TWI415848B - 製備丙酸衍生物之方法 - Google Patents

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TWI415848B
TWI415848B TW099108411A TW99108411A TWI415848B TW I415848 B TWI415848 B TW I415848B TW 099108411 A TW099108411 A TW 099108411A TW 99108411 A TW99108411 A TW 99108411A TW I415848 B TWI415848 B TW I415848B
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Description

製備丙酸衍生物之方法
本發明係關於一種製備(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸或其鹽之新穎方法。
特定言之，本發明係關於一種製備式(I)化合物
或其鹽之方法，其中使式(II)化合物
或其鹽在
(a)含銥觸媒的存在下；或
(b)含釕及式(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物
或之觸媒的存在下氫化，其中R3 係烷基、環烷基或芳基；R4 係環烷基、芳基或雜芳基；R5 係環烷基或芳基；R6 係環烷基或芳基；R7 係環烷基或芳基；R8 係環烷基或芳基；且R9 係環烷基或芳基。
式(I)化合物係相關技藝中已知且描述於(例如)國際申請案WO 02/092084中。其尤其可用於預防及/或治療I型及II型糖尿病。
根據本發明之方法可以合成具有高對映異構體超量之式(I)化合物。其可在二氯甲烷中進行且可避免使用複合溶劑混合物。利用含銥觸媒之方法提供特別高產量及高對映異構體超量的式(I)化合物。此外，不需使用非對映異構體鹽之多重結晶法即可獲得光學純式(I)化合物。
術語「觸媒」係指各具有一個對掌性配體之釕或銥之錯合物。在此等釕錯合物中，釕的特徵較佳係氧化數II。在此等銥錯合物中，銥的特徵較佳係氧化數I。
術語「烷基」係指一至八個碳原子，較佳一至四個碳原子之分支鏈或直鏈單價烷基。此術語可進一步舉例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第三丁基及類似物之基團，且以甲基、第三丁基及異丙基較佳。
術語「烷氧基」係指烷基-O-基團。較佳的烷氧基係甲氧基。
術語「環烷基」係指3至10個碳原子，較佳3至6個碳原子之單價碳環基，如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。環己基係較佳的環烷基。
術語「芳基」係指苯基或萘基，較佳為苯基，其可視情況經單-或多取代，尤其係經鹵基、羥基、CN、CF3 、NO2 、NH2 、N(H,烷基)、N(烷基)2 、羧基、胺基羰基、烷基、烷氧基、苯基及/或苯氧基單-、雙-或三取代。較佳的取代基係鹵基、烷基、CF3 及烷氧基，特定言之係烷基、CF3 及烷氧基。
術語「雜芳基」係指可包括1、2或3個選自氮、氧及/或硫之原子之芳族5-或6員環，如呋喃基、吡啶基、1,2-、1,3-及1,4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基、或吡咯基。術語「雜芳基」另外係指包括兩個5-或6員環之二環芳族基，其中一或兩個環可包含1、2或3個選自氮、氧或硫之原子，如吲哚或喹啉；或部分氫化的二環芳族基，如吲哚啉基。雜芳基可具有與前述術語「芳基」相關之取代模式。較佳的雜芳基係2-噻吩基及2-呋喃基。以2-呋喃基特別佳。
術語「鹵離子」係指載有一個負電荷之鹵原子，如氟離子、氯離子、溴離子及碘離子。
術語「醫藥上可接受的鹽」包括式(I)化合物與醫藥上可接受的鹼所形成之鹽，如鹼金屬鹽(例如Na-及K-鹽類)、鹼土金屬鹽(例如Ca-及Mg-鹽類)、及銨鹽或經烷基取代之銨鹽(例如三甲基銨鹽)。較佳的式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽係鈉鹽。
術語「η5 」意指通常用於配位化學中之埃塔(η)5。其表示在配位化合物或錯合物內之金屬中心與配體間之共享電子數。
較佳的方法係根據本發明之方法，其中該觸媒包含銥及式(III)、(VIII)或(IX)化合物
或其中R1 係氫、烷基、芳基或芳烷基；R2 係芳基；及R10 係芳基。
另外較佳者係如上所定義之方法，其中該觸媒包含銥及式(III)化合物
其中R1 及R2 係如上所定義。
亦以如上定義之方法特別佳，其中該觸媒包含銥及式(X)化合物
其中R1 及R2 係如上所定義。
R1 較佳係氫、烷基、苯基或苄基，更佳係氫、烷基或苄基。
特定言之，以其中R1 係氫、異丙基、苯基或苄基之如上定義之方法較佳。更佳地，R1 係氫、異丙基或苄基。
亦以其中R2 係苯基或經一或兩個烷基取代之苯基之如上述定義之方法較佳。
此外，以其中R2 係苯基、3,5-二-甲基苯基或3,5-二-第三丁基-苯基之根據本發明之方法較佳。
另外以其中R10 係3,5-二-甲基-苯基之根據本發明之方法較佳。
式(IX)化合物係(S,R,R)-1,1'-雙-[((1-N,N-二甲胺基)乙基二茂鐵基)(苯基膦基)]二茂鐵。
較佳的式(VIII)化合物係(S,S)-[1,3-二甲基-1,3-丙烷二基]雙[二-(3,5-二甲基苯基)膦]。
以其中式(III)化合物係以下物質之根據本發明之方法特別佳：(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二苯基膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-甲基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苯基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-異丙基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；或(Sa )-7-[4,5-二氫噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿。
另外以其中式(III)化合物為以下物質之根據本發明之方法較佳：(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-異丙基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；或(Sa )-7-[4,5-二氫噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿。
又以其中式(X)化合物為以下物質之根據本發明之方法較佳：(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二苯基膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-甲基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苯基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；或(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-異丙基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿。
此外，以其中該觸媒係Ir(L1 )(L2 )n Y之如上述定義之方法較佳：其中L1 係　如上定義之式(III)、(VIII)或(IX)化合物；L2 係　環辛烯、1,5-環辛二烯、乙烯、1,5-己二烯或降冰片二烯；Y係　氯離子、碘離子、溴離子、氟離子、三氟乙酸根、四氟硼酸根、肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸根、四苯基硼酸根、六氟銻酸根、六氟磷酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、高氯酸根、高溴酸根、高碘酸根、硝酸根、硫酸氫根或乙醯丙酮酸根；及n係　1或2。
亦以其中該觸媒係Ir(L1 )(L2 )n Y，其中L1 係式(X)化合物及其中L2 、Y及n係如上定義之如上述定義之方法較佳。
以其中L1 係式(III)化合物之方法特別佳。
Y較佳係氯離子、四氟硼酸根、六氟磷酸根或肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸根，更佳係四氟硼酸根或肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸根。
n較佳係1。
特定言之，以其中該觸媒為以下物質之根據本發明之方法較佳：[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽]；[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][四氟硼酸鹽]；[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][三氟甲磺酸鹽]；[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][氯化物]；[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-異丙基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽]；或[Ir((S)-7-[4,5-二氫噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽]。
另外以其中該觸媒為以下物質之根據本發明之方法特別佳：[Ir((Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽]；[Ir((Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][四氟硼酸鹽]；[Ir((Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3，5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][三氟甲磺酸鹽]；或[Ir((Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][氯化物]。
亦以其中該觸媒包含釕及式(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物之如上述定義之方法較佳：
或其中R3 至R9 係如上所定義。
R3 較佳係烷基、環己基、苯基、烷基苯基或二烷基苯基。
特定言之，以其中R3 係第三丁基、環己基、苯基、2-甲基-苯基或3,5-二-甲基-苯基之如上述定義之方法較佳。
此外，R4 較佳係烷基、環己基、苯基、萘基、呋喃基或經一至三個獨立地選自三氟甲基、烷基及烷氧基之取代基取代之苯基。
亦以其中R4 係第三丁基、環己基、苯基、3,5-二-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二-甲基-4-甲氧基-苯基、1-萘基或2-呋喃基之根據本發明之方法較佳。
R5 較佳係環己基、苯基或經一至三個獨立地選自烷基及烷氧基之取代基取代之苯基。
此外，亦以其中R5 係苯基、環己基、3,5-二-甲基-4-甲氧基-苯基或3,5-二-甲基-苯基之根據本發明之方法較佳。
R6 較佳係環己基、降冰片基、苯基或經一至三個獨立地選自烷基及三氟甲基之取代基取代之苯基。
此外，以其中R6 係苯基、環己基、3,5-二-甲基-苯基、3,5-二-三氟甲基-苯基或降冰片基之如上述定義之方法較佳。
R7 較佳係環己基、苯基或經一至三個獨立地選自烷基、三氟甲基及烷氧基之取代基取代之苯基。
亦以其中R7 係環己基、苯基、3,5-二-甲基-苯基、3,5-二-三氟甲基-苯基、3,5-二-甲基-4-甲氧基-苯基或2-甲基-苯基之根據本發明之方法較佳。
以其中R8 係環己基或苯基之根據本發明之方法特別佳。
另外以其中R9 係環己基或苯基之根據本發明之方法較佳。
此外，以其中式(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物係以下物質之根據本發明之方法特別佳：(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦；(S)-1-[(R)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦；(S)-1-[(R)-2-(二-(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦；(S)-1-[(R)-2-(二-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦；(S)-1-[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦；(αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯甲基)-(S,S)-1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；(αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯甲基)-(S,S)-1,1'-雙[二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵；(R)-1-二苯基膦基-2-[(S)-α-(N,N-二甲胺基)-鄰-二苯基膦基苯基)甲基]二茂鐵；(S)-1-[(S)-2-(2'-二苯基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二(雙-3,5-三氟甲基苯基)膦；(R)-1-[(R)-2-(2'-二環己基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二(雙-3,5-三氟甲基苯基)膦；或(R)-1-[(R)-2-(2'-二苯基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二-(2-降冰片基)膦。
此外，另外以其中式(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物為以下物質之根據本發明之方法較佳：(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦；或(S)-1-[(R)-2-(二-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦。
特定言之，以其中該觸媒係Ru(L3 )(L4 )(L5 )m Yp 之如上述定義之方法較佳其中，L3 係　如上所定義之式(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物；L4 係　η5 -2,4-二甲基戊二烯基、環戊二烯基或η5 -2,3,4-三甲基戊二烯基；L5 係　鹵離子、乙腈、乙醚、水、丙酮、四氫呋喃、二噁烷、吡啶、咪唑或噻吩；Y係　肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根、六氟銻酸根、六氟磷酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、硫酸氫根或高氯酸根；m係　0或1；及p係　0或1。
L5 較佳係碘。
m較佳係1。p較佳係1。
以其中該觸媒為以下物質之如上述定義之方法特別佳：[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((S)-1-[(R)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((S)-1-[(R)-2-(二-(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((S)-1-[(R)-2-(二-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((S)-1-[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯甲基)-(S,S)-1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯甲基)-(S,S)-1,1'-雙[二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；[RuI(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((R)-1-二苯基膦基-2-[(S)-α-(N,N-二甲胺基)-鄰-二苯基膦基苯基)甲基]二茂鐵)]；[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((S)-1-[(S)-2-(2'-二苯基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二(雙-3,5-三氟甲基苯基)膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((R)-1-[(R)-2-(2'-二環己基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二(雙-3,5-三氟甲基苯基)膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；或[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((R)-1-[(R)-2-(2'-二苯基膦基苯基)二茂鐵基]乙基二-(2-降冰片基)膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]。
另外以其中該觸媒為以下物質之根據本發明之方法特別佳：[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]；或[Ru(η5 -2,4-二甲基戊二烯基)((S)-1-[(R)-2-(二-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基)二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦)(乙腈)][四氟硼酸鹽]。
根據本發明，可在氫氣壓力下使式(II)化合物氫化。
當使用銥觸媒時，該方法較佳係在10至120℃，更佳40至100℃，特別佳為60至80℃之溫度下進行。
當使用含銥觸媒時，該方法較佳係在選自醇類、氟化醇類、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二烷基醚、芳族溶劑(如苯、甲苯、CF3 -C6 H5 )、經單-及多氟化的芳族溶劑及其混合物之溶劑中，更佳係在甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷及其混合物中，且最佳係於甲醇/四氫呋喃(3:2)中進行。
當使用含銥觸媒時，該方法較佳係在1至200 bar，更佳10至100 bar，特別佳為40至60 bar之氫氣壓範圍下進行。當使用(S,S)組態之式(III)配體時，以10 bar之壓力較佳。當使用(Sa ,R)組態之式(III)配體時，以30bar之壓力較佳。
當使用含銥觸媒時，該基質對觸媒比(mol/mol)較佳係10至50000，更佳在100與10000之間，特別佳在1000與5000之間。
當使用含釕觸媒時，該方法較佳係在10至120℃，更佳20至80℃，特別佳30至50℃之溫度下進行。
當使用含釕觸媒時，該方法較佳係在選自醇類、四氫呋喃、二氯甲烷、氟化醇類、甲基四氫呋喃、醚類及其混合物之溶劑中，較佳在甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷及其混合物中，更佳在二氯甲烷/四氫呋喃(1：1)之混合物或二氯甲烷中及特別佳在二氯甲烷中進行。
當使用含釕觸媒時，該方法較佳係在1至200bar，更佳10至100bar，特別佳40至60bar之氫氣壓下進行。
當使用含釕觸媒時，該基質對觸媒比(mol/mol)較佳係10至50000，更佳係100至10000，特別佳係1000至5000。
式I化合物之較佳(S)組態已利用實驗部分中之表格中所揭示之配體獲得。如果對掌性配體或觸媒優先產生(R)組態之式(I)化合物時，則應瞭解應使用具有相反組態之配體或觸媒，以獲得(S)組態之式(I)化合物。同樣容易獲得該對掌性配體之兩種對映異構體。
本發明亦關於一種藉由本發明方法獲得之如上定義之式(I)化合物或其鹽。
此外，本發明亦關於一種如上定義之觸媒於製備如上定義之式(I)化合物之用途。
用於本發明方法中之觸媒可藉由使式[Ir(L)Cl]2 、[Ir(L)2 ]BARF或[Ir(L)2 ]BF4 化合物(其中L表示中性配體，如COD)與所需的式(III)、(VIII)、(IX)或(X)配體(例如：(S,S)-3,5-Xyl-Skewphos或(S,R,R)-TRIFER)，在適當溶劑(如，例如：二氯甲烷或甲醇)中反應而製得。該觸媒可在單離之後或在於原位製備時使用。化合物[Ir(COD)Cl]2 及[Ir+ (COD)2 ]BF4 係可購自(例如)Strem Chemicals Inc.,Newburgport,Mass. USA，或根據本身已知之方法(例如J. Herde等人，Inorg. Syn. 1974,18-20或M. Green等人，J. Chem. Soc. 1971,2334-2337)製備。
本文使用之術語「中性配體」表示可易於交換之配體，如烯烴(例如：乙烯、丙烯、環辛烯、1,5-己二烯、降冰片二烯、1,5-環辛二烯)、腈類(如乙腈或苯甲腈)、或溶劑(如，例如：四氫呋喃、甲苯等)。當存在超過一種此配體時，此等亦可彼此不同。較佳的中性配體係環辛二烯。
 實例 縮寫詞
η5 -2,4-DMP=η5 -2,4-二甲基戊二烯基
THF=四氫呋喃
NCMe=乙腈
TFA=三氟乙酸
COD=1,5-環辛二烯
BARF=肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽
r.t.=室溫
S/C=基質對觸媒比(mol/mol)
HPLC=高壓液相層析法
ee=對映異構體超量=[(S)-(R)]/[(S)+(R)]
DBT=DTB=3,5-二-第三丁基苯基
Triflate=三氟甲烷磺酸鹽
所有二茂鐵基-二膦配體可購自Solvias AG,CH-4002 Basel。該等釕錯合物可購自Umicore AG,D-63457 Hanau-Wolfgang或根據O. Briel等人「Catalysis of Organic Reactions」,2009,203,CRC Press,Boca Raton製備。該等噁唑啉-單膦配體(SIPHOX配體)及其對應的銥錯合物可購自Nankai University,Tianjin 300071 China或可根據Q.L. Zhou等人，J. Am. Chem. Soc. 2008,130,8584製備。Xyl-Skewphos及3,5-tBu-MeOBIPHEP可購自Solvias AG,CH-4002 Basel。TRIFER係可購自Phoenix Chemicals,34 Thursby Rod.,Bromborough,Wirral CH62,3PW,United Kingdom(UK)或可根據P. McCormack等人，Angew. Chem. Int. Ed. 2007,46,4141-44製備。
SIPHOX配體之原子編號係顯示如下：
(Sa ,R)SIPHOX配體之不對稱組態係顯示如下：
該SIPHOX配體之(Sa ,S)組態亦可表示為(S,S)。
對掌性磷配體
銥金屬錯合物之合成：實例1a至1h
實例1.a：製備[Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF 4
在25-mL之Schlenk管中添加100 mg(S,S)-Xyl-Skewphos(0.18 mmol)、60 mg[Ir(COD)Cl]2 (0.09 mmol)及5 ml二氯甲烷。將35 mg四氟硼酸銀(0.18 mmol)分兩批添加至所形成之深紅色溶液中，且在室溫下攪拌所得之懸浮液2小時。在淡水矽藻土(dicalite speedex)上過濾該反應混合物並用6 ml二氯甲烷清洗該濾餅。合併的濾液經旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)。用8 ml己烷清洗所形成之粗產物並於高度真空下乾燥，得到563 mg(85%)之[Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF4 之紅色固體。FT-MS：853.4 m/z[Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]+ ，31 P-NMR(CDCl3 )：14.6 ppm(s)。
實例1.b：製備[Ir((S,R,R)-Trifer)(COD)]BARF
在100-mL之Schlenk管中添加400 mg(S,R,R)-TRIFER(0.44 mmol)、584 mg Ir(COD)2 ]BARF(0.46 mmol)及40 ml甲醇。在室溫下攪拌所形成之橙色溶液5小時。隨後，添加12 ml水並過濾所形成的結晶。用32 ml甲醇/水(4:1)之混合物清洗濾餅並於高度真空下乾燥，得到804 mg(88%)之[Ir((S,R,R)-TRIFER)(COD)]BARF之橙色結晶。FT-MS: 1213.2 m/z[Ir((S,R,R)-TRIFER)(COD)]+ ，31 P-NMR(CDCl3 ): 6.2 ppm(s)。
實例1.c：製備[Ir((S a ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF
在25-mL之Schlenk管中添加100 mg(Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX(0.127 mmol)、168 mg[Ir(COD)2 ]BARF(0.132 mmol)及10 ml甲醇。在室溫下攪拌所形成之黃色溶液5小時，然後將反應混合物旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)。將殘留物溶於5 ml甲醇中。添加0.5 ml水並在室溫下攪拌所形成之黃色懸浮液30分鐘。濾出結晶，並用3.5 ml MeOH/水(6:1)清洗且於高度真空下乾燥，得到189 mg(76%)之[Ir((Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF之橙色固體。FT-MS：1088.5 m/z[Ir((Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+ ，31 P-NMR(CDCl3 )：16.5 ppm(s)。
實例1.d：製備[Ir((S a ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF 4
在25-mL之Schlenk管中添加56 mg(Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX(0.070 mmol)、24 mg[Ir(COD)Cl]2 (0.035 mmol)及5 ml二氯甲烷。將14 mg四氟硼酸銀(0.071 mmol)添加至所形成之橙色溶液中並在室溫下攪拌所得之橙色懸浮液2小時。在淡水矽藻土speedex上過濾該反應混合物並用9 ml二氯甲烷清洗該濾餅。將合併的濾液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)。用11 ml己烷清洗所形成之粗產物並於高度真空下乾燥,得到69 mg(83%)之[Ir((Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 之橙色固體。FT-MS：1088.5 m/z[Ir((Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+ ，31 P-NMR(CDCl3 )：16.6 ppm(s)。
實例1.e：製備[Ir((R a ,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]OTf
在25-mL之Schlenk管中添加100 mg(Ra ,S)-DBT-Bn-SIPHOX(0.127 mmol)、44 mg[Ir(COD)Cl]2 (0.505 mmol)及4 ml二氯甲烷。將34 mg三氟甲磺酸銀(0.130 mmol)添加至所形成之橙色溶液中並在室溫下攪拌所得之橙色懸浮液2小時。在淡水矽藻土speedex上過濾該反應混合物並用6 ml二氯甲烷清洗該濾餅。將合併的濾液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)。用11 ml己烷清洗所形成之粗產物並於高度真空下乾燥,得到134 mg(85%)之[Ir((Ra ,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]OTf之橙色固體。FT-MS：1088.5 m/z[Ir((Ra ,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+ ，31 P-NMR(CDCl3 )：16.6 ppm(s)。
實例1.f：製備[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF 4
在25-mL Schlenk管中添加100 mg(S,S)-DBT-Bn-SIPHOX(0.127 mmol)、43 mg[Ir(COD)Cl]2 (0.063 mmol)及5 ml二氯甲烷。將26 mg四氟硼酸銀(0.131 mmol)添加至所形成之橙色溶液中並在室溫下攪拌所得之橙色懸浮液2小時。在淡水矽藻土speedex上過濾該反應混合物並用6ml二氯甲烷清洗該濾餅。將合併的濾液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)。用8ml己烷清洗所形成之粗產物並於高度真空下乾燥，得到148 mg(99%)之[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 之橙色固體。FT-MS：1088.5 m/z[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+ ，31 P-NMR(CDCl3 )：16.0 ppm(s)。
實例1.g：製備[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF 4
在25-mL之Schlenk管中添加200 mg(S,S)-DBT-Bn-SIPHOX(0.254 mmol)、87 mg[Ir(COD)Cl]2 (0.128mmol)及5 ml二氯甲烷。將43 mg四氟硼酸鈉(0.384 mmol)添加至所形成之橙色溶液中並在室溫下攪拌所得之橙色懸浮液5小時。在淡水矽藻土speedex上過濾該反應混合物並用8 ml二氯甲烷清洗該濾餅。將合併的濾液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)。用11 ml己烷清洗所形成之粗產物並於高度真空下乾燥，得到259 mg(87%)之[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 之橙色固體。FT-MS：1088.5 m/z[Ir((S,S)-DBTBn-SIPHOX)(COD)]+ ，31 P-NMR(CDCl3 )：16.0 ppm(s)。
實例1.h：製備[Ir((R a ,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF 4
在25-mL之Schlenk管中添加40 mg(Ra ,S)-DBT-Bn-SIPHOX(0.058 mmol)、18 mg[Ir(COD)Cl]2 (0.026 mmol)及4 ml二氯甲烷。將9 mg四氟硼酸鈉(0.076 mmol)添加至所形成之橙色溶液中並在室溫下攪拌所得之橙色懸浮液3小時。在淡水矽藻土speedex上過濾該反應混合物並用6 ml二氯甲烷清洗該濾餅。將合併的濾液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)。用11 ml己烷清洗所形成之粗產物並於高度真空下乾燥，得到51 mg(86%)之[Ir((Ra ,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 之橙色固體。FT-MS：1088.5 m/z[Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+ ,31 P-NMR(CDCl3 )：16.6 ppm(s)。
藉由(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸之不對稱氫化法合成2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸：實例2至19及對照實例A
實例2.1
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、35.9 mg之[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF(0.018 mmol，S/C 250)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml(S)-1-苯乙胺(0.93 mmol)添加至185 ml之不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣下於60℃下氫化。16 h後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.6%之化學純度(>99.9%的轉化率)及99.5%之對映異構體純度。
用於測定化學純度之HPLC方法(面積-%，不包括(S)-苯乙胺)：YMC-Pack Pro C18，150×4.6 mm；流動相A：流動相A：含0.1% TFA之水，B：含0.1% TFA之NCMe，22℃，2 ml/min，等濃度A/B 51/49%(10分鐘內)，梯度自51/49%至5/95%(10分鐘內)並在5/95%下保持5分鐘，285 nm。滯留時間：11.2分鐘(S)-及(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；12.4分鐘(E)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸；14.0分鐘(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸。
用於ee測定之HPLC方法(面積-%)：Chiralpak-ADH管柱，25 cm×4.6 mm，含0.4%之三氟乙酸之85%庚烷/10%乙醇，流速0.7 ml/min，30℃，270 nm。滯留時間：22.4分鐘(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；26.3分鐘(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
實例2.2
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、2.70 mg之[Ir((Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 (0.0023 mmol，S/C 2'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.92 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續20小時及隨後於80℃下持續2小時)。隨後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有89.9%之化學純度(>99.9%的轉化率)及99.8%之對映異構體純度。將該粗產物溶於50 ml乙酸乙酯中。添加10 ml水及3 ml 2 M HCl水溶液並在55℃下攪拌該雙相混合物15分鐘。分離有機層，用20 ml乙酸乙酯萃取水層，合併的有機層在室溫下與0.5 g木炭(Darko KB)攪拌2小時。經矽藻土過濾後，在3 g硫酸鈉上乾燥該無色溶液並蒸發至乾(40℃/10 mbar)。在回流(油浴溫度100℃)下將該粗產物溶於50 ml乙酸異丙酯中並冷卻至室溫，藉此開始自發結晶。過濾所形成之結晶，用10 ml乙酸異丙酯清洗並在75℃/500 mbar下乾燥4小時，以獲得1.60 g(79%)之純(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色結晶，其具有99.6%之化學純度及99.8% ee之對映異構體純度。
實例3.1至3.4
類似實例2之方式，使用通式[Ir(磷配體)(COD)]BARF之銥錯合物作為觸媒，在30 bar氫氣及60℃下進行以下氫化法(反應時間：16小時)，以獲得粗製2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)(如表1中所列)。
實例4
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、8.96 mg之[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF(0.0046 mmol，S/C 1'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.93 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣及60℃下氫化。16小時後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.2%之化學純度(99.8%的轉化率)及99.3%之對映異構體純度。
實例5.1至5.2
類似實例4之方式，使用通式[Ir(磷配體)(COD)]BARF之銥錯合物作為觸媒，在30 bar氫氣及60℃下進行以下氫化法(反應時間：16小時)，以獲得粗製2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)(如表2中所列)。
實例6.1
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、4.48 mg之[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF(0.0023 mmol，S/C 2'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.93 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續20小時及隨後於80℃下持續2小時)。然後打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.2%之化學純度(>99.9%的轉化率)及99.4%之對映異構體純度。
實例6.2
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、4.48 mg之[Ir((Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF(0.0023 mmol，S/C 2'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.92 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續20小時及隨後於80℃下持續2小時)。隨後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.0%之化學純度(>99.9%的轉化率)及99.8%之對映異構體純度。
實 例7
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、8.96 mg之[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF(0.0046 mmol，S/C 1'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.93 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續8小時及隨後於80℃下持續2小時)。然後打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到2.24 g粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.2%之化學純度(>99.9%的轉化率)及99.2%之對映異構體純度。將該粗產物溶於50 ml乙酸乙酯中。添加10 ml水及3 ml 2 M HCl水溶液並在55℃下攪拌該雙相混合物15分鐘。分離有機層，用20 ml乙酸乙酯萃取水層，合併的有機層在室溫下與0.5 g木炭(Darko KB)攪拌30分鐘。經矽藻土過濾後，在3 g硫酸鈉上乾燥該無色溶液並蒸發至乾(40℃/10 mbar)。在回流(油浴溫度100℃)下將該粗產物溶於50 ml乙酸異丙酯中並冷卻至室溫，藉此開始自發結晶。過濾所形成之結晶，用10 ml乙酸異丙酯清洗並在60℃/10 mbar下乾燥2小時，以獲得1.40 g(70%)純(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色結晶，其具有99.8%之化學純度及>99.9% ee之對映異構體純度。
實例8.1
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、4.48 mg之[Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF(0.0023 mmol，S/C 2'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.93 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在10 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續20小時及隨後於80℃下持續2小時)。然後打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有98.9%之化學純度(>99.9%的轉化率)及99.6%之對映異構體純度。
實例8.2
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、5.40 mg之[Ir((Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 (0.0046 mmol，S/C 1'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.92 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在10 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續20小時及隨後於80℃下持續2小時)。然後打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有89.7%之化學純度(91.1%的轉化率)及99.8%之對映異構體純度。
實例8.3
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、2.84 mg之[Ir((Ra ,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]OTf(0.0023 mmol，S/C 2'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.92 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續20小時及隨後於80℃下持續2小時)。然後打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有98.7%之化學純度(99.7%的轉化率)及99.8%之對映異構體純度。
實例8.4
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、1.80 mg之[Ir((Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 (0.0015 mmol、S/C 3'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.92 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在60 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續20小時及隨後於80℃下持續2小時)。然後打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有98.3%之化學純度(99.4%的轉化率)及99.7%之對映異構體純度。
實例8.5
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將0.77 mg之[Ir(COD)Cl]2 (0.0012 mmol，S/C 2'000)、1.81 mg之(Ra ,S)-DBT-Bn-SIPHOX(0.0023 mmol)及10 ml四氫呋喃添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。在周溫下攪拌所形成之黃色溶液30分鐘。隨後添加2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、24 ml甲醇、6 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.92 mmol)。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續20小時及隨後於80℃下持續2小時)。然後打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有98.5%之化學純度(>99.9%的轉化率)及99.5%之對映異構體純度。
實例8.6
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將1.14 mg之[Ir(COD)2 ]BF4 (0.0023 mmol，S/C 2'000)、1.99 mg之(Ra ,S)-DBT-Bn-SIPHOX(0.0025 mmol)及10 ml四氫呋喃添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。在周溫下攪拌所形成之黃色溶液30分鐘。隨後添加2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、24 ml甲醇、6 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.92 mmol)。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣下進行氫化(於60℃下持續20小時及隨後於80℃下持續2小時)。然後打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有98.7%之化學純度(>99.9%的轉化率)及99.6%之對映異構體純度。
實例8.7
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(4.59 mmol)、1.80 mg之[Ir((Sa ,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 (0.0015 mmol，S/C 3'000)、24 ml甲醇、16 ml四氫呋喃及0.12 ml之(S)-1-苯乙胺(0.92 mmol)添加至185 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣及80℃下進行22小時氫化。然後打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有96.7%之化學純度(99.9%的轉化率)及99.5%之對映異構體純度。
實例9
類似實例4之方式，使用[Ir((S,S)-Xyl-Skewphos)(COD)]BF4 (S/C 1'000)作為觸媒，在30 bar氫氣及40℃下進行以下氫化法(反應時間：16小時)，以獲得粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有98.8%之化學純度(99.4%的轉化率)及85%之對映異構體純度。
實例10
類似實例2之方式，使用[Ir((S,R,R)-Trifer)(COD)]BARF(S/C 250)作為觸媒，在30 bar氫氣及60℃下進行以下氫化法(反應時間：16小時)，以獲得粗製(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有98.0%之化學純度(>99.9%的轉化率)及86%之對映異構體純度。
實例11
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將1.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(2.30 mmol)、1.99 mg之[Ru(η5 -2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu2 )(NCMe)]BF4 (0.0023 mmol，S/C 1'000)、12 ml甲醇、8 ml二氯甲烷及0.06 ml之(S)-1-苯乙胺(0.47 mmol)添加至50 ml不銹鋼高壓釜中。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣及40℃下氫化。16小時後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.6%之化學純度(>99.9%的轉化率)及89%之對映異構體純度。
用於測定化學純度之HPLC方法(面積-%，不包括(S)-苯乙胺)：YMC-Pack Pro C18，150 x 4.6 mm；流動相A：流動相A：含0.1% TFA之水，B：含0.1% TFA之NCMe，22℃，2 ml/min，等濃度A/B 51/49%(10分鐘內)，梯度自51/49%至5/95%(10分鐘內)並在5/95%下保持5分鐘，285 nm。滯留時間：11.2分鐘(S)-及(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；12.4分鐘(E)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸；14.0分鐘(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸。
用於ee測定之HPLC方法(面積-%)：Chiralpak-ADH管柱、25 cm×4.6 mm、含0.5%三氟乙酸之90%庚烷/10%乙醇、流速0.7 ml/min、30℃、270 nm。滯留時間：22.1分鐘(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；26.0分鐘(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
實例12.1至12.5
類似實例11之方式，使用通式[Ru(η5 -2,4-DMP)(磷配體)(NCMe)]BF4 之釕錯合物作為觸媒，在30 bar氫氣及40℃下進行以下氫化法(反應時間：16小時)，以獲得粗製2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)(如表3中所列)。
實例13
類似實例11之方式，使用釕錯合物[RuI(η5 -2,4-DMP)((S)-(R)-PPPhCHNMe2 F-PP)]作為觸媒，在30 bar氫氣及40℃下進行以下氫化法(反應時間：16小時)，以獲得粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有98.7%之化學純度(99.2%的轉化率)及46%之對映異構體純度。
實例14
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將2.26 mg之[Ru(η5 -2,4-DMP)((S)-(R)-(3,5-Me2 -4-MeOPh)2 PF-PtBu2 )(NCMe)]BF4 (0.0023 mmol，S/C 1'000)及6 ml二氯甲烷添加至50 ml不銹鋼高壓釜中。在室溫下攪拌所得之紫色溶液2小時。隨後，添加1.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(2.30 mmol)、4 ml二氯甲烷、10 ml THF及0.06 ml之(S)-1-苯乙胺(0.47 mmol)。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣及40℃下攪拌以進行氫化。16小時後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.5%之化學純度(>99.9%的轉化率)及87%之對映異構體純度。
實例15
類似實例14之方式，使用釕錯合物[Ru(η5 -2,4-DMP)((S)-(R)-2-Fur2 PF-PtBu2 )(NCMe)]BF4 作為觸媒，在30 bar氫氣及40℃下進行以下氫化法(反應時間：16小時)，以獲得粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.3%之化學純度(>99.9%的轉化率)及73%之對映異構體純度。
實例16
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將1.99 mg之[Ru(η5 -2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu2 )(NCMe)]BF4 (0.0023 mmol，S/C 1'000)及5 ml二氯甲烷添加至50 ml不銹鋼高壓釜中。在室溫下攪拌所得之紫色溶液2小時。隨後，添加1.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(2.30 mmol)、2.5 ml二氯甲烷、7.5 ml THF及0.06 ml之(S)-1-苯乙胺(0.47 mmol)。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣及40℃下攪拌以進行氫化。16小時後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.2%之化學純度(>99.9%的轉化率)及90%之對映異構體純度。
實例17.1至17.2
類似實例16之方式，使用通式[Ru(η5 -2,4-DMP)(磷配體)(NCMe)]BF4 之釕錯合物作為觸媒，在30 bar氫氣及40℃下進行以下氫化法(反應時間：16小時)，以獲得粗製的2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)(如表4中所列)。
實例18
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將0.66 mg之[Ru(η5 -2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu2 )(NCMe)]BF4 (0.0008 mmol，S/C 3'000)及5 ml二氯甲烷添加至50 ml不銹鋼高壓釜中。在室溫下攪拌所得之紫色溶液2小時。隨後，添加1.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(2.30 mmol)、2.5 ml二氯甲烷、7.5 ml THF及0.06 ml之(S)-1-苯乙胺(0.47 mmol)。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣及40℃下攪拌以進行氫化。16小時後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.5%之化學純度(99.9%的轉化率)及89%之對映異構體純度。
實例19
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將0.66 mg之[Ru(η5 -2,4-DMP)((R)-(S)-PPF-PtBu2 )(NCMe)]BF4 (0.0008 mmol，S/C 3'000)及5 ml二氯甲烷添加至50 ml不銹鋼高壓釜中。在室溫下攪拌所得之紫色溶液2小時。隨後，添加1.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(2.30 mmol)、10 ml二氯甲烷及0.06 ml之(S)-1-苯乙胺(0.47 mmol)。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣及40℃下攪拌以進行氫化。16小時後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到(R)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.5%之化學純度(99.9%的轉化率)及90%之對映異構體純度。
對照實例A
在手套箱(O2 含量2 ppm)內，將0.62 mg之[Ru(OAc)2 ((S )-TMBTP)](0.0008 mmol，S/C 3'000)(根據EP 1,670,792 B1製得；TMBTP=2,2',5,5'-四甲基-4,4'-雙(二苯基膦基)-3,3'-二噻吩)及5 ml甲醇添加至50 ml不銹鋼高壓釜中。在室溫下攪拌所得之橙色溶液2小時。隨後，添加1.00 g之(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(2.30 mmol)、4 ml甲醇、6 ml THF及0.06 ml之(S)-1-苯乙胺(0.47 mmol)。將該高壓釜密封並在30 bar氫氣及40℃下攪拌以進行氫化。16小時後，打開該高壓釜並將淡黃色溶液旋轉蒸發至乾(50℃/5 mbar)，以得到粗製(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(酸I)之白色固體，其具有99.7%之化學純度(99.9%的轉化率)及89%之對映異構體純度。

Claims (15)

  1. 一種製備式(I)化合物或其鹽之方法， 其中式(II)化合物 或其鹽係在含銥觸媒之存在下氫化。
  2. 如請求項1之方法，其中該觸媒包含銥及式(III)、(VIII)或(IX)化合物 其中R1 係氫、C1-8 烷基、芳基或芳C1-4 烷基；R2 係芳基；及R10 係芳基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該觸媒包含銥及式(III)化合物 其中R1 及R2 係如請求項2中所定義。
  4. 如請求項1之方法，其中該觸媒包含銥及式(X)化合物 其中R1 及R2 係如請求項2中所定義。
  5. 如請求項2或4之方法，其中R1 係氫、異丙基、苯基或苄基。
  6. 如請求項2或4之方法，其中R2 係苯基、3,5-二-甲基苯基或3,5-二-第三丁基-苯基。
  7. 如請求項2之方法，其中R10 係3,5-二-甲基-苯基。
  8. 如請求項2之方法，其中該式(III)化合物係：(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二苯基膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-甲基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苯基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-異丙基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；或(Sa )-7-[4,5-二氫噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿。
  9. 4、7及8中任一項之方法，其中該式(III)化合物係：(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,S)-7-[4,5-二氫-4-異丙基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第 三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；或(Sa )-7-[4,5-二氫噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿。
  10. 如請求項4之方法，其中該式(X)化合物係：(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二苯基膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-甲基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苯基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿；或(Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-異丙基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿。
  11. 2、4、7及8中任一項之方法，其中該觸媒係Ir(L1 )(L2 )n Y其中L1 係如請求項2至8中任一項所定義之式(III)、(VIII)或(IX)化合物；L2 係環辛烯、1,5-環辛二烯、乙烯、1,5-己二烯或降冰片二烯；Y係氯離子、碘離子、溴離子、氟離子、三氟乙酸根、四氟硼酸根、肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸根、四苯基硼酸根、六氟銻酸根、六氟磷酸根、 三氟甲磺酸根、甲磺酸根、高氯酸根、高溴酸根、高碘酸根、硝酸根、硫酸氫根或乙醯丙酮酸根；及n係1或2。
  12. 4及10中任一項之方法，其中該觸媒係Ir(L1 )(L2 )n Y，其中L1 係如請求項4至6或10中任一項所定義之式(X)化合物且其中L2 、Y及n係如請求項11所定義。
  13. 2、4、7、8及10中任一項之方法，其中該觸媒係：[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽]；[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][四氟硼酸鹽]；[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][三氟甲磺酸鹽]；[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][氯化物]；[Ir((S,S)-7-[4,5-二氫-4-異丙基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二 烯)][肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽]；或[Ir((S)-7-[4,5-二氫噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽]。
  14. 如請求項12之方法，其中該觸媒係：[Ir((Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸鹽]；[Ir((Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][四氟硼酸鹽]；[Ir((Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][三氟甲磺酸鹽]；或[Ir((Sa ,R)-7-[4,5-二氫-4-苄基噁唑-2-基]-7'-二(3,5-二-第三丁基苯基)膦基-1,1'-螺二茚滿)(1,5-環辛二烯)][氯化物]。
  15. 一種以如請求項1至14中任一項所定義之觸媒於製備如請求項1所定義之式(I)化合物之用途。
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