WO2007069633A1 - インドリン誘導体 - Google Patents

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WO2007069633A1
WO2007069633A1 PCT/JP2006/324821 JP2006324821W WO2007069633A1 WO 2007069633 A1 WO2007069633 A1 WO 2007069633A1 JP 2006324821 W JP2006324821 W JP 2006324821W WO 2007069633 A1 WO2007069633 A1 WO 2007069633A1
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indole
dihydro
ethyl ester
propionic acid
acid ethyl
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PCT/JP2006/324821
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ichiro Takase
Takahiro Hiramura
Takeshi Kato
Takayuki Suzuki
Kenichi Onda
Jiro Hirosumi
Original Assignee
Daicel Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Daicel Chemical Industries, Ltd. filed Critical Daicel Chemical Industries, Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel indoline compound useful as a pharmaceutical or reagent synthesis intermediate or reagent.
  • Indoline compounds are used as various medicines and reagents.
  • R 1 is -COR 6, etc.
  • R 6 is a hydroxyl group, C1-6 alkoxy group, etc.
  • A is -C (0)-, -S (O)-
  • Non-Patent Document 1 an indoline derivative having a carboxylic acid residue as an intermediate for synthesis of ethyl [7-methoxy- (phenylsulfol) -2,3-dihydro-1H-indole-3-yl] acetic acid.
  • Patent Document 1 International Publication WO2004 / 078719 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 32 (3), pp. 947-951 (1995) Disclosure of the Invention
  • An object of the present invention is to provide a novel indoline compound that is useful as an intermediate or reagent of an indoline compound that is expected to be used as a medicine.
  • the present inventors have a specific substituent at the 1-position, and a carboxyl group or its ester at the 3-position. Since an indoline derivative having an alkyl group substituted with ruthenium is useful as a pharmaceutical, particularly as a therapeutic agent for diabetes, the indoline derivative having an alkyl group substituted with a carboxyl group or an ester thereof at the 3-position according to the present invention is described above. The present invention was completed by discovering that it can be an effective synthetic intermediate for pharmaceuticals.
  • the present invention relates to an indoline derivative represented by general formula (II) (hereinafter sometimes referred to as “compound (11)”) or a salt thereof.
  • R 1 lower alkyl, lower alkyl-0-, halogen atom, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkyl-0-, lower alkyl-S (O)-, halogenated lower alkyl-S (O)-, HO -Lower alkylene-, lower alkyl-0-lower alkylene-, (R B ) N-, sheared nitro
  • n 0, 1 or 2;
  • Y lower alkylene, lower alkylene or lower alkylene
  • R A H or a carboxy protecting group
  • R B H or lower alkyl
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) is preferably an optically active substance.
  • compound (II) has optical isomers based on the 3-position asymmetric carbon of the indoline skeleton, and other optical isomers depending on the substituents. This also relates to the compound (II). These optical isomers can be obtained, for example, by a method in which compound (II) is a diastereomer using an optically active reagent, chromatography using an optically active carrier, or asymmetric reduction of indole. it can.
  • alkyl means 1 to 12 carbon atoms (hereinafter referred to as C and C) unless otherwise specified.
  • C preferably C, more preferably C means a straight or branched hydrocarbon chain
  • the "lower alkyl” is preferably a C alkyl group, more preferably a C alkyl group.
  • “Lower alkylene” means a divalent group (C alkylene) formed by removing any one hydrogen atom from the above “lower alkyl”, preferably C alkylene, more preferably
  • Tylene ethylene, methylethylene, dimethylmethylene, dimethylethylene and propylene, more preferably methylene, ethylene, methylethylene and propylene.
  • Alkenyl is a C hydrocarbon chain having one or more double bonds, for example,
  • C alkylene preferably C alkylene, more preferably
  • Alkynyl is a C hydrocarbon chain having one or more triple bonds, for example
  • “Lower alkynylene” is formed by removing one hydrogen atom from “alkynyl” of C.
  • C alkynylene preferably C alkynylene
  • C alkoxy is an oxy group to which the “C alkyl group” in the above definition is bonded.
  • C alkoxy alkoxy refers to any water in the “C alkyl group” in the above definition.
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I.
  • Halogenated lower alkyl preferably means C alkyl substituted with one or more halogen, more preferably halogen
  • C alkyl more preferably fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoro Methyl and 2,2,2-trifluoroethyl are more preferable, and trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl are more preferable.
  • Aryl preferably means an aromatic hydrocarbon group of C, which is a non-aromatic carbon of C
  • Non-aromatic hydrocarbon ring means a cycloalkyl ring and a partially unsaturated ring group thereof.
  • Cycloalkyl is preferably C cycloalkyl, optionally bridged
  • cyclopropyl More preferred are cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and adamantyl.
  • heterocyclic group is a 3- to 7-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N forces, and a saturated ring , Aromatic rings, and partially hydrogenated ring groups thereof.
  • a bicyclic heterocyclic group is a monocyclic heterocycle or a monocyclic heterocycle and a benzene ring or a C non-aromatic hydrocarbon ring that are condensed.
  • Heterocyclic group includes, for example, pyridyl, pyrajyl, pyrimidyl, pyridazyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzocenyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxazolyl , Benzisoxazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, chenyl, furyl, dioxanyl, dioxolanyl, triazinyl, triazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, quinolyl, hydroquinolyl, isoquinolyl, Ril, dihydrobenzofuranyl, quinazolinyl, quinox
  • N-containing heterocyclic group refers to a group having at least one nitrogen atom as a ring atom in the above “heterocyclic group”.
  • R 1 is preferably lower alkyl-0-, halogenated lower alkyl-0-, lower alkyl-0-lower alkylene, (R B ) N-, or nitro-containing nitro. More preferably lower
  • the 5th position is preferable.
  • Y is preferably C alkylene, more preferably C alkylene, and still more preferably
  • R A is a hydrogen atom or a carboxy protecting group.
  • a “carboxy-protecting group” is a common carboxy-protecting group used in the synthesis of indoline compounds and serves to protect the carboxy group of the acid while the reaction takes place at other sites in the molecule. Such groups are used for temporary protection or blocking of force loxy groups. Examples of such protecting groups include C alkyl groups, C alkoxy C alkyl groups, aryl, benzyl, 4-tol.
  • R A is preferably a hydrogen atom, a C alkyl group, a benzyl group.
  • a methyl group or an ethyl group is mentioned.
  • the compounds described in the above (1) to (3) are preferably compounds capable of combining the groups.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) according to the present invention preferably includes the following compounds.
  • optically active isomers are (+)-3- (5-ethoxy-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl) propionic acid ethyl ester; (-)-3- (5-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl) propionic acid ethyl ester; (+)-3- (5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl (P) propionic acid ethyl ester; (-)-3- (5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl) propionic acid ethyl ester is more preferred!
  • the compound of the present invention may have a tautomer or a geometric isomer depending on the type of the substituent. In the present specification, only one form of these isomers may be described, but the present invention includes these isomers, and also includes separated isomers or a mixture thereof.
  • the compound (II) of the present invention has an optical isomer based on the 3-position asymmetric carbon of the indoline skeleton. Further, depending on the type of the substituent, it may further have an asymmetric carbon atom and may have other axial asymmetry. The present invention includes all of these optical isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention may form a salt with a base depending on the type of acid addition salt or substituent, and as long as the salt that is formed is a pharmaceutically acceptable salt. It is included in the present invention.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, aspartic acid or glutamic acid, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc.
  • Inorganic bases, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, and ortho, and ammonium
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof, and substances having crystal polymorphs.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of manufacturing technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the raw material or intermediate stage. There is a case.
  • Examples of such functional groups include amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, and the like, and examples of their protective groups include those described by Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition). , 1999) ”can be used, and these may be appropriately selected depending on the reaction conditions. In such a method, the desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • the compound (Ila) which is a lower alkyl ester can be produced by subjecting the corresponding indole compound to a reduction reaction.
  • the reaction can be carried out using a metal catalyst such as palladium carbon or acid-platinum platinum under normal pressure to increased pressure, or using a reducing agent such as borane or sodium cyanoporohydride. It may be advantageous to add a Lewis acid catalyst during the reaction.
  • a metal catalyst such as palladium carbon or acid-platinum platinum under normal pressure to increased pressure
  • a reducing agent such as borane or sodium cyanoporohydride. It may be advantageous to add a Lewis acid catalyst during the reaction.
  • Y 1 is C alkylene
  • ⁇ 2 , ⁇ 3 and ⁇ 4 are each independently C alkylene.
  • reaction is carried out by subjecting the carbo-form raw material compound to catalytic reduction using the Wittig reaction or Horner-Emmons reaction, followed by V! To obtain an indole compound, which is subjected to the reduction reaction of (1) above. Can do.
  • Intermediate (IX) may be any of E-form, Z-form, or a mixture thereof, and the next reaction can be carried out without isolation.
  • the compound ( ⁇ ) in which Y is lower alkylene having 2 or more carbon atoms can also be produced as follows.
  • reaction can be carried out in the same manner as (2) above by oxidizing the compound ( ⁇ ) obtained by reducing the compound (XI) to give an aldehyde (XIII).
  • the compound of the present invention is a free compound, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound ( ⁇ ) of the present invention can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • the compound raw material compound (II) of the present invention has an optical isomer based on the 3-position asymmetric carbon of the indoline skeleton.
  • Each of these compounds can obtain an optically active compound by optically resolving the compound ( ⁇ ).
  • the optical resolution can be performed by a method using diastereomers using an optically active reagent or by chromatography using an optically active carrier.
  • An optically active compound can also be obtained by carrying out the reduction reaction in the production method (1) in the presence of an asymmetric catalyst.
  • Such a compound ( ⁇ ) of the present invention can be a synthetic intermediate of a compound represented by the following formula (I), for example.
  • R 1 lower alkyl-0-, halogenated lower alkyl-0-, lower alkyl-S (O)-, halogenated lower alkyl-S (O)-, HO-lower alkylene-, lower alkyl-0-lower Alkylene-, (R B ) N-, containing or nitrogen-containing heterocycle,
  • n 0, 1 or 2
  • R 2 -alkyl, -alkyl, -alkyl, -alkyl, -halogenated lower alkyl,-(optionally substituted aryl), -lower alkylene- (optionally substituted aryl), -lower alkyl Lucerene- (optionally substituted aryl),-(optionally substituted heterocycle),-lower alkylene- (substituted, optionally heterocyclic),-lower alkene- -(Optionally substituted heterocycle),-(optionally substituted cycloalkyl), -lower alkylene- (substituted, optionally cycloalkyl) or -lower alkene- ( Substituted with ⁇ alkyl)),
  • Y lower alkylene, lower alkylene or lower alkylene
  • R A and R B the same or different from each other, H or lower alkyl.
  • the compound (I) is a novel compound having a PPAR y activating action, and further having a PPAR a and Z or PPAR ⁇ activating action. Since compound (I) enhances the hypoglycemic action based on PPAR y activity, and is expected to reduce the side effects of existing drugs, compound (I) is a good diabetes or diabetes-related disease. It can be a therapeutic agent.
  • L 2 and L 3 are each independently a leaving group and are not particularly limited, and examples thereof include organic sulfo-oxy groups such as methanesulfoxy or ⁇ -toluenesulfoxy-, halogen, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ and the like. It is done.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) according to the present invention may be other pharmaceutical raw materials containing indoline mother nucleus, for example, known therapeutic agents for diabetic complications, anticoagulants and coagulation factors Xa. It is also useful as a synthetic raw material for inhibitors and migraine treatments.
  • Racemic 3- (5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl) ethyl ester propionate (6.3 g) was added to CHIRALPAK AD-H (Daicel Chemical Industries, Ltd.) and ethanol. Using a mobile phase of + 0.1% jetylamine, 2.84 g and 2.77 g of optically active substances were obtained in the order of decreasing retention time.
  • the obtained two optically active substances were analyzed by high performance liquid chromatography (column: CHIRALPAK AD-H 0.46 cm IDx25 cm L (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobile phase: methanol + 0.1% jetylamine, flow rate: 1.0 ml / min, temperature: 40 ° C), the retention times were 5.50 min and 7.01 min, respectively, and the enantiomeric excess was 99% ee or higher.
  • Racemic 3- (5-ethoxy-2,3-dihydro-1H-indole-3-yl) propionic acid ethyl ester (17.6 g) was prepared in the same manner as in Example 8 with an isomer retention time of 5.20 minutes. 7.70 g of isomer 7.70 g with a retention time of 7.07 minutes was obtained.
  • FAB-N FAB-MS (anion), ESI: ESI-MS (positive ion), ES-to-N: ES-to-MS (negative ion), EI: EI-MS (positive ion)), Me: Methyl, Et: ethyl, Pr: n-propyl, iPr: 2-propyl, Bu: n-butinole, tBu: tert-butinole, Pen: n-pentinole, cHex: cyclohexenole, Oct: n-octyl, Ph: Fail, Ad: 1-adamantyl, A-acetyl, tAmyl: tert-amyl, one: single Together. Also, the number before the substituent indicates the substitution position, and a plurality of numbers means a plurality of substitutions. For example, 2,4-diC ⁇ Ph represents 2,4-dichlorophenol.
  • the indoline compound according to the present invention is useful as a pharmaceutical or reagent intermediate or reagent. For example, it can be easily converted into a compound having a PPAR activity effect, that is, a compound effective for treating diabetes.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) according to the present invention is another pharmaceutical raw material containing an indoline mother nucleus, such as a known therapeutic agent for complications of diabetes, an anticoagulant or a coagulation factor Xa inhibitor. It is also useful as a synthetic raw material for migraine treatments.

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Abstract

　発明者等は、３位にカルボキシル基又はそのエステルで置換されたアルキル基を有するインドリン誘導体が医薬の合成中間体等として有用であることを見出し、本発明を完成した。

Description

インドリン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬もしくは試薬の合成中間体、または試薬として有用な新規なインドリ ン化合物に関する。
背景技術
[0002] インドリン化合物は、種々の医薬や試薬として用いられている。たとえば、一方、ァ レルギ一や炎症治療剤として有用な、下式で示されるインドリン又はインドール誘導 体が開示されて!ヽる (特許文献 1)。
Figure imgf000002_0001
(式中、 R1は- COR6等、 R6は水酸基、 C1-6アルコキシ基等、 Aは- C(0)-、 -S(O) -
0,1,2 等を示す。詳細は当該公報参照。 )
また、カルボン酸残基を有するインドリン誘導体として、ェチル [7-メトキシ-ト (フエ ニルスルホ-ル)- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]酢酸力 合成中間体として開 示されている (非特許文献 1)。
特許文献 1：国際公開 WO2004/078719号パンフレット
非特許文献 1 : Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 32 (3), pp. 947-951 (1995) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の課題は、医薬としての用途が期待されるインドリンィ匕合物の中間体もしく は試薬として有用な、新規なインドリン化合物の提供である。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者等は、 1位に特定の置換基を有し、 3位にカルボキシル基又はそのエステ ルで置換されたアルキル基を有するインドリン誘導体が医薬、特に糖尿病治療薬とし て有用であることから、本発明に係る 3位にカルボキシル基又はそのエステルで置換 されたアルキル基を有するインドリン誘導体が該医薬の有効な合成中間体となりうる ことを見出し、本発明を完成した。
[0005] 即ち、本発明は、一般式 (II)で示されるインドリン誘導体 (以下「化合物 (11)」というこ とがある。）又はその塩に関する。
Figure imgf000003_0001
(式中、記号は以下の意味を示す；
R1 :低級アルキル、低級アルキル- 0-、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル、ハ ロゲン化低級アルキル- 0-、低級アルキル- S(O) -、ハロゲン化低級アルキル- S(O) - 、 HO-低級アルキレン-、低級アルキル- 0-低級アルキレン-、（RB) N -、シァ入ニトロ
2
又は含窒素へテロ環；
n: 0、 1又は 2 ;
Y：低級アルキレン、低級ァルケ-レン又は低級アルキ-レン；
RA: H又はカルボキシ保護基）；
RB: H又は低級アルキル)。
前記式 (Π)で表される化合物は、好ましくは光学活性体である。
[0006] また、化合物 (II)は、インドリン骨格の 3位不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、 更に置換基によってはその他の光学異性体も存在し、本願はそれら光学活性体であ る化合物（II)にも関する。これらの光学異性体は、例えば、化合物（II)を光学活性な 試薬を用いジァステレオマーとする方法や、光学活性な担体を用いたクロマトグラフ ィー、あるいは、インドールの不斉還元等によって得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」、 「ァルケ-ル」、 「アルキ-ル」、 「アルキレン」、 「ァルケ- レン」及び「アルキ-レン」とは、特に断りの無い限り、炭素数 1〜12個（以下、 C と
1-12 略す)、好ましくは C 、より好ましくは C の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味
1-10 1-8
する。
[0008] 「低級アルキル」とは、好ましくは C のアルキル基であり、より好ましくは C のアル
1-6 1-4 キル基であり、更に好ましくはメチル及びェチルである。
[0009] 「低級アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子 1個を除去してなる 二価基 (C アルキレン)を意味し、好ましくは C アルキレンであり、より好ましくはメ
1- 6 1-4
チレン、エチレン、メチルエチレン、ジメチルメチレン、ジメチルエチレン及びプロピレ ン、更に好ましくはメチレン、エチレン、メチルエチレン及びプロピレンである。
[0010] 「ァルケニル」とは、 1個以上の二重結合を有する C の炭化水素鎖であり、例えば
2-12
、プロぺニル、ブテニルが挙げられる。
[0011] 「低級アルケニレン」は、 C の「ァルケニル」の任意の水素原子 1個を除去してなる
2-6
二価基 (C ァルケ-レン）を意味し、好ましくは C ァルケ-レンであり、より好ましく
2- 6 2-4
はェテン- 1 ,2-ジィルである。
[0012] 「アルキニル」とは、 1個以上の三重結合を有する C の炭化水素鎖であり、例えば
2-12
、プロピニル、ブチニルが挙げられる。
[0013] 「低級アルキニレン」は、 C の「アルキニル」の任意の水素原子 1個を除去してなる
2-6
二価基（C アルキニレン）を意味し、好ましくは C アルキニレンである。
2-6 2-4
[0014] 「C アルコキシ」とは、前記定義中の「C アルキル基」が結合したォキシ基である
1-6 1-6
ことを意味する。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロピルォキシ基、 2—プロピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、 2—メチルー 1 プロピルォキシ基、 2 ーメチルー 2—プロピルォキシ基、 1—プチルォキシ基、 2—プチルォキシ基等があ げられる。
[0015] 「C アルコキシ C アルキル」とは、前記定義中の「C アルキル基」中の任意の水
1-6 1-6 1-6
素原子を、前記定義「C アルコキシ」で置換した基を意味する。
1-6
[0016] 「ハロゲン」とは、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。「ハロゲン化低級アルキル」とは、好ましく は、 1個以上のハロゲンで置換された C アルキルを意味し、より好ましくはハロゲン
1-6
ィ匕 C アルキルであり、更に好ましくはフルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロ メチル及び 2,2,2-トリフルォロェチル、より更に好ましくは、トリフルォロメチル及び 2,2, 2-トリフルォロェチルである。
[0017] 「ァリール」は、好ましくは C の芳香族炭化水素基を意味し、 C の非芳香族炭化
6-14 5-8
水素環と縮環したフエ-ル基、例えばインデュル、テトラヒドロナフチル、フルォレニ ル基を含む。好ましくはフエ-ル及びナフチルであり、より好ましくはフエ-ルである。 「非芳香族炭化水素環」とは、シクロアルキル環及びその部分的に不飽和化された 環基を意味する。
[0018] 「シクロアルキル」は、好ましくは C のシクロアルキルであり、架橋されていてもよい
3-10
。より好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル及 びァダマンチルである。
[0019] 「ヘテロ環基」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 3〜7 員の単環又は二環式へテロ環基であり、飽和環、芳香環 (ヘテロァリール）、及びそ の部分的に水素化された環基を包含する。また、二環式へテロ環基とは、単環へテロ 環同士、又は単環へテロ環とベンゼン環もしくは C の非芳香族炭化水素環とが縮
5-8
合した環基を包含する。
[0020] 「ヘテロ環基」としては例えば、ピリジル、ピラジュル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、ィ ミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアジアゾリ ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾイソォキサ ゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チェニル、フリル、ジォキサニル、ジォキソラニル、トリ アジニル、トリァゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、ピラゾリル、ピ ラゾリジニル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、キノリル、イソキノリル、 テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、キナゾリニル、キ ノキサリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ァゼパニル、ジァゼパニル、 テトラヒドロフラニル、モルホリニル、メチレンジォキシフエニル、エチレンジォキシフエ -ル、トリチア-ル、インドリル、イソインドリル、インドリ-ル、インダゾリル、テトラヒドロ ベンゾイミダゾリル、クロマ-ルが挙げられる。好ましくは、 5乃至 6員単環式へテロァリ ールであり、更に好ましくは、フリル、チェニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はピリジ ルである。 [0021] 「含窒素へテロ環基」とは、上記「ヘテロ環基」のうち、環原子として少なくとも 1個の 窒素原子を有する基を示す。
[0022] 「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を 1〜5個 有していること」を示す。また、「(RB) N -」のように表記した場合も、 2個の RBは互いに
2
同一でも異なって 、てもよ 、。
[0023] 本発明の好ましい態様を以下に示す。
(l) R1として、好ましくは低級アルキル- 0-、ハロゲン化低級アルキル- 0-、低級アル キル- 0-低級アルキレン、（RB) N -、シァ入ニトロが挙げられる。より好ましくは低級ァ
2
ルキル- 0-又はハロゲン化低級アルキル- 0-、さらに好ましくは C アルキル-〇 -又
1-3
はハロゲンィ匕 C アルキル- 0-が挙げられる。また置換位置としては、インドリン骨格
1-3
の 5位が好ましい。
[0024] (2) Yとして、好ましくは C アルキレン、より好ましくは C アルキレン、更に好ましくは
1-4 2-4
エチレン、プロピレン又は- CH CH(Me) -、より更に好ましくはエチレンである。
2
[0025] (3) RAは、水素原子またはカルボキシ保護基である。「カルボキシ保護基」は、インド リンィ匕合物の合成で使用される通常のカルボキシ保護基であり、分子の他の部位で 反応が行なわれる間、酸のカルボキシ基を保護する機能を果たす。この様な基は、力 ルポキシ基の一時的な保護またはブロックに使用される。この様な保護基としては、 たとえば、 C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァリル、ベンジル、 4 -ト
1-6 1-6 1-6
口ベンジル、 4—メトキシベンジル、ジフエ-ルメチルなどの置換ベンジル、トリメチル シリル、トリェチルシリル、ジメチルフヱ-ルシリルなどのトリアルキルシリルなどが挙げ られる。これらのうちでは、 RAは、好ましくは、水素原子、 C アルキル基、ベンジル基
1-6
などが挙げられ、さらに好ましくはメチル基又はェチル基が挙げられる。
[0026] 別の好ま 、態様としては、上記（1)〜（3)に記載の各好ま 、基の組合せ力ゝらな る化合物が好ましい。
[0027] 本発明に係る式 (Π)で表される化合物としては、具体的には、好ましくは下記の化 合物が挙げられる。
3-(5-エトキシ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル； 3-(5-n-プロピルォキシ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルェ ステル；
3-(5-イソプロピルォキシ -2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルェ ステル；
3-(5-メトキシ- 2,3-ジヒドロ-11"[-ィンドール-3-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチルェ ステル；
3-(5-メトキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル； 3-(5-メトキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)酢酸メチルエステル；
3-(5-メトキシ -2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)ブタン酸ェチルエステル； 3- [5-シァノ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ェチルエステル； 3- [5- (Ν,Ν-ジメチルァミノ）- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ェチ ノレエステノレ；
3- [5-トリフルォロメトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ェチル エステル；
3- [4--トロ- 2 ,3-ジヒドロ- 1 Η-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ェチルエステル； 3- [5-メトキシメチル- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピオン酸メチルエステ ルなどが挙げられる。
[0028] これらのうちでは、 3-(5-エトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸 ェチルエステル、（+)-3-(5-メトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン 酸ェチルエステルがより好まし 、。
[0029] さらに、こられの光学活性体である、（+)-3-(5-エトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール -3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル； (-)-3-(5-エトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドー ル -3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル； (+)-3-(5-メトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドー ル -3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル； (-)- 3-(5-メトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドー ル -3-ィル)プロピオン酸ェチルエステルがさらに好まし!/、。
[0030] 本発明の化合物は、置換基の種類によっては互変異性体や幾何異性体が存在す る場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本 発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含す る。 [0031] また、本発明の化合物 (II)は、インドリン骨格の 3位不斉炭素に基づく光学異性体 が存在する。また、置換基の種類によっては、更に不斉炭素原子を有する場合もあり 、その他の軸不斉を有する場合もある。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単 離されたものを全て包含する。
[0032] 更に、本発明の化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形 成する場合もあり、カゝかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明 に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸 等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、 マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルァ ミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リシン、オル-チン等の有機塩基との塩やアン モ-ゥム塩等が挙げられる。更には、分子内で塩を形成していてもよい。
[0033] 本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や 溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。
[0034] 製造法
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置 換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することが できる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で 適当な保護基 (容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技 術上効果的な場合がある。
[0035] このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それら の保護基としては例えばグリーン (Greene)及びウッツ (Wuts)著、「Protective Groups i n Organic Synthesis (第 3版、 1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これら を反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を 導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物 を得ることができる。
[0036] 以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以 下に示した例には限定されな!、。
告 去
(1) 低級アルキルエステル体である化合物（Ila)は、対応するインドール化合物を還 元反応に付すことにより製造できる。
Figure imgf000009_0001
反応は、パラジウム炭素や酸ィ匕白金等の金属触媒を用い常圧〜加圧下に行う還元 や、又は、ボランもしくはナトリウムシァノポロハイドライド等の還元剤を用いて、行うこ とができる。反応に際し、ルイス酸触媒を添加することが有利な場合がある。
(2) 化合物（Ila)のうち、 Yが炭素数 2以上の低級アルキレンである化合物は、以下 の工程により製造できる。
Figure imgf000009_0002
(式中、 Y1は C のアルキレンを、 Υ2、 Υ3及び Υ4はそれぞれ独立して C のアルキレン
2-6 0-4 を示し、 Υ2、 Υ3及び Υ4の炭素数の和は 4以下である。以下同様。 )
反応は、カルボ-ル体原料化合物に対し、 Wittig反応や Horner-Emmons反応、次 V、で接触還元を行!、インドール化合物を得、これを前記（1)の還元反応に付し行うこ とができる。中間体 (IX)は、 E体、 Z体、或いはその混合物のいずれでもよぐまた、単 離せずに次の反応を行うこともできる。 (3) Yが炭素数 2以上の低級アルキレンである化合物 (Π)は以下のようにしても製造 することができる。
Figure imgf000010_0001
[0040] (式中、 Υ5は C のアルキレンを、 Υ6は C のアルキレンを示す。以下同様。）
0-4 2-6
反応は、化合物 (XI)を還元して得られる化合物 (ΧΠ)を酸化してアルデヒド体 (XIII) とし、以下、前記（2)と同様にして行うことができる。
[0041] 本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物
、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物 (Π)の製薬学 的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
[0042] 単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作 を適用して行われる。
[0043] また、本発明の化合物原料化合物 (II)は、インドリン骨格の 3位不斉炭素に基づく 光学異性体が存在する。これらは、化合物 (Π)を光学分割を行うことにより、それぞれ 光学活性な化合物を得ることができる。光学分割は、光学活性な試薬を用いジァス テレオマーとする方法や、光学活性な担体を用いたクロマトグラフィーにより行うこと ができる。また、製造方法（1)の還元反応を、不斉触媒の存在下に行うことによつても 光学活性な化合物を得ることができる。
[0044] このような本発明の化合物 (Π)は、たとえば、下記式 (I)で表される化合物の合成中 間体となりうる。
Figure imgf000011_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1 :低級アルキル- 0-、ハロゲン化低級アルキル- 0-、低級アルキル- S(O) -、ハロ ゲン化低級アルキル- S(O) -、 HO-低級アルキレン-、低級アルキル- 0-低級アルキ レン-、（RB) N -、シァ入又は含窒素へテロ環、
2
n:0、 1又は 2
X：単結合、 - CO-、 -SO -又は- CON(RA) -、
2
R2:-アルキル、 -ァルケ-ル、 -アルキ -ル、 -ハロゲン化低級アルキル、 - (置換され ていてもよいァリール)、 -低級アルキレン- (置換されていてもよいァリール)、 -低級ァ ルケ-レン- (置換されていてもよいァリール)、 -(置換されていてもよいへテロ環)、 -低 級アルキレン- (置換されて 、てもよ 、ヘテロ環)、 -低級ァルケ-レン- (置換されて ヽ てもよいへテロ環)、 -(置換されていてもよいシクロアルキル)、 -低級アルキレン- (置換 されて 、てもよ 、シクロアルキル)又は-低級ァルケ-レン- (置換されて 、てもよ ヽシク 口アルキル)、
Y:低級アルキレン、低級ァルケ-レン又は低級アルキ-レン、
RA及び RB:同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル。
但し、ェチル [7-メトキシ -1- (フエ-ルスルホ -ル) -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3- ィル]酢酸を除く。以下同様。 )
[0045] 前記化合物 (I)は、 PPAR y活性化作用を有し、更に PPAR a及び Z又は PPAR δ 活性ィ匕作用も有する新規な化合物である。化合物 (I)により、 PPAR y活性ィ匕に基づ く血糖降下作用が増強されるとともに、既存の薬剤の副作用の軽減が期待されること から、化合物 (I)は良好な糖尿病又は糖尿病関連疾患の治療剤となりうる。
[0046] たとえば、本願の化合物 (Π)またはその塩の、インドリン骨格の窒素原子に式- X-R2 で示される基を導入することにより、一般式 (I)で示されるインドリン誘導体又はその 塩を入手することができる。 [0047] より具体的には、式 (II)の化合物又はその塩と、 R2_X-を与える求電子試薬とを反応 させて、インドリン骨格の窒素原子に式- X-R2で示される基を導入することにより、式（ I)で表される化合物を得ることができる。求電子試薬は R2-X-を与えるものであれば 限定されないが、たとえば、後記式 R2- SO - ΐ ΐΠ)、 R2- CO- L2 (IV)
2 、（III)もしくは (IV)の 酸無水物、 R2-N=C=0(V)または R2- L3 (VI)で表される化合物などが挙げられる。 、 L 2及び L3は、それぞれ独立に脱離基であり、特に限定されないが、たとえば、メタンス ルホ-ルォキシもしくは ρ-トルエンスルホ-ルォキシ等の有機スルホ -ルォキシ基や 、ハロゲン、 ΟΗ等が挙げられる。
[0048] さらに本発明に係る式 (Π)で表される化合物は、インドリン母核を含む他の医薬原 料、たとえば、公知の、糖尿病合併症の治療薬、抗凝血薬や凝血因子 Xa阻害剤、 偏頭痛治療薬などの合成原料としても有用である。
なお本明細書において引用されたすベての先行技術文献は、参照として本明細書 に組み入れられる。
実施例
[0049] 以下、実施例に基づき本発明化合物 (Π)の製法を更に詳細に説明する。本発明化 合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。
[0050] [製造例 1]
5-ベンジルォキシ -1H-インドール- 3-カルバルデヒド (10.05 g)、（ジエトキシフォスフ ォリル)酢酸ェチルエステル (19.73 g)、ジァザビシクロウンデセン (13.40 g)及び塩化リ チウム (3.73 g)、をァセトニトリル (100 ml)中で 16時間加熱還流した。酢酸ェチルをカロ えて水及び飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮して得られた粗生成物にジェチルェ 一テル (40 ml)及び n-へキサン (40 ml)を加えてトリチュレーシヨンして、 3- (5-ベンジル ォキシ -1H-インドール- 3-ィル)アクリル酸ェチルエステル (9.14 g)を得た。
[0051] [製造例 2]
3-(5-ベンジルォキシ -1H-インドール- 3-ィル)アクリル酸ェチルエステル (9.14 g)を エタノール (300 ml)と THF (100 ml)の混合溶媒中、 10%パラジウム-カーボン触媒（約 50%含水品として 300 mg)の存在下、常圧の水素ガスと室温下 26時間反応させた。触 媒を濾別後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製 、更にジェチルエーテルをカ卩えてトリチュレーシヨンして、 3-(5-ヒドロキシ- 1H-インド ール -3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル (4.00 g)を得た。
[0052] [製造例 3]
3-(5-ヒドロキシ -1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル (1.00 g)、炭酸 カリウム (1.31 g)及びヨウ化工チル (1.00 g)を DMF (5 ml)中で室温下 27時間攪拌した。 水及び 1M塩酸水を加えて pH7程度としてから、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で 洗浄後、減圧下濃縮して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル /n-へキサン）で精製して、 3-(5-エトキシ -1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸 ェチルエステル (0.85 g)を得た。
[0053] [製造例 4]
3-(5-メトキシ -1H-インドール- 3-ィル) -2-メチルアクリル酸ェチルエステル (2.44 g) をエタノール (100 ml)中、 10%パラジウム-カーボン触媒 (約 50%含水品として 100 mg) の存在下、常圧の水素ガスと室温下 1時間反応させた。触媒を濾別後、減圧下濃縮 して得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム)で精製して、 3 -(5-メトキシ- 1H-インドール- 3-ィル) -2-メチルプロピオン酸ェチルエステル (1.15 g) を得た。
[0054] [実施例 1]
3-(5-エトキシ -1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル (0.85 g)を THF ( 7.5ml)に溶力し、ドライアイス Z2-プロパノール浴で冷却し、トリフルォロ酢酸 (7.5 ml) 及びボラン- THF錯体の 1M THF溶液 (7.5 ml)を順次添カ卩し、室温まで昇温させなが ら 1時間反応させた。水を加えた後に濃縮し、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩基 性として、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、減圧下濃縮して得た粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/クロ口ホルム）で精製して、 3-(5_ェトキ シ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル (0.77 g)を得た。
[0055] 製造例 1と同様にして製造例 5の化合物を、製造例 3と同様にして製造例 6および 7 の化合物を、実施例 1と同様にして実施例 2〜7の化合物を、それぞれ対応する原料 を使用して製造した。製造例 1〜7の化合物の構造及び物理化学データを表 1に、実 施例 1〜7の化合物の構造及び物理化学データを表 2に示す。 [0056] [実施例 8]
ラセミ体の 3-(5-メトキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルェ ステル (6.3 g)を、 CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学工業株式会社製）及びエタノー ル +0.1%ジェチルァミンの移動相を用い、保持時間の短い順にそれぞれ 2.84 g及 び 2.77 gの光学活性体を得た。得られた 2種の光学活性体は、高速液体クロマトダラ フィー分析（カラム： CHIRALPAK AD- H 0.46 cm I.D.x25 cm L (ダイセル化学工業株 式会社製）、移動相:メタノール +0.1%ジェチルァミン、流速： 1.0 ml/分、温度: 40°C )において、保持時間がそれぞれ 5.50分及び 7.01分であり、鏡像異性体過剰率はい ずれも 99%e.e.以上であった。
[0057] [実施例 9]
ラセミ体の 3-(5-エトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチル エステル (17.6 g)を、実施例 8と同様にして、保持時間 5.20分の異性体 7.80 g及び保 持時間 7.07分の異性体 7.70 gを得た。
[0058] [実施例 10〜14]
上記に記載した方法と同様の方法を用いることにより、対応する原料を用いて、表 3 に示すィ匕合物を合成することができる。
[0059] また、製造例で示されるように、用いる原料ィ匕合物により、インドリン骨格の 5位に置 換基が導入されたィ匕合物だけでなぐ 4位、 6位あるいは 7位に置換基が導入された 本発明の化合物 (Π)を合成することができる。さらに、ラセミ体については、キラルカ ラムなどの公知の方法で光学分割することにより両対掌体を得ることができる。
[0060] 表中以下の略号を用いる。 Prep :製造例番号、 Ex:実施例番号、 No :化合物番号、 Str:構造式、 Syn:製造法 (数字は同様に製造した実施例番号を示す。なお、 -A及び - Bの表記は省略する。）、 Dat:物理化学的データ（NMRl : DMSO-d中の 1H NMRに
6
おける δ (ppm)、 NMR2 : CDC1中の 1H NMRにおける δ (ppm)、 FAB : FAB-MS (陽ィォ
3
ン)、 FAB-N: FAB-MS (陰イオン)、 ESI : ESI- MS (陽イオン)、 ESト N: ESト MS (陰イオン ), EI : EI- MS (陽イオン)）、 Me:メチル、 Et:ェチル、 Pr:n-プロピル、 iPr: 2-プロピル、 B u:n-ブチノレ、 tBu:tert-ブチノレ、 Pen :n-ペンチノレ、 cHex:シクロへキシノレ、 Oct :n -オタ チル、 Ph:フエ-ル、 Ad: 1-ァダマンチル、 A ァセチル、 tAmyl:tert-ァミル、一：単結 合。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、複数個あるものは複数の置換を意 味する。例えば 2,4-diC卜 Phは 2,4-ジクロロフヱ-ルを示す。
[表 1]
Figure imgf000015_0001
[表 2] §s
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
産業上の利用可能性
本発明に係るインドリンィ匕合物は、医薬もしくは試薬の中間体、または試薬として有 用である。たとえば、 PPAR活性ィ匕作用を有する化合物、すなわち糖尿病などの治療 に有効な化合物へ容易に変換することができる。また、さらに本発明に係る式 (Π)で 表される化合物は、インドリン母核を含む他の医薬原料、たとえば公知の、糖尿病合 併症の治療薬、抗凝血薬や凝血因子 Xa阻害剤、偏頭痛治療薬などの合成原料とし ても有用である。

Claims

請求の範囲
下記式 (II)で示される、インドリン誘導体又はその塩;
Figure imgf000018_0001
(式中、記号は以下の意味を示す；
R1 :低級アルキル、低級アルキル- 0-、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル、ハ ロゲン化低級アルキル- 0-、低級アルキル- S(O) -、ハロゲン化低級アルキル- S(O) - 、 HO-低級アルキレン-、低級アルキル- 0-低級アルキレン-、（RB) N -、シァ入ニトロ
2
又は含窒素へテロ環；
n: 0、 1又は 2 ;
Y：低級アルキレン、低級ァルケ-レン又は低級アルキ-レン；
RA: H又はカルボキシ保護基）；
RB: H又は低級アルキル)。
前記式 (Π)で表される化合物が、
3-(5-エトキシ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル； 3-(5-n-プロピルォキシ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルェ ステル；
3-(5-イソプロピルォキシ -2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルェ ステル；
3-(5-メトキシ- 2,3-ジヒドロ-11"[-ィンドール-3-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチルェ ステル；
3-(5-メトキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル； 3-(5-メトキシ- 2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)酢酸メチルエステル；
3-(5-メトキシ -2, 3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)ブタン酸ェチルエステル； 3- [5-シァノ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ェチルエステル； 3- [5- (Ν,Ν-ジメチルァミノ）- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ェチ ノレエステノレ；
3- [5-トリフルォロメトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ェチル エステル；
3- [4-ニトロ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピオン酸ェチルエステル；また は
3- [5-メトキシメチル- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル]プロピオン酸メチルエステ ルである、請求項 1に記載のインドリン誘導体又はその塩。
[3] 前記式 (Π)で表される化合物が光学活性体である、請求項 1または 2に記載のイン ドリン誘導体又はその塩。
[4] 前記式 (II)で表される化合物の光学活性体が、
(+)-3-(5-エトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル
(-)-3-(5-エトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル
(+)-3-(5-メトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル; または、
(-)- 3-(5-メトキシ- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 3-ィル)プロピオン酸ェチルエステル である、請求項 3に記載のインドリン誘導体又はその塩。
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