釈してはならない。発明の本質又は範囲を超えることなく以下の実施例を容易に変更及び修飾することが可能であることは当業者は理解するであろう。
実施例１：（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドの製造
１．１ （１*）が（Ｓ）−型である式（ＶＩａ）の化合物（Ｘ４＝−ＣＯＮＨ２でありＲ１＝エチルである一般式（ＶＩ）の化合物）の合成：
Figure 0004866352
イソプロパノール１８００ｍｌを５Ｌ反応器に入れる。１８００ｇの酒石酸（２Ｓ）−２−アミノブチルアミドを室温で攪拌下に加える。温度を２５℃以下に保ちながら７００ｍｌの２５％水酸化アンモニウム水溶液をゆっくりと加える。混合物をさらに３時間攪拌し、次いで１８℃、１時間で反応を完結させる。酒石酸アンモニウムを濾取する。収率：８６％。
１．２ 化合物（Ｖａ）（式（Ｖ）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ＝ＦでありＲ６は＝トルイルスルホニルである一般式（Ｖ）の化合物）の合成
Figure 0004866352
酢酸トリフルオロブテノール（５０ｇ、１当量）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５ｇ、１０％ｗ／ｗ）及びトルエン（３５０ｍｌ）を１Ｌのダブルジャケット反応器に入れる。１３０ｇの３０％ＮａＯＨ溶液（２．５当量）を、温度が２０℃を超えないように加える。反応液をこの温度で２０分間攪拌する。トシルクロリド（５５．３ｇ、０．９７当量）を少量ずつ２０分間で加え、混合物を２０℃で３時間攪拌する。次いで水（１５０ｍｌ、３容量）を加えて、層を分離する。有機層を水（１００ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗う。トルエン層を減圧下に蒸発して、７５ｇの化合物（Ｖａ）を得た（収率：８９％）。
１．３ （１*）は（Ｓ）−型である式（ＩＩＩａ）の化合物（式（ＩＩＩ）中、Ｒ１＝エチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ＝Ｆであり、Ｘ３＝−ＣＯＮＨ２である一般式（ＩＩＩ）の化合物）の合成
Figure 0004866352
コンデンサー及び温度計をつけた１Ｌの３頚フラスコに、化合物（Ｖａ）（７０ｇ；１当量）、化合物（ＶＩａ）（３０．６ｇ；１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（６０．５ｇ；２当量）、イソプロパノール（２１０ｍｌ）及び酢酸イソプロピル（２１０ｍｌ）を入れる。混合物を６０℃に加熱し、この温度で１７時間攪拌する。混合物を４０℃に冷却し、酢酸イソプロピル（２１０ｍｌ）を加える。減圧下にイソプロパノールと酢酸イソプロピルの共沸混合物（３５０ｍｌ）を蒸留して除く。２１０ｍｌの追加の酢酸イソプロピルを加えて、さらに４００ｍｌの共沸混合物を蒸留して除く。酢酸イソプロピル（７０ｍｌ）を加えて、混合物を室温に冷却する。塩を濾取し、酢酸イソプロピルで洗う。水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を１５℃に冷却する。７７ｍｌの３Ｍ塩酸を加える（ｐＨ＝２）。層を分離し、水層を酢酸イソプロピルで洗う。酢酸イソプロピル（２１０ｍｌ）を加え、混合物を１５℃に冷却する。２０ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を加え（ｐＨ＝７）、次いで２５ｍｌの１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝１０にする。水層を酢酸イソプロピルで抽出し、溶媒を蒸発して３７ｇの化合物（ＩＩＩａ）を得る（収率：７１％）。
Figure 0004866352
１．４ （１*）は（Ｓ）−型である式（ＩＩｂ）の化合物（式（ＩＩ）中、Ｗ＝−ＣＯＯＲ４であり、Ｒ１＝エチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ＝Ｆ；でありＲ４＝メチルでありＸ＝−ＣＯＮＨ２である一般式（ＩＩ）の化合物）の合成
Figure 0004866352
化合物（ＩＩＩａ）１６０ｇ（０．７６モル）をロータリーエバポレーター中５０℃でマロン酸ジメチル１００５ｇ（８７０ｍｌ）に溶解する。マロン酸ジメチル６０２ｇ（５２０ｍｌ）を２Ｌフラスコに入れ、１１０℃に加熱する。化合物（ＩＩＩａ）のマロン酸ジメチル溶液を加える。この混合物を１１０℃で４０時間攪拌する。マロン酸ジメチルを減圧下に蒸留して除き、化合物（ＩＩｂ）を精製せずに次のステップに使用する。
１．５ 一般式（ＶＩＩ）の化合物（式中Ｗ＝−ＣＯＯＲ４ａであり；Ｒ１＝エチルであり；Ｒ２、Ｒ３＝Ｆ；Ｒ４ａ＝メチルでありＸ１＝−ＣＯＮＨ２である。また式中（１*）は（Ｓ）−型である）の合成
Figure 0004866352
化合物（ＩＩｂ）（３０４ｇ）のメチルエチルケトン６０７ｍｌ中の溶液を、２Ｌフラスコ中室温で攪拌下にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、１７９ｇ）のメチルエチルケトン（３５８ｍｌ）中の溶液にゆっくり加える。１時間後、温度が２５℃を超えないように１Ｎ塩酸溶液３００ｍｌを加える（ｐＨ＝６〜７）。層を分離し、溶媒を蒸発させる。次いで、粗製の化合物を１５２０ｍｌの酢酸イソプロピルに再溶解し、有機層を１００ｍｌの水で洗い、蒸発して、上記化合物２８４ｇを得た（収率：９９％）。
Figure 0004866352
１．６ （（１*）及び（２*）は（Ｓ）−型である）式（ＶＩＩｂ）の化合物（式（ＶＩＩ）中Ｒ１＝エチルでありＲ２、Ｒ３＝ＦでありＸ２＝−ＣＯＮＨ２である一般式（ＶＩＩ）の化合物）の合成
Figure 0004866352
１Ｌのフラスコ中で水６８０ｍｌに炭酸ナトリウム７７．５ｇを溶解する。この混合物を２０℃に冷却し、ステップ１．５で得た化合物８５ｇのメタノール溶液を加える。混合物を２５℃で２４時間攪拌する。水層を酢酸イソプロピル（２ｘ１７０ｍｌ）で抽出し、次いで温度を２５℃以下に保って濃塩酸１２１ｍｌを加えてｐＨ＝２の酸性にする。次いで、この混合物を室温で２０時間攪拌する。こうして得られた固体を濾取し、水で洗い、次いで真空中で乾燥して５５ｇの粗製化合物（ＶＩＩｂ）を得る（収率：６８％）。メタノール中で再結晶後、純粋の化合物（ＶＩＩｂ）を白色粉末として単離する（収率：７０％）。
Figure 0004866352
１．７ （２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドの合成
Figure 0004866352
ステップ１．６で得られた化合物（ＶＩＩｂ）１４１．９ｇ及びメチルイソブチルケトン４２６ｍｌを１Ｌフラスコに入れる。この懸濁液を６時間還流加熱する。室温に冷却し、次いで減圧下に濃縮して、粗製の（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド（１２７ｇ）を得て、これをメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルから再結晶して純粋な（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドを得た（収率７１％）。
Figure 0004866352

或いは、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドは活性炭で処理した後、メチルイソブチルケトン及びヘプタンの混合物から結晶化して単離することができる。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0004866352
    ［式中
    Ｒ２及びＲ３ はハロゲンであり；
    Ｒ１はＣ １−６ アルキルであり；
    Ｘは−ＣＯＮＨ 2 である］
    の化合物の製造方法であって、
    １以上の有機及び／又は無機塩基の存在下における、
    一般式（ＩＩ）
    Figure 0004866352
    ［式中
    Ｙはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＳＯ２−Ｒ１５及び−ＯＣｌＯ３から選択される脱離基であり；
    Ｒ１４及びＲ１５はハロゲン、又はそれぞれ任意に１以上のハロゲン、アルキル、ニトロ、及び／又は３級アミノ基で置換された、アルキル、アリールアルキル又はアリールを示し；
    Ｘ１はＸについて定義されたとおりであり；
    Ｗは−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＭｅ、−ＣＮ、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＣＯ２アリール、及び−ＣＯアリールから選択される電子求引基であり；
    Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールアルキルを表示し、そのアリール及びアリールアルキルのそれぞれは１以上のハロゲン、ニトロ及び／又はメトキシにより置換することができる］
    の中間体の環化を含む、製造方法。
  2. Ｙが、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３、−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｂｒ、−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＮＯ２、−ＯＳＯ２−ＣＨ３、−ＯＳＯ２−ＣＦ３、−ＯＳＯ２−Ｃ４Ｆ９、−ＯＳＯ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ＋Ｍｅ３、−ＯＳＯ２−Ｆ又は−ＣｌＯ３である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記塩基が、任意に相間移動触媒の存在下において、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、スパルテイン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ又はｔｅｒｔ−ＢｕＯＫから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 一般式（ＶＩＩａ）の中間体
    Figure 0004866352
    ［式中
    Ｒ４ａはＣ１−６アルキルであり；
    Ｘ１は請求項１においてＸについて定義したとおりであり；
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１において定義したとおりである］
    の加水分解を含む、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
  5. 請求項４において定義した式（ＶＩＩａ）の中間体の脱カルボアルコキシル化を含むか、又は一般式（ＶＩＩｂ）
    Figure 0004866352
    ［式中
    Ｘ２は請求項１においてＸについて定義したとおりであり；
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１において定義したとおりである］
    の中間体の脱カルボキシル化を含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
  6. 式（ＩＩ）の中間体が、
    式（ＩＩＩ）
    Figure 0004866352
    ［式中
    Ｘ３は請求項１においてＸについて定義したとおりであり；
    Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１において定義したとおりである］
    の中間体と、式（ＩＶ）
    Figure 0004866352
    ［式中
    Ｒ５はメトキシ、エトキシ、塩素、ヒドロキシ、−ＯＮａ又は−ＯＫであり；
    Ｗ１は請求項１においてＷについて定義したとおりである］
    の化合物との反応を含む方法により得られる、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
  7. Ｗ１は式−ＣＯＯＲ４ｂの基を示し、そのＲ４ｂがＣ１−６アルキルを示す、請求項６に記載の方法。
  8. 中間体（ＩＩＩ）が、
    式（Ｖ）
    Figure 0004866352
    ［式中、Ｙ、Ｒ２及びＲ３は請求項１において定義したとおりであり、Ｒ６は請求項１においてＹについて定義したような脱離基である］
    の化合物と、式（ＶＩ）
    Figure 0004866352
    ［式中、Ｘ４は請求項１においてＸについて定義したとおりであり、Ｒ１は請求項１において定義したとおりである］
    の化合物との反応を含む方法により得られる、請求項６に記載の方法。
  9. Ｒ６が−ＯＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３である、請求項８に記載の方法。
  10. 式（Ｉ）、（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物のいずれかの１以上の異なるジアステレオ異性体を分離するステップを含む、請求項１〜９の何れか１項に記載の方法。
  11. （１*）により示された炭素原子が（Ｓ）−型である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
  12. （２*）により示された炭素原子が（Ｓ）−型である、請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法。
  13. （２*）により示された炭素原子が（Ｓ）−型である式（ＶＩＩｂ）の化合物の単離のステップを含む、請求項５から１２のいずれかに記載の方法。
  14. Ｗが式−ＣＯＯＲ４の基を示す、請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法。
  15. Ｒ４がＣ１−６アルキルを示す、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｒ１がエチルである、請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法。
  17. Ｒ２及びＲ３がフッ素である、請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法。
  18. Ｙがハロゲンである、請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法。
  19. Ｙがフッ素である、請求項１８に記載の方法。
  20. 式（Ｉ）の化合物が（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミドである、請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法。
JP2007526239A 2004-06-11 2005-05-26 ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法 Expired - Fee Related JP4866352B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04013715 2004-06-11
EP04013715.0 2004-06-11
PCT/EP2005/005689 WO2005121082A1 (en) 2004-06-11 2005-05-26 Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives by intramolecular allylation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008501740A JP2008501740A (ja) 2008-01-24
JP4866352B2 true JP4866352B2 (ja) 2012-02-01

Family

ID=34925330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007526239A Expired - Fee Related JP4866352B2 (ja) 2004-06-11 2005-05-26 ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7612215B2 (ja)
EP (1) EP1758855B1 (ja)
JP (1) JP4866352B2 (ja)
KR (1) KR101159870B1 (ja)
CN (1) CN1964942A (ja)
AU (1) AU2005251884B2 (ja)
BR (1) BRPI0511956A (ja)
CA (1) CA2568700A1 (ja)
DE (1) DE602005003472T2 (ja)
EA (1) EA010912B1 (ja)
ES (1) ES2296177T3 (ja)
IL (1) IL179650A0 (ja)
MX (1) MXPA06014201A (ja)
WO (1) WO2005121082A1 (ja)
ZA (1) ZA200610274B (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1993998B1 (en) * 2005-12-07 2013-08-21 UCB Pharma, S.A. 3-carboxy- 2-oxo-1 -pyrrolidine derivatives and their uses
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
SI2273975T1 (sl) * 2008-03-03 2014-09-30 Ucb Pharma, S.A. Farmacevtske raztopine, postopek priprave in terapevtska uporaba
EP2346500B1 (en) 2008-10-16 2017-05-17 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
JP6433482B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知機能を改善するための方法および組成物
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN115141134B (zh) * 2021-03-31 2024-09-03 江西同和药业股份有限公司 一种化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523996A (ja) * 2000-02-23 2003-08-12 ユセベ，ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523996A (ja) * 2000-02-23 2003-08-12 ユセベ，ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005251884B2 (en) 2011-03-24
CA2568700A1 (en) 2005-12-22
JP2008501740A (ja) 2008-01-24
KR20070026794A (ko) 2007-03-08
EA010912B1 (ru) 2008-12-30
EA200602169A1 (ru) 2007-06-29
ZA200610274B (en) 2008-06-25
MXPA06014201A (es) 2007-03-12
CN1964942A (zh) 2007-05-16
US7612215B2 (en) 2009-11-03
BRPI0511956A (pt) 2008-01-22
ES2296177T3 (es) 2008-04-16
EP1758855A1 (en) 2007-03-07
EP1758855B1 (en) 2007-11-21
WO2005121082A1 (en) 2005-12-22
AU2005251884A1 (en) 2005-12-22
KR101159870B1 (ko) 2012-06-25
US20080125598A1 (en) 2008-05-29
DE602005003472T2 (de) 2008-09-25
DE602005003472D1 (de) 2008-01-03
IL179650A0 (en) 2007-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4866352B2 (ja) ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法
JP2004516278A (ja) 一酸化窒素合成酵素阻害物質であるリン酸塩
JP5503546B2 (ja) ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
JP2818958B2 (ja) ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
JP2003522750A5 (ja)
JP4658937B2 (ja) ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法
JP2009518335A (ja) ３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらの使用
JP6148351B2 (ja) 置換ピロリジン−２−カルボキサミドの不斉合成
JP2018528233A (ja) インドリン化合物および新規インドリン塩を製造するプロセス
KR20050008664A (ko) 모폴린 유도체 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법
WO2016147132A1 (en) A process for the preparation of droxidopa
JP2008019168A (ja) ２−シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体の製造法
JP4109446B2 (ja) ジアステレオ異性体として純粋なトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールの製造方法
KR20230158354A (ko) 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법
TW202102469A (zh) 具有側鏈烷基與烯基延伸的苯基衍生物及包括有其的藥學組合物
WO2018130942A1 (en) A process for the preparation of phenoxybenzamine
WO2007069633A1 (ja) インドリン誘導体
JP2009508961A (ja) アミノ酸誘導体の製法
JPH0625208A (ja) ラセミ体分割の為の試薬、その製造方法およびその用途
JPS61158962A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
WO2010090341A1 (ja) 光学活性なトランス－４－アミノピペリジン－３－オール化合物の製造方法
KR20090053058A (ko) 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를분리하는 방법
JP2007197397A (ja) 多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法
JP2005281237A (ja) 光学活性なフタルイミド誘導体の製造法
JP2001072647A (ja) アリルアミン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080218

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20080205

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111005

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111028

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111111

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141118

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees