DE69813297T2

DE69813297T2 - Asymmetrische hydrierung

Info

Publication number: DE69813297T2
Application number: DE69813297T
Authority: DE
Inventors: Frank Beinewald; Joseph Burk; Edward Fox; Antonio Zanotti-Gerosa
Original assignee: Chirotech Technology Ltd
Current assignee: Chirotech Technology Ltd
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2018-12-17
Also published as: ATE236869T1; JP2002508345A; AU1572399A; EP1042270B1; DE69813297D1; WO1999031041A1; EP1042270A1; CA2309668A1

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren, die sich für die großtechnische Herstellung von enantiomer angereicherten 2-substituierten Bernsteinsäurederivaten eignen. Insbesondere betrifft sie die asymmetrische Hydrierung von Isomermischungen von (E)- und (Z)-Itaconatderivaten ebenso wie von β,β-disubstituierten Itaconatderivaten unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysator-Komplexes.

Hintergrund der Erfindung

Enantiomer angereicherte 2-substituierte Bernsteinsäuren (siehe nachstehende Formeln 2a und 2b) haben kürzlich als brauchbare chirale Bausteine und Peptidmimetika beim Design von Pharmazeutika, Aromastoffen und Duftstoffen und Agrochemikalien mit verbesserten Eigenschaften Interesse geweckt. Z. B. ist die Nützlichkeit von 2-substituierten Bernsteinsäurederivaten in großem Umfang durch die Synthese einer Reihe von neuen, wirksamen, oral bioverfügbaren Arzneimitteln gezeigt worden [J. J. Talley et al., in Catalysis of Organic Reactions, J. R. Kosak, T. A. Johnson (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc. (1994), Kapitel 6, und H. Jendralla, Synthesis (1994) 494].
Chirale Succinate können auf einfache Weise (z. B. über die Stobbe- Kondensation) aus unsubstituierten Bernsteinsäureestern und Aldehyden oder Ketonen und anschließender asymmetrischer Hydrierung der β-substituierten Itaconatderivat-Zwischenstufen hergestellt werden. Letztere Reaktion kann dargestellt werden als
Die unsubstituierte Stammsubstanz, Itaconsäure (1, R¹ = R² = R³ = R&sup4; = H), oder deren Natriumsalz können mit Rhodiumkatalysatoren, die den chiralen Liganden N-Acyl-3,3'-bis(diphenylphosphino)pyrrolidin (BPPM) tragen, mit bis zu 92% Enantiomerenüberschuss (ee) enantioselektiv zu 2-Methylbernsteinsäure hydriert werden [I. Ojima et al., Chem. Lett., 1978, 567, I. Ojima et al., Chem. Lett. 1978, 1145, K. Achiwa, Tetrahedron Lett., 1978, 1475]. Ein Rhodiumkatalysator mit dem chiralen Diphosphin DIPAMP liefert 2-Methylsuccinat mit bis zu 88% ee [W. C. Christofel, B. D. Vineyard, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4406 und US-A-4939288]. Ähnliche Ergebnisse sind mit einem Rutheniumkatalysator erhalten worden, der den chiralen Diphosphinliganden BINAP enthält [H. Kawano et al., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1905]. Rhodiumkatalysatoren, die modifizierte DIOP-Liganden tragen, liefern 2-Methylbernsteinsäurederivate mit variablen Enantioselektivitäten zwischen 7 und 91% ee. Bei diesen letzteren Reaktionen hängt der ee-Wert sehr von der Rhodiumkatalysatorvorstufe ab und davon, ob die freie Säure oder der Ester verwendet wird [T. Morimoto et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 735]. Bessere Ergebnisse sind mit einem neutralen Rhodiumkatalysator des chiralen Diphosphins 2,2'-Bis(dicyclohexylphosphino)-6,6'-dimethyl-1,1'-biphenyl (BICHEP) angegeben worden, durch den Dimethylitaconat mit 99% ee hydriert wurde [T. Chiba et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 4745].
Im Gegensatz zu den Erfolgen, die bei unsubstituierten Itaconatderivaten erreicht wurden, war die asymmetrische Hydrierung von β-substituierten Itaconsäurederivaten der allgemeinen Struktur 3 und 4 (R³ + H) eine größere Herausforderung; relativ wenige Berichte über eine hohe Enantioselektivität (über 90% ee) sind erschienen. Die herabgesetzte Wirksamkeit von bekannten asymmetrischen Katalysatoren für die Hydrierung von β-substituierten Itaconsäurederivaten 3 und/oder 4 ist besonders augenscheinlich, wenn R³ eine Alkylgruppe ist, wobei keine Enantioselektivität über 90% ee für diesen Fall berichtet worden ist.
Es ist erwähnenswert, dass enantiomer reine Verbindungen für viele Anwendungen, z. B. in der pharmazeutischen Industrie, notwendig sind. Folglich ist die Bereitstellung von enantiomerer Reinheit das letztendliche Ziel eines asymmetrischen Verfahrens und im Hinblick auf das Verfahren ist die Erzielung einer hohen Enantioselektivität bei einer Transformation des hier beschriebenen Typs entscheidend. 90% ee wird häufig als untere annehmbare Grenze gewählt, da Verbindungen bezüglich der enantiomeren Reinheit häufig durch Umkristallisation gereinigt werden können, wenn der Ausgangswert über 90% ee liegt. Bei Enantiomerenüberschüssen von weniger als 90% ee wird die Reinigung zunehmend schwieriger.
Eine Hauptschwierigkeit, der man bei β-substituierten Itaconsäurederivaten gegenübersteht, besteht darin, dass sie häufig als Mischung von geometrischen E- und Z-Isomeren, d. h. der Formeln 3 bzw. 4, hergestellt werden. Dies ergibt ernsthafte Schwierigkeiten bei anschließenden Hydrierungsreaktionen, da die unterschiedlichen geometrischen Isomere typischerweise mit enorm unterschiedlichen Geschwindigkeiten und Enantioselektivitäten reduziert werden. Dementsprechend ist es notwendig gewesen, die E- und Z-Isomere (3 und 4) vor der Hydrierungsreaktion zu trennen. Vom Standpunkt des Verfahrens ist dies verschwenderisch und zeitaufwendig und schränkt die Ausbeute ein.
Mehrere Berichte haben die Fähigkeit zur Hydrierung reiner β-substituierten (E)-Itaconatderivate (3) offenbart. Aber selbst wenn die Substrate reine E-Isomere waren, ist eine hohe Enantioselektivität auf die Hydrierung von β-Arylitaconatderivaten (3, R³ = aromatischer Ring wie Phenyl oder Naphthyl) beschränkt gewesen. Isomerenreine (E)-β-Phenylitaconat-Derivate sind mit einem DIPAMP-Rh- Katalysator mit bis zu 97% ee hydriert worden [US-A-4939288]. Die gleichen Substrate wurden mit einem Ru-BINAP-Katalysator mit bis zu 90% ee hydriert [H. Kawano et al., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1905]. Ein Rhodiumkomplex, der einen modifizierten DIOP-Liganden trägt, ermöglicht die Hydrierung von mehreren (E)-β- Arylitaconat-Derivaten mit einer Enantioselektivität von bis zu 96% ee [T. Morimoto et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 735].
Trotz dieser beeindruckenden Ergebnisse sind für die Hydrierung von (E)-β- Alkylitaconat-Derivaten (3, R³ = Alkyl), die bezüglich des E-Isomers rein waren, relativ schlechte Enantioselektivitäten angegeben worden. Der vorstehend aufgeführte DIPAMP-Rh-Katalysator lieferte 2-Isobutylsuccinat mit nur 76% ee bei Hydrierung des (E)-Substrats 3 (R³ = CH(CH&sub3;)&sub2;) [US-A-4939288]. Es ist bedeutsam, dass angegeben wird, dass das (Z)-Isomer dieses Substrats (d. h. 4, R³ = CH(CH&sub3;)&sub2;) kein geeignetes Substrat für diese Reaktion ist und vor der Hydrierung vom (E)- Substrat abgetrennt werden muß. Diese geringe Enantioselektivität, die mit diesem speziellen Substrat unter Verwendung bekannter Katalysatoren erreicht wird, ist bedauerlich, da das Succinatprodukt 2 (R³ = CH(CH&sub3;)2) als kritische Komponente für zahlreiche neue Arzneimittelkandidaten dient.
Für Itaconatderivate, die zwei Substituenten in β-Position aufweisen (β,β- disubstituierte Itaconate der Formel 1, worin R³, R&sup4; ≠ H) ist daher bislang nachgewiesen worden, dass es unmöglich ist, sie mit hoher Enantioselektivität und hoher Geschwindigkeit zu hydrieren. Das einzige Beispiel dieses Typs, über das berichtet wurde, ergab, dass das Dimethyl-β,β-Dimethylitaconat mit einem Rh-TRAP- Katalysatorsystem hydriert werden kann, wobei die höchste Enantioselektivität 78% ee war [R. Kuwano et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2521].

Zusammenfassung der Erfindung

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung basiert auf der Feststellung, dass eine breite Vielfalt von unterschiedlichen Itaconatderivaten unter Verwendung bestimmter chiraler Mono- und Diphosphin-Übergangsmetall-Katalysatoren ohne weiteres hydriert werden können, um stark enantiomer angereicherte 2-substituierte Succinate zu erhalten. Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Erkenntnis, dass ein isomerisiertes Produkt gebildet wird, wenn R³ und/oder R&sup4; ein α-H-Atom aufweisen; dieses unerwünschte Produkt kann entfernt werden, sobald die Anwesenheit erkannt worden ist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung basiert auf der Feststellung, dass eine effiziente Herstellung mit hoher Ausbeute eines enantiomer angereicherten 2-substituierten Bernsteinsäurederivats (2) durch asymmetrische Hydrierung in Anwesenheit eines Übergangsmetallkomplexes eines chiralen Phosphins durch Verwendung spezieller Salzformen des Hydrierungssubstrats erleichtert wird.
Wichtige Eigenschaften der vorliegenden Erfindung beinhalten: (i) die Fähigkeit, β-Alkyl-substituierte Itaconatderivate mit einer sehr hohen Enantioselektivität zu hydrieren, (ii) die Fähigkeit, eine Isomermischung von (E)- und (Z)-Itaconatderivaten mit einer sehr hohen Enantioselektivität zu hydrieren, (iii) die Fähigkeit, β,β-disubstituierte Itaconatderivate mit einer hohen Enantioselektivität zu hydrieren, (iv) die Fähigkeit, spezifisch Itaconatsubstrate in Anwesenheit eines isomerisierten (dekonjugierten) Analogons des Substrats, das während der Substratsynthese gebildet wird, zu hydrieren, (v) ein zweckmäßiges Verfahren zur Trennung der Succinatprodukte und des verbleibenden isomerisierten Substrats, was zur leichten Reinigung der Produkte führt, und (vi) ein wirksames Gesamtverfahren, das die obigen Merkmale für die Synthese von enantiomer reinen 2-substituierten Succinatderivaten einschließt. Jedes Enantiomer des 2-substituierten Succinatderivats kann durch das hier beschriebene Verfahren erhalten werden.
Daneben kann der Einsatz von Salzformen für bestimmte Hydrierungssubstrate eine Reihe von Vorteilen aufweisen. Zunächst können die Bildung und Isolierung einer Salzform ein zweckmäßiges Mittel zur Ausführung der Substratreinigung vor der Hydrierung liefern, sollte dies erforderlich sein. Zweitens können bei einem gegebenen Molverhältnis von Substrat zu Katalysator (S/K-Verhältnis) und gegebener Reaktionszeit eine größere Substratumwandlung und/oder eine höhere Enantioselektivität erreicht werden. Drittens ermöglichen hohe Reaktionsgeschwindigkeiten die Ausführung der Reaktionen bei niedrigen Temperaturen, z. B. 0ºC, wodurch eine höhere enantiomere Reinheit des Produkts festgestellt wird.

Beschreibung der Erfindung

Sowohl β-substituierte als auch β,β-disubstituierte Itaconatderivate können leichter durch Stobbe-Kondensation zwischen Dialkylsuccinaten 5 und Aldehyden (6, R³ = H) oder Ketonen (6, R³, R&sup4; + H) in Anwesenheit einer Base hergestellt werden. Ein Übersichtsartikel, der die Stobbe-Kondensation beschreibt, kann in Org. React., 1951, 6, 1-73, gefunden werden. Im allgemeinen führt die Stobbe-Kondensation zu einer Mischung der E- und Z-Isomere der Itaconatderivate 7 und 8, insbesondere wenn R³ und/oder R&sup4; Alkylgruppen sind.
Für die Produkte der Stobbe-Kondensation ist es typisch, dass R¹ eine Veresterungsgruppe ist und R² H ist. Derartige Verbindungen sind bevorzugte Ausgangsmaterialien für den Einsatz in dieser Erfindung.
Wenn R³ oder R&sup4; im Aldehyd oder Keton 6 eine C-H-Gruppe in Nachbarschaft zur Carbonyl-Funktion (C=O) enthält, z. B. wenn R&sup4; CHR&sup5;R&sup6; ist, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils H oder irgendeine andere Gruppe in Übereinstimmung mit der Definition von R&sup4; sind, dann kann sich außerdem auch eine signifikante Menge der isomerisierten (dekonjugierten) Verbindung 9 bilden. In einigen Fällen kann diese z. B. in Abhängigkeit vom Katalysator das Hauptprodukt der Stobbe-Kondensationsreaktion sein. Die Anwesenheit der isomerisierten Verbindung 9 in der Mischung ist möglicherweise schädlich, da die Hydrierung dieses Materials racemisches Succinatprodukt liefert.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann eine Mischung von Stobbe- Produkten aus E- und Z-Isomeren 7 und 8 zusammen mit der regioisomeren, dekonjugierten Verbindung 9 ohne irgendeine spezielle Reinigung in der Hydrierungsreaktion eingesetzt werden, in der nur die Itaconatsubstrate 7 und 8 zum gewünschten Succinatprodukt (2a oder 2b) mit sehr hoher Enantioselektivität reduziert werden. Dies steht im Gegensatz zu allen früheren Verfahren, in denen nur gereinigte (E)-Itaconatsubstrate im Hydrierungsverfahren eingesetzt werden konnten.
Als ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist festgestellt worden, dass eine Stobbe-Produktmischung eines β,β-disubstituierten Itaconatderivats (z. B. 7, R³, R&sup4; ≠ H) und von Regioisomer 9 so behandelt werden kann, dass nur das Itaconatderivat zum gewünschten Succinatprodukt (2a oder 2b) mit hoher Enantioselektivität hydriert wird. Bei keinem anderen vorherigen Katalysatorsystem ist gezeigt worden, dass eine asymmetrische Hydrierung von β,β-disubstituierten Itaconatderivaten mit hoher Enantioselektivität möglich ist.
Geeignete Substrate für das vorstehend umrissene Hydrierungsverfahren haben die allgemeine Struktur 7 oder 8 oder sind eine Mischung davon, worin R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig H oder eine organische Gruppe mit bis zu 30 C-Atomen sein können oder R' und R² unabhängig ein Kation sind oder R³ und R&sup4; unter Bildung eines Rings verbunden sind, mit der Maßgabe, dass R³ und/oder R&sup4; nicht H sind. In einer Ausführungsform liefert die Erfindung ein verbessertes Verfahren, wenn R³ oder R&sup4; H ist; typischerweise ist das andere C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder Aralkyl. Die Tatsache, dass β,β-disubstituierte Itaconate in diesem Verfahren wirksam hydriert werden können, bedeutet auch, dass R³ und R&sup4; jeweils eine organische Gruppe mit bis zu 30 C-Atomen sein können, z. B. C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder Aralkyl, und vorzugsweise gleich sind oder sie können unter Bildung eines Rings verknüpft sein, z. B. eines gesättigten carbocyclischen Rings. R¹ ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder Aralkyl und R² ist vorzugsweise H (oder ein Kation).
Wenn ein Salz der Vorstufe verwendet wird, kann es sich um eine Salzform jedes Itaconatderivats handeln, das entweder β-substituiert oder β,β-disubstituiert sein kann. In diesem Fall kann R² ein Metall, z. B. ein Alkalimetall, oder ein anderes Kation darstellen. Typischerweise wird dies in situ durch Zugabe einer starken Base, wie eines Metallalkoxids, z. B. NaOMe, gebildet. Diese kann in einer unterstöchiometrischen Menge verwendet werden, z. B. in katalytischer Menge.
Alternativ kann das Salz z. B. mit einem Gegenion YH&spplus; gebildet werden, wie jenes, das von einem Amin Y oder einem Phosphin Y abgeleitet wird. Primäre 0M0- Alkylamine und Cycloalkylamine sind bevorzugt, insbesondere tert.-Butylamin. Tertiäre Amine wie Triethylamin können ebenfalls verwendet werden.
Insbesondere bei Verwendung von einem Amin- oder Phosphinsalz wird dieses gewöhnlich vor dem Einsatz im Verfahren isoliert, es kann aber auch alternativ in situ erzeugt werden. Die Isolierung der Salzvorstufe kann als Mittel zur Ausführung der Substratreinigung, gewöhnlich durch Kristallisation, z. B. zur Entfernung regioisomerer Verunreinigungen vorteilhaft sein. Dieser Schritt ist jedoch nicht immer notwendig, insbesondere wenn die Stobbe-Kondensation unter sorgfältig regulierten Bedingungen durchgeführt wird, bei denen regioisomere Verunreinigungen nicht gebildet werden, z. B. bei einer Temperatur von etwa 5ºC statt bei normaler Raumtemperatur.
Temperatureffekte können sich im Verfahren nach der vorliegenden Erfindung ebenfalls bemerkbar machen, wobei eine Erniedrigung der Reaktionstemperatur zu einer verbesserten Enantioselektivität für bestimmte Substrate führt, z. B. wenn R³/R&sup4; eine cyclische Gruppe ist oder wenn die Vorstufe ein Amin- oder Phosphinsalz ist. Insbesondere in solchen Fällen kann die Reaktionstemperatur weniger als 10ºC betragen und liegt vorzugsweise bei -25 bis +5ºC.
Katalysatoren, die sich für das neue asymmetrische Hydrierungsverfahren eignen, umfassen ein Übergangsmetall, das an einem geeigneten chiralen Phosphinliganden komplexiert ist. Der Ligand ist vorzugsweise ein Monophosphin- oder Diphosphinligand, der in jeder enantiomeren Form verwendet werden kann. Das bevorzugte Übergangsmetall ist Rhodium; andere, die verwendet werden können, beinhalten Ruthenium und Iridium.
Bevorzugte Phosphine sind solche, die einen geeignet substituierten Phosphorheterocyclus der allgemeinen Struktur 10 beinhalten, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und das carbocyclische Gerüst von 10 mit einem oder mehreren Substituenten R substituiert ist, so dass die Struktur 10 chiral ist, und worin der Substituent R eine organische Gruppe mit bis zu 20 C-Atomen ist, typischerweise ein linearer oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffsubstituent, der aber auch Heteroatome enthalten kann. Wenn mehr als ein Substituent R in der Struktur 10 vorhanden ist, können diese Substituenten R gleich oder verschieden sein und sie können unter Bildung von Ringsystemen verbunden sein, die mit dem für 10 erläuterten carbocyclischen Stammgerüst kondensiert sind. Monophosphine, die die Phosphor-heterocyclische Einheit 10 enthalten, haben die allgemeine Struktur 11, worin R' eine organische Gruppe mit bis zu 20 C-Atomenist. Alternativ können zwei Phosphorheterocyclen der Struktur 10 mit Einer Verknüpfungseinheit verbunden sein, um ein Diphosphin der allgemeinen Struktur 12 zu bilden, wobei die Verknüpfungseinheit eine organische Gruppe mit bis zu 30 C-Atomen ist, die eine lineare, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoff- oder Heteroatombeschaffenheit aufweist.
Beispiele für diese Liganden schließen 2,4-disubstituierte Phosphetane 13, z. B. wie in WO-A-9802445 offenbart, ebenso wie die DuPHOS- [US-A-5171892] und BPE-Reihen [US-A-5008547] von Bisphospholanen, 14 bzw. 15, ein. Letztere Liganden bilden die am meisten bevorzugte Klasse von Diphosphinen für das hier beschriebene asymmetrische Hydrierungsverfahren.
Der Besitz einer Reihe von homologen Liganden der Typen 11 bis 15, die mit einem Satz von unterschiedlichen Gruppen R substituiert sind, ist für den Erfolg bei asymmetrischen Hydrierungen bedeutsam, da die Vorhersage schwierig ist, welcher Katalysator einen bestimmten Substrattyp mit hoher Selektivität hydriert. Für ein gegebenes Substrat kann die Enantioselektivität von der Beschaffenheit des Substituenten R abhängen, der am carbocyclischen Ring von DuPHOS, BPE oder einem anderen Liganden gebunden ist (wie aus nachstehender Tabelle 1 ersichtlich). Typischerweise kann ein Satz von Ligand-Metall-Komplexen durchmustert werden, um den optimalen Katalysator für eine gegebene Transformation zu identifizieren, obwohl ein derartiges Screening, falls notwendig, ohne weiteres vom Fachmann unter Bezugnahme auf die hier bereitgestellte Lehre ausgeführt wird. Der geeignete Komplex kann von Substrattyp zu Substrattyp wechseln: es ist gezeigt worden, dass Rhodiumkomplexe, die bestimmte DuPHOS- und BPE-Liganden enthalten, mehrere olefinische Substratarten, wie Enamide, mit sehr hoher Enantioselektivität hydrieren [Burk et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10125], während andere Substrate, wie α,β-ungesättigte Carbonsäuren und Allylalkohole, nur mit sehr geringer Selektivität reduziert werden. Z. B. können sowohl β-substituierte als auch β,β-disubstituierte α-Enamidester mit hoher Enantioselektivität unter Verwendung bestimmter DuPHOS- und BPE-Rhodiumkatalysatoren zu α-Aminosäurederivaten hydriert werden [Burk et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9375]. Ferner können β-substituierte α-Arylenamide mit hoher Enantioselektivität zu α-Arylalkylaminderivaten hydriert werden [Burk et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 5142], jedoch werden β,β-disubstituierte α-Arylenamide mit den gleichen Katalysatoren mit sehr geringer Enantioselektivität (0 bis 5% ee) hydriert.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein vollständiges Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Succinatderivaten (2) aus Itaconatsubstraten 7 und 8, welche über die Stobbe-Kondensation ohne weiteres erhalten werden. Dieses Verfahren beinhaltet eine hoch enantioselektive Hydrierung von Itaconatsubstraten 7 und 8, gemeinsam als E/Z-Mischung oder unabhängig und in Anwesenheit oder Abwesenheit der isomerisierten Verbindung 9. Für die Hydrierung können entweder kationische oder neutrale Rhodiumkomplexe eingesetzt werden, die die vorstehend aufgeführten chiralen Phosphinliganden 11 bis 15 enthalten. Wenn der Ligand vom Bisphospholantyp der Formel 14 oder 15 ist, ist es anscheinend wahrscheinlicher, dass das isomerisierte Produkt 9, wenn es gebildet werden kann, nicht hydriert wird.
Eine Ausführungsform der Erfindung stellen auch eine Produktisolierung und eine Reinigungsvorschrift dar, wodurch das Hydrierungsrohprodukt in geeigneter Weise von der verbleibenden isomerisierten Verbindung 9 abgetrennt werden kann. Diese Vorschrift bringt die Umwandlung der isomerisierten Verbindung 9 in eine leichter trennbare Verbindung mit sich. Ein Beispiel für dieses Verfahren beinhaltet die Behandlung der Hydrierungsproduktmischung, die aus dem gewünschten Produkt 2 und der isomerisierten Verbindung 9 zusammengesetzt ist, mit einer basischen Iodlösung, was zu einer Iodolactonisierung von 9 führt, während 2 nicht reagiert. Basische Extraktionsverfahren ermöglichen die leichte Trennung des gewünschten Produkts 2 (verbleibt in der basischen wässrigen Phase) von verbleibenden Verunreinigungen (z. B. neutralen iodolactonisierten Produkten von 9) und ermöglichen die Isolierung des 2-substituierten Succinats in sehr reiner Form. Die Ausbeute und der Enantiomerenüberschuss des Produkts 2 werden durch dieses Verfahren nicht beeinflusst. Ferner kann die Reinigung des gewünschten 2-substituierten Succinats 2 durch Bildung von Salzen (d. h., Aminsalzbildung durch Zugabe von Aminen zur Carbonsäure 2) und anschließender Umkristallisation bewerkstelligt werden.
Der Einsatz einer Salzvorstufe ist besonders bevorzugt, wenn das Hydrierungssubstrat ein β,β-disubstituiertes Itaconatderivat ist, worin z. B. R³ = R&sup4; = Methyl.
Andernfalls kann es sein, dass eine hohe Substratumwandlung mit annehmbaren S/K-Verhältnissen (typischerweise > 200 : 1) schwer zu erreichen ist. Siehe z. B. die Beispiele 18 und 19. Beim zuerst Erwähnten wurde die Hydrierung des tert.- Butylaminsalzes von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester, die durch einen Rhodium(I)-Komplex von (R,R)-Methyl-BPE mit SIK = 500 : 1 katalysiert wurde, bei 0ºC unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel durchgeführt. Dies ergab eine vollständige Substratumwandlung nach 20 h, wobei sich nach Salzspaltung (R)- 2-Isopropylbernsteinsäure-1-methylester mit 95% ee ergab. Die Anreicherung des Salzes auf mindestens 99% ee konnte dann einfach durch erneute Aufschlämmung in frischem Lösungsmittel und dann Filtrieren erreicht werden. In Beispiel 19 ergab die Reaktion der freien Säure von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester unter ähnlichen Bedingungen mit einer höheren Katalysatorbeladung (SIK = 300 : 1) nur 33% Substratumwandlung, mit (R)-2-Isopropylbernsteinsäure-1-methylester ergaben sich 88% ee.
Insgesamt liefert die vorliegende Erfindung ausgehend von ohne weiteres verfügbaren, preiswerten Ausgangsmaterialien ein einfaches Verfahren zur Synthese von wertvollen, stark enantiomer angereicherten 2-substituierten Succinaten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 17 erläutert auch die Entfernung von unerwünschtem Regioisomer. Die Herstellungen 1 bis 7 erläutern die Herstellung von Ausgangsmaterialien.
TBME = tert.-Butylmethylether
GC = gaschromatographische Analyse

Herstellung 1: 2-Isobutylidenbernsteinsäuremonomethylester

Kalium-tert.-butoxid (988 g, 8,8 mol) wurde in 6 l tert.-Butanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Mischung von 577 g (8 mol) Isobutyraldehyd und 1,46 kg (10 mol) Dimethylsuccinat in 1 l tert.-Butanol über einen Zeitraum von 1 h zugegeben. Die Mischung wurde 2 h auf 50ºC erwärmt und es wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 5 l Wasser gelöst und zweimal mit 1 l Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 2 l Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was 1,468 kg (98%) eines gelben Öls ergab. Das ¹H-NMR wies auf etwa 60% des E- Isomers, etwa 13% des Z-isomers, etwa 19% isomerisiertes Material und etwa 8% einer anderen olefinischen Verbindung hin.
Die Behandlung dieses Rohmaterials mit 2 l Pentan führte zur Kristallisation. Die Kristalle wurden abfiltriert, zweimal mit 300 ml Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet. 658 g (44%) eines hellgelben, klebrigen Feststoffs wurden erhalten. Das ¹H-NMR wies auf etwa 82% E-Isomer, etwa 7% Z-Isomer und etwa 11% isomerisiertes Material hin.
Herstellung 2 2-Isobutylidenbernsteinsäuremonoethylester Zu einer Lösung von 11,2 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml tert.- Butanol wurde eine Mischung von 17,4 g (0,1 mol) Diethylsuccinat und 7,2 g (0,1 mol) Isobutyraldehyd über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und für eine weitere Stunde auf 50ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und in einen Scheidetrichter überführt. Die Lösung wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen, mit 6 M HCl angesäuert und wiederum zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, was 13,6 g (68%) eines gelbbraunen Öls ergab. ¹H-NMR: 59% E-Isomer, 19% Z-Isomer, 22% isomerisiertes Material.

Herstellung 3: 2-(Cyclohexylmethyliden)bernsteinsäuremonoethylester

Zu einer Lösung von 11,2 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml tert.- Butanol wurde eine Mischung von 17,4 g (0,1 mol) Diethylsuccinat und 11,2 g (0,1 mol) Cyclohexylcarboxaldehyd über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Die Mischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und für eine zusätzliche Stunde auf 50ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und in einen Scheidetrichter überführt. Die Lösung wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen, mit 6 M HCl angesäuert und wiederum zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, was 18,9 g (79%) eines gelbbraunen Öls ergab. ¹H-NMR: 66% E-Isomer, 13% Z-Isomer, 15% Cyclohexenyl-Isomer, 6% andere ungesättigte Olefinverbindung.

Herstellung 4: 2-(2,2,2-Trimethylethyliden)bernsteinsäuremonomethylester

Zu einer Lösung von 11,2 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml tert.- Butanol wurde eine Mischung von 14,6 g (0,1 mol) Dimethylsuccinat und 8,6 g (0,1 mol) Trimethylacetaldehyd über einen Zeitraum von 30 min gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und für eine zusätzliche Stunde auf 50ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und in einen Scheidetrichter überführt. Die Lösung wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen, mit 6 M HCl angesäuert und wiederum zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, was 14,9 g (75%) eines hellgelben, cremigen Feststoffes ergab. ¹H-NMR: > 95% E-Isomer.

Herstellung 5: 2-Isopropylidenbernsteinsäuremonoethylester

Zu einer Lösung von 11,2 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml tert.- Butanol wurde eine Mischung von 17,4 g (0,1 mol) Diethylsuccinat und 5,6 g (0,1 mol) Aceton über einen Zeitraum von 5 min zugegeben. Die Mischung wurde für 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und in einen Scheidetrichter überführt. Die Lösung wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen, mit 6 M HCl angesäuert und wiederum zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, was 15,8 g (85%) eines braunen Öls ergab. ¹H-NMR: 86% konjugiertes Produkt, 14% dekonjugiertes Produkt.

Herstellung 6: 2-Cyclohexylidenbernsteinsäuremonoethylester

Zu einer Lösung von 17,4 g (0,1 mol) Diethylsuccinat und 9,8 g (0,1 mol) Cyclohexanon in 100 ml tert.-Butanol wurden 11,2 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid in einer Portion zugegeben. Man ließ die Mischung 30 min bei Raumtemperatur rühren. 10 ml Wasser wurden zugegeben und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und in einen Scheidetrichter überführt. Die Lösung wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, um neutrale Verunreinigungen zu entfernen, mit 6 M HCl angesäuert und wiederum zweimal mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, was 18,5 g (82%) eines dicken, gelben Öls ergab. ¹H-NMR: 86% konjugiertes Produkt, 14% dekonjugiertes Produkt.

Beispiele 1 bis 16

Eine Lösung von 4 mmol des Rohprodukts von einer der Herstellungen 1 bis 6 und 3 mmol Natriummethanolat in 7 ml entgastem Methanol wurde in eine mit Stickstoff gespülte 25 ml Bombe überführt. Die Bombe wurde dreimal mit 5 atm Wasserstoff druckbeaufschlagt und anschließend wurde der Katalysator (Lösung in 1 ml Methanol) eingespritzt. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 503 kPa (73 psi) in den Beispielen 1 bis 12, 310 kPa (45 psi) in Beispiel 13 und 1.034 kPa (150 psi) in den Beispielen 14 bis 16 rühren. Das S : K- Verhältnis betrug 1.000 : 1 in den Beispielen 1 bis 12 und 500 : 1 in den Beispielen 13 bis 16.
Nach der Reaktion wurde der Druck abgelassen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml 1 M Salzsäure behandelt und das Produkt wurde dreimal mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Enantiomerenüberschuss wurde durch GC oder HPLC mit einer chiralen stationären Phase bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Umwandlung wurde auf Basis der E- und Z-Isomere bestimmt. n.b. = nicht bestimmt. In allen untersuchten Fällen lieferte der R,R-Katalysator (S)-2-Alkylsuccinat, während der S,S-Katalysator das R- Isomer lieferte. Tabelle 1

Beispiel 17

Asymmetrische Hydrierung

Zu einer Lösung von 532 g (2,86 mol) 2-Isobutylenbernsteinsäuremonomethylester (82,7 : 11-Mischung von Herstellung 1) in 4,5 l Methanol wurden 96 g (1,72 mol) Natriummethoxid gegeben. Die Mischung wurde in einen 7 l Hydrierungsreaktor überführt. Die Mischung wurde mit Stickstoff für 2 h entgast und danach fünfmal mit 517 kPa (75 psi) Wasserstoff unter Rühren druckbeaufschlagt (jeweils 5 min). Eine Lösung von 540 mg (0,89 mmol) [((R)-MeDuPHOS)Rh(COD)]BF&sub4; in 20 ml Methanol wurde zugegeben und die Mischung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 200 bis 520 kPa (30 bis 75 psi) für 8 h gerührt. Die NMR-Analyse zeigte, dass sowohl die E- als auch die Z-Isomere hydriert wurden und dass der 2-Isobutenylbernsteinsäuremonomethylester nicht beeinflusst wurde. Der Enantiomerenüberschuss des rohen 2-Isobutylbernsteinsäuremonomethylesters wurde mit 94% bestimmt.

Reinigung durch Iodolactonisierung

Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von etwa 1 l konzentriert, 500 m11 Wasser 101 g (1,2 mol) Natriumhydrogencarbonat und 119 g (0,47 mol) 10d wurden zugegeben und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Festes Natriumsulfit wurde zur Mischung gegeben, um überschüssiges Iod zu zerstören. Die Mischung wurde in einem Rotationsverdampfer auf ein Volumen von etwa 1 l konzentriert und dreimal mit 0,5 l Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und wiederum dreimal mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die Analyse der vereinten organischen Schichten zeigte nur 2- Isobutylbernsteinsäuremonomethylester, 94% ee.

Kristallisation

Die vorstehende Lösung wurde mit 1 l Ethylacetat verdünnt und eine Lösung von 219 g (3 mol) tert.-Butylamin in 200 ml Ethylacetat wurde über einen Zeitraum von 2 h zugegeben. Die sehr dicke Mischung wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, dreimal mit 2 l Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 465 g (71% Ausbeute) weißes Pulver ergab, > 99% ee.

Herstellung 7: tert.-Butylaminsalz von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methyiester

Eine Lösung von tert.-Butylamin (124 ml, 1,19 mol) in tert.-Butylmethylether (TBME, 100 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 h zu einer Lösung von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester (205 g, 1,19 mol) in TBME (350 ml) gegeben. Die sich ergebende dicke Suspension wurde bei Raumtemperatur für eine zusätzliche Stunde gerührt, dann wurde der feste Niederschlag gesammelt, mit TBME (1 l) gewaschen und im Vakuum bei 40ºC für 48 h getrocknet, was 181 g Salz als ein weißes Pulver ergab (Ausbeute 62%).

Beispiel 18

Eine Lösung des tert.-Butylaminsalzes von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1- methylester (162 g, 0,66 mol) in Methanol (800 ml) wurde in einen 2 I Hochdruckhydrierungsreaktor überführt und durch viermalige Druckbeaufschlagung und Belüftung mit 10 bar Wasserstoff entgast. Der Reaktor wurde dann auf 0ºC gekühlt und eine Lösung von [Rh(COD)(S,S)-Me-BPE]OTf (0,80 g, 0,0013 mol) in Methanol (10 ml) wurde durch den Lösungsmitteleinlass zugegeben. Die Reaktion wurde wiederum mit Wasserstoff gespült und bei 0ºC unter einem Wasserstoffdruck von 10-7 bar gerührt. Nach 22 h ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, der Reaktor wurde in einem Abzug belüftet, die Reaktionsmischung wurde in einen Rundkolben überführt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Eine Probe (1 g) des sich ergebenden festen Rückstands wurde zwischen 2 N HCl (5 ml) und Ethylacetat (5 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, was 2-(S)-Isopropylbernsteinsäure-1- methylester, 96% ee nach GC, ergab. Der Rohrückstand wurde in Ethylacetat (600 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur für 48 h gerührt, dann gesammelt und im Vakuum getrocknet, was 154 g des tert.-Butylaminsalzes von 2-(S)-Isopropylbernsteinsäuremonomethylester ergab (Ausbeute: 94%). Eine Probe (1 g) des Salzes wurde wie vorstehend aufgearbeitet und analysiert, was einen Enantiomerenüberschuss von 99% für die freie Säure anzeigte.

Beispiel 19

2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester (0,86 g. 5,0 mmol) und Natriummethoxid (0,10 g, 1,8 mmol) wurden in einen 60 ml Hochdruckhydrierungsreaktor gegeben und der Reaktor wurde mit Wasserstoff gespült (durch dreimalige Druckbeaufschlagung und Belüftung mit 10 bar Wasserstoff). Methanol (9 ml, vorher durch Durchblubbern von Stickstoff für 1 h bei Raumtemperatur unter Rühren entgast) wurde durch den Lösungsmitteleinlass zugegeben und der Reaktor wurde dann auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von [Rh(COD)(R,R)Me-BPE]OTf (0,010 g, 0,016 mmol, Substrat/Katalysator: 300/l) in Methanol (1 ml) wurde zugegeben und der Reaktor wurde mit 10 bar Wasserstoff gefüllt. Die Reaktion wurde 20 h bei 0ºC gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen 2 N HCl (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und es wurde abgedampft, was ein hellgelbes Öl ergab. Die ¹H-NMR-Analyse des Rohprodukts ergab, dass das reduzierte Produkt und das Ausgangsmaterial in einem Verhältnis von 33 : 67 vorhanden waren. Der Enantiomerenüberschuss von 2-(R)-Isopropylbernsteinsäure-1-methylester betrug nach GC 88%. Dieses Ergebnis zeigt, dass für dieses besondere Substrat die in Beispiel 18 verwendete Salzform bevorzugt ist.

Beispiel 20

Das tert.-Butylammoniumsalz von 2-Isopropylidenbernsteinsäure-1-methylester (0,80 g, 3,3 mmol) wurde in einen 60 ml Hochdruckhydrierungsreaktor gegeben und der Reaktor wurde mit Wasserstoff gespült (durch dreimaliges Druckbeaufschlagen und Belüften mit 10 bar Wasserstoff). Methanol (9 ml, vorher durch Durchblubbern von Stickstoff für 1 h bei Raumtemperatur unter Rühren entgast) wurde durch den Lösungsmitteleinlass zugegeben und der Reaktor wurde dann auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von [Rh(COD)(R,R)Me-BPE]OTf (0,004 g, 0,0065 mmol, Substrat/Katalysator: 500/l) in Methanol (1 ml) wurde zugegeben und der Reaktor wurde mit 10 bar Wasserstoff gefüllt. Die Reaktion wurde 20 h bei 0ºC gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen 2 N HCl (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, was ein hellgelbes Öl ergab. Die ¹H-NMR-Analyse des Rohprodukts zeigte an, dass mehr als 95% zum Reaktionsprodukt umgewandelt waren. Der Enantiomerenüberschuss von 2-(R)-Isopropylbernsteinsäure-1-methylester betrug nach GC 95%.

Beispiel 21

Das tetr.-Butylaminsalz von (E)-2-(3-Phenyl-2-propenyliden)bernsteinsäure-1- methylester (1 g, 4,1 mmol) und [Rh(COD)(R,R)Me-DuPhos]BF&sub4; (6 mg, 0,01 mmol, Substrat/Katalysator: 400 : 1) wurden in einen 60 ml Hochdruckhydrierungsreaktor eingewogen und eine Stickstoffatmosphäre wurde durch Evakuieren des Reaktors und erneutes Füllen mit sauerstofffreiem, trockenem Stickstoff eingeführt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Methanol (5 ml, vorher durch Durchblubbern von Stickstoff für 1 h bei Raumtemperatur unter Rühren entgast) wurde zum Reaktor durch den Lösungsmitteleinlass zugegeben. Der Reaktor wurde mit 690 kPa (100 psi) Wasserstoff gefüllt und der Druck wurde abgelassen. Der Reaktor wurde dann erneut auf 965 kPa (140 psi) druckbeaufschlagt und die Reaktion wurde für 16 h gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen 2 N HCl (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, was ein hellgelbes Öl ergab. Die ¹H-NMR-Analyse des Rohprodukts zeigte an, dass die Umwandlung zum Reaktionsprodukt vollständig war. Der Enantiomerenüberschuss von 2-(S)-(3-Phenyl-2-propenyl)bernsteinsäure-1-methylester betrug nach GC 99%.

Beispiel 22

Das tert.-Butylaminsalz von 2-Cyclohexylidenbernsteinsäure-1-methylester (0,91 g, 3,2 mmol) wurde in einen 60 ml Hochdruckhydrierungsreaktor gegeben und der Reaktor wurde mit Wasserstoff gespült (durch dreimaliges Druckbeaufschlagen und Belüften mit 10 bar Wasserstoff). Methanol (9 ml, vorher durch Durchblubbern von Stickstoff für 1 h bei Raumtemperatur unter Rühren entgast) wurde durch den Lösungsmitteleinlass zugegeben und der Reaktor wurde dann auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von [Rh(COD)(R,R)Me-BPE]OTf (0,004 g, 0,065 mmol, Substrat/Katalysator: 500/l) in Methanol (1 ml) wurde zugegeben und der Reaktor wurde mit 10 bar Wasserstoff gefüllt. Die Reaktion wurde 20 h bei 000 gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen 2 N HCl (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, was 0,75 g 2-Cyclohexylbernsteinsäuremonomethylester als hellgelbes Öl ergab (Ausbeute 82%). Der Enantiomerenüberschuss von 2-(R)-Cyclohexylbernsteinsäure-1-methylester betrug nach GC 96%.

Beispiel 23

Das tert.-Butylaminsalz von 2-(2-Adamantyliden)bennsteinsäure-1-methylester (0,54 g, 1,6 mmol) wurde in einen 60 ml Hochdruckhydrierungsreaktor gegeben und der Reaktor wurde mit Wasserstoff gespült (durch dreimaliges Druckbeaufschlagen und Belüften mit 10 bar Wasserstoff). Methanol (9 ml, vorher durch Durchblubbern von Stickstoff für 1 h bei Raumtemperatur unter Rühren entgast) wurde durch den Lösungsmitteleinlass zugegeben und der Reaktor wurde dann auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von [Rh(COD)(R,R)Me-BPE]OTf (0,004 g, 0,0065 mmol, Substrat/Katalysator: etwa 250/1) in Methanol (1 ml) wurde zugegeben und der Reaktor wurde mit 10 bar Wasserstoff gefüllt. Die Reaktion wurde 23 h bei 0ºC gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen 2 N HCl (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, was ein hellgelbes Öl ergab. Die ¹H-NMR-Analyse des Rohprodukts zeigte an, dass die Umwandlung zum Reaktionsprodukt vollständig war. Der Enantiomerenüberschuss von 2-(R)-(2- Adamantanyl)bernsteinsäuremonomethylester betrug nach GC 78%. In ähnlichen Versuchen, die bei Raumtemperatur (etwa 20ºC) ausgeführt wurden, wurde 2-(R)-(2- Adamantanyl)bernsteinsäuremonomethylester mit 63% ee erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines enantiomer angereicherten 2-substituierten Bernsteinsäurederivats der Formel 2, welches umfasst die asymmetrische Hydrierung einer Dehydrovorstufe der Formel 7 oder 8 oder einer Mischung davon

worin R¹ und R² jeweils unabhängig H, ein Salz-bildendes Kation oder eine organische Gruppe mit bis zu 30 C-Atomen sind und R³ und R&sup4; jeweils unabhängig H oder eine organische Gruppe mit bis zu 30 C-Atomen sind oder unter Bildung eines Rings verknüpft sind, mit der Naßgabe, dass R³ und R&sup4; nicht beide H sind, in Anwesenheit eines Übergangsmetallkomplexes eines chiralen Phosphinliganden mit der Teilformel 10

worin n 0 bis 6 ist und R mindestens eine organische Gruppe mit bis zu 30 C- Atomen ist, die nicht Wasserstoff ist.

2. Verfahren zur Herstellung eines enantiomer angereicherten 2-substituierten Bernsteinsäurederivats der Formel 2 wie in Anspruch 1 definiert, welches die asymmetrische Hydrierung einer Vorstufe wie in Anspruch 1 definiert oder einer Mischung davon umfasst, wobei die Vorstufe ein Salz ist.

3. Verfahren zur Herstellung eines enantiomer angereicherten 2-substituierten Bernsteinsäurederivats der Formel 2 wie in Anspruch 1 definiert, welches umfasst die asymmetrische Hydrierung einer Vorstufe wie in Anspruch 1 definiert oder einer Mischung davon, wobei R&sup4; CHR&sup5;R&sup6; ist, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils H oder irgendeine andere Gruppe, die mit der Definition von R&sup4; in Einklang steht, sind, in Anwesenheit eines Übergangsmetallkomplexes eines chiralen Phosphinliganden, die Umwandlung der isomerisierten (dekonjugierten) Verbindung 9

in eine Verbindung, die ohne weiteres vom Hydrierungsprodukt 2 abtrennbar ist, und die Entfernung der genannten abtrennbaren Verbindung.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Umwandlung die Behandlung des isomerisierten Substrats 9 mit basischem Iod unter Bildung eines Lactonderivats umfasst und die Entfernung eine Extraktion umfasst.

5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1, 3 und 4, worin die Vorstufe ein Salz ist.

6. Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 5, worin die Vorstufe ein Amin- oder Phosphinsalz ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Vorstufe ein Aminsalz ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Amin ein primäres Amin ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Amin tert.-Bulylamin ist.

10. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Amin ein tertiäres Amin ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Amin Triethylamin ist.

12. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 11, worin das Vorstufensalz vor dem Einsatz im Verfahren isoliert wird.

13. Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 5, worin ein Metallsalz der Vorstufe in situ erzeugt wird.

14. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 13, worin der Ligand wie in Anspruch 1 definiert ist.

15. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin der Ligand die Formel 11 oder 12 aufweist

wobei der Linker und R' unabhängig irgendeine organische Gruppe mit bis zu 30 C-Atomen sind, die nicht Wasserstoff ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, worin der Ligand die Formel 14 oder 15 aufweist

17. Verfahren nach Anspruch 16, worin R eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine aromatische Gruppe ist.

18. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R³ und R&sup4; jeweils eine organische Gruppe mit bis zu 30 C-Atomen sind oder unter Bildung dieser Gruppe verknüpft sind.

19. Verfahren nach Anspruch 18, worin R³ = R&sup4;.

20. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17, worin eine von R³ und R&sup4; H ist.

21. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R³ und R&sup4; unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl oder Aralkyl sind.

22. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R² H oder ein Kation ist.

23. Verfahren nach Anspruch 22, worin R¹ C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder Aralkyl ist.

24. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin das Übergangsmetall Rhodium ist.

25. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin die Reaktionstemperatur weniger als 10ºC beträgt.

26. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, welches das Produkt 2 in einem Enantiomerenüberschuss von mindestens 90% ergibt.