KR20060056405A - 키랄 프로피온산 유도체의 제조방법 - Google Patents

키랄 프로피온산 유도체의 제조방법 Download PDF

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 루테늄 및 키랄 다이포스핀 리간드를 포함하거나 또는 로듐 및 키랄 다이포스핀 리간드를 포함하는 촉매의 존재하에, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 촉매성 비대칭 수소화를 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 상응하는 염 및/또는 에스터는 약학적으로 활성 물질이다.
화학식 I
Figure 112006022064206-PCT00028
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

키랄 프로피온산 유도체의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHIRAL PROPIONIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 키랄 프로피온산 유도체, 특히 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 신규한 제조방법에 관한 것이다. (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 및 그의 염은 약학적으로 활성 화합물이다. 이들 화합물은 당분야에 공지되고 예를 들어 국제 특허 출원 제 WO 02/092084 호에 기술되어 있다. 이들은 특히 당뇨병 제 I 형 및 제 II 형의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 그의 염의 제조방법을 지칭하고, 루테늄 및 키랄 다이포스핀 리간드를 포함하거나 또는 로듐 및 키랄 다이포스핀 리간드를 포함하는 촉매의 존재하에, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 촉매성 비대칭 수소화하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
Figure 112006022064206-PCT00001
Figure 112006022064206-PCT00002
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2은 저급-알킬이고,
R3은 저급-알킬이다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 제조방법은 제 WO 02/092084 호에 기술되었다. 그러나, 상기 방법은 많은 수의 개체 및 값비싼 공정 단계를 포함하고 낮은 수율을 나타낸다. 당분야에 공지된 상기 방법은 결과적으로 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 상업적 대규모 생산에 대해 부적합하다.
본 발명에 따른 공정을 사용하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 보다 경제적으로 놀라운 수율로 온화한 조건 하에서 보다 적은 공정 단계로 제조할 수 있다. 추가로, 조질의 중간체 생성물은 임의의 추가의 정제 단계의 필요 없이 이후의 반응 단계에서 사용될 수 있다.
달리 언급되지 않는한, 다음 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하여 설명한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 용어 "할로게나이드"는 음전하 할로겐 음이온을 지칭한다.
본원에서, 용어 "저급"은 탄소원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4로 구성된 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "알킬"은 탄소원자수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 다음에 정의된 바와 같이저급-알킬 기가 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 7, 바라직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, i-뷰틸, n-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 이러한 화합물에 의해 추가로 예시된다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-기를 지칭하고, 용어 "저급 알콕시"는 저급-알킬-O-기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 탄소원자수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 1가 탄소환 라디칼을 지칭한다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기에 관련되고, 이는 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 카복시, 아미노카보닐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 페닐 및/또는 페닐옥시에 의해 선택적으로 일 또는 다중-치환된, 특히 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로겐, 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시, 특히 저급-알킬 및/또는 저급-알콕시이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황, 예컨대 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐, 싸이에닐, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6-원 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 추가로 질소, 산소 및/또는 황, 예컨대 인돌 또는 퀴놀린 또는 부분적으로 수소화된 이환식 방향족 기, 예컨대 인돌리닐로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6-원 고리를 포함하는 이환식 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련해서 상기에 기술된 바와 같이 치환 유형을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 싸이에닐 및 퓨릴이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 염기, 예컨대 알칼리 염, 예를 들어 Na- 및 K-염, 알칼리토 염, 예를 들어 Ca- 및 Mg-염 및 알루미늄 또는 저급-알킬-치환된 암모늄 염, 예컨대 트라이메틸암모늄 염과 함께 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 루테늄 및 키랄 다이포스핀 리간드를 포함하거나 또는 로듐 및 키랄 다이포스핀 리간드를 포함하는 촉매의 존재하에, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 촉매성 비대칭 수소화하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I 또는 그의 염의 제조방법을 지칭한다:
화학식 I
Figure 112006022064206-PCT00003
화학식 II
Figure 112006022064206-PCT00004
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2은 저급-알킬이고,
R3은 저급-알킬이다.
상기에서 언급된 촉매는 각각 루테늄 또는 로듐과 키랄 다이포스핀 리간드의 착체이다. 이러한 루테늄 착체중, 루테늄은 산화 수 II로 표시된다. 이러한 루테늄 착체는 선택적으로 중성 또는 음이온성 추가의 리간드를 포함한다. 이러한 중성 리간드는 예를 들어 올레핀, 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,3-헥사다이엔, 노르보르나다이엔, 1,5-사이클로옥타다이엔, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 1,3,5-트라이메틸벤젠, p-사이멘 또는 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아미드, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤 및 메탄올이다. 이러한 음이온성 리간드의 예는 CH3COO-, CF3COO- 또는 할로게나이드이다. 루테늄 착체가 하전되는 경우, 비 배위성 음이온, 예컨대 할로게나이드, BF4 -, Cl04 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트라이플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 -, C6H5SO3 -가 존재한다. 루테늄 및 키랄다이포스핀을 포함하는 바람직한 촉매는 [Ru(키랄 다이포스핀)B2]이고, 이때 B는 CH3COO-, CF3COO- 또는 할로게나이드이다.
상기 지칭된 로듐 착체에서, 로듐은 산화 수 I로 표시된다. 이러한 로듐 참체는 선택적으로 추가의 중성 또는 음이온성 리간드를 포함할 수 있다. 이러한 중성 리간드의 예는 예를 들어 올레핀, 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,3-헥사다이엔, 노르보르나다이엔, 1,5-사이클로옥타다이엔(COD), 벤젠, 헥사메틸벤젠, 1,3,5-트라이메틸벤젠, p-사이멘 또는 용매, 예컨대트라이하이드로퓨란, 다이메틸포름아미드, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤 및 메탄올이다. 이러한 음이온성 리간드의 예는 할로게나이드, CH3COO- 또는 CF3COO-이다. 로듐 착체가 하전된 경우, 비 배위성 음이온, 예컨대 할로게나이드, BF4 -, Cl04 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트라이플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 -, C6H5SO3 -가 존재한다. 루테늄 및 키랄다이포스핀을 포함하는 바람직한 촉매는 [Ru(키랄 다이포스핀)B2]이고, 이때 B는 BF4 -, Cl04 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트라이플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 - 또는 C6H5SO3 -이고, L은 1,5-사이클로옥타다이엔, 2-에틸렌, 2-프로필렌, 2-사이클로옥텐, 1,3-헥사다이엔, 노르보나다이엔이다. L이 2개의 이중 결합, 예를 들어 1,5-사이클로옥타다이엔을 포함하는 리간드인 경우, 단지 1개의 이러한 L이 존재한다. L이 단지 1개의 이중 결합, 예를 들어 에틸렌을 포함하는 리간드인 경우, 2개의 이러한 L이 존재한다.
화학식 I 및 II 각각의 화합물의 예로서 알칼리 염, 예를 들어 K 또는 Na, 토 알카리 염, 예를 들어 Mg 또는 Ca 및 암모늄 또는 저급-알킬-치환된 암모늄 염, 예컨대 트라이메틸암모늄 염을 고려하기 시작한다. 상기 기술된 바와 같이 염이 아니라 각각 화학식 I 및 II의 화합물을 지칭하는 방법이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 키랄 다이포스핀 리간드는 하기 화학식 III, IV, V, VI 또는 VII로 표시된다:
Figure 112006022064206-PCT00005
Figure 112006022064206-PCT00006
Figure 112006022064206-PCT00007
Figure 112006022064206-PCT00008
Figure 112006022064206-PCT00009
상기 식에서,
R4는 저급-알킬이고;
R5는 저급-알킬이고;
R6은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 저급-알킬이고;
R7은 N(저급-알킬)2 또는 피페리디닐이고;
R8은 저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시 또는 저급-알킬-C(O)0-이고,
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 다이(저급-알킬)아미노이거나; 또는
동일한 페닐 기에 부착된 R8 및 R9 또는 동일한 페닐 기에 부착된 R9 및 R1O 또는 2개의 R8은 -X-(CH2)n-Y-(이때, X는 -O- 또는 -C(O)O-이고, Y는 -O- 또는 -N(저급-알킬)-이고, n은 1 내지 6의 정수이다)이거나; 또는
R8 및 R9, 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 다이벤조퓨란 고리를 형성하고;
R11은 독립적으로 저급-알킬, 저급-알콕시, 다이(저급-알킬) 아미노, 몰폴리노, 페닐 및 트라이(저급-알킬)실릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
R12는 독립적으로 저급-알킬이다.
R11이 페닐인 경우, 상기 기술된 바와 같이 0 내지 5개, 바람직하게는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
보다 바람직한 실시태양에서, 촉매는 화학식 [Ru(키랄 다이포스핀)B2]이고, 이때 키랄 다이포스핀은 제 2 항에 정의된 바와 같이 화학식 IV 또는 VII로 특징지어지고, B가 CH3COO-, CF3COO- 또는 할로게나이드이다.
바람직하게, 키랄 다이포스핀은 (S)-MeOBIPHEP, (S)-BIPHEMP, (S)-TMBTP, (S)-(2-나프틸)-MeOBIPHEP, (S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP, (S)-트라이MeOBIPHEP, (R,R,S, S)-맨디포스(Mandyphos), (S)-BnOBIPHEP, (S)-벤조일BIPHEP, (S)-pTol-BIPHEMP, (S)-t뷰틸COOBIPHEP, (S)-iPrOBIPHEP, (S)-p페닐-MeOBIPHEP, (S)-pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP, (S)-3,5-자일-MeOBIPHEP, (S)-3,5-자일-BIPHEMP, (S)-BINAP 및 (S)-2-퓨릴-MeOBIPHEP로 구성된 군에서 선택된다. 보다 바람직하게, 키랄 다이포스핀은 (S)-TMBTP, (S)-(2-나프틸)-MeOBIPHEP 또는 (S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP이다. 이들 키랄 다이포스핀 각각은 독립적으로 본 발명의 바람직한 실시태양을 구성한다.
아트롭이성질체성(atropisomeric) 다이포스핀, 특히 아트롭이성질체 바이-아릴 다이포스핀이 바람직하다. 아트롭이성질체에서, 광학 활성은 단일 결합에 대한 회전을 방해하거나 크게 낮추는 사실에 의해 초래된다(문헌[J. March "Advanced Organic Chemistry", Wiley interscience, 4th edition, 1992, p. 102]).
상기에서 기술된 촉매에서, B는 바람직하게 CH3COO- 또는 CF3COO-이다. 본 발명의 추가로 바람직한 실시태양은 상기 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이고, 이때 촉매는 [Ru(CH3COO-)2((S)-TMBTP)], [Ru(CF3CO0-)2((S)-TMBTP)], [Ru(CH3COO- )2((S)-(2-나프틸)-MeOBIPHEP)], [Ru(CF3C00-)2((S)-(2-나프틸)-MeOBIPHEP)], [Ru(CH3CO0-)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP)] 및 [Ru(CF3COO-)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP)]이다. 각각의 이들 촉매는 개별적으로 바람직한 실시태양을 구성한다.
상기에서 정의된 방법을 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행할 수 있다. 반응 압력을 예를 들어 1 내지 120바의 범위에서 용이하게 선택한다. 상기에서 기술된 바와 같이, 촉매 수소화가 20 내지 40바의 압력에서 수행되는 방법이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 120℃의 범위에서 용이하게 선택된다. 상기에서 정의된 바와 같이, 촉매성 수소화가 20 내지 60℃의 온도에서 수행되는 방법이 바람직하다.
상기 정의된 바와 같이, 촉매성 수소화가 염기의 존재하에 수행되는 방법이 또한 바람직하다. 용이하게, 염기 약 0.05 내지 1당량, 바람직하게는 약 0.2당량이 사용된다. 염기, 예컨대 NaOH, KOH, (S)-페닐에틸-아민, Et3N 또는 NaHPO4가 고려된다. (S)-페닐에틸아민이 바람직다.
본 발명의 방법은 용매에서 용이하게 수행될 수 있다. 상기 정의된 바와 같이, 촉매성 수소화가 메탄올, 다이클로로메탄, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트 또는 톨루엔 또는 그의 조합인 용매에서 수행되는 방법이 또한 바람직하다. 보다 바람직하게는, 촉매성 수소화가 메탄올 및 다이클로로메탄 3:2 혼합물 이 용매에서 수행된다.
바람직하게, 상기 정의된 바와 같은 방법은 추가로 화학식 I의 화합물의 결정화를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 방법이 추가로 염으로서 1차 아민을 사용하여 화학식 I의 화합물의 결정화를 포함한다. 바람직하게는, 1차 아민이 (S)-페닐에틸아민이다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐- 옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 (S)-페닐에틸아민 염을 당업자에게 공지된 유사한 방법, 예를 들어 THF중 (S)-페닐에틸아민의 용액을 예를 들어 63 내지 65℃에서 THF중 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 용액에 적가하여 용이하게 제조할 수 있다. 씨드 결정을 첨가 후 결정화가 즉시 시작한다.
상기 정의된 바와 같이 바람직한 방법에서, 화학식 I의 화합물은 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산이다.
필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 상응하는 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환은 염기 조건 하에서, 예를 들어 THF중 NaOH 또는 KOH에서 수행할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 정의된 바와 같이 방법은 추가로 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환을 포함한다. 상기에서 기술된 방법의 하나의 실시태양은 화학식 I의 화합물을 상응하는 나트륨 염으로 전환을 추가로 포함한다.
상기에서 정의된 바와 같이, R1이 아릴, 특히 페닐인 방법이 바람직하다. 또다른 바람직한 실시태양에서 R2는 메틸이다. 추가의 바람직한 실시태양은 상기에서 정의된 바와 같이 R3이 메틸인 방법에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시태양은 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 제조에 대한 상기에서 정의된 바와 같은 방법에 관한 것으로,
(a) 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드를 메톡시아세트산 메틸 에스터와 반응시켜 3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 메틸 에스터를 수득하는 단계;
(b) 3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터로 전환시키는 단계;
(c) (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터를 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산으로 전환시키는 단계; 및
(d) 상기에서 정의된 바와 같은 과정을 사용하여 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산을 수소화하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온 산을 수득하는 단계
를 포함한다.
상기에서 정의된 방법의 단계 (a)는 알돌 반응이고 예를 들어 강염기, 예컨대 다이클로로메탄 및 THF의 혼합물에서 LDA로 예를 들어 -78℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기에서 정의된 방법의 단계 (b)는 용이하게 DMF와 같은 용매중 황산으로 예를 들어 100℃의 온도에서 용이하게 수행된다.
상기에서 기술된 방법의 단계 (c)는 비누화이고 강한 염기, 예컨대 KOH 및 메탄올의 혼합물에서 예를 들어 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명은 추가로 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 상기에서 기술된 제조방법중 하나의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시태양은 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터 화합물을 포함한다. 이 화합물은 상기에서 기술된 방법의 각각의 중간 생성물 또는 유리체이다.
반응식 1은 상기에서 기술된 방법의 하나의 가능한 실시태양 및 개별적인 반응 단계에 대한 반응 조건을 요약한다.
Figure 112006022064206-PCT00010
상기 반응에 대한 반응 조건은 특정한 범위에서 다양할 수 있다. 상기 기술된 반응 및 방법을 수행하는 방법은 당분야에 공지되거나 실시예로부터 유사하게 추론할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 실시예에서 기술된 방법에 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 예시하지만 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
약어
DMF = 다이메틸포름아미드, LDA = 리튬다이아이소프로필아미드, THF = 테트라하이드로퓨란, TFA = 트라이플루오로아세테이트.
다이포스피노 리간드의 약성어
Figure 112006022064206-PCT00011
실시예 1
(Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터
DMF 40㎖중 메틸 2-메톡시-2-(트라이페닐포스포늄)-아세테이트 클로라이드(문헌[P. Seneci,I. Leger, M. Souchet, G. Nadler, Tetrahedron 1997, 53, 17097-17114]에 유사하게 메틸 2-클로로-2-메톡시아세테이트 및 트라이페닐포스핀에서 제조됨) 6.39g(15.9mmol), 리튬 메틸레이트(17.0mmol) 0.68g 및 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드(10.6mmol) 3.89g의 현탁액을 23시간동안 75℃에서 가열하였다. 밝은 갈색의 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 형성된 백색 결정을 여거하고 메탄올 40㎖로 세척하고 일정한 중량(20℃/1mbar/16시간)으로 건조하여 표제 화합물 3.54g(73%)을 97.5%의 순도(GC 구역; 방법: 칼럼: DB-1(15m*0.32mm); 주입기: 270℃; 검출기: 320℃; 오븐 150 내지 310℃(4℃/분); 운반용 기체: H2(60KPa)로 수득하였다. 체류 시간: 출발 물질(알데하이드 1), 23.8분; E-에스터 5, 28.8분; Z-에스터 5, 30.8분). 융점: 165℃. MS: 450.3(M+H)+. 1H-NMR(CDCl3): 2.40(s, 3H); 3.08(t, J=6.5, 2H); 3.78(s, 3H); 3.88(s, 3H); 4.45(t, J=6.5, 2H); 6.86(d, J=8.4, 1H); 7.21(s, 1H); 7.34(d, J=5.5, 1H); 7.38-7.45(m, 3H); 7.49(d, J=5.5, 1H); 7.95-8.00(m, 2H); 8.10(d, J=8.4, 1H).
실시예 2
(Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7- 일}-아크릴산 메틸 에스터
DMF 40㎖중 메틸 2-메톡시-2-(트라이페닐포스포늄) 아세테이트 클로라이드(16.4mmol) 6.57g, 칼륨 t-뷰틸레이트(17.5mmol) 2.00g 및 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드(10.9mmol) 4.00g의 현탁액을 23시간동안 75℃에서 가열하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 고체를 여거하고 메탄올 40㎖로 세척하였다. 여과기 케이크를 다이클로로메탄 150㎖ 및 물 150㎖의 혼합물에 용해시키고, 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조하고 무수상태로 증발시켜 순도 97.9%(GC 구역)의 표제 화합물 3.86g(78%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 3
(Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터
실시예 2에 유사하게, 순도 95%(GC 구역)의 표제 화합물 2.87g(58%)을 메틸 2-메톡시-2-(트라이페닐포스포늄) 아세테이트 클로라이드(16.4mmol) 6.57g, 나트륨 메틸레이트(17.5mmol) 0.97g 및 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드(10.9mmol) 4.00g로부터 단리하였다.
실시예 4
(Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터
DMF 500㎖중 메틸 2-메톡시-2-(트라이페닐포스포늄) 아세테이트 클로라이 드(202.2mmol) 81.05g, 리튬 메틸레이트(215.7mmol) 8.62g 및 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드(134.8mmol) 50.00g의 현탁액을 24시간동안 75℃에서 가열하였다. 밝은 갈색의 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 형성된 결정을 여거하고 실시예 1에서 기술된 바와 같이 정제하여 순도 97.7%(GC 구역)의 표제 화합물 46.76g(76%)을 수득하였다. GC 5.6구역% E-에스터 5, 1.3구역% Z-에스터 5 및 87.5구역% 트라이페닐포스핀을 함유하는 모액을 2-메틸-5-t-뷰틸티오펜올(16.8mmol) 3.04g 및 α,α'-아조-아이소뷰티로나이트릴(16.8mmol) 2.76g으로 처리하였다. 생성된 짙은 갈색의 용액을 16시간동안 90℃에서 교반하였다. 추가의 2-메틸-5-t-뷰틸티오펜올(33.6mmol) 6.08g 및 α,α'-아조-아이소뷰티로나이트릴(33.6mmol) 5.42g을 첨가하고, 반응 용액을 추가 6시간동안 90℃에서 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 교반시, 물 200㎖를 첨가하고 형성된 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 고체를 여거하고, 메탄올 100㎖중 실온에서 15분동안 침지시키고, 여거하고 메탄올 100㎖로 2회로 세척하였다. 밝은 갈색의 여과기 케이크를 일정한 중량 7.72g으로 건조시켰다. DMF 30㎖로부터 결정화하여 순도 99%(GC 구역)의 표제 화합물 5.62g(9.3%)을 밝은 갈색의 결정으로서 수득하였다.
실시예 5
(Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터
DMF 50㎖중 (다이에톡시포스포릴)-메톡시 아세트산 메틸 에스터(문헌[H. Gross, Justus Liebigs Ann. Chem. 1967, 707, 35-43]) 6.07g(20.2mmol), 리튬 메 틸레이트(21.6mmol) 0.86g 및 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드(13.5mmol) 5.00g의 현탁액을 21시간동안 75℃에서 가열하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 고체를 여거하고 차가운(-15℃) 에탄올 30㎖로 세척하였다. 여과기 케이크를 다이클로로메탄 100㎖ 및 물 60㎖의 혼합물에 용해시키고, 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 무수상태로 증발시켰다. 따라서, 순도 91%(GC 구역)의 표제 화합물 3.45g(55%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 6
(a) 3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 메틸 에스터(합성/항 혼합물)
THF 30㎖, LDA (2M THF/헵탄/에틸벤젠, 34.2mmol) 17㎖중 메톡시아세트산 메틸 에스터(31.4mmol) 3.17㎖의 용액에 15분내에 -78℃에서 적가하였다 추가 15분동안 교반한 후, 다이클로로메탄 70㎖중 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드(13.7mmol) 5.00g의 용액을 20분내에 적가하였다. 짙은 갈색의 반응 용액을 추가 60분동안 교반한 후, 150분내에 실온으로 가온하고, 0℃로 다시 냉각하고 빙수 50㎖ 및 진한 염산(pH 3) 6㎖를 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 물 25㎖로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 무수상태로 증발시켜 조질의 생성물 8.81g을 갈색의 오일로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/AcOEt = 9/1)하여 표제 화합물 5.89g(91%)을 순도 98.3% 로 1:4의 합성/항 혼합물로서 수득하고(GC 구역; 방법: 칼럼: DB-1(15m x 0.32mm); 주입기: 270℃; 검출기: 320℃; 오븐 150 내지 310℃(4℃/분); 운반용 기체: H2(60KPa); 시료를 BSTFA/피리딘으로 실릴화하였다. 체류 시간: 출발 물질(알데하이드 1), 23.8분; 합성-알콜 6, 28.1분; 항-알콜 6,28. 5분) 황색의 결정성 고체로서 수득하였다.
MS: 468.2 (M+H)+; 1H-NMR(CDCl3): 항-이성질체: 2.40(s, 3H); 2.98(d, J=4.0, 1H); 3.07(t, J=6.6, 2H); 3.34(s, 3H); 3.65(s, 3H); 4.20(d, J=5.8, 1H); 4.40(t, J=6.6, 2H); 5.25(dd, J=5.8, 4.0, 1H); 6.78(d, J=8.1, 1H); 7.10-7.45(m, 5H); 7.49(d, J=5.6, 1H); 7.96-8.00(m, 2H). 합성-이성질체: 2.40(s, 3H); 3.07(t, J=6.6, 2H); 3.15-3.25(br, 1H); 3.40(s, 3H); 3.59(s, 3H); 4.17(d, J=5.8, 1H); 4.39(t, J=6.6, 2H); 5.15(d, J= 5.8, 1H); 6.77(d, J= 8.2, 1H); 7.24(d, J=8.2, 1H); 7.33(d, J=5.4, 1H); 7.37-7.46(m, 3H); 7.49(d, J=5.4, 1H); 7.93-8.03(m, 2H).
(b) (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터
3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 메틸 에스터(5.25mmol, 1:4 합성/항 혼합물) 2.50g을 실온에서 DMF 25㎖중에 용해시켰다. 진한 황산 0.59㎖을 첨가한 후, 갈색의 용액을 100℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하는 동안, 생성 물을 결정화하였다. 교반 하에서, 메탄올 15㎖를 실온에서 첨가하고 현탁액을 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 백색의 결정을 여거하고, 차가운(-15℃) 메탄올 25㎖를 2부분으로 세척하고 일정한 중량(20℃/5mbar/16시간)으로 건조하여 순도 99.5%(GC 구역)의 표제 화합물 2.13g(90%)을 수득하였다.
실시예 7
(Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터
실시예 6에 유사하게, 조질의 3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 메틸 에스터(1:4 합성/항 혼합물) 8.6g을 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드(13.66mmol) 5.00g 및 메톡시아세트산 메틸 에스터(31.4mmol) 3.17㎖로부터 갈색의 오일로서 단리하였다. 이 조질의 중간체를 실온에서 DMF 50㎖중에 용해시켰다. 이어서, 진한 황산(10.5mmol) 1.20㎖를 첨가하고 생성된 진한 갈색의 용액을 100℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 반면에 생성물을 결정화하였다. 에탄올 50㎖를 첨가하고 현탁액을 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 백색의 결정을 여거하고, 차가운(-15℃) 에탄올 75㎖를 두부분으로 세척하고 일정한 중량(20℃/5mbar/16시간)으로 건조하여 순도 98.3%(GC 구역)의 표제 화합물 4.812g(77%)을 수득하였다.
실시예 8
(Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}- 아크릴산 메틸 에스터
THF 30㎖ 및 티탄 테트라클로라이드(31.4mmol) 3.5㎖중 메톡시아세트산 메틸 에스터(31.4mmol) 3.17㎖를 15분내에 0℃에서 적가하였다. 황색의 용액을 추가 15분동안 동일한 온도에서 교반한 후, N-에틸다이아이소프로필아민(34.1mmol) 6.0㎖를 5분내에 첨가하고 추가 15분동안 황색/오렌지색 용액을 교반하였다. 다이클로로메탄 70㎖중 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드(13.66mmol) 5.00g의 용액을 20분내에 적가하고 반응 혼합물을 추가 60분동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고 동일한 온도에서 90분동안 교반하고, 0℃로 냉각하고 빙수 50㎖로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 물 25㎖로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 무수상태로 증발시켜 조질의 3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 메틸 에스터((합성/항 = 6:4) 8.15g을 오렌지색의 오일로서 수득하였다. 이 중간체를 실온에서 DMF 50㎖중에 용해시킨 후, 진한 황산(10.5mmol) 1.20㎖를 첨가하고 생성된 갈색의 용액을 100℃에서 17시간동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 반면에 생성물을 결정화하였다. 에탄올 50㎖를 첨가하고 현탁액을 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 백색의 결정을 여거하고, 차가운(-15℃) 메탄올 75㎖로 두부분으로 세척하고 일정한 중량(20℃/5mbar/16시간)으로 건조하여 순도 98.6%(GC 구역)의 표제 화합물 3.82g(61%)을 수득하였다.
실시예 9
(Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}- 아크릴산
메탄올 920㎖중 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터(100.9mmol) 45.81g의 현탁액, 물 92㎖중 수산화 칼륨(615.3mmol) 40.15g의 용액을 5분내에 첨가하였다. 백색의 현탁액을 90분동안 100℃에서 교반하였다. 형성된 황색의 반응 용액을 60℃로 냉각하고, 진한 황산 54㎖를 5분(pH 3 내지 4)내에 적가하고 생성된 진한 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 고체를 여거하고 물 1000㎖로 4부분으로 세척하였다. 여과기 케이크를 에탄올 920㎖중에 80℃에서 1시간동안 및 0℃에서 2시간동안 후에 현탁시켰다. 백색의 결정을 여거하고, 차가운(-15℃) 에탄올 300㎖로 2부분으로 세척하고 일정한 중량(20℃/5mbar/16시간)으로 건조하여 HPLC에 따라서 순도 99.99% 초과의 표제 화합물 41.66g(95%)를 수득하였다(실시예 10에서 기술된 방법). 융점: 189 내지 190℃. MS: 434.2(M-H)-. 1H-NMR(CDCl3): 2.41(s, 3H); 3.11(t, J=6.6, 2H); 3.79(s, 3H); 4.47(t, J=6.8, 2H); 6.88(d, J=8.8, 1H); 7.30-7.40(m, 2H); 7.40-7.47(m, 3H); 7.49(d, J=5.6, 1H); 8.00-8.10(m, 2H); 8.12(d, J=8.4, 1H); COOH 매우 br.
실시예 10
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산
비대칭 수소화: 장갑 상자(02 함량 2ppm 이하)에서 [Ru(OAc)2((S)-TMBTP)] 6.51mg(0.00804mmol)을 5㎖들이 플라스크에 메탄올 2㎖중에 용해하였다. 생성된 용액을 15분동안 교반하였다. TMBTP는 4,4'-비스(다이페닐포스피노)-2,2',5,5'-테트라메틸-3,3'-다이티오펜이고, (R) 또는 (S) 거울상이성질체로서 이 합성은 이탈파마코 수드(Italfarmaco Sud)의 출원 제 WO 96/01831 호 및 문헌[T. Benincori et al, J. Org. Cliem. 2000, 65, 2043]에 기술되어 있다. 착체[Ru(OAc)2((+)-TMBTP)]를 문헌[N. Feiken et al, Organometallics 1997, 16, 537, 31P-NMR(CDCl3): 61.4ppm(s)]에 보고된 일반적인 과정에 유사하게 합성하였다.
185㎖들이 강철 오토클래이브를 동일한 장갑 상자에서 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산(16.1mmol) 7.0g, 다이클로로메탄 20㎖, 메탄올 10㎖, 1M NaOH 수용액(3.21mmol) 3.21㎖ 및 촉매 용액으로 채우고 용액을 균질화하였다. 마지막에, 메탄올 18㎖를 첨가하고 용액이 현탁액이 되었다. 오토클래이브를 밀봉하고 교반 하에서 40℃에 수소 30바 하에서 수소화를 가동시켰다. 6시간 후, 오토클래이브를 열고 황갈색 용액을 무수상태(50℃/5mbar)로 회전 증발시켜 조질의 생성물 7.27g을 거울상이성질체성 순도 93% 및 HPLC에 따른 순도 97.1%의 고체로서 수득하였다.
전환을 측정하기 위한 HPLC 방법: 크로모리트(Chromolith) 성능 메르크(Merck) 칼럼, 4.6 x 1000mm, pH 3에서 10mmol KH2PO4/ℓ 물의 완충 용액, 용매 A: 물, 용매 B: 아세토나이트릴, 용매 C: 아세토나이트릴 600㎖중 완충 용액 300㎖, 6분내에 A/B/C가 60/30/10% 내지 10/80/10%의 구배, 1분내에 60/30/10, 2.5㎖/ 분, 267nm. 체류 시간: Z-산 출발 물질 3.30분, S-산 3.76분.
ee 측정을 위한 HPLC 방법: 키랄팩-AD 칼럼, 25cm x 300㎛, 1.5% 트라이플루오로아세트산을 갖는 92% 헵탄/8% 에탄올, 5㎕/분에서 유속 25분, 이후에 8㎕/분, 25℃, 267nm. 체류 시간: R-산 16.3분, S-산 18.4분.
실시예 11
실시예 10의 조질의 생성물을 후차리하고 다음과 같이 산으로서 단리에 의해 개량하였다:
후처리 과정 (a):
테트라하이드로퓨란 56㎖중 조질의 생성물 7.27g(16.1mmol)의 용액을 약 2℃에서 1N NaOH 수용액(40.2mmol) 40.2㎖으로 처리하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 22℃에서 1시간동안 교반한 후 탈이온수 90㎖를 함유하는 분리 깔대기로 옮겼다. 2상의 혼합물을 t-뷰틸 메틸 에터(총량 116㎖)로 추출하고, 수성 상을 25% 염산 8.41㎖으로 산성화하고 생성된 현탁액을 다이클로로메탄 250㎖으로 추출하였다. 용액을 탈색된 목탄으로 처리하고, 여과하고, 40℃에서 농축한 후, 온도를 천천히 -10℃ 씩 감소시키고 반면에 씨드 결정을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새도록 -10℃에서 교반한 후, 여과하였다. 여과기 케이크를 차가운 다이클로로메탄 15㎖으로 세척하고 고진공 하에서 일정한 중량으로 건조하고 98.2% ee의 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 4.98g(70.8%)을 수득하였다. 모액을 무수상태로 증발시키고 다시 상기와 같이 다이클로로메탄으로부터 결정화하여 76.2% ee의 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페 닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 1.356g을 수득하였다. 2개의 결정성 분획을 합하고 환류에서 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 씨드 결정을 첨가하여 6시간내에 실온으로 천천히 냉각시켜 다량의 침전을 초래하고, 밤새도록 냉장고에서 완료하였다. 마지막으로 침전물을 여과하고 상기와 같이 일정한 중량으로 건조하여 99.0% ee의 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 5.684g(80.8%)을 수득하였다.
MS: 436.3(M-H)-. NMR:(CDCl3, 1H, δ, TMS) 2.40(s, 3H), 3.06(t, J=6.5, 2H), 3.20(dd, J=7.5, J=14.5, 1H), 3.32(s, 3H), 3.36(dd, 1H), 4.20(m, 1H), 4.36(t, J=6.5, 2H), 6.74(d, J=8, 1H), 7.15(d, J=8, 1H), 7.32(d, J=5.5, 1H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.48(d, J=5.5, 1H), 7.97(br d, J=8, 2H), COOH 매우 br.
후처리 (b)
테트라하이드로퓨란 56㎖중 조질의 생성물 7.74g(16.1mmol)의 용액을 약 2℃에서 1N NaOH 수용액(40.2mmol) 40.2㎖로 처리하였다. 생성된 오렌지색의 현탁액을 22℃에서 1시간동안 교반한 후 탈이온수 90㎖를 함유하는 분리 깔대기에 옮겼다. 2상 혼합물을 t-뷰틸 메틸 에터(총량으로 116㎖)로 추출하고, 수성 상을 25% 염산 8.41㎖으로 산성화하고 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 252㎖로 추출하였다. 이 용액을 물로 세척하고, 건조하고(MgS04), 탈색된 목탄으로 처리하고, 여과하고, 52℃에서 농축하였다. 이어서, 온도를 2시간 이내에 천천히 실온으로 교반 하에서 감소시키고 반면에 씨드 결정을 첨가하였다. 현탁액을 -10℃로 8시간이내 에 냉각하고, 여과하고, 상기와 같이 일정한 중량으로 건조하여 97.9% ee(분획 K1)의 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 5.643g(80.2%)을 수득하였다. 모액을 증발시키고 잔류물을 다시 에틸 아세테이트로부터 상기와 같이 결정화하여 91.6% ee(분획 K2)의 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 0.702g(10%)을 수득하였다. 분획 K1을 과정 (a)에서 기술된 바와 같이 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고 99.6% ee의 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 5.095g(72.5%)으로 구성된 제 1 수확물을 수득하였다. 분획 K2를 또한 과정 (a)에서 기술된 바와 같이 재결정화하여 98.4% ee의 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 0.513g(7.3%)을 수득하였다.
실시예 12
실시예 10으로부터 조질의 물질을 다음과 같이 부분입체이성질체로서 후처리하고 개량하였다:
과정 (a):
테트라하이드로퓨란 60㎖중 조질의 생성물 11.75g(26.8mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 7㎖중 (S)-페닐 에틸아민(플루카(Fluka)로부터 시판됨) 3.452g(28.2mmol)의 용액을 교반하에서 환류에서(63 내지 65% ℃) 적가하였다. 씨드 결정의 첨가는 풍부한 결정의 즉시 출발을 초래한다. 욕 가열을 스위치를 끄고 결정을 밤새도록 실온에서 완료하였다. 백색의 결정을 여거하고, 차가운(-20℃) 테트라하이드로퓨란 30㎖으로 세척하고 일정한 중량(50℃/10mbar, 이후에 60/0.5mbar/8.5시간)으로 건조하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 13.4g(88.9%)을 99.4% ee의 (S)-페닐 에틸아민 염(99.6% 순도(HPLC 구역), 융점 157 내지 158℃)으로서 수득하였다.
에틸 아세테이트 25㎖중 상기 (S,S)-염 2.38g의 현탁액을 2M 염산 2.1㎖ 및 물 5㎖로 처리하였다. 생성된 용액을 45분동안 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 증발시켜(10mbar/45℃) 99.5% ee, 99.7% 순도(HPLC 구역)의 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 1.86g(99.5%)을 수득하였다.
과정 (b):
테트라하이드로퓨란 6㎖중 조질의 생성물(92% ee, HPLC에 따라 약 96% 순도) 1.0g(2.29mmol)의 용액에 교반 하에서 50℃에서 테트라하이드로퓨란 3㎖중 L-노르에페드린(2.29mmol) 346mg의 용액을 적가하였다. 1시간 이내에 풍부한 결정을 형성하고 재결정화는 실온에서 밤새도록 완료하였다. 여과한 후, (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 0.91g(67.6%)을 99.6% ee의 L-노르에페드린 염(99.0% 순도(HPLC 구역), 융점 143 내지 144℃)으로서 단리하였다.
과정 (c):
과정 (b)에 유사하게, 테트라하이드로퓨란 6㎖중 조질의 생성물(92% ee, HPLC에 따라서 약 96% 순도) 1.0g(2.29mmol)의 용액을 동몰량의 퀴닌으로 처리하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 0.90g(51.7%)을 98.6% ee의 퀴닌 염(98.5% 순도(HPLC 구역), 융점 129 내지 131℃)으로서 수득하였다.
과정 (d):
과정 (b)에 유사하게, 에틸 아세테이트 10㎖중 조질의 생성물(92% ee, HPLC에 따라서 약 96%) 1.0g(2.29mmol)의 용액을 동몰량의 니코니딘으로 처리하여 결정화시킨 후 냉장고에서 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 1.17g(70%)을 93% ee의 니코니딘 염(96.4% 순도(HPLC 구역), 융점 121 내지 123℃)으로서 수득하였다.
실시예 13
실시예 10에 유사한 방식이지만 염기로서 NaOH 대신 (S)-페닐에틸아민(2.29mmol)의 존재하에, of(Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5- 메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 5g(11.48mmol)을 메탄올/다이클로로메탄(3:2) 37㎖에서 [Ru(OAc)2((S)-TMBTP)](S/C 몰 비10'000) 0.93mg의 존재하에 수소 30바 하에서 4시간동안 40℃, 이후에 2시간동안 60℃에서 비대칭적으로 수소화하고 전환율 99.9%에 도달하였다. 반응 혼합물의 회전식 증발시켜 정량적으로 91.8% ee, 99.4% 순도(HPLC 구역)의 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 수득하였다. 실시예 13에 유사하게, 표 1에서 기술된 실험을 상이한 기질-대-촉매 비로 수행하였다.
Figure 112006022064206-PCT00012
실시예 14
실시예 10에 유사한 방식으로, (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 2.5g(5.74mmol)을 [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP)](S/C 몰 비 2000) 3.22mg의 존재하에 40℃에서 수소 15바 하에서 24시간동안 비대칭적으로 수소화하고 99.6% 전환율에 도달하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발시켜 정량적으로 75.8% ee의 98.5% 순도(HPLC 구역)를 갖는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 수득하였다. 테트라하이드로퓨란 33㎖중 조질의 생성물 6.50g(15.8mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 3㎖중 (S)-페닐 에틸아민(플루카로부터 시판됨) 1.91g(15.6mmol)의 용액을 교반 하에서 환류(63-65% ℃)하에 적가하였다. 씨드 결정의 추가 및 욕 가열을 스위치를 끄고 결정화의 시작을 초래하였다. 결정화는 실온에서 밤새도록 완료하고, 백색의 결정을 여거하고, 차가운(-20℃) 테트라하이드로퓨란 20㎖으로 세척하고 일정한 중량(50℃/10mbar/6시간)으로 건조하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 6.57g(79.2%)을 96.3% ee의 (S)-페닐 에틸아민 염(99.9% 순도(HPLC 구역), 융점 157 내지 159.5℃)으로서 수득하였다.
실시예 15
장갑 상자에서(02 함량 2ppm 이하) 유리 삽입부 3㎖ 및 자석 교반기 바를 갖춘 35㎖들이 오토클래이브를 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 50mg(0.11mmol), [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP)] 2.6mg 및 에탄올 1㎖로 채웠다. 비대칭 수소화를 3시간동안 60℃에서 수소 60바 하에서 실시하여 97.5% 전환율을 달성하였다. HPLC 분석은 생성된 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산이 97.5% 순도 및 71% ee를 가짐을 나타냈다.
실시예 16
실시예 15에 유사한 방식으로 기질로서 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산으로 촉매로서 일반식 [Ru(OAc)2(다이포스핀)]의 루테늄 착체의 존재하에 다음 수소화를 수행하였다. 반응 혼합물을 무수상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해하고, 생성된 용액을 실리카 겔을 통하여 여과하고 실시예 10에서 기술된 바와 같이 분석하여 생성된 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 전환율 및 ee를 측정하였다. 수득된 결과는 다음 표 1에서 제시하였다.
Figure 112006022064206-PCT00013
실시예 17
실시예 15에 유사한 방식으로, 기질로서 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산으로 다양한 용매중 촉매로서 일반식 [Ru(OAc)2(다이포스핀)]의 루테늄 착체의 존재하에 다음 수소화를 수행하였다. 반응 혼합물을 후처리하고 실시예 16과 같이 분석하였다. 존재하는 경우, 단일의 다이포스핀에 대한 결과의 둘째 열은 트라이에틸아민 1몰당량(0.11mmol)의 추가에 의해 수득하였다. 모든 예에서, 전환율은 95% 이상이다. 수득된 ee 값은 표 2에서 제시하였다.
Figure 112006022064206-PCT00014
실시예 18
장갑 상자에서(O2 함량 2ppm 이하), 자석 교반기를 갖춘 35㎖들이 오토클래이브를 에탄올중 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 300 내지 436mg 및 필요량의 [Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]로 채우고 제시된 S/C 비를 달성하였다. 표 3에서 제시된 온도 및 압력에서 6시간동안 비대칭 수소화를 실시하였다. 반응 혼합물을 실시예 16에서 기술된 바와 같이 후처리하고 분석하였다.
Figure 112006022064206-PCT00015
실시예 19
장갑 상자에서(O2 함량 2ppm 이하), 자석 교반기를 갖춘 185㎖들이 오토클래이브를 에탄올중 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산, 용매, 염기 및 필요량의 [Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]로 채우고 제시된 S/C 비를 달성하였다. 나트륨 메실레이트(MaOMe)를 메탄올성 용매(플루카 프라크트(Fluka prakt), 제품 번호 71748)로서 첨가하고, 반면에 NaOH, KOH 및 Na2HPO4를 1M 수용액으로서 첨가하였다. 표 4에서 제시된 온도 및 압력에서 6시간동안 비대칭 수소화를 실시하였다. 반응 혼합물을 실시예 16에서 기술된 바와 같이 후처리하고 분석하였다.
Figure 112006022064206-PCT00016
Figure 112006022064206-PCT00017
실시예 20
장갑 상자에서(O2 함량 2ppm 이하), 자석 교반기를 갖춘 185㎖들이 오토클래이브를 에탄올중 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 1g, 용매(c = 3.8% w/w)로서 MeOH 15㎖/CH2Cl2 10㎖, 염기 및 필요량의 [Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]로 채우고 제시된 S/C 비를 달성하였다. NaOH를 1M 수용액으로서 첨가하였다. 표 5에서 제시된 온도 및 압력에서 비대칭 수소화를 실시하였다.
Figure 112006022064206-PCT00018
실시예 21
장갑 상자에서(O2 함량 2ppm 이하), [Rh(사이클로옥타다이엔)2] BF4의 측정 플라스크 9.3mg(0.023mmol)을 테트라하이드로퓨란 8㎖ 및 메탄올 2㎖중에 용해하였다. 자석교반기를 갖춘 2.5㎖들이 오토클레이브의 유리 입구에서, [Rh(사이클로옥타다이엔)2]BF4 용액 1㎖를 0.0023mmol에 상응하는 키랄 다이포스핀의 양에 첨가하고 제자리에서 형성된 촉매 용액을 40℃에서 약 1시간동안 교반하였다. 이어서, (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 50mg(0.11mmol)을 첨가하고 오토클래이브를 밀봉하고 수소로 가압하였다. 수소 60바 하에서 3시간동안 60℃에서 비대칭 수소화를 실시하였다. 반응 혼합물을 실시예 15에서 기술된 바와 같이 후처리하고 분석하였다. 결과는 표 6에서 제시하였다.
Figure 112006022064206-PCT00019
실시예 22
실시예 21에 유사하게 기질로서 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산으로 다양한 용매중 [Rh(사이클로옥타다이엔)2] BF4 및 키랄 다이포스핀로부터 제조된 제자리에서 형성된 촉매 용액의 존재하에 다음 수소화를 수행하였다. 반응 혼합물을 실시예 16에서 기술된 바와 같이 후처리하고 분석하였다. 결과를 표 7d 요약하고, 이때 각각의 실험에 대해서 ee 값을 제시하고 전환율을 괄호안에 기록하였다.
Figure 112006022064206-PCT00020
실시예 23
(a) 트라이뷰틸 암모늄 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트
자석 교반기를 갖춘 2ℓ들이 반응기, 온도계, 적하 깔대기, pH-측량계에 연결된 감지기 및 아르곤 입구를 아르곤 하에서 4-하이드록시벤조티오펜 76.2g(500mmol) 및 10% KOH 수용액 617.1g(1100mmol)으로 채웠다. 짙은 용액에 0 내지 5℃에 30분내에 수중에 50% 글리옥실산 용액 약 85.91g(580mmol)을 첨가하였다. 필요한 경우, 보다 많은 글리옥실산을 첨가의 마지막에 용액의 pH가 11.5가 될 때까지 첨가하였다. 3시간동안 0 내지 5℃에서 교반한 후, t-뷰틸 메틸 에터 200㎖를 반응 혼합물에 첨가한 다음 pH가 7.0인 수중에 25% HCl 70㎖를 첨가하였다. 2상 혼합물을 스피덱스(Speedex)를 통하여 여과한 후, 25% HCl 수용액 약 70㎖를 pH가 약 2.0인 수성 상에 첨가하였다. t-뷰틸 메틸 에터 450㎖를 첨가한 후 유기 상을 실온에서 분리하고 수성 상을 t-뷰틸 메틸 에터로 세척하였다. 합성 유기 상을 약 300㎖의 부피로 농축시키고 잔류물을 t-뷰틸 메틸 에터 50㎖ 및 아세토나이트릴 100㎖로 희석하였다. 생성된 투명한 용액에 20 내지 30℃에서 1시간내에 t-뷰틸 메틸 에터 100㎖중 트라이뷰틸아민 93.6g(500mmol)의 용액을 생성물의 촉매와 함께 살포하면서 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새도록 20 내지 30℃에서 교반한 후 여거하였다. 여과기 케이크를 t-뷰틸 메틸 에터/아세토나이트릴 3:1 160㎖로 세척하고 결정을 밤새도록 60℃/10mbar에서 건조하여 트라이뷰틸암모늄하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트 108.9g(53.1%)을 융점 약 200℃를 갖는 백색의 결정으로서 수득하였다.
(b) 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카복시알데하이드
자석 교반기를 갖춘 750㎖들이 4-목 유리 플라스크, 온도계, 적하 깔대기 및 아르곤 입구를 아르곤 하에서 트라이뷰틸암모늄 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트 41.0g(100mmol), 철(III) 설페이트 60.5g(115mmol), 및 무수 에탄올 60㎖ 및 0.4N 황산 수용액 300㎖으로부터 제조된 혼합물로 채웠다. 이어서 교반을 시작하고 반응 혼합물을 55 내지 60℃로 5시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 아이소프로필 아세테이트 300㎖ 및 물 100㎖을 교반 하에서 첨가한 후, 유기 상을 분리하고 pH 계량계를 갖춘 500㎖들이 유리 플라스크로 옮겼다. 물(pH는 3.0이다) 150㎖를 첨가한 후, 2N 수산화 나트륨 약 58㎖를 pH가 12 내지 12.5에 도달할 때까지 20℃에서 적가하였다. 유기 상을 제거하고 수성 상에 10 내지 15℃에서 2N 황산 수용액 약 54㎖를 pH가 4 내지 4.5에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성물을 첨가동안 침전시켰다. 현탁액을 밤새도록 실온에서, 빙욕에서 1.2시간동안 교반한 후, 여거하였다. 여과기 케이크를 물로 세척하고 60℃/15mbar에서 건조하여 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카복시알데하이드 17.23g(94%)을 융점 204℃를 갖는 백색의 결정으로서 수득하였다.
(c) 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카복시알데하이드
온도계를 갖춘 750㎖들이 유리 플라스크, 교반기 및 아르곤 입구를 아르곤 하에서 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카복시알데하이드 9.32g(50mmol), 탄산 칼륨 7.60g(55mmol) 및 DMF 135㎖로 채웠다. 생성된 현탁액을 86℃로 교반하면서 가열한 후 DMF 75㎖중 2-(5-메틸-2-페닐)-4-옥사졸일) 에탄올메탄설포닐 에스터 12.24g(50mmol)의 용액을 이 온도에서 60분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6시간동안 교반한 후 톨루엔 90㎖ 다음에 물 300㎖을 15분내에 적가하고, 반면에 온도를 75℃ 초과로 유지하였다. 수성 상을 분리하고 가온된 톨루엔 30㎖으로 추출하였다. 2개의 톨루엔 상을 합하고, 물로 재-추출하고, 500㎖들이 유리 플라스크로 옮기고 마지막으로 메탄올 180㎖를 처리하였다. 생성된 현탁액을 밤새도록 실온에서 및 2시간동안 -13℃에서 교반하였다. 이어서 현탁액을 여과하고, 여과기 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 메탄올을 냉각하고 마지막으로 60℃/10mbar에서 건조하여 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카복시알데하이드 15.19g(83%)을 융점 154℃의 무색의 결정으로서 수득하였다.
(d) 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드
자석 교반기, 온도계, 냉각기, 적하 깔대기 및 아르곤 입구를 갖춘 2ℓ들이 4목 유리 반응기를 트라이뷰틸암모늄 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트 103.2g(250mmol), 철(III) 설페이트 151.3g(287mmol), 아이소프로판올 150㎖, 물 750㎖ 및 2N 황산 150㎖의 혼합물의 순서로 채웠다. 반응 혼합물을 교반하에서 63 내지 65℃로 2시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 아이소프로필 아세테이트 600㎖를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물 100㎖로 세척한 후, 유기 상을 농축하였다(약 470㎖가 50℃/150 내지 50mbar에서 증발하였다). DMF 625㎖를 첨가한 후, 보다 많은 휘발성 용매의 나머지를 완전하게 50℃/150 내지 50mbar에서 제거하였다. 이점에서 물 함량은 0.4% 미만이었다. 중간체 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카복시알데하이드를 함유하는 이 현탁액을 탄산 칼륨 38.0g으로 채워진 4ℓ 반응기(상기 2ℓ 반응기를 갖춤)중 DMF 660㎖의 보조하에 옮겼다. 짙은 현탁액에 60분내에 86 내지 90℃에서 DMF 275㎖중 2-(5-메틸-2-페닐)-4-옥사졸일)에탄올 메탄설포닐 에스터 70.4g(250mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6시간동안 교반한 후, 톨루엔 450㎖ 다음에 물 950㎖를 첨가하고, 반면에 온도를 75℃ 초과로 유지하였다. 수성 상을 분리하고 가온된 톨루엔 150㎖로 추출하였다. 2개의 톨루엔 상을 합하고, 물로 재-추출하고 마지막으로 65 내지 40℃의 온도에서 메탄올 900㎖로 처리하였다. 생성된 현탁액을 1시간동안 40℃에서 교반하고, -15℃로 냉각하고 3시간동안 -15℃에서 교반하였다. 마지막으로 현탁액을 여과하고, 여과기 케이크를 차가운(-15℃) 톨루엔/메탄올 혼합물 100㎖로 세척하고 60℃/10mbar에서 건조하여 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일)에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드 76.8g(84.5%)을 융점 154℃의 무색의 결정으로서 수득하였다.

Claims (24)

  1. 루테늄 및 키랄 다이포스핀 리간드를 포함하거나 또는 로듐 및 키랄 다이포스핀 리간드를 포함하는 촉매의 존재하에, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 촉매성 비대칭 수소화하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112006022064206-PCT00021
    화학식 II
    Figure 112006022064206-PCT00022
    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R2은 저급-알킬이고,
    R3은 저급-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    키랄 다이포스핀 리간드가 하기 화학식 III, IV, V, VI 또는 VII로 표시되는 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112006022064206-PCT00023
    화학식 IV
    Figure 112006022064206-PCT00024
    화학식 V
    Figure 112006022064206-PCT00025
    화학식 VI
    Figure 112006022064206-PCT00026
    화학식 VII
    Figure 112006022064206-PCT00027
    상기 식에서,
    R4는 저급-알킬이고;
    R5는 저급-알킬이고;
    R6은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 저급-알킬이고;
    R7은 N(저급-알킬)2 또는 피페리디닐이고;
    R8은 저급-알킬, 저급-알콕시, 하이드록시 또는 저급-알킬-C(O)0-이고,
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 다이(저급-알킬)아미노 이거나; 또는
    동일한 페닐 기에 부착된 R8 및 R9 또는 동일한 페닐 기에 부착된 R9 및 R1O 또는 2개의 R8은 -X-(CH2)n-Y-(이때, X는 -O- 또는 -C(O)O-이고, Y는 -O- 또는 -N(저급-알킬)-이고, n은 1 내지 6의 정수이다)이거나; 또는
    R8 및 R9, 또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 다이벤조퓨란 고리를 형성하고;
    R11은 독립적으로 저급-알킬, 저급-알콕시, 다이(저급-알킬) 아미노, 몰폴리노, 페닐 및 트라이(저급-알킬)실릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R12는 독립적으로 저급-알킬이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    촉매가 [Ru(키랄 다이포스핀)B2]이고, 이때 키랄 다이포스핀이 제 2 항에 정의된 화학식 VI 또는 VII로 표시되고, B가 CH3COO-, CF3COO- 또는 할로게나이드인 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    키랄 다이포스핀이 (S)-MeOBIPHEP, (S)-BIPHEMP, (S)-TMBTP, (S)-(2-나프틸)- MeOBIPHEP, (S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP, (S)-트라이MeOBIPHEP, (R,R,S, S)-맨디포스(Mandyphos), (S)-BnOBIPHEP, (S)-벤조일BIPHEP, (S)-pTol-BIPHEMP, (S)-t뷰틸COOBIPHEP, (S)-iPrOBIPHEP, (S)-p페닐-MeOBIPHEP, (S)-pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP, (S)-3,5-자일-MeOBIPHEP, (S)-3,5-자일-BIPHEMP, (S)-BINAP 및 (S)-2-퓨릴-MeOBIPHEP로 구성된 군에서 선택된 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    키랄 다이포스핀이 (S)-TMBTP, (S)-(2-나프틸)-MeOBIPHEP 또는 (S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP인 제조방법.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    B가 CH3COO- 또는 CF3COO-인 제조방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    촉매가 [Ru(CH3COO-)2((S)-TMBTP)], [Ru(CF3CO0-)2((S)-TMBTP)], [Ru(CH3COO-)2((S)-(2-나프틸)-MeOBIPHEP)], [Ru(CF3C00-)2((S)-(2-나프틸)-MeOBIPHEP)], [Ru(CH3CO0-)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP)] 및 [Ru(CF3COO-)2((S)-(6-MeO-2-나 프틸)-MeOBIPHEP)]으로 구성된 군에서 선택된 제조방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    촉매성 수소화가 20 내지 40 바의 압력에서 수행되는 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    촉매성 수소화가 20 내지 60℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    촉매성 수소화가 염기의 존재하에 수행되는 제조방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    촉매성 수소화가 메탄올, 다이클로로메탄, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 톨루엔 또는 그의 조합인 용매에서 수행되는 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    촉매성 수소화가 메탄올 대 다이클로로메탄이 3:2인 용매에서 수행되는 제조방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 결정화를 추가로 포함하는 제조방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    1차 아민을 사용하여 염으로서 화학식 I의 화합물의 결정화를 추가로 포함하는 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    1차 아민이 (S)-페닐에틸아민인 제조방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산인 제조방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐인 제조방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸인 제조방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메틸인 제조방법.
  21. (a) 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카보알데하이드를 메톡시아세트산 메틸 에스터와 반응시켜 3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 메틸 에스터를 수득하는 단계;
    (b) 3-하이드록시-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터로 전환시키는 단계;
    (c) (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터를 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산으로 전환시키는 단계; 및
    (d) 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 과정을 사용하여 (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산을 수소화하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡 시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 수득하는 단계
    를 포함하는, (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 제조방법.
  22. (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 제조에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 제조방법의 용도.
  23. (Z)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-아크릴산 메틸 에스터 화합물
  24. 본원에서 정의된 바와 같은 발명.
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