DE60115084T2 - Phosphinoaminophosphine, katalysatorkomplexe und enantioselektive hydrogenierung - Google Patents

Phosphinoaminophosphine, katalysatorkomplexe und enantioselektive hydrogenierung Download PDF

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Description

  • Verweis auf verwandte Anmeldung
  • Diese Anmeldung beansprucht den Vorteil aus der U.S. Provisional Applications Serial No. 60/236,564, eingereicht am 29. September 2000, und Serial No. 60/264,411, eingereicht am 26. Januar 2001.
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue, im Wesentlichen enantiomer reine Bisphosphin-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 oder 2, die das einzigartige Merkmal besitzen, dass sie sowohl ein Kohlenstoff-gebundenes Phosphin als auch ein Stickstoff-gebundenes Phosphin aufweisen, die durch eine zweiwertige chirale Gruppe verbunden sind. Die Verbindungen sind als Liganden für Metallkatalysatoren für asymmetrische Reaktionen nützlich und haben eine überraschende Stabilität sowie ausgezeichnete Ergebnisse demonstriert, insbesondere als Rhodium-Komplexe für die asymmetrische Hydrierung. Diese Erfindung betrifft auch neue Verfahren und Zwischenprodukt-Verbindungen, die für die Herstellung der Bisphosphin-Verbindungen nützlich sind, und Verbindungen, welche eine oder mehrere der Bisphosphin-Verbindungen in Komplex-Assoziation mit einem oder mehreren Metallen der Gruppen 8–10 (Gruppe VIII-Metallen) umfassen, und ihre Verwendung für die asymmetrische Hydrierung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die asymmetrische Katalyse ist das effizienteste Verfahren für die Erzeugung von Produkten mit hoher enantiomerer Reinheit, da die Asymmetrie des Katalysators bei der Erzeugung des chiralen Produkts viele Male multipliziert wird. Diese chiralen Produkte haben zahlreiche Anwendungen als Struktureinheiten für Ein-Enantiomer-Pharmazeutika sowie in einigen Agrochemikalien gefunden. Die verwendeten asymmetrischen Katalysatoren können enzymatischer oder synthetischer Natur sein. Die letztgenannten Katalysator-Arten sind aufgrund einer viel größeren Breite von anwendbaren Reaktionstypen bei weitem vielversprechender als die erstgenannten. Synthetische asymmetrische Katalysatoren sind gewöhnlich aus einem Metall-Reaktionszentrum zusammengesetzt, das von einem organischen Liganden umgeben ist. Der Ligand wird gewöhnlich mit hoher enantiomeren Reinheit erzeugt und ist das Agens, das die Asymmetrie induziert. Diese Liganden sind im Allgemeinen schwierig herzustellen und demgemäß teuer.
  • Wie es von Richards, C. J.; Locke, A. J. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2377–2407 beschrieben wird, haben asymmetrische Ferrocen-Derivate eine große Nützlichkeit als Liganden für die asymmetrische Katalyse in so vielfältigen Reaktionen wie asymmetrischen Hydrierungen, asymmetrischen Aldol-Reaktionen, asymmetrischen organometallischen Additionen und asymmetrischen Hydrosilylierungen gefunden. Diese Ferrocen-Spezies weisen gewöhnlich eine zweizähnige Natur auf, wobei eine Vielfalt von Liganden-Spezies verwendet wird. In den Fällen, in denen die Liganden Phosphine sind, sind sie durchweg Kohlenstoff-verknüpfte Phosphine. In keinem der Fälle weisen diese Liganden auf Ferrocen-Basis eine Heteroatom-Verknüpfung mit dem Phosphor-Atom auf. Fiorini, M. und Giongo, G. M. J. Mol. Cat. 1979, 5, 303–310, und Pracejus, G.; Pracejus, H. Tetrahedron Lett. 1977, 3497–3500, berichten, dass asymmetrische Liganden auf Bisaminophosphin-Basis mäßige Ergebnisse für die asymmetrische Hydrierung liefern (< 90% enantiomeren Überschuss – ee), aber in keinem der Fälle wiesen diese Liganden eine Metallocenyl-Einheit oder eine Mischung von Kohlenstoff- und Stickstoff-gebundenen Phosphinen auf, die darin eingeschlossen waren.
  • Farne B. et al., Tetrahedron 1997, Bd. 53, Nr. 34, 11577–11594 beschreiben die Synthese von und Koordinationsstudien mit gewissen chiralen hybriden Phosphin-Phosphinoxid-Liganden.
  • Münzenberg R. et al., J. Mol. Str. 1998, 444, 77–90, offenbaren chirale Platin(II)-Komplexe mit Phosphor(III)-Derivaten der Aminosäure L-Prolin. Slugovc C. et al., Organometallics 1999, 18, 3865–3872, berichten über die Synthese und Struktur von gewissen diastereoreinen Ru(II)-Komplexen, die chirale Phosphinoaminferrocene als Coliganden enthalten.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Die neuen Bisphosphin-Verbindungen, die von unserer Erfindung bereitgestellt werden, sind im Wesentlichen enantiomer reine Bisphosphin-Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 und 2, die ein im Wesentlichen enantiomer reines chirales Grundgerüst aufweisen, das zwei Phosphin-Reste verknüpft, wobei einer der Phosphin-Reste drei Phosphor-Kohlenstoff-Bindungen aufweist und der andere Phosphin-Rest zwei Phosphor-Kohlenstoff-Bindungen und eine Phosphor-Stickstoff-Bindung aufweist, wobei der Stickstoff ein Teil des chiralen Grundgerüsts ist. Diese Spezies können als zweizähnige Liganden für die asymmetrische Katalyse für eine Vielfalt von Reaktionen verwendet werden. Sie sind für asymmetrische Hydrierungen von besonderem Interesse, und als Rhodium-Komplex lieferten sie Hydrierungsprodukte mit hohem enantiomerem Überschuss, insbesondere bei der Rhodium-katalysierten Hydrierung von prochiralen Olefinen und Ketonen. Die Aktivität dieser Verbindungen wird leicht durch die Wahl der Amin-Substituenten modifiziert.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Wir haben eine breite Gruppe von neuen, im Wesentlichen enantiomer reinen Bisphosphin-Verbindungen entdeckt, spezieller im Wesentlichen enantiomer reine, d.h. mit einem enantiomeren Überschuss von 90% oder mehr, Phosphinometallocenylaminophosphine mit den allgemeinen Formeln 1 und 2 (dem Enantiomer von 1):
    Figure 00040001
    worin
    R ausgewählt ist aus substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem C1-C20-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C3-C8-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem C6-C20-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem C4-C20-Heteroaryl, worin die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind;
    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem C1-C20-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C3-C8-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem C6-C20-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem C4-C20-Heteroaryl, worin die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind;
    n für 0 bis 3 steht;
    m für 0 bis 5 steht; und
    M aus den Metallen der Gruppen IVB, VB, VIB, VIIB und der Gruppen 8–10 (VIII) ausgewählt ist.
  • Die Alkylgruppen, die durch jedes von R, R1, R2, R3, R4 und R5 dargestellt werden können, können gerad- oder verzweigtkettige, aliphatische Kohlenwasserstoffreste sein, die bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten und substituiert sein können, zum Beispiel mit einer bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus C1-C6-Alkoxy, Cyano, C2-C6-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyloxy, Hydroxy, Aryl und Halogen. Die Ausdrücke "C1-C6-Alkoxy", "C2-C6-Alkoxycarbonyl" und "C2-C6-Alkanoyloxy" werden verwendet, um Reste zu bezeichnen, welche den Strukturen -OR6, -CO2R6 bzw. -OCOR6 entsprechen, worin R1 C1-C6-Alkyl oder substituiertes C1-C6-Alkyl ist. Der Ausdruck "C3-C8-Cycloalkyl" wird verwendet, um einen gesättigten carbocyclischen Kohlenwasserstoff-Rest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen zu bezeichnen. Die Arylgruppen, welche jedes von R, R1, R2, R3, R4 und R5 darstellen kann, können Phenyl, Naphthyl oder Anthracenyl und Phenyl, Naphthyl oder Anthracenyl einschließen, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus C1-C6-Alkyl, substituiertem C1-C6-Alkyl, C6-C10-Aryl, substituiertem C6-C10-Aryl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Carboxy, Cyano, C1-C6-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C2-C6-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoylamino und -O-R7, S-R7, -SO2-R7, -NHSO2R7 und -NHCO2R7 ausgewählt sind, worin R7 Phenyl, Naphthyl oder Phenyl oder Naphthyl ist, das mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die aus C1-C6-Alkyl, C6-C10-Aryl, C1-C6-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind.
  • Die Heteroaryl-Reste umfassen einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der ein bis drei Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind. Beispiele für derartige Heteroaryl-Gruppen sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl und dergleichen. Die Heteroaryl-Reste können zum Beispiel mit bis zu drei Gruppen substituiert sein, wie C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, substituiertem C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkylthio, Aryl, Arylthio, Aryloxy, C2-C6-Alkoxycarbonyl und C2-C6-Alkanoylamino. Die Heteroaryl-Reste können auch mit einem kondensierten Ringsystem substituiert sein, zum Beispiel einem Benzo- oder Naphtho-Rest, der unsubstituiert oder zum Beispiel mit bis zu drei Gruppen substituiert sein kann, die im vorangehenden Satz angeführt wurden. Der Ausdruck "Halogen" wird verwendet, um Fluor, Chlor, Brom und Iod einzuschließen.
  • Die Verbindungen der Erfindung, die derzeit bevorzugt sind, weisen die Formeln 1 und 2 auf, worin R für C1- bis C6-Alkyl steht; R1 Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl ist; R2 Aryl (bevorzugt Phenyl), Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist; R3 Aryl, am bevorzugtesten Phenyl ist; R4 und R5 Wasserstoff sind; und M Eisen, Ruthenium oder Osmium, am bevorzugtesten Eisen ist.
  • Die Verbindungen unserer Erfindung enthalten sowohl ein Kohlenstoff-verknüpftes als auch ein Stickstoff-verknüpftes Phosphin. Diese Mischung von Merkmalen ist in der Literatur nicht bekannt (und ist insbesondere für Liganden auf Metallocen-Basis nicht bekannt) und liefert im Vergleich zu anderen Liganden eine unterschiedliche elektronische Umgebung, wenn ein Katalysator-Metallzentrum damit komplexiert wird. Zusätzlich sind die Liganden auf Metallocen-Basis durch Abwandlung von R1 gemäß der Wahl des verwendeten Amins leicht modifizierbar und ermöglichen demgemäß eine einfache Modifikation der Reaktivität und Selektivität des aus diesem Liganden hergestellten Katalysators. Ein unerwartetes, aber besonders vorteilhaftes Merkmal dieser Phosphinoaminophosphin-Strukturklasse auf Metallocen-Basis ist ihre Beständigkeit gegen oxidativen Abbau. In der Tat behalten diese Arten von Verbindungen die Aktivität und Enantioselektivität (wie sowohl durch physikalische Eigenschaften als auch durch Versuchsreaktionen ihrer Metallkomplexe demonstriert) über ausgedehnte Zeiträume bei Umgebungstemperatur in Luftatmosphäre bei, Bedingungen, unter denen viele Phosphine zu inaktiven Phosphinoxiden oxidieren.
  • Unsere Erfindung stellt auch neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln 1 und 2 bereit. So beinhaltet eine Ausführungsform der Verfahren der vorliegenden Erfindung ein Verfahren für die Herstellung einer im Wesentlichen enantiomer reinen Verbindung mit der Formel 1:
    Figure 00060001
    welches die Schritte umfasst:
    • (1) In-Kontakt-Bringen eines Dialkylamins mit der Formel 3:
      Figure 00070001
      mit einem Carbonsäureanhydrid mit der Formel (R10CO)2O, um eine Ester-Verbindung mit der Formel 4 zu erhalten:
      Figure 00070002
    • (2) In-Kontakt-Bringen des in Schritt (1) erzeugten Esters mit einem Amin mit der Formel H2N-R1, um eine Zwischenprodukt-Aminosphosphin-Verbindung mit der Formel 5 zu erhalten:
      Figure 00070003
    • (3) In-Kontakt-Bringen der Zwischenprodukt-Verbindung 5 mit einem Halogenphosphin mit der Formel X-P(R2)2;
    worin R, R1, R2, R3, R4, R5, n, m und M wie vorstehend definiert sind, R8 und R9 unabhängig aus substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem C1-C20-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C3-C8-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem C6-C20-Aryl und substitu iertem und unsubstituiertem C4-C20-Heteroaryl ausgewählt sind, worin die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind, R10 ein C1- bis C4-Alkylrest ist und X Chlor, Brom oder Iod ist. Die Verbindungen der Formel 2 können hergestellt werden, wenn Dialkylamin mit der Formel 6:
    Figure 00080001
    als Ausgangsmaterial verwendet wird, was Zwischenprodukte 7 und 8 liefert, die zu 4 bzw. 5 analog sind.
  • Figure 00080002
  • Im ersten Schritt des Verfahrens wird die Dialkylamin-Reaktanten-Verbindung 3 mit einem Carbonsäureanhydrid in Kontakt gebracht. Die verwendete Menge an Anhydrid kann 1 bis 100 Mol, bevorzugt 2 bis 10 Mol pro Mol Dialkylamin-Reaktant 3 betragen. Obwohl das Carbonsäureanhydrid bis zu acht Kohlenstoffatome enthalten kann, wird Acetanhydrid besonders bevorzugt. Der erste Schritt des Verfahrens kann bei einer Temperatur zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Anhydrids, vorzugsweise bei 80 bis 120°C, durchgeführt werden. Obwohl ein inertes Lösungsmittel in Schritt (1) verwendet werden kann, ist ein derartiges Lösungsmittel nicht wesentlich, und das Carbonsäureanhydrid kann sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktant wirken. Nach Beendigung des ersten Schritts kann das Ester-Zwischenprodukt zur Verwendung im zweiten Schritt durch herkömmliche Verfahren, wie Kristallisation, oder durch Entfernung des Carbonsäureanhydrids und jeglichen fremden vorhandenen Lösungsmittels zum Beispiel durch Destillation isoliert werden.
  • Die Dialkylamin-Reaktanten-Verbindung 3 kann durch mehrere bekannte Verfahren mit hoher enantiomerer Reinheit hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Vorstufe 9 mit der Formel:
    Figure 00090001
    mit hoher enantiomerer Reinheit unter Verwendung der Verfahren hergestellt werden, die von Marquarding, D.; Klusacek, H.; Gokel, G.; Hoffmann, P.; Ugi, I. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5389–5393; Armstrong, D. W.; DeMond, W.; Czech, B. P. Anal. Chem. 1985, 57, 481–484; und Boaz, N. W. Tetrahedron Letters 1989, 30, 2061–2064 beschrieben wurden. Die Vorstufe 9 kann durch bekannte Verfahren in den Dialkylamin-Reaktanten 3 überführt werden, z.B. unter Verwendung der Verfahren, die in Hayashi, T. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1130–1151 und den im vorangehenden Satz erwähnten Literaturstellen beschrieben wurden. Die enantiomere Spezies 6 kann auf ähnliche Weise hergestellt werden.
  • Im zweiten Schritt des Verfahrens wird das aus Schritt (1) erhaltene Ester-Zwischenprodukt mit einem Amin mit der Formel H2NR1 in Anwesenheit eines C1- bis C4-Alkanol-Lösungsmittels, vorzugsweise Methanol oder 2-Propanol, mit einem Amin in Kontakt gebracht und umgesetzt. Der zweite Schritt kann bei einer Temperatur zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt bei 25 bis 50°C durchgeführt werden. Das Molverhältnis vom Amin:Ester-Zwischenprodukt 4 (oder 7) liegt typisch im Bereich von 1:1 bis 25:1. Das Zwischenprodukt 5 (oder 8) kann zur Verwendung in Schritt (3) durch herkömmliche Verfahren, wie extraktive Reinigung oder Kristallisation, gewonnen werden.
  • Im dritten Schritt unseres neuen Verfahrens wird das Zwischenprodukt 5 (oder 8) mit einem Halogenphosphin der Formel XPR2 2, worin X Chlor, Brom oder Iod ist, unter Verwendung eines Molverhältnisses von Halogenphosphin:Zwischenprodukt 5 (oder 8) im Bereich von 0,8:1 bis 1,3:1 in Kontakt gebracht und umgesetzt. Die Umsetzung von Schritt (3) wird in Anwesenheit eines Säure-Akzeptors, wie eines tertiären Amins, z.B. Trialkylaminen, die insgesamt 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, Pyridin, substituierter Pyridine und dergleichen, durchgeführt. Die verwendete Menge an Säure-Akzeptor beträgt normalerweise mindestens 1 Mol Säure-Akzeptor pro Mol verwendetem Halogenphosphin und bis zu 5 Mol Säure-Akzeptor pro Mol Halogenphosphin. Schritt (3) wird in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für inerte Lösungsmittel umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, unpolare aprotische Lösungsmittel, wie aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Hexan, Heptan, Octan, Toluol, die verschiedenen Xylol-Isomeren und deren Mischungen und dergleichen; halogenierte, z.B. chlorierte, Kohlenwassserstoffe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorethylen, Chlorbenzol und dergleichen; und cyclische und acyclische Ether, die 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und dergleichen. Besonders bevorzugt als Säure-Akzeptor und Lösungsmittel sind Triethylamin bzw. Toluol. Schritt (3) kann bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0 bis 30°C durchgeführt werden.
  • Die Zwischenprodukt-Aminophosphin-Verbindungen 5 und 8 sind neue Verbindungen und stellen eine zusätzliche Ausführungsform unserer Erfindung dar. Ebenfalls eingeschlossen im Bereich der vorliegenden Erfindung sind katalytisch aktive Verbindungen, die eine oder mehrere im Wesentlichen enantiomer reine Bisphosphin-Verbindungen, welche ein im Wesentlichen enantiomer reines chirales Grundgerüst umfassen, das zwei Phosphin-Reste verknüpft, wobei einer der Phosphin-Reste drei Phosphor-Kohlenstoff-Bindungen aufweist und der andere Phosphin-Rest zwei Phosphor-Kohlenstoff-Bindungen und eine Phosphor-Stickstoff-Bindung aufweist, worin der Stickstoff ein Teil des chiralen Grundgerüsts ist, in Komplex-Assoziation mit einem oder mehreren Metallen der Gruppen 8–10 (Gruppe VIII-Metallen), vorzugsweise Rhodium, Iridium oder Ruthenium, umfassen.
  • Beispiele
  • Die neuen Verbindungen und Verfahren, die von der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden, werden weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (R)-1-[(S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylamin (R,S-5a) (R1 = H)
  • (R)-N,N-Dimethyl-1-[(S)-2-(diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylamin (R,S-3a, R = R8 = R9 = Methyl, R3 = Phenyl – Ph, R4 = R5 = H, M = Fe) (10,0 g; 22,7 mMol) wurde in einem 250 ml-Kolben mit Acetanhydrid (14,25 ml; 150 mMol; 6,7 Äquivalente) vereinigt. Der Kolben wurde zehnmal evakuiert und mit Stickstoff gefüllt und dann 2 Stunden auf 100°C erwärmt, wonach Dünnschichtchromatographie(DSC)-Analyse anzeigte, dass kein 3a vorlag. Das restliche Acetanhydrid wurde bei verringertem Druck verdampft, was eine feste Masse lieferte, die den Acetatester R,S-4a enthielt. Ein Teil (1,0 g) des Acetatesters R,S-4a wurde entfernt, und der Rest wurde in Isopropanol (200 ml) gelöst und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (28%-iger NH3; 24,3 ml; 360 mMol; 17,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 50°C erwärmt, was gemäß DSC-Analyse 4 vollständig verbrauchte. Die Mischung wurde bei verringertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 10%-iger wässriger Citronensäure (3 × 75 ml) extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 4 N NaOH (115 ml) auf pH 12 neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, was 7,34 g (87% Ausbeute) R,S-5a (R1 = Wasserstoff) lieferte. S,R-8a wurde auf die gleiche Weise aus S,R-6a hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,6–7,2 (m, 10H); 4,43 (br s, 1H); 4,28 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,016 (s, 5H); 3,76 (m, 1H); 1,439 (d, 3H, J = 6,59 Hz).
  • Herstellung von (S)-N-Diphenylhosphino-1-[(R)-2-(diphenylphosphino)-ferrocenyl]ethylamin (S,R-2a) (R1 = H)
  • Das Amin S,R-8a (1,9 g; 4,6 mMol) wurde in 11 ml Toluol gelöst. Triethylamin (1,3 ml, 9,3 mMol; 2 Äquivalente) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde in Eiswasser gekühlt und 10 Minuten lang mit einer Stickstoffspülung entgast. Chlordiphenylphosphin (860 μl; 4,8 mMol; 1,04 Äquivalente) wurde dazugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und gerührt, was 8a nahezu vollständig verbrauchte und einen neuen Flecken auf DSC lieferte. Heptan (11 ml) wurde dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, was 2a (R1 = Wasserstoff) lieferte, das mit etwas Triethylaminhydrochlorid verunreinigt war. Das Rohprodukt wurde mit 1:1 Toluol:Heptan (20 ml) 1 Stunden bei 4°C digeriert. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was 2,6 g S,R-2a (95% Ausbeute) als Öl lieferte. R,S-1a wurde auf die gleiche Weise aus R,S-5a hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,8–7,1 (m, 20H); 4,50 (m, 1H); 4,46 (br s, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,915 (s, 5H); 1,515 (d, 3H, J = 6,59 Hz). FDMS: m/z 597,25 (M+).
    [α]D 25 +233,3° (c 1,12, Toluol)
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (S)-N-Methyl-1[(R)-2-(diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylamin (S,R-8b) (R1 = Me)
  • (S)-N,N-Dimethyl-1-[(R)-2-(diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylamin (S,R-6a) (5,0 g; 11,3 mMol) wurde in einem 100 ml-Kolben mit Acetanhydrid (7,1 ml; 75,2 mMol; 6,7 Äquivalente) vereinigt. Der Kolben wurde zehnmal evakuiert und mit Stickstoff gefüllt und dann 2 Stunden auf 100°C erwärmt, wonach DSC-Analyse anzeigte, dass kein 6a vorlag. Das verbleibende Acetanhydrid wurde bei verringertem Druck verdampft, was eine feste Masse lieferte, die den Acetatester S,R-7a enthielt. Dieses Material wurde in Isopropanol (110 ml) gelöst und mit 40%-igem wässrigem Methylamin (14,6 ml; 170 mMol; 15 Äquivalente) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden auf 50°C erwärmt, was gemäß DSC-Analyse 7a vollständig verbrauchte. Die Mischung wurde bei verringertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 Ethylacetat:Heptan gelöst und mit 10%-iger wässriger Citronensäure (4 × 10 ml) extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 2 N NaOH (50 ml) neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, was 4,33 g (90% Ausbeute) S,R-8b (R1 = Methyl) als orangen Festkörper lieferte. R,S-5b wurde auf die gleiche Weise aus R,S-3a hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,55 (m, 2H); 7,37 (m, 3H); 7,26 (m, 5H); 4,463 (br s, 1H); 4,286 (m, 1H); 4,028 (s, 5H); 3,94 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 1,943 (s, 3H); 1,445 (d, 3H, J = 6,59 Hz). FDMS: m/z 427 (M+).
  • Herstellung von (S)-N-Methyl-N-diphenylphosphino-1-[(R)-2-(diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylamin (S,R-2b) (R1 = Me)
  • Das Amin S,R-8b (427 mg; 1,0 mMol) wurde in 2,5 ml Toluol gelöst. Triethylamin (0,29 ml; 2,1 mMol; 2,1 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde in Eiswasser gekühlt und 10 Minuten lang mit einer Argonspülung entgast. Chlordiphenylphosphin (180 μl; 1,0 mMol; 1,0 Äquiv.) wurde dazugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und gerührt, was einen nahezu vollständigen Verbrauch von 8b und einen neuen Flecken auf DSC lieferte. Heptan (2,5 ml) wurde dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Heptan gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was 0,68 g S,R-2b (R1 = Methyl) als gelben Schaum lieferte. R,S-1b wurde auf die gleiche Weise aus R,S-5b hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,65 (m, 2H); 7,4–7,0 (m, 14H); 6,82 (m, 4H); 5,006 (m, 1H); 4,502 (br s, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,798 (s, 5H); 2,148 (d, 3H, J = 3,30 Hz); 1,471 (d, 3H, J = 6,87 Hz). FDMS: m/z 611 (M+).
    [α]D 25 +229,8° (c 1,10, Toluol)
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (R)-1-[(S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylacetat (R,S-4a)
  • (R)-N,N-Dimethyl-1-[(S)-2-(diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylamin (R,S-3a) (10,4 g; 24,0 mMol) wurde mit Acetanhydrid (15 ml; 136 mMol; 5,7 Äquiv.) in einem 100 ml-Kolben vereinigt. Der Kolben wurde zehnmal evakuiert und mit Stickstoff gefüllt und dann 2 Stunden auf 100°C erwärmt, wonach DSC-Analyse anzeigte, dass kein 3a vorlag. Das restliche Acetanhydrid wurde bei verringertem Druck verdampft, was das Acetat R,S-4a lieferte. Dieses Material konnte aus einer Ethylacetat-Heptan-Mischung umkristallisiert werden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,52 (m, 2H); 7,37 (m, 3H); 7,3–7,15 (m, 5H); 6,206 (q, 1H, J = 2,75 Hz); 4,568 (m, 1H); 4,349 (m, 1H); 4,045 (s, 5H); s, 5H); 3,800 (m, 1H); 1,630 (d, 3H, J = 6,32 Hz); 1,170 (s, 3H). FDMS: m/z 456 (M+).
  • Herstellung von (R)-N-Ethyl-1[(S)-2-(diphenylphosphino)ferrocoenyl]ethylamin (R,S-5c) (R1 = Et)
  • (R)-1-((S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylacetat (R,S-4a) (1,37 g; 3,0 mMol) wurde in Isopropanol (25 ml) aufgeschlämmt und mit 70%-igem wässrigem Ethylamin (3,6 ml; 45 mMol; 15 Äquivalente) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage auf 50°C erwärmt, was gemäß DSC-Analyse 4a vollständig verbrauchte. Die Mischung wurde bei verringertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 Ethylacetat:Heptan gelöst und mit 10%-iger wässriger Citronensäure (2 × 25 ml) extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 4 N NaOH (25 ml) neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, was 1,19 g (90% Ausbeute) R,S-5c (R1 = Ethyl) als orangen Festkörper lieferte. S,R-8c wurde auf die gleiche Weise aus S,R-7a hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,6–7,2 (m, 10H); 4,5 (br s, 1H); 4,28 (m, 1H); 4,05 (s, 5H); 4,0 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 2,4–2,2 (m, 2H); 1,45 (d, 3H); 0,42 (t, 3H).
  • Herstellung von (R)-N-Ethyl-N-diphenylhosphino-1[(S)-2-(diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylamin (R,S-1c) (R1 = Et)
  • Das Amin R,S-5c (1,1 g; 2,5 mMol) wurde in 6 ml Toluol gelöst. Triethylamin (0,69 ml; 5,0 mMol; 2,0 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde in Eiswasser gekühlt und 10 Minuten mit einer Argonspülung entgast. Chlordiphenylphosphin (470 μl; 2,6 mMol; 1,05 Äquiv.) wurde dazugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und gerührt, was einen nahezu vollständigen Verbrauch von 5c und einen neuen Flecken auf DSC lieferte. Heptan (7 ml) wurde dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Toluol und Heptan gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und dann in Heptan resuspendiert. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, was 1,41 g (90%) R,S-1c (R1 = Ethyl) als gelben Schaum lieferte. S,R-2c wurde auf die gleiche Weise aus S,R-8c hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,7–7,05 (m, 18H); 6,987 (m, 2H); 4,766 (br s, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,405 (br s, 1H); 4,139 (br s, 1H); 3,822 (s, 5H); 2,65 (m, 2H); 1,768 (d, 3H, J = 6,87 Hz); 0,698 (t, 3H, J = 6,87 Hz). FDMS: m/z 625,25 (M+).
    [α]D 25 –278,3° (c 1,02, Toluol).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (R)-N-Propyl-1[(S)-2-(diphenylphospino)ferrocenyl]ethylamin (R,S-5d) (R1 = Pr)
  • (R)-1-[(S)-2-(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylacetat (R,S-4a) (2,50 g; 5,5 mMol) wurde in Methanol (45 ml) gelöst und mit n-Propylamin (2,2 ml; 26,8 mMol; 4,9 Äquivalente) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 50°C erwärmt, was gemäß DSC-Analyse 4a vollständig verbrauchte. Die Mischung wurde bei verringertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 Ethylacetat:Heptan gelöst und mit 10%-iger wässriger Citronensäure (3 × 25 ml) extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 4 N NaOH (38 ml) neutralisiert und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Es wurde ein Feststoff in den organischen Extrakten bemerkt. Dieser wurde durch Filtration gesammelt und an Luft getrocknet, was 0,58 g des Citronensäure-Salzes von R,S-5d (R1 = Propyl) als orange Kristalle lieferte. Die organische Lösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was 1,27 g (51%) R,S-5d (R1 = Propyl) als Öl lieferte. S,R-8d wurde auf die gleiche Weise aus S,R-7a hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,6–7,2 (m, 10H); 4,497 (br s, 1H); 4,290 (br s, 1H); 4,025 (s, 5H); 3,764 (br s, 1H); 3,205 (q, 1H, J = 7,14 Hz); 2,35–2,1 (m, 2H); 1,462 (d, 3H, J = 6,59 Hz); 0,9–0,6 (m, 2H); 0,506 (t, 3H, J = 7,14 Hz).
  • Herstellung von (R)-N-Propyl-N-diphenylhosphino-1-[(S)-2-(dipheny/phosphino)-ferrocenyl]ethylamin (R,S-1d) (R1 = Pr)
  • Das Amin R,S-5d (400 mg, 0,88 mMol) wurde in 2,1 ml Toluol gelöst. Triethylamin (250 μl; 1,8 mMol; 2,0 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde in Eiswasser gekühlt und 10 Minuten lang mit einer Stickstoffspülung entgast. Chlordiphenylphosphin (200 μl; 1,1 mMol, 1,25 Äquiv.) wurde dazugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und gerührt, was einen beinahe vollständigen Verbrauch von 5d und einen neuen Flecken auf DSC lieferte. Heptan (5 ml) wurde dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Toluol und Heptan gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was 0,55 g (86%) R,S-1d (R1 = Propyl) lieferte. S,R-2d wurde auf die gleiche Weise aus S,R-8d hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,65 (m, 2H); 7,5–7,1 (m, 16H); 6,95 (m, 2H); 4,75 (br s, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,15 (br s, 1H); 3,82 (s, 5H); 2,42 (m, 2H); 1,81 (d, 3H); 1,4–1,2 (m, 2H); 0,39 (t, 3H). FDMS: m/z 639.34 (M+).
    [α]D 25 –101,4° (c 1,05, Toluol).
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (S)-N-Methyl-N-diethylphosphino-1-[(R)-2-(diphenylhosphino)-ferrocenyl]ethylamin (S,R-2e, R1 = Me, R2 = Et)
  • Das Amin S,R-8b (500 mg; 1,17 mMol) wurde in 5 ml Toluol aufgeschlämmt. Triethylamin (0,33 ml; 2,34 mMol; 2,0 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde in Eiswasser gekühlt und 15 Minuten lang mit einer Argonspülung entgast. Chlordiethylphosphin (0,17 ml; 1,40 mMol; 1,2 Äquiv.) wurde dazugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min in Eiswasser gerührt, was gemäß DSC-Analyse 8b vollständig verbrauchte. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Heptan (10 ml) wurde dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Heptan gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was 0,59 g (98%) S,R-2e als gelben Schaum lieferte.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,53 (m, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,18 (m, 3H); 6,969 (m, 2H); 4,503 (m, 2H); 4,392 (m, 1H); 3,873 (m, 1H); 3,831 (m, 5H); 1,914 (d, 3H, J = 3,02 Hz); 1,438 (d, 3H, J = 6,87 Hz); 1,3–1,0 (m, 4H); 0,841 (dd, 2H, J = 7,42, 15,11 Hz); 0,55–0,4 (m, 2H). FDMS: m/z 515 (M+).
    [α]D 25 +328,9° (c 1,01, Toluol).
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (R)-N-Methyl-N-diisopropylphosphino-1-[(S)-2-(diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylamin (R,S-1f, R1 = Me, R2 = i-Pr)
  • Das Amin R,S-5b (1,00 g; 2,34 mMol) wurde in 5 ml Toluol gelöst. Triethylamin (0,65 ml; 4,7 mMol; 2,0 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde in Eiswasser gekühlt und 15 Minuten lang mit einer Argonspülung entgast. Chlordiisopropylphosphin (0,39 ml; 2,46 mMol; 1,05 Äquiv.) wurde dazugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und gerührt, was einen teilweisen Verbrauch von 5b und einen neuen Flecken gemäß DSC-Analyse lieferte. Die Mischung wurde 18 Stunden auf 50°C erwärmt, was sehr wenig weitere Umwandlung lieferte. Heptan (10 ml) wurde dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Heptan gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt wurde durch ein Aluminiumoxid-Kissen filtriert, mit 85:15:5 Heptan:Ethylacetat:Triethylamin eluiert, was 0,83 g (65%) R,S-1f als gelben Schaum lieferte. S,R-2f wurde auf ähnliche Weise aus S,R-8b hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (m, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,20 (m, 3H); 7,09 (m, 2H); 4,538 (br s, 1H); 4,436 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 4,04 (br s, 1H); 3,784 (s, 5H); 2,103 (d, 3H, J = 2,20 Hz); 1,62 (m, 1H); 1,557 (d, 3H, J = 6,87 Hz); 1,34 (m, 1H); 0,85–0,60 (m, 12H); FDMS: m/z 543,40 (M+).
    [α]D 25 –301,9° (c 1,15, Toluol).
  • Beispiel 7
  • Herstellung von (R)-N-Methyl-N-dicyclohexylphosphino-1-[(S)-2-(diphenylphosphino)ferrocenyl]ethylamin (R,S-1g, R1 = Me, R2 = c-C6H11)
  • Das Amin R,S-5b (2,00 g; 4,7 mMol) wurde in 10 ml Toluol gelöst. Triethylamin (1,30 ml; 9,4 mMol; 2,0 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde in Eiswasser gekühlt und 15 Minuten lang mit einer Argonspülung entgast. Chlordicyclohexylphosphin (1,05 ml; 4,94 mMol; 1,05 Äquiv.) wurde dazugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und gerührt, was einen teilweisen Verbrauch von 5b und einen neuen Flecken gemäß DSC-Analyse lieferte. Die Mischung wurde 18 Stunden auf 50°C erwärmt, was deutlich mehr Umwandlung lieferte. Heptan (20 ml) wurde dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde filtriert, der Niederschlag wurde mit Heptan gewaschen, und die vereinigten Filtrat- und Waschlösung wurden im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch ein Aluminiumoxid-Kissen filtriert, wobei man mit 85:15:5 Heptan:Ethylacetat:Triethylamin eluierte, was 1,50 g (52%) R,S-1g als gelben Schaum lieferte. S,R-2g wurde auf ähnliche Weise aus S,R-8b hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (m, 2H); 7,415 (m, 3H); 7,19 (m, 3H); 7,04 (m, 2H); 4,532 (br s, 1H); 4,442 (m, 1H); 3,312 (m, 1H); 4,112 (br s, 1H); 3,712 (s, 5H); 2,143 (d, 3H, J = 1,92 Hz); 1,549 (d, 3H, J = 6,87 Hz); 1,7–0,7 (m, 22H). FDMS: m/z 624 (M+). [α]D 25 –292,2° (c 1,01, Toluol).
  • Die Verwendung des Diphosphins 1 oder 2 erfordert die Komplexierung des Liganden mit einem katalytisch aktiven Metall ("Metall"), welches nicht das Struktur-Metall des Metallocens ist. Das spezielle gewählte Metall hängt von der gewünschten Reaktion ab. Es gibt eine große Anzahl von möglichen Reaktionen einer großen Vielfalt von Substraten unter Verwendung von Katalysatoren auf der Basis der Verbindungen 1 und 2, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, asymmetrischer Hydrierungen, asymmetrischer Reduktionen, asymmetrischer Hydroborierungen, asymmetrischer Olefin-Isomerisierungen, asymmetrischer Hydrosilylierungen, asymmetrischer Allylierungen und asymmetrischer organometallischer Additionen. Die Nützlichkeit der Liganden 1 und 2 wird durch asymmetrische Hydrierungsreaktionen ihrer Metallkomplexe demonstriert werden, was ebenfalls eine Ausführungsform unserer Erfindung ist. So umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hydrierung einer hydrierbaren Verbindung, umfassend das In-Kontakt-Bringen der hydrierbaren Verbindung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysatorkomplexes, der den Liganden 1 oder 2 in Komplex-Assoziation mit einem Metall umfasst. Obwohl man nicht an einen speziellen Substrat-Typ gebunden sein will, ist die asymmetrische Hydrierung von Enamid-Substraten unter Bildung von Aminosäure-Derivaten in der pharmazeutischen Industrie von besonderem Interesse, und Katalysatoren auf der Basis der Liganden 1 und 2 zeigen eine besonders hohe Enantioselektivität für diese Umwandlungen. Enamid-Verbindungen, die unter diesen Umständen hydriert werden können, enthalten die Reste C=C(N-C=O)-C=O, so dass, wenn dieser Rest in der hydrierbaren Verbindung vorliegt, die Umwandlung mit hoher Enantioselektivität vonstatten gehen wird.
  • Die bevorzugten Enamid-Reaktanten weisen die allgemeine Formel 10 auf,
    Figure 00200001
    in der R11, R12 und R14 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem C1- bis C20-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C3- bis C8-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem C6- bis C20-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem C4- bis C20-Heteroaryl ausgewählt sind, worin die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff ausgewählt sind; und
    R13 aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1- bis C20-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C1- bis C20-Alkoxy, substituiertem und unsubstituiertem C3- bis C8-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem C3- bis C8-Cycloalkoxy, substituiertem und unsubstituiertem carboxyclischem C6- bis C20-Aryl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem C6- bis C20-Aryloxy, substituiertem und unsubstituiertem C4 bis C20-Heteroaryl, worin die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff ausgewählt sind, und substituiertem oder unsubstituiertem C4- bis C20-Heteroaryloxy ausgewählt sind, worin die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; oder
    R13 und R14 zusammen eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 1–4 Ketten-Kohlenstoffatomen darstellen, die ein Lactam bilden.
  • Die Enamid-Reaktanten mit der Formel 10 können unter Verwendung der Verfahren hergestellt werden, die in Schmidt, U.; Griesser, H.; Leitenberger, V.; Lieberknecht, A.; Mangold, R.; Meyer, R.; Riedl, B. Synthesis 1992, 487–490 beschrieben sind.
  • Die Produkte der Hydrierung von Enamiden mit der Formel 10 mit Katalysatoren auf der Basis der Liganden 1 und 2 umfassen die Spezies mit der Formel 11,
    Figure 00210001
    in der R11, R12, R13 und R14 wie oben definiert sind. Diese Verbindungen werden im Allgemeinen mit sehr hoher Enantioselektivität (> 90% ee) erzeugt, wobei das spezielle erzeugte Enantiomer davon abhängt, ob Ligand 1 oder Ligand 2 verwendet wird.
  • Katalysatoren auf der Basis der Liganden 1 und 2 zeigen auch eine hohe Enantioselektivität für die asymmetrische Hydrierung von verschiedenen Itaconat- und α-Ketoester-Derivaten. Die Itaconat-Verbindungen, die selektiv hydriert werden können, weisen die allgemeine Formel 14 auf,
    Figure 00220001
    in der R15 aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem C1-C20-Alkyl und substituiertem und unsubstituiertem C3-C8-Cycloalkyl ausgewählt ist und R16 und R17 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem C1-C20-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C3-C8-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem C6-C20-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem C4-C20-Heteroaryl ausgewählt sind, worin die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind. Die bevorzugten Itaconat-Reaktanten weisen die Formel 14 auf, in der R15 Wasserstoff ist und R16 und R17 unabhängig aus Wasserstoff und C1-C10-Alkyl ausgewählt sind. Die Itaconat-Substrate der Formel 14 sind im Allgemeinen im Handel erhältlich oder können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Produkte der Hydrierung von Itaconaten mit der Formel 14 mit Katalysatoren auf der Basis der Liganden 1 und 2 umfassen Spezies mit der Formel 15,
    Figure 00220002
    in der R15, R16 und R17 wie oben definiert sind. Diese Verbindungen werden im Allgemeinen mit hoher Enantioselektivität (> 80% ee) erzeugt, wobei das spezielle erzeugte Enantiomer davon abhängt, ob Ligand 1 oder Ligand 2 verwendet wird.
  • Die α-Ketoester-Verbindungen, die selektiv hydriert werden können, weisen die allgemeine Formel 16 auf:
    Figure 00230001
    in der R18 und R19 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem C1-C20-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C3-C8-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem C6-C20-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem C4-C20-Heteroaryl ausgewählt sind, worin die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; oder
    R18 und R19 zusammen eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 1–4 Ketten-Kohlenstoffatomen darstellen können, die ein α-Ketolacton bilden.
  • Die α-Ketoester-Substrate der Formel 16 sind im Allgemeinen im Handel erhältlich oder können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die bevorzugten α-Ketoester-Reaktanten weisen die Formel 16 auf, in der R18 und R19 unabhängig aus Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind. Die bevorzugten α-Ketoester-Reaktanten schließen auch Verbindungen der Formel 16 ein, in der R18 und R19 zusammen eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 2–3 Ketten-Kohlenstoffatomen darstellen, die ein α-Ketolacton bilden.
  • Die Produkte der Hydrierung von α-Ketoestern mit der Formel 16 mit Katalysatoren auf der Basis der Liganden 1 und 2 umfassen Spezies mit der Formel 17,
    Figure 00240001
    in der R18 und R19 wie oben definiert sind. Diese Verbindungen werden im Allgemeinen mit hoher Enantioselektivität (> 80% ee) erzeugt, wobei das spezielle erzeugte Enantiomer davon abhängt, ob Ligand 1 oder Ligand 2 verwendet wird.
  • Für eine asymmetrische Hydrierungsreaktion kann das komplexierte Metall ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Rhodium, Iridium oder Ruthenium und ist am bevorzugtesten Rhodium. Der Ligand-Metall-Komplex kann hergestellt und isoliert werden, aber es wird bevorzugt, den Komplex in situ aus Ligand 1 oder 2 und einem Metall-Vorkatalysator herzustellen. Das Verhältnis Ligand zu Metall kann im Bereich von 0,5:1 bis 5:1, bevorzugt 1:1 bis 1,5:1 liegen. Die Menge an Komplex kann zwischen 0,00005 und 0,5 Äquivalenten, bezogen auf die Reaktanten-Verbindung, liegen, wobei mehr Komplex gewöhnlich für schnellere Reaktionsgeschwindigkeiten sorgt. Die Atmosphäre ist Wasserstoff, kann aber auch andere Materialien enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck von 0,5 bis 200 Bar Überdruck (Barü) (50 bis 20.000 kPa) durchgeführt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, die eine vernünftige Umwandlungsgeschwindigkeit liefert und so niedrig wie –50°C sein kann, aber gewöhnlich zwischen Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt (oder scheinbaren Siedepunkt bei erhöhtem Druck) der am niedrigsten siedenden Komponente der Reaktionsmischung liegt. Die Reaktion wird gewöhnlich in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, das aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, Heptan, Octan und dergleichen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, Xylolen und dergleichen, cyclischen oder acyclischen Ethern, wie tert-Butylmethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und dergleichen, niederen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und dergleichen, halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Tetrachlorethylen, Chloroform, Chlorbenzol und dergleichen, Dialkylketonen, wie Aceton, 2-Butanon, 3-Pentanon, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon und dergleichen, oder polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, ausgewählt ist.
  • Beispiele für diese Reaktionen sind die asymmetrischen Hydrierungsreaktionen von verschiedenen Enamiden, Itaconaten und α-Ketoestern, wie nachstehend gezeigt. Die Aminosäure-Derivate, die aus der asymmetrischen Hydrierung von Enamid-Substraten unter Verwendung eines in situ aus Ligand 1 oder 2 gebildeten Rhodium-Komplexes erzeugt werden, werden im Allgemeinen mit sehr hohem enantiomerem Überschuss (> 90% ee) erhalten, während die Succinat- und α-Hydroxyester-Derivate, die aus der asymmetrischen Hydrierung des Itaconat- bzw. α-Ketoester-Substrats unter Verwendung eines in situ aus Ligand 1 oder 2 gebildeten Rhodium-Komplexes erzeugt werden, im Allgemeinen in hohem enantiomerem Überschuss (> 80% ee) erhalten werden.
  • Allgemeines Verfahren A - Asymmetrische Niederdruck-Hydrierung
  • Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und 15 Minuten mit Argon gespült. Eine Lösung des Liganden (1 oder 2) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 2,0 ml) wurde 15 Minuten mit Ar entgast, dann über eine Kanüle zu dem Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat gegeben. Diese Lösung wurde 15 Minuten unter Argon bei 25°C gerührt. Eine Lösung des Enamids 10 (0,5 mMol) in wasserfreiem THF (2,0 ml) wurde 20 Minuten mit Argon entgast, dann über eine Kanüle zu der Katalysator-Lösung gegeben. Die Lösung wurde dann mit Wasserstoff gespült und auf einen Druck von 0,69–1,38 Bar Überdruck (10–20 Pfund pro Quadratinch Überdruck – psig; oder 69 bis 138 kPa) Wasserstoff gebracht. Es wurden Proben entnommen und unter Verwendung von Standard-Analysetechniken (siehe unten) auf den enantiomeren Überschuss analysiert.
  • Allgemeines Verfahren B - Asymmetrische Hochdruck-Hydrierung
  • Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat und der Ligand (1 oder 2) wurden in ein Hochdruck-Reaktionsgefäß gegeben, das verschlossen und mit Argon gespült wurde. Das gewünschte Lösungsmittel wurde 15 Minuten mit Ar entgast, dann wurden 2,0 ml über eine Spritze in das Reaktionsgefäß gegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten unter Argon bei 25°C gerührt. Eine Lösung des gewünschten Substrats (0,5 mMol) in dem gewünschten entgasten Lösungsmittel (2 ml) wurde dann über eine Spritze zu der Katalysatorlösung gegeben. Das Substrat wurde mit 1 ml des entgasten Lösungsmittels hineingewaschen. Die Lösung wurde dann fünfmal mit Argon gespült und mit Wasserstoff auf den gewünschten Druck (6,9–20,7 Barü; 100–300 psig; 690 bis 2070 kPa) gebracht und auf die gewünschte Temperatur erwärmt. Die Reaktionen wurden 6 Stunden bei der gewünschten Temperatur und dem gewünschten Druck durchgeführt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt (falls erforderlich), entspannt und mit Argon gespült. Es wurden Proben entnommen und unter Verwendung von Standard-Analysetechniken (siehe unten) auf den enantiomeren Überschuss analysiert.
  • Figure 00260001
  • Beispiel 8
  • N-Acetyl-L-phenylalaninmethylester (S-11a)
  • Das Enamid 10a (R11 = Phenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,01 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11a (R11 = Phenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 99,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,28–7,16 (m, 5H); 4,64–4,61 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,13–3,08 (dd, 1H, J = 5,5, 13,9 Hz); 2,94–2,88 (dd, 1H, J = 8,9, 13,9 Hz); 1,87 (s, 3H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 160°C über 9 min, 160–185°C mit 70°C/min, 185°C über 5 min, 15 psig He]: tR(R-11a) 7,77 min, tR(S-11a) 8,29 min, tR(10a) 13,24 min.
  • Beispiel 9
  • N-Acetyl-L-phenylalaninmethylester(S-11a)über Hochdruck-Hydrierung in THF
  • Das Enamid 10a (R11 = Phenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)-rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11a (R11= Phenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 96,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 10
  • N-Acetyl-L-phenylalaninmethylester (S-11a) über Hochdruck-Hydrierung in Aceton
  • Das Enamid 10a (R11 = Phenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in Aceton unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)-rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11a (R11 = Phenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 97,6% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 11
  • N-Acetyl-L-phenylalanin (S-11b)
  • Das Enamid 10b (R11 = Phenyl, R12 = R14 = H, R13 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11b (R11 = Phenyl, R12 = R14 = H, R13 = Methyl) mit 99,4% ee lieferte.
  • Vor der Analyse wurde eine Probe mit Diazomethan behandelt, um den Methylester herzustellen. Siehe Beispiel 8 (N-Acetylphenylalaninmethylester) bezüglich analytischer Einzelheiten.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,20–7,08 (m, 6H); 4,58–4,54 (dd, 1H, J = 5,2, 9,1 Hz); 3,14–3,07 (dd, 1H, J = 4,9, 13,9 Hz); 2,88–2,80 (dd, 1H, J = 9,1, 14,0 Hz); 1,8 (s, 3H).
  • Beispiel 12
  • N-t-Butyloxycarbonyl-L-phenylalaninmethylester (S-11c)
  • Das Enamid 11c (R11 = Phenyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (3,0 mg; 6,5 μMol; 0,013 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (4,4 mg; 7,2 μMol; 0,016 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11c (R11 = Phenyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) mit 99,5% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 140°C isothermisch, 15 psig He]: tR(R-11c) 19,14 min, tR(S-11c) 19,66 min, tR(10c) 40,14 min.
  • Beispiel 13
  • N-Benzamido-L-phenylalaninmethylester (S-11d)
  • Das Enamid 10d (R11 = R13 = Phenyl, R12 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11d (R11 = R13 = Phenyl, R12 = Methyl, R14 = H) mit 98,4% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CD3OD, 600 MHz) δ 7,72–7,70 (d, 2H, J = 7,3 Hz); 7,50–7,47 (m, 1H); 7,40–7,23 (m, 2H); 7,20–7,17 (m, 5H); 4,85–4,83 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,65 (s, 1H); 3,29–3,26 (m, 1H); 3,13–3,08 (m, 1H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 150°C isotherm, 15 psig He]: tR(R-11d) 11,69 min, tR(S-11d) 12,68 min, tR(10d) 18,5 min.
  • Beispiel 14
  • N-Acetyl-D-alaninmethylester (R-11e)
  • Das Enamid 10e (R11 = R14 = H, R12 = R13 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (5,8 mg; 12,5 μMol; 0,025 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2b (9,3 mg; 15 μMol; 0,03 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11e (R11 = R14 = H, R12 = R13 = Methyl) mit 98,4% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CD3OD, 600 MHz) δ 4,42–4,38 (dd, 1H,J = 7,3, 14,7 Hz); 3,72 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 1,38–1,37 (d, 3H, J = 7,3 Hz). Chirale GC [Cyclosil-B (J&W Scientific) 30 m × 0,25 mm ID, 0,25 μm Filmdicke, 40–100°C mit 70°C/min, 100°C über 15 min, 100–170°C mit 15°C/min, 170°C über 7 min, 6 psig He über 6 min, 6–20 psig He mit 80 psig/min, 20 psig über 22 min]: tR(R-11e) 19,36 min, tR(S-11e) 19,12 min, tR(10e) 17,91 min.
  • Beispiel 15
  • N-Acetyl-L-alaninmethylester (S-11e) über Hochdruck-Hydrierung in Aceton
  • Das Enamid 10e (R11 = R14 = H, R12 = R13 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in Aceton unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11e (R11 = R14 = H, R12 = R13 = Methyl) mit 95,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 16
  • N-Acetyl-D-alanin (R-11f)
  • Das Enamid 10f (R11 = R12 = R14 = H, R13 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 24 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11f (R11 = R12 = R14 = H, R13 = Methyl) mit 96,1% ee lieferte.
  • Vor der Analyse wurde eine Probe mit Diazomethan behandelt, um den Methylester herzustellen. Siehe Beispiel 14 (N-Acetylalaninmethylester) bezüglich analytischer Einzelheiten.
  • Beispiel 17
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-alaninmethylester (S-11g)
  • Das Enamid 10g (R11 = R14 = H, R12 = Methyl, R13 = Benzyloxy) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 56%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11g (R11 = R14 = H, R12 = Methyl, R13 = Benzyloxy) mit 98,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 7,33–7,26 (m, 5H); 5,07 (s, 2H); 4,23–4,19 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 1,36–1,34 (d, 3H,) = 7,3 Hz). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 150°C isothermisch, 15 psig He]: tR(R-11g) 11,37 min, tR(S-11g) 11,70 min, tR(10g) 10,10 min.
  • Beispiel 18
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-homophenylalaninethylester (S-11h)
  • Das Enamid 10h (R11 Benzyl, R12 = Ethyl, R13 = Benzyloxy, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) hydriert, was eine > 99%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11h (R11 = Benzyl, R12 = Ethyl, R13 = Benzyloxy, R14 = H) mit 98,1% ee lieferte, wie durch chirale HPLC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,37–7,15 (m, 10H); 5,38–5,36 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 5,12 (s, 2H); 4,44–4,39 (dd, 1H, J = 7,6, 13,0 Hz); 4,20–4,15 (dd, 2H, J = 7,0, 14,3 Hz); 2,73–2,60 (m, 2H); 2,27–2,14 (m, 1H); 2,02–1,93 (m, 1H); 1,28–1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz). Es wurde eine chirale Normalphasen-HPLC-Auftrennung der beiden Enantiomere unter Verwendung einer Cyclobond I 2000 SN-Säule (Advanced Separation Technologies, Inc.) entwickelt. Es wurde Ultraviolett-Detektion bei einer Wellenlänge von 210 nm verwendet. Die mobile Phase war 97/3 Heptan/Isopropanol (Vol./Vol.). tR(R-11h) 28,93 min, tR(S-11h) 30,99 min, tR(10h) 33,39 min.
  • Beispiel 19
  • N-Acetyl-L-4-chlorphenylalaninmethylester (S-11i)
  • Das Enamid 10i (R11 = 4-Chlorphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)-rhodiumtrifluormethansulfonat (4,6 mg; 10 μMol; 0,02 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (7,4 mg; 12 μMol; 0,024 Äquiv.) 2 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11i (R11 = 4-Chlorphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 98,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CD3OD, 600 MHz) δ 7,27–7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 7,18–7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 4,64–4,62 (dd, 1H, J = 5,5, 9,2 Hz); 3,70 (s, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,13–3,09 (dd, 1H, J = 5,5, 13,7 Hz); 2,93–2,89 (dd, 1H, J = 9,2, 13,9 Hz); 1,88 (s, 3H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 175°C isothermisch, 20 psig He]: tR(R-11) 7,29 min, tR(S-11i) 7,76 min, tR(10i) 15,72 min.
  • Beispiel 20
  • N-Acetyl-L-4-chlorphenylalaninmethylester (S-11i) über Hochdruck-Hydrierung in THF
  • Das Enamid 10i (R11 = 4-Chlorphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11i (R11 = 4-Chlorphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 96,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 21
  • N-Acetyl-L-4-cyanophenylalaninmethylester (S-11j)
  • Das Enamid 10j (R11 = 4-Cyanophenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11j (R11 = 4-Cyanophenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 99,0% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt. Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 190°C isothermisch, 20 psig He]: tR(R-11j) 8,73 min, tR(S-11j) 9,17 min.
  • Beispiel 22
  • N-Acetyl-L-4-methoxyphenylalaninmethylester (S-11k)
  • Das Enamid 10k (R11 = 4-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (4,6 mg; 10 μMol; 0,02 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (7,4 mg; 12 μMol; 0,024 Äquiv.) 30 Minuten hydriert, was eine 90%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11k (R11 = 4-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 97,9% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,09–7,07 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 6,82–6,80 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 4,59–4,56 (dd, 1H, J = 5,8, 8,9 Hz); 3,73 (s, 3H); 3,70 (s, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,06–3,01 (dd, 1H, J = 5,8, 13,7 Hz); 2,88–2,82 (dd, 1H, J = 8,9, 13,9 Hz); 1,88 (s, 3H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 185°C isothermisch, 20 psig He]: tR(R-11k) 6,04 min, tR(S-11k) 6,32 min, tR(10k) 15,13 min.
  • Beispiel 23
  • N-Acetyl-L-4-methoxyphenylalaninmethylester (S-11k) über Hochdruck-Hydrierung in THF
  • Das Enamid 10k (R11 = 4-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11k (R11 = 4-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 97,3% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 24
  • N-Acetyl-L-3-methoxyphenylalaninmethylester (S-11m)
  • Das Enamid 10m (R11 = 3-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (4,6 mg; 10 μMol; 0,02 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (7,4 mg; 12 μMol; 0,024 Äquiv.) 30 Minuten hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11m (R11 = 3-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 98,0% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,19–7,15 (t, 1H, J = 7,9 Hz); 6,78–6,74 (m, 3H); 4,66–4,62 (dd, 1H, J = 5,5, 9,0 Hz); 3,75 (s, 3H); 3,72–3,69 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,12–3,07 (dd, 1H, J = 5,8, 13,9 Hz); 2,92–2,88 (dd, 1H, J = 8,9, 13,7 Hz); 1,89 (s, 3H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 185°C isothermisch, 20 psig He]: tR(R-11m) 7,73 min, tR(S-11m) 8,18 min.
  • Beispiel 25
  • N-Acetyl-L-2-methoxyphenylalaninmethylester (S-11n)
  • Das Enamid 10n (R11 = 2-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (4,6 mg; 10 μMol; 0,02 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (7,4 mg; 12 μMol; 0,024 Äquiv.) 2 Stunden hydriert, was eine 99,5%-ige Umwandlung zum Aminosäure-Derivat S-11n (R11 = 2-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 97,7% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CD3OD, 600 MHz) δ 7,21–7,19 (t, 1H, J = 7,3 Hz); 7,06–7,05 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 6,92–6,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 6,84–6,82 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 4,67–4,66 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,70 (s, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,16–3,13 (dd, 1H, J = 6,0, 13,5 Hz); 2,90–2,86 (dd, 1H, J = 8,7, 13,3 Hz); 1,86 (s, 3H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 185°C isothermisch, 20 psig He]: tR(R-11n) 4,87 min, tR(S-11n) 5,07 min, tR(10n) 8,96 min.
  • Beispiel 26
  • N-Acetyl-L-2-methoxyphenylalaninmethylester (S-11n) über Hochdruck-Hydrierung in THF
  • Das Enamid 10n (R11 = 2-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11n (R11 = 2-Methoxyphenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 96,7% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 27
  • N-Acetyl-L-4-nitrophenylalaninmethylester (S-11o)
  • Das Enamid 10o (R11 = 4-Nitrophenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)-rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 30 Minuten hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11o (R11 = 4-Nitrophenyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 97,7% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,15–8,13 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 7,45–7,43 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 4,75–4,71 (dd, 1H, J = 5,5, 9,2 Hz); 3,69 (s, 3H); 3,67 (s, 1H); 3,30–3,25 (m, 1H); 3,08–3,02 (m, 1H); 1,88 (s, 3H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 185°C isothermisch, 20 psig He]: tR(R-11o) 15,73 min, tR(S-11o) 16,79 min.
  • Beispiel 28
  • N-t-Butyloxycarbonyl-L-3-furanylalaninmethylester (S-11p)
  • Das Enamid 10p (R11 = 3-Furanyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 98%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11p (R11 = 3-Furanyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) mit 97,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,36 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,21 (s, 1H); 5,12–5,09 (m, 1H); 4,53–4,51 (m, 1H9; 3,73 (s, 3H); 2,93–2,92 (m, 2H); 1,44 (s, 9H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 140°C isothermisch, 20 psig He]: tR(R-11p) 7,61 min, tR(S-11p) 7,89 min, tR(10p) 17,97 min.
  • Beispiel 29
  • N-Benzamido-D-3-furanylalaninmethylester (R-11q)
  • Das Enamid 10q (R11 = 3-Furanyl, R12 = Methyl, R13 = Phenyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11q (R11 = 3-Furanyl, R12 = Methyl, R13 = Phenyl, R14 = H) mit 96,6% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,77–7,75 (m, 2H); 7,53–7,36 (m, 6H); 4,79–4,75 (dd, 1H, J = 5,2, 9,3 Hz); 3,72 (s, 3H); 3,69 (s, 1H); 3,11–3,06 (dd, 1H, J = 5,2, 14,6 Hz); 2,99–2,93 (dd, 1H, J = 9,5, 14,6 Hz). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 175°C isothermisch, 20 psig He]: tR(R-11q) 12,57 min, tR(S-11q) 13,29 min, tR(10q) 9,39 min.
  • Beispiel 30
  • N-t-Butyloxycarbonyl-L-cyclopropylalaninmethylester (S-11r)
  • Das Enamid 10r (R11 = Cyclopropyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 90%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11r (R11 = Cyclopropyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) mit 98,6% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5,22–5,20 (m, 1H); 4,41–4,34 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 1,69–1,64 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 0,73–0,67 (m, 1H); 0,51–0,44 (m, 2H); 0,10–0,05 (m, 2H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 175°C isothermisch, 15 psig He]: tR(R-11r) 14,59 min, tR(S-11r) 15,21 min, tR(10r) 26,34 min.
  • Beispiel 31
  • N-Benzamido-D-cyclopropylalaninmethylester (R-11s)
  • Das Enamid 10s (R11 = Cyclopropyl, R12 = Methyl, R13 = Phenyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 24 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat R-11s (R11 = Cyclopropyl, R12 = Methyl, R13 = Phenyl, R14 = H) mit 91,6% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,80–7,76 (m, 2H); 7,50–7,36 (m, 3H); 4,62–4,57 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,81–1,75 (m, 1H); 1,69–1,63 (m, 1H); 0,80–0,75 (m, 1H); 0,45–0,39 (m, 2H); 0,09–0,04 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 133,0, 129,7, 128,7, 55,3, 52,9, 37,5, 23,6, 9,1, 5,4, 4,8. Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 175°C isothermisch, 20 psig He]: tR(R-11s) 10,76 min, tR(S-11s) 11,18 min, tR(10s) 17,73 min.
  • Beispiel 32
  • N-t-Butyloxycarbonyl-L-cyclopropylalaninbenzylester (S-11t)
  • Das Enamid 10t (R11 = Cyclopropyl, R12 = Benzyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A in Aceton als Lösungsmittel unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 94%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11t (R11 = Cyclopropyl, R12 = Benzyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) mit > 99% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,41–4,30 (m, 5H); 5,13–5,12 (m, 1H); 5,02 (s, 2H); 1,70–1,60 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 0,69–0,61 (m, 1H); 0,42–0,39 (m, 2H); 0,02–0,01 (m, 2H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 175°C isothermisch, 15 psig He]: tR(R-11t) 15,03 min, tR(S-11t) 15,48 min, tR(10t) 25,98 min.
  • Beispiel 33
  • N-t-Butyloxycarbonyl-L-cyclopropylalaninbenzylester (S-11t) über Hochdruck-Hydrierung in Aceton
  • Das Enamid 10t (R11 = Cyclopropyl, R12 = Benzyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in Aceton als Lösungsmittel unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11t (R11 = Cyclopropyl, R12 = Benzyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) mit 95,5% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 34
  • N-Acetyl-1-naphthylalaninmethylester (S-11u)
  • Das Enamid 10u (R11 = 1-Naphthyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A in THF als Lösungsmittel unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine > 95%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11u (R11 = 1-Naphthyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 99,3% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,083 (d, 1H, J = 8,24 Hz); 7,855 (d, 1H, J = 7,69 Hz); 7,769 (d, 1H, J = 7,97 Hz); 7,510 (m(5), 2H, J = 7,97 Hz); 7,385 (t, 1H, J = 7,14 Hz); 7,230 (d, 1H, J = 6,87 Hz); 5,98 (br s, 1H); 5,017 (q, 1H, J = 6,59 Hz); 3,626 (s, 3H); 3,57 (m, 2H); 1,926 (s, 3H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 185°C über 22 min, 185–195°C mit 10°C/min, 195°C über 17 min, 15 psig He]: tR(R-11u) 18,83 min, tR(S-11u) 19,76 min.
  • Beispiel 35
  • N-Acetyl-1-naphthylalaninmethylester (S-11u) über Hochdruck-Hydrierung
  • Das Enamid 10u (R11 = 1-Naphthyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in Aceton als Lösungsmittel unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine > 95%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11u (R11 = 1-Naphthyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 97,4% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 36
  • N-t-Butyloxycarbonyl-1-naphthylalaninmethylester (S-11v)
  • Das Enamid 10v (R11 = 1-Naphthyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A in THF als Lösungsmittel unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine > 95%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11v (R11 = 1-Naphthyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) mit 98,2% ee lieferte, wie durch chirale HPLC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,075 (d, 1H, J = 7,96 Hz); 7,858 (d, 1H, J = 7,69 Hz); 7,767 (d, 1H, J = 8,24 Hz); 7,512 (m(5), 2H, J = 7,97 Hz); 7,391 (t, 1H, J = 7,14 Hz); 7,27 (m, 1H); 5,057 (br d, 1H, J = 7,69 Hz); 4,719 (q, 1H, J = 7,69 Hz); 3,744 (s, 3H); 3,7–3,4 (m, 2H); 1,395 (s, 9H). Chirale HPLC [Chiralcel OD-H (Diacel Chemical), 250 × 4,6 mm, 95:5 Hexan:Isopropanol, 1 ml/min, λ = 254 nm]: tR(R-11v) 14,05 min, tR(S-11v) 17,64 min.
  • Beispiel 37
  • N-Acetyl-2-naphthylalaninmethylester (S-11w)
  • Das Enamid 10w (R11 = 2-Naphthyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A in THF als Lösungsmittel unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine > 95%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11w (R11 = 2-Naphthyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 98,1% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,85–7,75 (m, 3H); 7,553 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,218 (d, 1H, J = 8,52 Hz); 6,01 (br s, 1H); 4,966 (q, 1H, J = 6,04 Hz); 3,727 (s, 3H); 3,314 (dd, 1H, J = 5,77, 13,74 Hz); 3,244 (dd, 1H, J = 6,04, 14,01 Hz); 1,973 (s, 3H). Chirale GC [Chirasil L-Valin (Varian) 25 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,12 μm, 185°C isothermisch, 15 psig He]: tR(R-11w) 22,02 min, tR(S-11w) 23,26 min.
  • Beispiel 38
  • N-Acetyl-2-naphthylalaninmethylester (S-11w) über Hochdruck-Hydrierung
  • Das Enamid 10w (R11 = 2-Naphthyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in Aceton als Lösungsmittel unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine > 95%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11w (R11 = 2-Naphthyl, R12 = R13 = Methyl, R14 = H) mit 97,6% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 39
  • N-t-Butyloxycarbonyl-2-naphthylalaninmethylester (S-11x)
  • Das Enamid 10x (R11 = 2-Naphthyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A in THF als Lösungsmittel unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 97%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat S-11x (R11 = 2-Naphthyl, R12 = Methyl, R13 = t-Butoxy, R14 = H) mit 97,4% ee lieferte, wie durch chirale HPLC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,80 (m, 3H); 7,586 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 5,000 (br d, 1H, J = 7,14 Hz); 4,677 (q, 1H, J) = 6,87 Hz); 3,713 (s, 3H); 3,35–3,15 (m, 2H); 1,399 (s, 9H). Chirale HPLC [Chiralcel OD-H (Diacel Chemical), 250 × 4,6 mm, 95:5 Hexan-Isopropanol, 1 ml/min, λ = 254 nm]: tR(R-11x) 12,86 min, tR(S-11x) 14,41 min.
  • Beispiel 40 Liganden-Substituenteneffekte bei der Hydrierung zur Erzeugung von N-Acetylphenylalaninmethylester (11a)
    Figure 00430001
  • Das Enamid 10a wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A 1 Stunde unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und den nachstehend angegebenen Liganden (6 μmol, 0,012 Äquiv.) hydriert, was in allen Fällen eine 100%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat 11a mit der angegebenen enantiomeren Reinheit lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt (siehe Beispiel 8 bezüglich analytischer Einzelheiten).
  • Figure 00430002
  • Beispiel 41 Lösungsmittel-Effekte bei der Hydrierung zur Erzeugung von N-Acetyl-L-phenylalaninmethylester (S-11a)
    Figure 00440001
  • Das Enamid 10a wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A 1 Stunde unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat und Ligand (R,S)-1b in den angegebenen Lösungsmitteln hydriert, was das Aminosäure-Derivat S-11a mit der angegebenen Umwandlung und dem angegebenen enantiomeren Überschuss lieferte (siehe Beispiel 8 bezüglich analytischer Einzelheiten).
  • Figure 00440002
  • Tetrahydrofuran (THF), Toluol (PhMe), t-Butylmethylether (TBME) und Methanol (MeOH) waren wasserfrei und wurden wie erhalten verwendet. Dichlormethan (CH2Cl2), Aceton, 2-Propanol (iPrOH), Ethylacetat (EtOAc), N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO) waren weder streng wasserfrei, noch wurden sie vor der Verwendung getrocknet.
  • Beispiel 42 Demonstration der Ligandenstabilität
    Figure 00450001
  • (R,S)-1b wurde in ein unverschlossenes Fläschchen gegeben und sieben Monate vor der Verwendung Umgebungsbedingungen (25°C) ausgesetzt. Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μmol, 0,01 Äquiv.) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und 15 Minuten mit Argon gespült. Eine Lösung von (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol, 0,012 Äquiv.) in wasserfreiem THF (2,0 ml) wurde 15 Minuten mit Argon entgast, dann über eine Kanüle zu dem Bis-(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat gegeben. Diese Lösung wurde 15 Minuten unter Argon bei 25°C gerührt. Eine Lösung des Enamids 10a (0,5 mMol) in wasserfreiem THF (2,0 ml) wurde 20 Minuten mit Argon entgast, dann über eine Kanüle zu der Katalysator-Lösung gegeben. Die Lösung wurde dann mit Wasserstoff gespült und auf einen Druck von 0,69–1,38 Barü (10–20 psig; 69 bis 138 kPa) Wasserstoff gebracht. Die Reaktion wurde nach 1 Stunde entspannt. N-Acetyl-L-phenylalaninmethylester (S-11a) wurde mit 100% Ausbeute und 98,8% ee isoliert (siehe Beispiel 8 bezüglich analytischer Einzelheiten).
  • Beispiel 43 Demonstration von hohen Substrat-Katalysator-Verhältnissen
    Figure 00450002
  • Das Enamid 10a (5,48 g; 25,0 mMol) wurde in eine trockene Stickstoff-gespülte Fischer-Porter-Flasche gegeben. Mit Argon entgastes Methanol (32 ml) wurde dazugegeben, was eine homogene Lösung ergab, die 10 Minuten mit Argon gespült wurde. Die Flasche wurde mit einem Druckkopf versehen und zehnmal evakuiert und mit Argon gefüllt. In einen trockenen 25 ml-Kolben wurde Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (1,2 mg; 0,0025 mMol; 0,0001 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (1,7 mg, 0,0028 mMol; 0,00011 Äquiv.) gegeben, welcher mehr als sieben Monate Luft bei Umgebungstemperatur ausgesetzt war. Die Flasche wurde mit Argon gespült, und 2 ml mit Argon entgastes THF wurden dazugegeben, was eine homogene Lösung ergab. Man ließ diese 15 min stehen, und dann wurde sie über eine gasdichte Spritze in die Fisher-Porter-Flasche gegeben, welche die Methanol-Lösung von 10a enthielt. Die Flasche wurde zehnmal evakuiert und mit Argon gefüllt und dann 5-mal evakuiert und mit Wasserstoff gefüllt. Die Flasche wurde unter einen Druck von 45 psig Wasserstoff gesetzt, verschlossen und heftig bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Wasserstoffaufnahme war unmittelbar und schnell und war im Wesentlichen nach 70 Minuten vollständig. Die Reaktionsmischung wurde fünfmal evakuiert und mit Argon gefüllt und dann entspannt. Man nahm eine Probe der Reaktionsmischung und analysierte sie durch chirale GC, welche eine 96,3%-ige Umwandlung in S-11a mit 96,8% ee anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, was 5,27 g (95%) Produkt lieferte. Siehe Beispiel 8 bezüglich analytischer Einzelheiten.
  • Figure 00460001
  • Beispiel 44
  • Hydrierung des Enamids 12 zur Erzeugung des Esters 13 unter Verwendung des Liganden (R,S)-1b
  • Ein Fischer-Porter-Rohr wurde unter Argonatmosphäre mit Ligand (R,S)-1b (22 mg, 0,036 mMol; 0,064 Äquivalente) und wasserfreiem THF (4,0 ml) beschickt. Argon wurde vor der Zugabe von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (12 mg; 0,026 mMol; 0,047 Äquivalente) 20 Minuten durch die Lösung geleitet. Die Lösung wurde 5 Minuten, oder bis sich alles Bis(1,5-cyclooctadien)-rhodiumtrifluormethansulfonat gelöst hatte, bei 25°C gerührt. Das Enamid 12 (100 mg, 0,55 mMol) wurde über eine Spritze dazugegeben. Das Gefäß wurde verschlossen und unter einen Druck vom 2,75 Barü (40 psig; 275 kPa) Wasserstoff gesetzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung mit Hexan (4,0 ml) verdünnt und durch Kieselgel filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Produkt 13 wurde als Öl isoliert (99% Ausbeute, 96,2% ee, wie durch chirale GC bestimmt).
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,71–4,65 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,55–3,47 (m, 1H); 3,38–3,30 (m, 1H); 2,45–2,40 (t, 2H, J = 8,4 Hz); 2,12–1,97 (m, 3H); 1,74–1,64 (m, 1H); 0,94–0,89 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Chirale GC [Cyclosil-B (J&W Scientific), 40°C über 4 min, 40°C bis 175°C mit 70°C/min, Halten bei 175°C über 12 Minuten]: tR = 23,19 (Haupt-Enantiomer), tR = 23,24 (geringfügigeres Enantiomer).
  • Beispiel 45
  • Hydrierung des Enamids 12 zur Erzeugung des Esters 13 unter Verwendung des Liganden (S,R)-2a
  • Diese Hydrierung wurde wie im vorangehenden Beispiel durchgeführt, außer dass der Ligand (S,R)-2a anstelle von (R,S)-1b verwendet wurde. Dies lieferte das Produkt 13 mit 90,8% ee.
  • Beispiel 46
  • Hydrierung des Enamids 12 zur Erzeugung des Esters 13 unter Verwendung des Liganden (R,S)-1b über Hochdruck-Hydrierung in THF
  • Das Enamid 12 wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF als Lösungsmittel unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 94,9%-ige Umwandlung in das Aminosäure-Derivat 13 mit 92,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Figure 00480001
  • Beispiel 47
  • Dimethylmethylsuccinat (15a, R15 = H, R16 = R17 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1a in THF bei niedrigem Druck:
  • Dimethylitaconat (14a, R15 = H, R16 = R17 = Me) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A in THF bei 0,69–1,38 Bar Überdruck (10–20 psig; 69 bis 138 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1a (3,6 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 95%-ige Umwandlung in Dimethylmethylsuccinat (15a, R15 = H, R16 = R17 = Me) mit 80,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt. Die analytischen Eigenschaften von 15a waren mit einer authentischen Probe identisch.
  • Chirale GC [Cyclosil-B (J&W Scientific) 30 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,25 μm, 90°C isothermisch, 15 psig He]: tR(Enantiomer 1, 15a) 17,36 min, tR(Enantiomer 2, 15a) 17,82 min, tR(14a) 23,16 min.
  • Beispiel 48
  • Dimethylmethylsuccinat (15a, R15 = H, R16 = R17 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1a in Aceton bei hohem Druck:
  • Dimethylitaconat (14a, R15 = H, R16 = R17 = Me) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in Aceton bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1a (3,6 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in Dimethylmethylsuccinat (15a, R15 = H, R16 = R17 = Me) mit 89,1% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Figure 00490001
  • Beispiel 49
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1b in THF bei niedrigem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R18 = H, R19 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A in THF bei 0,69–1,38 Bar Überdruck (10–20 psig; 69 bis 138 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 8 Stunden hydriert, was eine 90,2%-ige Umwandlung in Methyl-R-lactat (R-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 88,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt. Die analytischen Eigenschaften von 17a waren mit einer authentischen Probe identisch.
  • Chirale GC [Cyclosil-B (J&W Scientific) 30 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,25 μm, 75°C isothermisch, 15 psig Ne]: tR(R-17a) 7,75 min, tR(S-17a) 9,16 min, tR(16a) 5,16 min.
  • Beispiel 50
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1b in THF bei hohem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R18 = H, R19 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 8 Stunden hydriert, was eine 98,3%-ige Umwandlung in Methyl-R-lactat (R-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 86,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 51
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1b in Toluol bei hohem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R18 = H, R19 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in Toluol bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine > 95%-ige Umwandlung in Methyl-R-lactat (R-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 83,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 52
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1d in THF bei niedrigem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R17 = H, R18 = Methyl) wurde bei Umgebungstemperatur gemäß dem allgemeinen Verfahren A in TNF bei 0,69–1,38 Bar Überdruck (10–20 psig; 69 bis 138 kPa) Wasserstoff unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1d (3,8 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 21,1%-ige Umwandlung in Methyl-R-lactat (R-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 87,4% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 53
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1d in THF bei hohem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R18 = H, R19 = Methyl) wurde bei Umgebungstemperatur gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1d (3,8 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 98,8%-ige Umwandlung in Methyl-R-lactat (R-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 83,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 54
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (S,R)-2e in THF bei niedrigem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R18 = H, R19 = Methyl) wurde bei Umgebungstemperatur gemäß dem allgemeinen Verfahren A in THF bei 0,69–1,38 Bar Überdruck (10–20 psig; 69 bis 138 kPa) Wasserstoff unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2e (3,1 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 1 Stunde hydriert, was eine 67%-ige Umwandlung in Methyl-S-lactat (S-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 91,7% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 55
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (S,R)-2e in THF bei hohem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R18 = H, R19 = Methyl) wurde bei Umgebungstemperatur gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2e (3,1 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 98,7%-ige Umwandlung in Methyl-S-lactat (S-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 88,6% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 56
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1f in THF bei hohem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R18 = H, R19 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1f (3,3 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 99,6%-ige Umwandlung in Methyl-R-lactat (R-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 88,6% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 57
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1g in THF bei niedrigem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R18 = H, R19 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren A in THF bei 0,69–1,38 Bar Überdruck (10–20 psig; 69 bis 138 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1g (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 17 Stunden hydriert, was eine 99%-ige Umwandlung in Methyl-R-lactat (R-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 90,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 58
  • Methyllactat (17a, R18 = H, R19 = Me) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1g in THF bei hohem Druck:
  • Methylpyruvat (16a, R18 = H, R19 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1g (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 100%-ige Umwandlung in Methyl-R-lactat (R-17a, R18 = H, R19 = Methyl) mit 88,1% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 59
  • Ethyllactat (17b, R18 = H, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1b in THF bei hohem Druck:
  • Ethylpyruvat (16b, R18 = H, R19 = Ethyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 98,6%-ige Umwandlung in Ethyl-R-lactat (R-17b, R18 = N, R19 = Ethyl) mit 83,4% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt. Die analytischen Eigenschaften von 17b waren mit einer authentischen Probe identisch.
  • Chirale GC [Cyclosil-B (J&W Scientific) 30 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,25 μm, 75°C isothermisch, 14 psig He]: tR(R-17b) 11,40 min, tR(S-17b) 13,24 min, tR(16b) 7,73 min.
  • Beispiel 60
  • Ethyllactat (17b, R18 = H, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1d in THF bei hohem Druck:
  • Ethylpyruvat (16b, R18 = H, R19 = Ethyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1d (3,8 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 99,8%-ige Umwandlung in Ethyl-R-lactat (R-17b, R18 = H, R19 = Ethyl) mit 87,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 61
  • Ethyllactat (17b, R18 = H, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (S,R)-2e in THF bei hohem Druck:
  • Ethylpyruvat (16b, R18 = H, R19 = Ethyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2e (3,1 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 99,9%-ige Umwandlung in Ethyl-S-lactat (S-17b, R18 = H, R19 = Ethyl) mit 89,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 62
  • Ethyllactat (17b, R18 = H, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1f in THF bei hohem Druck:
  • Ethylpyruvat (16b, R17 = H, R18 = Ethyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1f (3,3 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 99,9%-ige Umwandlung in Ethyl-R-lactat (R-17b, R18 = H, R19 = Ethyl) mit 89,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 63
  • Ethyllactat (17b, R18 = H, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1g in TNF bei hohem Druck:
  • Ethylpyruvat (16b, R18 = H, R19 = Ethyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1g (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 99,9%-ige Umwandlung in Ethyl-R-lactat (R-17b, R18 = H, R19 = Ethyl) mit 90,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 64
  • Ethyl-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1b in THF bei hohem Druck:
  • Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (16c, R18 = PhCH2, R19 = Et) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1b (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 97,0%-ige Umwandlung in Ethyl-R-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (R-17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) mit 85,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,4–7,1 (m, 5H); 4,213 (q, 1H, J = 7,14 Hz); 4,15 (m, 1H); 2,77 (m, 2H); 2,12 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,286 (t, 3H, J = 7,14 Hz). Chirale GC [Cyclosil-B (J&W Scientific) 30 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,25 μm, 150°C isothermisch, 18 psig He]: tR(R-17c) 26,49 min, tR(S-17c) 27,09 min, tR(16c) 23,98 min.
  • Beispiel 65
  • Ethyl-2-hydroxy-4phenylbutyrat (17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1c in THF bei hohem Druck:
  • Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (16c, R18 = PhCH2, R19 = Et) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF, bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)-rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1c (3,8 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 50,0%-ige Umwandlung in Ethyl-R-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (R-17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) mit 85,8% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 66
  • Ethyl-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1d in THF bei hohem Druck:
  • Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (16c, R18 = PhCH2, R19 = Et) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1d (3,8 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 98,0%-ige Umwandlung in Ethyl-R-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (R-17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) mit 88,6% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 67
  • Ethyl-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (S,R)-2e in THF bei hohem Druck;
  • Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (16c, R18 = PhCH2, R19 = Et) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2e (3,1 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 97,2%-ige Umwandlung in Ethyl-S-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (R-17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) mit 89,0% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 68
  • Ethyl-2-hydroxy-4 phenylbutyrat (17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1g in THF bei niedrigem Druck:
  • Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (16c, R18 = PhCH2, R19 = Et) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-ig (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 24 Stunden hydriert, was eine 65%-ige Umwandlung in Ethyl-R-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (R-17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) mit 80,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 69
  • Ethyl-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (17c, R18 = PhCH2 R19 = Ethyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1g in THF bei hohem Druck:
  • Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (16c, R18 = PhCH2, R19 = Et) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-ig (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 96,6%-ige Umwandlung in Ethyl-R-2-hydroxy-4-phenylbutyrat (R-17c, R18 = PhCH2, R19 = Ethyl) mit 92,4% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 70
  • Methyl-2-hydroxy-3-phenylpropionat (17d, R18 = Ph, R19 = Methyl) unter Verwendung des Liganden (S,R)-2e in THF bei hohem Druck:
  • Methyl-2-oxo-3-phenylpropionat (16d, R18 = Ph, R19 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2e (3,1 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was Methyl-2-hydroxy-3-phenylpropionat (17d, R18 = Ph, R19 = Methyl) mit 83,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,3–7,1 (m, 5H); 5,547 (d, 1H, J = 6,04 Hz); 4,22 (m, 1H); 3,584 (s, 3H); 2,923 (dd, 1H, J = 5,22, 13,74 Hz); 2,289 (dd, 1H, J = 8,24, 13,74 Hz). Chirale GC [Cyclosil-B (J&W Scientific) 30 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,25 μm, 140°C isothermisch, 18 psig He]: tR(Enantiomer 1, 17d) 19,62 min, tR(Enantiomer 2, 17d) 21,54 min, tR(16d) 18,54 min.
  • Beispiel 71
  • Methyl-2-hydroxy-3-phenylpropionat (17d, R18 = Ph, R19 = Methyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1f in THF bei hohem Druck:
  • Methyl-2-oxo-3-phenylpropionat (16d, R18 = Ph, R19 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1f (3,3 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was Methyl-2-hydroxy-3-phenylpropionat (17d, R18 = Ph, R19 = Methyl) mit 86,0% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 72
  • Methyl-2-hydroxy-3-phenylpropionat (17d, R18 = Ph, R19 = Methyl) unter Verwendung des Liganden (R,S)-1g in THF bei hohem Druck:
  • Methyl-2-oxo-3-phenylpropionat (16d, R18 = Ph, R19 = Methyl) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (R,S)-1g (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 30%-ige Umwandlung in Methyl-2-hydroxy-3-phenylpropionat (17d, R18 = Ph, R19 = Methyl) mit 85,4% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Figure 00610001
  • Beispiel 73
  • 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-γ-butyrolacton (19) unter Verwendung des Liganden (S,R)-2e in THF bei hohem Druck:
  • 2-Oxo-3,3-dimethyl-γ-butyrolacton (18) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2e (3,1 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 99,0%-ige Umwandlung in 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-γ-butyrolacton (19) mit 95% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,114 (s, 1H); 4,023 (d, 1H, J = 8,52 Hz); 3,936 (d, 1H, J = 8,52 Hz); 1,223 (s, 3H); 1,071 (s, 3H). Chirale GC [Cyclosil-B (J&W Scientific) 30 m × 0,25 mm ID, Filmdicke 0,25 μm, 140°C isothermisch, 14 psig He]: tR(Enantiomer 1, 19) 11,18 min, tR(Enantiomer 2, 19) 11,66 min, tR(18) 7,99 min.
  • Beispiel 74
  • 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-γ-butyrolacton (19) unter Verwendung des Liganden (S,R)-2f in THF bei hohem Druck:
  • 2-Oxo-3,3-dimethyl-γ-butyrolacton (18) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2f (3,3 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 99,6%-ige Umwandlung in 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-γ-butyrolacton (19) mit 96,6% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.
  • Beispiel 75
  • 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-γ-butyrolacton (19) unter Verwendung des Liganden (S,R)-2g in THF:
  • 2-Oxo-3,3-dimethyl-γ-butyrolacton (18) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B in THF bei 20,7 Barü (300 psig; 2070 kPa) Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von Bis(1,5-cyclooctadien)rhodiumtrifluormethansulfonat (2,3 mg; 5 μMol; 0,01 Äquiv.) und Ligand (S,R)-2g (3,7 mg; 6 μMol; 0,012 Äquiv.) 6 Stunden hydriert, was eine 99,6%-ige Umwandlung in 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-γ-butyrolacton (19) mit 97,2% ee lieferte, wie durch chirale GC-Analyse bestimmt.

Claims (31)

  1. Im Wesentlichen enantiomer reine Verbindung mit der Formel 1:
    Figure 00630001
    in der R aus substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt ist, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; n für 0 bis 3 steht; m für 0 bis 5 steht; und M aus Metallen der Gruppen IVB, VB, VIB, VIIB und Gruppe 8–10 ausgewählt ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R Methyl ist, R2 Phenyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist, R3 Phenyl ist, n und m für 0 stehen und M Eisen, Ruthenium oder Osmium ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist und M Eisen ist.
  4. Im Wesentlichen enantiomer reine Verbindung mit der Formel 2:
    Figure 00640001
    in der R aus substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt ist, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; n für 0 bis 3 steht; m für 0 bis 5 steht; und M aus Metallen der Gruppen IVB, VB, VIB, VIIB und Gruppe 8–10 ausgewählt ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, in der R Methyl ist, R2 Phenyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist, R3 Phenyl ist, n und m für 0 stehen und M Eisen, Ruthenium oder Osmium ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, in der R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist und M Eisen ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 in Komplex-Assoziation mit einem Metall der Gruppe 8–10.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, in der in der Formel 1 R Methyl ist, R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist, R2 Phenyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist, R3 Phenyl ist, n und m für 0 stehen und M Eisen, Ruthenium oder Osmium ist und das Metall der Gruppe 8–10 Rhodium, Iridium oder Ruthenium ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 4 in Komplex-Assoziation mit einem Metall der Gruppe 8–10.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, in der (i) in der Formel 2 R Methyl ist, R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist, R2 Phenyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist, R3 Phenyl ist, n und m für 0 stehen und M Eisen, Ruthenium oder Osmium ist und (ii) das Metall der Gruppe 8–10 Rhodium, Iridium oder Ruthenium ist.
  11. Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen enantiomer reinen Verbindung mit der Formel 1:
    Figure 00660001
    welches die Schritte umfasst: (1) In-Kontakt-Bringen eines Dialkylamins mit der Formel 3:
    Figure 00660002
    mit einem Carbonsäureanhydrid mit der Formel (R10CO)2O, um eine Ester-Verbindung mit der Formel 4 zu erhalten:
    Figure 00660003
    (2) In-Kontakt-Bringen des im Schritt (1) erzeugten Esters mit einem Amin mit der Formel H2N-R1, um eine Zwischenprodukt-Verbindung mit der Formel 5 zu erhalten:
    Figure 00660004
    (3) In-Kontakt-Bringen der Zwischenprodukt-Verbindung 5 mit einem Halogenphosphin mit der Formel X-P(R2)2; worin R, R8 und R9 unabhängig aus substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; n für 0 bis 3 steht; m für 0 bis 5 steht; M aus Metallen der Gruppen IVB, VB, VIB, VIIB und Gruppe 8–10 ausgewählt ist; R10 ein C1- bis C4-Alkylrest ist; und X Chlor, Brom oder Iod ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, in dem R, R8 und R9 Methyl sind, R2 Phenyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist, R3 Phenyl ist, X Chlor oder Brom ist, n und m für 0 stehen und M Eisen, Ruthenium oder Osmium ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, in dem R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist, X Chlor ist und M Eisen ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 11, in dem das Carbonsäureanhydrid aus Essigsäure-, Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid ausgewählt ist und das Niederalkohol-Lösungsmittel aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek-Butanol oder tert-Butanol ausgewählt ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, in dem Schritt (3) in Anwesenheit eines (C3-C15)-Trialkylamins und eines unpolaren aprotischen Lösungsmittels durchgeführt wird, das aus 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden halogenierten Kohlenwasserstoffen und 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden cyclischen und acyclischen Ethern ausgewählt ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, in dem Schritt (3) in Anwesenheit von Triethylamin und Toluol durchgeführt wird.
  17. Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen enantiomer reinen Verbindung mit der Formel 2:
    Figure 00680001
    welches die Schritte umfasst: (1) In-Kontakt-Bringen eines Dialkylamins mit der Formel 6:
    Figure 00680002
    mit einem Carbonsäureanhydrid mit der Formel (R10CO)2O, um eine Ester-Verbindung mit der Formel 7 zu erhalten:
    Figure 00690001
    (2) In-Kontakt-Bringen des im Schritt (1) erzeugten Esters mit einem Amin mit der Formel H2N-R1, um eine Zwischenprodukt-Verbindung mit der Formel 8 zu erhalten:
    Figure 00690002
    (3) In-Kontakt-Bringen der Zwischenprodukt-Verbindung 8 mit einem Halogenphosphin mit der Formel X-P(R2)2; worin R, R8 und R9 unabhängig aus substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; n für 0 bis 3 steht; m für 0 bis 5 steht; M aus Metallen der Gruppen IVB, VB, VIB, VIIB und Gruppe 8–10 ausgewählt ist; R10 ein C1- bis C4-Alkylrest ist; und X Chlor, Brom oder Iod ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, in dem R, R8 und R9 Methyl sind, R2 Phenyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist, R3 Phenyl ist, X Chlor oder Brom ist, n und m für 0 stehen und M Eisen, Ruthenium oder Osmium ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, in dem R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist, X Chlor ist und M Eisen ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 17, in dem das Carbonsäureanhydrid aus Essigsäure-, Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid ausgewählt ist und das Niederalkohol-Lösungsmittel aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek-Butanol oder tert-Butanol ausgewählt ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, in dem Schritt (3) in Anwesenheit eines (C3-C15)-Trialkylamins und eines unpolaren aprotischen Lösungsmittels durchgeführt wird, das aus 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden halogenierten Kohlenwasserstoffen und 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden cyclischen und acyclischen Ethern ausgewählt ist.
  22. Verfahren nach Anspruch 20, in dem Schritt (3) in Anwesenheit von Triethylamin und Toluol durchgeführt wird.
  23. Aminophosphin-Verbindung mit der Formel
    Figure 00710001
    in der R und R1 unabhängig aus substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; R3, R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; n für 0 bis 3 steht; m für 0 bis 5 steht; und M aus Metallen der Gruppen IVB, VB, VIB, VIIB und Gruppe 8–10 ausgewählt ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, in der R Methyl ist, R1 Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist, R3 Phenyl ist, n und m für 0 stehen und M Eisen, Ruthenium oder Osmium ist.
  25. Aminophosphin-Verbindung mit der Formel
    Figure 00720001
    in der R und R1 unabhängig aus substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; R3, R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; n für 0 bis 3 steht; m für 0 bis 5 steht; und M aus Metallen der Gruppen IVB, VB, VIB, VIIB und Gruppe 8–10 ausgewählt ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 25, in der R Methyl ist, R1 Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist, R3 Phenyl ist, n und m für 0 stehen und M Eisen, Ruthenium oder Osmium ist.
  27. Verfahren zur enantioselektiven Hydrierung einer hydrierbaren Verbindung, welches das In-Kontakt-Bringen der hydrierbaren Verbindung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines in irgendeinem der Ansprüche 7 bis 10 definierten Katalysator-Komplexes umfasst.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, in dem die hydrierbare Verbindung den Rest C=C(N-C=O)-C=O enthält.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, in dem die hydrierbare Verbindung die Formel 10 aufweist:
    Figure 00730001
    in der: R11, R12 und R14 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; und R13 aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1- bis C20-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C1- bis C20-Alkoxy, substituiertem und unsubstituiertem C3- bis C8-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem C3- bis C8-Cycloalkoxy, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem C6- bis C20-Aryl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem C6- bis C20-Aryloxy, substituiertem und unsubstituiertem C4- bis C20-Heteroaryl, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind, und substituiertem und unsubstituiertem C4- bis C20-Heteroaryloxy ausgewählt ist, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind; oder R13 und R14 zusammen eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 1–4 Kettenkohlenstoffatomen unter Bildung eines Lactams darstellen.
  30. Verfahren nach Anspruch 27, in dem die hydrierbare Verbindung die Formel 14 aufweist:
    Figure 00740001
    in der: R15 aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl und substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl ausgewählt ist und R16 und R17 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind.
  31. Verfahren nach Anspruch 27, in dem die hydrierbare Verbindung die Formel 16 aufweist:
    Figure 00740002
    in der: R18 und R19 unabhängig aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem, verzweigt- und geradkettigem (C1-C20)-Alkyl und substituiertem und unsubstituiertem (C3-C8)-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem carbocyclischem (C6-C20)-Aryl und substituiertem und unsubstituiertem (C4-C20)-Heteroaryl ausgewählt sind, wobei die Heteroatome aus Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff ausgewählt sind; oder R18 und R19 zusammen eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 1–4 Kettenkohlenstoffatomen unter Bildung eines α-Ketolactons darstellen.
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