JPWO2015137496A1 - 複素環化合物の製造法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、光学活性な６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体を効率的に製造する方法を提供する。１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその誘導体を、触媒存在下にて不斉還元することにより得られる、光学活性なピペリジン−３−カルボキサミドまたはその誘導体を中間体として用いる。

Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤として有用である光学活性な６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体の製造方法、およびそれに有用な各種中間体およびこれらの製造方法に関する。
（発明の背景）
光学活性な６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体は、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤および糖尿病の治療薬として有用であることが知られている。
特許文献１には、３−アミノピペリジンの光学活性体を、６−クロロ−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体と反応させることにより、６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体を製造する方法が開示されている。
特許文献２には、３−アミノピペリジンのラセミ体を、無水フタル酸を用いてアシル化し、得られた３−フタルイミドピペリジンを、光学活性酒石酸を用いて光学分割し、それをキサンチン環とカップリングさせ、脱アシル化することにより、光学活性な８−（３−アミノピペリジン−１−イル）キサンチン誘導体を効率的に製造する方法が開示されている。
特許文献３には、ピペリジン−３−カルボキサミドのラセミ体を、光学活性乳酸を用いて光学分割する方法が開示されている。
特許文献４には、ピペリジン−３−カルボキサミドのラセミ体を、微生物由来の酵素により立体選択的に加水分解し、光学活性ピペリジン−３−カルボキサミドの誘導化を経て、混合物からニペコチン酸の光学活性体を分離除去することにより、ピペリジン−３−カルボキサミド誘導体の光学活性体を製造する方法が開示されている。
また、当該文献にはピペリジン−３−カルボキサミド誘導体の光学活性体から、ホフマン転位を利用し、３−アミノピペリジンの光学活性体を製造する方法も開示されている。
非特許文献１には、ルテニウム錯体を用いたテトラヒドロピリジンカルボン酸エステル誘導体の不斉還元により、光学活性ニペコチン酸エステル誘導体を得る方法が開示されている。
ＷＯ２００７／０３５６２９ 特開２０１１−２０１９０８号公報 ＷＯ２０１１／０１０５７９ ＷＯ２００８／１０２７２０
Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００６， ｐ．４３４３−４３４７．
本発明の目的は、比較的安価な原料を使用し、光学活性な６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体を効率的に製造する方法を提供することである。
また、本発明の別の目的は、光学活性な６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体を製造するために有用な各種中間体およびこれらの製造方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミドまたはその誘導体を、触媒存在下にて不斉還元することにより、光学活性なピペリジン−３−カルボキサミドまたはその誘導体を効率的に得ることができ、さらには、それを中間体として光学活性な６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体を効率的に製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式：
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または保護基を；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、または置換基を；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって隣接する原子とともに５ないし８員環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩を有機金属錯体の存在下で水素化反応に付すことを特徴とする、
式：
［式中、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
［２］ 有機金属錯体が遷移金属錯体である、上記［１］記載の製造法。
［３］ 遷移金属錯体がルテニウム錯体である、上記［２］記載の製造法。
［４］ ルテニウム錯体が、
式：
［Ｒｕ（ＯＣＯＲａ）２Ｌａ］ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒａは、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を；Ｌａはジホスフィン配位子を示す。］
で表される上記［３］記載の製造法。
［５］ 水素化反応が、ハロゲン化アルカリ金属または
式：
［式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を；Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される化合物
の存在下に行われる上記［１］記載の製造法。
［６］ 式：
［式中、Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物。
［７］ 式：
［式中、Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基を示し、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子を示す。］
で表される化合物の光学活性体。
［８］ 式：
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、独立して、水素原子、置換されてもよい炭化水素基、または置換されてもよい複素環基を示し；Ｒ２’およびＲ３’あるいはＲ３’およびＲ４’は一緒になって隣接する原子とともに５ないし８員環を形成してもよく；＊が付された炭素原子は不斉炭素原子を示す。］
で表される化合物の光学活性体またはその塩と、
式：
［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基、水素原子、または置換されていてもよい複素環基を；Ｌ１は、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
［９］ 式：
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２’およびＲ３’、あるいはＲ３’およびＲ４’は一緒になって隣接する原子とともに５ないし８員環を形成してもよく；Ｒ７およびＲ８は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基、水素原子、または置換されていてもよい複素環基を示し；＊が付された炭素原子は不斉炭素原子を示す。］
で表される化合物の光学活性体またはその塩を転位反応に付することを特徴とする、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
［１０］ （１）式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を有機金属錯体の存在下で水素化反応に付すことにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体またはその塩を製造する工程；および
（２）式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体またはその塩と、式：
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、
式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体またはその塩を製造する工程を含む、上記［９］記載の製造法。
［１１］ 式：
［Ｒｕ（ＯＣＯＲａ’）２Ｌａ’］ （ＶＩＩＩ’）
［式中、Ｒａ’は、トリフルオロメチル基を；Ｌａ’は、ジホスフィン配位子の光学活性体であり、
（１）式：
または、
式：
で表される化合物もしくはこれらの混合物からなる光学活性体、および
（２）式：
［式中、＊が付された結合は、不斉軸を示す。］
で表される化合物の光学活性体から選ばれる。］
で表されるルテニウム錯体。
本発明によれば、光学活性な６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体を効率的に、また高純度、更に高収率で製造することができる。
該誘導体は、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤および糖尿病の治療薬として有用である。
また、本発明によれば、光学活性な６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体を製造するために有用な各種中間体およびこれらの効率的な製造方法を提供することができる。
さらに、本発明によれば、水素化反応に有用なルテニウム錯体を提供することができる。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
以下に、式（Ｉ）および（ＩＩ）中の各記号の定義および化合物について詳述する。
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または保護基を示す。
Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の好適なものとしては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基等が挙げられる。
Ｒ１で表される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の好適なものとしては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基および(ii)非芳香族複素環基が挙げられる。
Ｒ１で表される「保護基」は、公知のアミノ基の保護基を示し、好適なものとしては、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基等のアミド型保護基；９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート型保護基が挙げられる。これらの保護基については、Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1998, John Wiley & Sons, Inc. に記載されているアミノ基の保護基などを参照することができる。
Ｒ１は、好ましくは水素原子である。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、または置換基を示す。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で表される「置換基」の好適なものとしては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいシリル基等が挙げられ、中でも、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基がより好ましい。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいシリル基であり；より好ましくは、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基であり；特に好ましくは水素原子である。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ５またはＲ６で表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の好適なものとしては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基等が挙げられる。
Ｒ５またはＲ６で表される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の好適なものとしては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基および(ii)非芳香族複素環基が挙げられる。
Ｒ５およびＲ６は、好ましくは水素原子である。
また、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって隣接する原子とともに５ないし８員環を形成してもよい。
Ｒ２およびＲ３、あるいはＲ３およびＲ４が形成する「５ないし８員環」の好適なものとしては、Ｃ５−８シクロアルカン環、Ｃ５−８シクロアルケン環、５ないし８員単環式非芳香族複素環等が挙げられる。
前記「５ないし８員環」として例示した「Ｃ５−８シクロアルカン環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の環が挙げられる。
前記「５ないし８員環」として例示した「Ｃ５−８シクロアルケン環」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等の環が挙げられる。
前記「５ないし８員環」として例示した「５ないし８員単環式非芳香族複素環」としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５ないし８員の単環式非芳香族複素環が挙げられ、具体的には、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、イソオキサゾリン、イソチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、オキセパン、アゾカン、ジアゾカン等の環が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２、あるいはＲ５およびＲ６が隣接する原子とともに形成する「５ないし８員環」として好適なものは、例えば、５ないし８員単環式含窒素非芳香族複素環等が挙げられる。
前記「５ないし８員環」として例示した「５ないし８員単環式含窒素非芳香族複素環」としては、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含有していてもよい５ないし８員の単環式非芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、イソオキサゾリン、イソチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、ジアゾカン等の環が挙げられる。
好ましい実施態様では、
式（Ｉ）で表される化合物が、式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物であり；且つ
式（ＩＩ）で表される化合物が、式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物である。
より好ましい実施態様では、
式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉ’）で表される化合物であり；且つ
式（ＩＩ）で表される化合物が、式（ＩＩ’）で表される化合物である。
さらに好ましい実施態様では、
式（Ｉ）で表される化合物が、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミドであり；且つ
式（ＩＩ）で表される化合物が、ピペリジン−３−カルボキサミドである。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物は、塩であってもよい。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、亜リン酸、炭酸、重炭酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、カルボン酸（即ち、１個以上のカルボキシ基を有する有機化合物；具体例としては、ギ酸、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸など）；スルホン酸（即ち、１個以上のスルホ基を有する有機化合物；具体例としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の塩は、好ましくは、有機酸との塩または無機酸との塩であり；より好ましくは、スルホン酸塩または硫酸との塩であり；さらに好ましくは、スルホン酸塩である。
スルホン酸塩とは、１個以上のスルホ基を有する有機化合物との塩を示し、好ましくは、
式：
ＲｂＳＯ３Ｈ （ＶＩＩ）
［式中、Ｒｂは、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物との塩である。
上記式（ＶＩＩ）中、Ｒｂで表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として好適なものは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基等が挙げられ、中でもＣ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基が好ましく、Ｃ６−１４アリール基がより好ましい。
上記式（ＶＩＩ）中、Ｒｂは、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；より好ましくは、置換されていてもよいフェニル基であり；さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり；特に好ましくは、メチルで置換されていてもよいフェニル基である。
上記式（ＶＩＩ）で表される化合物は、具体的には、好ましくは、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり、より好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸である。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、好ましくは、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミドのスルホン酸との塩である。また、式（ＩＩ）で表される化合物の光学活性体またはその塩は、好ましくは、ピペリジン−３−カルボキサミドの光学活性体のスルホン酸との塩である。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、特に好ましくは、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩である。また、式（ＩＩ）で表される化合物の光学活性体またはその塩は、特に好ましくは、ピペリジン−３−カルボキサミドの光学活性体のパラトルエンスルホン酸塩である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物は、それぞれ、溶媒和物（例、水和物、エタノール和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）および（ＩＩ）に包含される。
同位元素等で標識された化合物も、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物に包含される。
以下に、式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）中の各記号の定義および化合物について詳述する。
Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基を示す。
Ｒで表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として好適なものは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基等が挙げられ、中でもＣ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基が好ましく、Ｃ６−１４アリール基がより好ましい。
Ｒは、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；より好ましくは、置換されていてもよいフェニル基であり；さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である。
Ｒは、特に好ましくは、メチルで置換されていてもよいフェニル基である。
式（ＸＩＩ）の好ましい実施態様では、式（ＸＩＩ）で表される化合物が、下記式：
で表される化合物である。
式（ＸＩＩＩ）の好ましい実施態様では、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物が、下記式：
で表される化合物である。
Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、好ましくは水素原子である。
また、Ｒ２’およびＲ３’、あるいはＲ３’およびＲ４’は一緒になって隣接する原子とともに５ないし８員環を形成してもよい。
Ｒ２’およびＲ３’、あるいはＲ３’およびＲ４’が形成する「５ないし８員環」の好適なものとしては、Ｒ２およびＲ３、あるいはＲ３およびＲ４が形成する「５ないし８員環」の好適なものと同様のものが挙げられる。
Ｒ７およびＲ８は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基、水素原子、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ７で表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として好適なものは、Ｃ６−１４アリール基である。
Ｒ７で表される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として好適なものは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基である。
Ｒ７で表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、それぞれ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。該置換基は、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
Ｒ７は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；より好ましくは、置換されていてもよいフェニル基であり；さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
Ｒ７の好適な具体例としては、シアノ基で置換されたフェニル基、シアノ基およびフッ素原子で置換されたフェニル基が挙げられる。なかでも、シアノ基で置換されたフェニル基が好ましい。
Ｒ８で表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として好適なものは、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｒ８は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり；さらに好ましくは、メチル基である。
Ｌ１は、脱離基を示す。
Ｌ１で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシなどの置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基）；トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基などが挙げられる。
Ｌ１で表される脱離基として好適なものは、ハロゲン原子であり、塩素原子が特に好ましい。
好ましい実施態様では、
式（Ｉ’）で表される化合物が、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミドであり；
式（ＩＩ’）で表される化合物が、ピペリジン−３−カルボキサミドであり；
式（ＩＶ）で表される化合物が、式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物であり；
式（Ｖ）で表される化合物が、式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物である。
別の好ましい実施態様では、
式（ＩＩＩ）で表される化合物が、式：
［式中、ＲEは、水素原子、またはフッ素原子を；Ｒ８およびＬ１は前記と同意義を示す。］
で表される化合物であり；
式（ＩＶ）で表される化合物が、式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物であり；
式（Ｖ）で表される化合物が、式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物である。
より好ましい実施態様では、
式（Ｉ’）で表される化合物が、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミドであり；
式（ＩＩ’）で表される化合物が、ピペリジン−３−カルボキサミドであり；
式（ＩＩＩ）で表される化合物が、式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物であり；
式（ＩＶ）で表される化合物が、式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物であり；
式（Ｖ）で表される化合物が、式：
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物である。
ＲEは、特に好ましくは水素原子である。
式（Ｉ’）および（ＩＩ’）で表される化合物は、塩であることが望ましい。
式（Ｉ’）および（ＩＩ’）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられ、該「塩」として好適なものは、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の塩として好適なものと同様である。
式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩は、好ましくは、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミドのスルホン酸との塩である。また、式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩は、好ましくは、ピペリジン−３−カルボキサミドの光学活性体のスルホン酸との塩である。
式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩は、特に好ましくは、１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩である。また、式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩は、特に好ましくは、ピペリジン−３−カルボキサミドの光学活性体のパラトルエンスルホン酸塩である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物の塩としては、式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の塩と同様のものが挙げられる。
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物は、それぞれ、溶媒和物（例、水和物、エタノール和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物に包含される。
同位元素等で標識された化合物も、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物に包含される。
以下、ピペリジン−３−カルボキサミドもしくはその誘導体（式（ＩＩ）で表される化合物）の光学活性体またはその塩の製造法（製造法（Ａ））、並びにそれを用いた６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体（式（Ｖ）で表される化合物）の光学活性体またはその塩の製造法（製造法（Ｂ））について詳述する。
［製造法（Ａ）］
式（ＩＩ）で表される化合物の光学活性体またはその塩は、下記の反応式に示す製造法（Ａ）によって製造することができる。
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
以下に製造法（Ａ）に用いる試薬や条件について詳述する。
製造法（Ａ）は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有機金属錯体の存在下で水素化反応に付すことにより、式（ＩＩ）で表される化合物の光学活性体またはその塩を製造する方法である。
「有機金属錯体」としては、「遷移金属錯体（有機遷移金属錯体）」に加えて、ホウ素錯体、アルミニウム錯体、ガリウム錯体などの典型金属錯体が挙げられる。
「有機金属錯体」として好適なものは、「遷移金属錯体(有機遷移金属錯体)」である。
「遷移金属錯体」としては、「遷移金属」に「配位子」（好ましくは光学活性な「配位子」）を配位させた、不斉水素化反応の触媒能を有する化合物が挙げられる。光学活性な「配位子」としては、ホスフィン配位子、ジホスフィン配位子、アミン配位子、ジアミン配位子、ホスフィンアミン配位子等が挙げられる。「遷移金属」は、例えば、０〜６価、好ましくは、０〜４価であり、特に好ましくは、０〜３価である。
「遷移金属錯体」として好ましくは、ロジウム錯体、ルテニウム錯体、イリジウム錯体、パラジウム錯体、ニッケル錯体、銅錯体、オスミウム錯体、白金錯体、鉄錯体、金錯体、銀錯体、亜鉛錯体、チタン錯体、コバルト錯体、ジルコニウム錯体、サマリウム錯体などであり；より好ましくは、ロジウム錯体、ルテニウム錯体、イリジウム錯体、パラジウム錯体、ニッケル錯体および銅錯体であり；さらに好ましくは、ロジウム錯体、ルテニウム錯体およびイリジウム錯体であり；特に好ましくはルテニウム錯体である。
「遷移金属錯体」のうち、ロジウム錯体、ルテニウム錯体、イリジウム錯体、パラジウム錯体、ニッケル錯体及び銅錯体の具体例を以下に示す（以下の遷移金属錯体の式中、Ｌはジホスフィン配位子、Ａｒは置換基を有していてもよいベンゼン（置換基としてはＣ１−６アルキル基が好ましい）、Ｃｐ＊はペンタメチルシクロペンタジエニル、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ｃｏｄは１，５−シクロオクタジエン、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル、ｎｂｄはノルボルナジエン、Ｐｈはフェニル、Ａｃはアセチル、Ｅｔはエチル、ｄｍｆはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ｍｅｔｈｙｌａｌｌｙｌはη３−２−メチルアリル、ｅｎはエチレンジアミン、ｄｐｅｎは１，２−ジフェニルエチレンジアミン、ｄａｉｐｅｎは１，１−ジ（４−アニシル）−２−イソプロピル−１，２−エチレンジアミン、ｎは１以上の整数を示す。１，２−ジフェニルエチレンジアミンおよび１，１−ジ（４−アニシル）−２−イソプロピル−１，２−エチレンジアミンは、（Ｒ）体、（Ｓ）体および（Ｒ）体と（Ｓ）体の混合物（両者の比率は限定しない）が含まれるが、光学活性体であるものが好ましい。）。
ロジウム錯体：［ＲｈＣｌ（Ｌ）］２、［ＲｈＢｒ（Ｌ）］２、［ＲｈＩ（Ｌ）］２、［ＲｈＣｐ＊（Ｌ）］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＰＦ６、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＳｂＦ６、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］Ｂ｛３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３｝４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＰＦ６、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＳｂＦ６、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］Ｂ｛３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３｝４、［Ｒｈ（Ｌ）（ＣＨ３ＯＨ）２］ＯＴｆ、［Ｒｈ（Ｌ）（ＣＨ３ＯＨ）２］ＢＦ４、［Ｒｈ（Ｌ）（ＣＨ３ＯＨ）２］ＣｌＯ４、［Ｒｈ（Ｌ）（ＣＨ３ＯＨ）２］ＰＦ６、［Ｒｈ（Ｌ）（ＣＨ３ＯＨ）２］ＢＰｈ４；
ルテニウム錯体：［ＲｕＣｌ２（Ｌ）］ｎ、［ＲｕＢｒ２（Ｌ）］ｎ、［ＲｕＩ２（Ｌ）］ｎ、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（Ｌ）］、［Ｒｕ（ＯＣＯＣＦ３）２（Ｌ）］、（ＮＨ２Ｍｅ２）［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］、（ＮＨ２Ｅｔ２）［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］、（ＮＨ２Ｍｅ２）［｛ＲｕＢｒ（Ｌ）｝２（μ−Ｂｒ）３］、（ＮＨ２Ｅｔ２）［｛ＲｕＢｒ（Ｌ）｝２（μ−Ｂｒ）３］、（ＮＨ２Ｍｅ２）［｛ＲｕＩ（Ｌ）｝２（μ−Ｉ）３］、（ＮＨ２Ｅｔ２）［｛ＲｕＩ（Ｌ）｝２（μ−Ｉ）３］、［Ｒｕ２Ｃｌ４（Ｌ）２（ＮＥｔ３）］、［ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ］、［Ｒｕ（２−ｍｅｔｈｙｌａｌｌｙｌ）２（Ｌ）］、［ＲｕＣｌ（Ａｒ）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（Ａｒ）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＣｌ（Ａｒ）（Ｌ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（Ａｒ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［ＲｕＣｌ（Ａｒ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［ＲｕＣｌ（Ａｒ）（Ｌ）］ＰＦ６、［ＲｕＣｌ（Ａｒ）（Ｌ）］ＢＦ４、［ＲｕＣｌ（Ａｒ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［ＲｕＢｒ（Ａｒ）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（Ａｒ）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ（Ａｒ）（Ｌ）］Ｉ、［ＲｕＩ（Ａｒ）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＩ（Ａｒ）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（Ａｒ）（Ｌ）］Ｉ、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＯＴｆ）２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＢＦ４）２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＣｌＯ４）２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＰＦ６）２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＢＰｈ４）２、［ＲｕＨ（Ｌ）２］Ｃｌ、［ＲｕＨ（Ｌ）２］ＯＴｆ、［ＲｕＨ（Ｌ）２］ＢＦ４、［ＲｕＨ（Ｌ）２］ＣｌＯ４、［ＲｕＨ（Ｌ）２］ＰＦ６、［ＲｕＨ（Ｌ）２］ＢＰｈ４、［ＲｕＨ（ＣＨ３ＣＮ）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＨ（ＣＨ３ＣＮ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［ＲｕＨ（ＣＨ３ＣＮ）（Ｌ）］ＢＦ４、［ＲｕＨ（ＣＨ３ＣＮ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［ＲｕＨ（ＣＨ３ＣＮ）（Ｌ）］ＰＦ６、［ＲｕＨ（ＣＨ３ＣＮ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］ＯＴｆ、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］ＢＦ４、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］ＣｌＯ４、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］ＰＦ６、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］ＢＰｈ４、［ＲｕＢｒ（Ｌ）］ＯＴｆ、［ＲｕＢｒ（Ｌ）］ＢＦ４、［ＲｕＢｒ（Ｌ）］ＣｌＯ４、［ＲｕＢｒ（Ｌ）］ＰＦ６、［ＲｕＢｒ（Ｌ）］ＢＰｈ４、［ＲｕＩ（Ｌ）］ＯＴｆ、［ＲｕＩ（Ｌ）］ＢＦ４、［ＲｕＩ（Ｌ）］ＣｌＯ４、［ＲｕＩ（Ｌ）］ＰＦ６、［ＲｕＩ（Ｌ）］ＢＰｈ４、［ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｅｎ）］、［ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｐｅｎ）］、［ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄａｉｐｅｎ）］、［ＲｕＨ（η１−ＢＨ４）（Ｌ）（ｅｎ）］、［ＲｕＨ（η１−ＢＨ４）（Ｌ）（ｄａｉｐｅｎ）］、［ＲｕＨ（η１−ＢＨ４）（Ｌ）（ｄｐｅｎ）］
（前記の［ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｅｎ）］、［ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｐｅｎ）］および［ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄａｉｐｅｎ）］中のジアミン配位子であるｅｎ、ｄｐｅｎおよびｄａｉｐｅｎに相当するジアミン配位子の例として、これらの他にも、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミン、１，１−ジ（４−アニシル）−２−メチル−１，２−エチレンジアミン、１，１−ジ（４−アニシル）−２−イソブチル−１，２−エチレンジアミン、１，１−ジ（４−アニシル）−２−ベンジル−１，２−エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチル−１，２−エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチル−１，２−エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチル−１，２−エチレンジアミン、プロパンジアミン、ブタンジアミン、フェニレンジアミンなどを用いることができる。）；
イリジウム錯体：［ＩｒＣｌ（Ｌ）］２、［ＩｒＢｒ（Ｌ）］２、［ＩｒＩ（Ｌ）］２、［ＩｒＣｐ＊（Ｌ）］２、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＦ４、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＰＦ６、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＳｂＦ６、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］Ｂ｛３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３｝４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＦ４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＰＦ６、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＳｂＦ６、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］Ｂ｛３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３｝４；
パラジウム錯体：［ＰｄＣｌ２（Ｌ）］、［ＰｄＢｒ２（Ｌ）］、［ＰｄＩ２（Ｌ）］、［Ｐｄ（π−ａｌｌｙｌ）（Ｌ）］Ｃｌ、［Ｐｄ（π−ａｌｌｙｌ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｐｄ（π−ａｌｌｙｌ）（Ｌ）］ＢＦ４、［Ｐｄ（π−ａｌｌｙｌ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［Ｐｄ（π−ａｌｌｙｌ）（Ｌ）］ＰＦ６、［Ｐｄ（π−ａｌｌｙｌ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＯＴｆ）２、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＢＦ４）２、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＣｌＯ４）２、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＰＦ６）２、［Ｐｄ（Ｌ）］（ＢＰｈ４）２、［Ｐｄ（Ｌ）２］、［Ｐｄ（Ｌ）２］（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（Ｌ）（Ｈ２Ｏ）２］（ＯＴｆ）２、［Ｐｄ（Ｌ）（Ｈ２Ｏ）２］（ＢＦ４）２、［Ｐｄ（Ｌ）（Ｈ２Ｏ）２］（ＣｌＯ４）２、Ｐｄ（Ｌ）（Ｈ２Ｏ）２］（ＰＦ６）２、［Ｐｄ（Ｌ）（Ｈ２Ｏ）２］（ＢＰｈ４）２、［｛Ｐｄ（Ｌ）｝２（μ−ＯＨ）２］（ＯＴｆ）２、［｛Ｐｄ（Ｌ）｝２（μ−ＯＨ）２］（ＢＦ４）２、［｛Ｐｄ（Ｌ）｝２（μ−ＯＨ）２］（ＣｌＯ４）２、［｛Ｐｄ（Ｌ）｝２（μ−ＯＨ）２］（ＰＦ６）２、［｛Ｐｄ（Ｌ）｝２（μ−ＯＨ）２］（ＢＰｈ４）２；
ニッケル錯体：［ＮｉＣｌ２（Ｌ）］、［ＮｉＢｒ２（Ｌ）］、［ＮｉＩ２（Ｌ）］、［Ｎｉ（π−ａｌｌｙｌ）（Ｌ）］Ｃｌ、［Ｎｉ（ｃｏｄ）（Ｌ）］、［Ｎｉ（ｎｂｄ）（Ｌ）］；
銅錯体：［ＣｕＣｌ（Ｌ）］、［ＣｕＢｒ（Ｌ）］、［ＣｕＩ（Ｌ）］、［ＣｕＨ（Ｌ）］、［Ｃｕ（η１−ＢＨ４）（Ｌ）］、［Ｃｕ（Ｃｐ）（Ｌ）］、［Ｃｕ（Ｃｐ＊）（Ｌ）］、［Ｃｕ（Ｌ）（ＣＨ３ＣＮ）２］ＯＴｆ、［Ｃｕ（Ｌ）（ＣＨ３ＣＮ）２］ＢＦ４、［Ｃｕ（Ｌ）（ＣＨ３ＣＮ）２］ＣｌＯ４、［Ｃｕ（Ｌ）（ＣＨ３ＣＮ）２］ＰＦ６、［Ｃｕ（Ｌ）（ＣＨ３ＣＮ）２］ＢＰｈ４
上記Ｌで表されるジホスフィン配位子としては、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰと略記することがある）；
ＢＩＮＡＰのナフチル環にＣ１−６アルキル基やＣ６−１４アリール基等の置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビナフチル；
ＢＩＮＡＰのナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，６，７，８，５’，６’，７’，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（Ｈ８ＢＩＮＡＰ）；
ＢＩＮＡＰのリン原子上のベンゼン環にＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピロリジニル基などの置換基を１ないし５個有するＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス［ビス（４−クロロフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジエチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス〔ビス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス〔ビス（４−ジメチルアミノ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス〔ビス（４−ジメチルアミノ−３，５−ジエチルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス〔ビス（４−ジメチルアミノ−３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（４−ジエチルアミノフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ＤＴＢＭ−ＢＩＮＡＰ）；
２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ），２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシビフェニル（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ），２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、ＳＫＥＷＰＨＯＳのリン原子上のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＳＫＥＷＰＨＯＳ誘導体、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチレンジアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、置換−１，２−ビスホスホラノエタン（ＢＰＥ）、５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）エチレンジアミン（ＰＮＮＰ）、２，２’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビシクロペンチル（ＢＩＣＰ）、４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（ＰｈａｎｅＰＨＯＳ）、Ｎ−置換−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢｏＰｈｏｚ）、１−［２−（２置換ホスフィノ）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）、１−［２−（２’−２置換ホスフィノフェニル）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｗａｌｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−１，１’−ビス（２置換ホスフィノ）フェロセン（Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ）、２置換ホスフィノ−２−［α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−２置換ホスフィノフェニル−メチル］フェロセン（Ｔａｎｉａｐｈｏｓ）、１，１−ビス（２置換−ホスホタノ）フェロセン（ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ）、７，７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−４，４’−ジメチル−８，８’−ビ（２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン）（Ｓｏｌｐｈｏｓ）などが挙げられる。
上記Ｌで示されたジホスフィン配位子は光学活性体であることが好ましい。
「遷移金属錯体」に用いる「配位子」として光学活性な配位子を使用する。
「遷移金属錯体」は、配位子及び遷移金属源となる他の錯体から、公知の手段（ロジウム錯体の製造；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第９４巻、６４２９頁、１９７２年、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）、第６７巻、３３頁、１９８９年：ルテニウム錯体の製造；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５７巻、４０５３頁、１９９２年、テトラへドロン・アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍ．）、第２巻、４３頁、１９９１年、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５９巻、３０６４頁、１９９４年、アンゲバンテ・へミー・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、第３７巻、１７０３頁、１９９８年：イリジウム錯体の製造；ジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、第４２８巻、２１３頁、１９９２年：パラジウム錯体の製造；オルガノメタリックス（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ）、第１２巻、４１８８頁、１９９３年、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１２１巻、５４５０頁、１９９９年：ニッケル錯体の製造；日本化学会編（丸善）「第５版実験化学講座」第２１巻、有機遷移金属化合物、超分子錯体、２９３−２９４頁（２００４年）：銅錯体の製造；日本化学会編（丸善）「第５版実験化学講座」第２１巻、有機遷移金属化合物、超分子錯体、３５７頁（２００４年）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第６３巻、６０９０頁、１９９８年）により製造した後、公知の手段（例、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー）により単離または精製したものを用いることができる。
Ｌで表される「ジホスフィン配位子」のうち、ＳＫＥＷＰＨＯＳのリン原子上の１個のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＳＫＥＷＰＨＯＳ誘導体は、特許文献ＷＯ２０１３／１４６９８７に記載する方法で合成することができる。
「遷移金属錯体」は、反応系に、「配位子」および遷移金属源となる他の錯体を添加することにより調製することもできる。「遷移金属錯体」は、それ自体を反応容器に加えてもよいが、前記「遷移金属」および「配位子」を容器に添加して調製してもよい。「遷移金属」および「配位子」を容器に添加して「遷移金属錯体」を調製する場合には、「「遷移金属錯体」を構成するのに必要な理論量に対して１〜１００倍のモル比の「配位子」を添加する。好ましくは１〜５倍、さらに好ましくは１．０１〜２．０２倍用いる。
例えば、Ｌで表される「ジホスフィン配位子」のうち、ＳＫＥＷＰＨＯＳのリン原子上の１個のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＳＫＥＷＰＨＯＳ誘導体のロジウム錯体は、特許文献ＷＯ２０１３／１４６９８７に記載する方法で合成することができる。
さらに、「遷移金属錯体」は、「ルテニウム錯体」の中でも、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（Ｌ）］または［Ｒｕ（ＯＣＯＣＦ３）２（Ｌ）］で例示される、
式：
［Ｒｕ（ＯＣＯＲａ）２Ｌａ］ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒａは、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を；Ｌａはジホスフィン配位子を示す。］
で表されるルテニウム錯体が好ましい。
Ｒａで表される「置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」における「Ｃ１−３アルキル基」として好適なものは、メチル、エチル、イソプロピルであり、特に好ましくは、メチルである。
Ｒａで表される「置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」における「Ｃ１−３アルキル基」は、それぞれ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。該置換基は、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Ｒａで表される「置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」は、好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチルであリ、より好ましくはトリフルオロメチルである。
Ｌａで表されるジホスフィン配位子としては、例えば、Ｌで例示したものと同様のものが挙げられ；中でも好ましくは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰと略記することがある）；ＢＩＮＡＰのナフチル環にＣ１−６アルキル基やＣ６−１４アリール基等の置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビナフチル；ＢＩＮＡＰのナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，６，７，８，５’，６’，７’，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（Ｈ８ＢＩＮＡＰ）；ＢＩＮＡＰのリン原子上の１個のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジエチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス〔ビス（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス〔ビス（４−ジメチルアミノ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス〔ビス（４−ジメチルアミノ−３，５−ジエチルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス〔ビス（４−ジメチルアミノ−３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィノ〕−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（４−ジエチルアミノフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチルおよび２，２’−ビス［ビス［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−メトキシフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ＤＴＢＭ−ＢＩＮＡＰ）、４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（ＰｈａｎｅＰＨＯＳ）、２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−１，１’−ビス（２置換ホスフィノ）フェロセン（Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ）であり；
より好ましくは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス［ビス（４−クロロフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−１，１’−ビス（２置換ホスフィノ）フェロセン（Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ）であり；
さらに好ましくは、２，２’−ビス［ビス（４−クロロフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−１，１’−ビス（２置換ホスフィノ）フェロセン（Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ）である。
式（ＶＩＩＩ）で表されるルテニウム錯体は、好ましくは、
式：
［Ｒｕ（ＯＣＯＲａ’）２Ｌａ’］ （ＶＩＩＩ’）
［式中、Ｒａ’は、トリフルオロメチル基を；Ｌａ’は、ジホスフィン配位子の光学活性体であり、
（１）式：
または、
式：
で表される化合物もしくはこれらの混合物からなる光学活性体、および
（２）式：
［式中、＊が付された結合は、不斉軸を示す。］
で表される化合物の光学活性体から選ばれる。］
で表されるルテニウム錯体である。
なお、前記した混合物からなる光学活性体とは、Ｌａ’が式（ＩＸ- a）で表される化合物の光学活性体であるルテニウム錯体（ＶＩＩＩ’）とＬａ’が式（ＩＸ-ｂ）で表される化合物の光学活性体であるルテニウム錯体（ＶＩＩＩ’）との混合物（但し、１モル：１モルの混合物は除く）をルテニウム錯体として用いる態様を意味する。
式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）で表されるルテニウム錯体は、例えば、特開昭６２−２６５２９３およびテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｓ）、３９巻、４４４１頁、１９９８年などに記載されている方法を参照することにより合成することができる。
これらルテニウム錯体は、製造法（Ａ）などの各種水素化反応において、反応選択性の高い触媒として有用である。
ルテニウム錯体の好適な具体例としては、以下の錯体が挙げられる。[Ru(OCOCF3)2{(S)-p-Cl-binap}]、[Ru(OCOCF3)2{(S)-(R)-mandyphos}]、[RuCl2(S)-binap]、[Ru(OCOCF3)2{(S)-binap}]、[Ru(OCOCF3)2{(S)-phanephos}]。好ましくは、[Ru(OCOCF3)2{(S)-binap}]および[Ru(OCOCF3)2{(S)-(R)-mandyphos}]である。
「遷移金属錯体」の使用量は、反応容器、反応の形式などによっても異なるが、基質である式（Ｉ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、例えば、約１．０〜約０．００００１モルである。
製造法（Ａ）における「水素化反応」には、水素ガス、金属水素化物、イソプロパノール、ギ酸、ベンゾチアゾリン、ハンチュ(Hantzsch)エステルなどをヒドリド供与体として用いることができ、中でも、水素ガスを用いることが好ましい。
水素ガスを用いる場合は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化を水素ガスの存在下で行う場合には、水素圧は、例えば、０．００１〜２００気圧、好ましくは０．１〜１５気圧である。
製造法（Ａ）における「水素化反応」には、必要に応じて、塩基、酸、塩などの添加剤を加えて実施してもよい。また、添加剤は２種以上を混合して用いても良い。添加剤は「水素化反応」を開始する前に反応容器に添加してもよいが、「水素化反応」の途中で添加してもよい。
製造法（Ａ）における「水素化反応」に添加してもよい塩基としては、無機塩基または有機塩基を使用することができる。
無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属チオアルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン等の脂肪族アミン；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、およびアルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸が挙げられる。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、基質である式（Ｉ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、約０．０１モル以上であり、溶媒として用いることもできる。
製造法（Ａ）における「水素化反応」に添加してもよい酸としては、例えば、鉱酸（具体的には、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、亜リン酸、炭酸、重炭酸など）；カルボン酸（即ち、１個以上のカルボキシ基を有する化合物；具体的には、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸など）；酸性アミノ酸（具体的には、アスパラギン酸、グルタミン酸など）；スルホン酸（即ち、１個以上のスルホ基を有する化合物；具体的には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）が挙げられ、必要に応じて２種以上を混合して用いても良い。製造法（Ａ）における「水素化反応」に使用してもよい酸として好ましくは、スルホン酸および硫酸であり；より好ましくは、スルホン酸である。
スルホン酸とは、１個以上のスルホ基を有する化合物を示し、中でも好ましくは、上記式（ＶＩＩ）で表されるスルホン酸であり；より好ましくは、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり；特に好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。
酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、基質である式（Ｉ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、約０．０１モル以上であり、溶媒として用いることもできる。好ましくは０．０５〜１．５モルである。
製造法（Ａ）における「水素化反応」に添加してもよい塩としては、上記の「無機塩基」で例示した塩に加え、例えば、「水素化反応」に用いることのできる上記の「酸」を酸成分とする塩が挙げられ、中でもハロゲン陰イオンを有する塩が好ましく、例えば、ハロゲン化アルカリ金属および
式：
［式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤは、独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を；Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物などが挙げられる。
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤで表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として好適なものは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基等が挙げられる。ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤで表される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として特に好ましくは、ｎ−ブチルである。
製造法（Ａ）における「水素化反応」に添加してもよい「塩」として例示した「ハロゲン化アルカリ金属」とは、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）の陰イオンと、アルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム）の陽イオンからなる塩を示し、中でも好ましくは、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムであり；より好ましくは、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムであり；特に好ましくは、臭化カリウムである。「ハロゲン化アルカリ金属」は水和物であってもよい。
上記式（ＶＩ）で表される化合物として好適なものは、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ノルマルブチルアンモニウムクロライドである。
該化合物（ハロゲン陰イオンを有する塩）の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、有機金属錯体に対して、１〜１００当量であり、好ましくは２〜２０当量である。
製造法（Ａ）における「水素化反応」に添加してもよい「塩」として好ましくは、ハロゲン化アルカリ金属であり；特に好ましくは、臭化カリウムである。
製造法（Ａ）における「水素化反応」は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、反応を阻害することなく、原料化合物、有機金属錯体及び添加物を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，１−ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、アニソールなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、ベンジルアルコール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、イソオクタン、石油エーテルなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ジメチルスルホン、スルホランなどのスルホン類；アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、ギ酸エチルなどのエステル類；ニトロメタン；水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。製造法（Ａ）における「水素化反応」で使用する溶媒として好適なものは、アルコール類であり、メタノール、エタノール、イソプロパノールが好ましく、イソプロパノールが特に好ましい。
該溶媒の使用量は、基質である式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール類（好ましくはイソプロパノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、基質である式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常基質である式（Ｉ）で表される化合物またはその塩に対して約２〜約１００重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
製造法（Ａ）の「水素化反応」において、反応温度は、通常−３０〜１６０℃、好ましくは０〜１２０℃、より好ましくは１０〜８０℃である。反応時間は、通常０．１〜１２０時間、好ましくは１〜７２時間である。
「水素化反応」によって得られる式（ＩＩ）で表される化合物の光学活性体またはその塩は、公知の手段（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー塩法）により、精製してもよい。光学純度の高い式（ＩＩ）で表される化合物の光学活性体またはその塩を得るために、分別再結晶法またはジアステレオマー塩法で精製することが好ましく、式（ＩＩ）で表される化合物の光学活性体またはその塩がピペリジン−３−カルボキサミドの光学活性体のパラトルエンスルホン酸塩の場合は、これをそのまま分別再結晶法で精製するのが特に好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物については、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、２４８７頁、１９６６年およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３３巻、７４７頁、１９６８年に記載する方法で合成することができる。
製造法（Ａ）は、さらに別の反応と組み合わせて、より複雑な化合物の光学活性体またはその塩の製造に用いることができる。
以下に、製造法（Ａ）を用いた式（Ｖ）で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法を説明する。
［製造法（Ｂ）］
式（Ｖ）で表される化合物の光学活性体またはその塩は、下記の反応式に示す製造法（Ｂ）によって製造することができる。
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
以下に製造法（Ｂ）に用いる試薬や条件について工程ごとに詳述する。
［工程Ｂ−１］
工程Ｂ−１は、下記の反応式に示すように式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を不斉水素化反応に付することにより、式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩を製造する工程である。
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
工程Ｂ−１の不斉水素化反応は、式（Ｉ）で表される化合物の代わりに式（Ｉ’）で表される化合物を用いた点、それにより、生成物が式（ＩＩ）で表される化合物の光学活性体から、式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体に変わった点以外は、製造法（Ａ）と同様である。
式（Ｉ’）で表される化合物は、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３１巻、２４８７頁、１９６６年およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３３巻、７４７頁、１９６８年に記載する方法で合成することができる。
［工程Ｂ−２］
工程Ｂ−２は、下記の反応式に示すように工程Ｂ−１で得られた式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩と式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を縮合反応に付することにより、式（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩を製造する工程である。
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
式（ＩＩＩ）で表される化合物については、例えば国際公開ＷＯ２００７−０３５６２９号パンフレットに記載する方法で合成することができる。
式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩１モルに対して、通常、０．０１〜１００モルであり、好ましくは、０．１〜１０モルであり、より好ましくは、０．９〜１．１モルである。
工程Ｂ−２の反応は、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。該溶媒としては、反応を阻害することなく、原料化合物、有機金属錯体及び添加物を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，１−ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、アニソールなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、ベンジルアルコール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、イソオクタン、石油エーテルなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ-メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ジメチルスルホン、スルホランなどのスルホン類；アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、ギ酸エチルなどのエステル類；ニトロメタン；水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。工程Ｂ−２で用いる溶媒として好適なものは、アルコール類であり、イソプロパノールが特に好ましい。イソプロパノールを溶媒として用いる場合には、水との混合溶媒として用いるのが好ましく、体積比率でイソプロパノール：水＝９：０．０１〜１：９の混合比が好ましい。
該溶媒の使用量は、式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール（好ましくはイソプロパノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、基質である式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常基質である式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩に対して約２〜約１００重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
工程Ｂ−２で用いてもよい塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属チオアルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の脂肪族アミン；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、およびアルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸が挙げられる。
工程Ｂ−２で用いてもよい塩基としては、炭酸カリウムが特に好ましい。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩１モルに対して、約０．０１モル以上であり、溶媒として用いることもできる。塩基の使用量として好ましくは、式（ＩＩ’）で表される化合物の光学活性体またはその塩１モルに対して０．５〜１０モルであり、より好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常−３０℃〜１６０℃、好ましくは０〜１２０℃、より好ましくは３０〜９０℃である。反応時間は、通常０．１〜１２０時間、好ましくは１〜７２時間である。
工程Ｂ−２で得られる式（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩は、公知の手段（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー塩法）により、精製してもよい。
［工程Ｂ−３］
工程Ｂ−３は、下記の反応式に示すように化合物（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩を転位反応に付することにより、化合物（Ｖ）で表される化合物の光学活性体またはその塩を製造する工程である。
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
工程Ｂ−３の転位反応は、好ましくは酸化剤を用いて行われる。該「酸化剤」としては、例えば、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸tert-ブチル、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、次亜ヨウ素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲン酸塩；四酢酸鉛；臭素、ヨウ素などのハロゲン；N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化イミド反応剤；ヨードベンゼンジアセタート、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン、ヨードトルエンジアセタート、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]トルエンなどの超原子価ヨウ素反応剤などが用いられる。工程Ｂ−３の転位反応に用いる酸化剤として好適なものは、超原子価ヨウ素反応剤であり、より好ましくはヨードベンゼンジアセタートである。
酸化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、式（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩１モルに対して、通常、０．０１〜１００モルであり、好ましくは、０．１〜１０モルであり、より好ましくは、０．９〜２モルである。
工程Ｂ−３の転位反応には、塩基、酸、塩などの添加剤を加えて実施してもよい。添加剤は必要に応じて２種以上を混合して用いても良い。添加剤は転位反応を開始する前に反応容器に添加してもよいが、転位反応の途中で添加してもよい。
工程Ｂ−３の転位反応に添加してもよい塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属チオアルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の脂肪族アミン；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、およびアルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸が挙げられる。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、基質である式（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩１モルに対して、約０．００１モル以上であり、好ましくは、０．００１〜１０モルであり、より好ましくは０．０１〜２モルであり、溶媒として用いることもできる。
工程Ｂ−３の転位反応に添加してもよい酸としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、亜硫酸などの鉱酸；リン酸、亜リン酸、炭酸、重炭酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸などのカルボン酸；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸が挙げられ、必要に応じて２種以上を混合して用いても良い。
酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、式（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩１モルに対して、通常、０．００１モル以上であり、好ましくは、０．００１〜１０モルであり、より好ましくは０．０１〜２モルであり、溶媒として用いることもできる。
工程Ｂ−３の転位反応に添加してもよい塩としては、上記の「無機塩基」で例示した塩の他に、例えば、本転位反応に用いることのできる上記の「酸」を酸成分とする塩が挙げられ、中でもハロゲン陰イオンを有する塩が好ましい。ハロゲン陰イオンを有する塩としては、例えば、上記で示したようなハロゲン化アルカリ金属、上記式（ＶＩ）で表されるアンモニウム塩などが挙げられる。
塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、式（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩１モルに対して、約０．００１モル以上であり、好ましくは、０．００１〜１０モルであり、より好ましくは０．０１〜２モルであり、溶媒として用いることもできる。
工程Ｂ−３の転位反応に添加してもよい添加剤は、塩基であることが好ましく、中でもより好ましくは、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウムであり、特に好ましくは、ピリジンである。
工程Ｂ−３の反応は、通常、溶媒中で行われる。該溶媒としては、反応を阻害することなく、原料化合物、有機金属錯体及び添加物を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，１−ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、アニソールなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、ベンジルアルコール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、イソオクタン、石油エーテルなどの飽和炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ジメチルスルホン、スルホランなどのスルホン類；アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、ギ酸エチルなどのエステル類；ニトロメタン；水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。工程Ｂ−３で用いる溶媒として好適なものは、アルコール類およびニトリル類である。アルコール類のなかでは、エタノール、イソプロパノールが特に好ましい。エタノールまたはイソプロパノールを溶媒として用いる場合には、水との混合溶媒として用いるのが好ましく、体積比率でイソプロパノール：水＝９：１〜１：９の混合比が好ましい。ニトリル類のなかでは、アセトニトリルが特に好ましい。アセトニトリルを溶媒として用いる場合には、水との混合溶媒として用いるのが好ましく、体積比率でアセトニトリル：水＝９：１〜１：９の混合比が好ましい。
該溶媒の使用量は、式（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール類（好ましくはエタノール、イソプロパノール）またはニトリル類（好ましくはアセトニトリル）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、式（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常基質である式（ＩＶ）で表される化合物の光学活性体またはその塩に対して約２〜約１００重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
反応温度は、通常−３０℃〜１６０℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、通常０．１〜１２０時間、好ましくは１〜７２時間である。
工程Ｂ−３で得られる式（Ｖ）で表される化合物の光学活性体またはその塩は、公知の手段（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー塩法）により、精製してもよい。
本発明は、更に以下の参考例及び実施例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10 ℃ないし約35 ℃を示す。化学収率は、単離収率（mol/mol%）または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体過剰率(% e.e.)で評価した。該鏡像体過剰率は、次式により求めた。
鏡像体過剰率(% e.e.)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]（式中、(R)および(S)は各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す。）
また、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについて
は、データに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl3 ： 重クロロホルム
DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド
CD3OD ： 重メタノール
1H-NMR ： プロトン核磁気共鳴
13C-NMR ： 13C核磁気共鳴
19F-NMR ： 19F核磁気共鳴
31P-NMR : 31P核磁気共鳴
RuCl2｛(S)-binap｝： ジクロロ[(S)-(-)-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル]ルテニウム(II)
以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
1H核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）：ブルカー社製BRUKER AVANCE 500(500MHz)、内部標準物質：テトラメチルシラン
13C核磁気共鳴スペクトル（13C-NMR）：ブルカー社製BRUKER AVANCE 500(125MHz)、内部標準物質：CDCl3
19F核磁気共鳴スペクトル（19F-NMR）：ブルカー社製BRUKER AVANCE 500(202MHz)、外部標準物質：トリフルオロ酢酸
31P核磁気共鳴スペクトル（31P-NMR）：ブルカー社製BRUKER AVANCE 500(471MHz)、外部標準物質：85%-H3PO4水溶液
参考例１
1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドの合成
1Lオートクレーブにニコチンアミド 50.00g [mw.122.12, 0.409mol]、5%Pd/C 5.00g及びメタノール500mLを加えた。水素ガスをパージ後、水素圧0.1MPaの一定圧で、45℃で14時間撹拌した。解圧後、熱時、メンブランフィルターにてPd/Cをろ去し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮晶析物にメタノール100mLを加えて、室温下で1時間熟成後に減圧ろ過し、ろ取物をメタノール50mLで洗浄した。50℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、35.52g、収率68%。
1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm) 1.72-1.76 (m, 2H), 2.15 (t,J=6.31Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 7.38 (s, 1H).
(NH, OH, COOH由来のプロトンは未検出)
13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ(ppm) 20.03, 39.75, 94.15, 143.62, 173.99.
Anal. Calcd for C6H10N2O:C,57.12;H,7.99;N,22.21.Found:C,57.11;H,8.09;N,22.10.
ESI-MS：m/z 127.0873 [M+H]+.
IR（ATR, cm-1）：3300 (νNH), 3201 (νNH), 3000-2800(νCH), 1622 (νC=O), 1506 (νC=C), 1423 (δCH), 1362 (δCH).
実施例１
1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩0.85エタノール和物の合成
1Lオートクレーブにニコチンアミド 50.00g [mw.122.12, 0.409mol]、5% Pd/C 5.00gおよびメタノール500mLを加えて溶解した。系内を水素ガスでパージ後、水素圧0.10MPaに加圧した。40℃に昇温後、水素圧0.10MPaの一定圧で20時間、350rpmの回転数で撹拌した。水素ガスをリーク後、熱時、メンブランフィルター（0.5μm）を介して、Pd/Cをろ別した。ろ液を減圧濃縮後、濃縮乾固物（粉末）にメタノール100mLを加えて、1時間、氷浴で懸濁撹拌した。減圧ろ過にて結晶をろ取し、冷メタノール30mLで洗浄した。得られた湿結晶（38.44g）にエタノール308mLを加えてパラトルエンスルホン酸1水和物63.75g [mw,190.22, 0.335mol]を加えて溶解した。3.5時間室温で熟成し、減圧ろ過にて結晶をろ取し、エタノール100mLで洗浄した。50℃で真空乾燥後、目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、84.09g、収率68%。
1H-NMR (500MHz, D2O) δ(ppm) 1.72-1.76 (m, 2H), 2.15 (t,J=6.31Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 7.38 (s, 1H).
(NH, OH, COOH由来のプロトンは未検出)
13C-NMR (125MHz, D2O) δ(ppm) 20.03, 39.75, 94.15, 143.62, 173.99.
Anal. Calcd for C6H10N2O:C,57.12;H,7.99;N,22.21.Found:C,57.11;H,8.09;N,22.10.
ESI-MS：m/z 127.0873 [M+H]+.
IR（ATR, cm-1）：3300 (νNH), 3201 (νNH), 3000-2800(νCH), 1622 (νC=O), 1506 (νC=C), 1423 (δCH), 1362 (δCH).
参考例２
ジトリフルオロアセタト[(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]ルテニウム(II)錯体の合成
シュレンク管にビス(2-メチルアリル)(1,5-シクロオクタジエン)ルテニウム(II) 6.29g [mw.319.45, 19.69mmol]、(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル12.51g [mw.622.69, 20.09mmol, 1.02eq.]を加えアルゴン置換を7回した。アセトン（有機合成用脱水）253gを加え20〜30℃の範囲で、1時間撹拌した。20〜30℃の範囲で、トリフルオロ酢酸3mL [d=1.535, mw.114.02, 40.4mmol]を加え30〜35℃の範囲で、24時間撹拌した。反応液を40℃以下で留出液が認められなくなるまで減圧濃縮し、濃縮物にノルマルヘキサン（有機合成用脱水）250mLを加えた。35〜45℃の範囲に加熱し、2時間撹拌した。固液分離後に湿体をノルマルヘキサン（有機合成用脱水）50mLで洗浄し、50℃で、減圧乾燥後、目的化合物を得た。薄い褐色の粉末、16.96g、収率91%。
1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm) 6.35-6.40 (m, 2H), 6.55 (br, 4H), 6.68 (br, 2H), 6.88 (br, 2H), 7.11 (br, 4H), 7.30 (br, 2H), 7.44 (br, 4H), 7.52 (br, 2H), 7.68 (br, 8H), 7.88 (br, 2H).
19F-NMR (471MHz, CDCl3, TFA) δ (ppm) -76.88 (s).
31P-NMR (202MHz, CDCl3, H3PO4) δ (ppm) 56.46 (s).
実施例２
ジトリフルオロアセタト[(S)-(-)-2,2'-ビス(ビス(4-クロロフェニル)ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]ルテニウム(II)錯体の合成
シュレンク管にビス(2-メチルアリル)(1,5-シクロオクタジエン)ルテニウム(II) 0.112 g [mw.319.45, 0.350mmol]、(S)-2,2'-ビス(ビス(4-クロロフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル0.293g [mw.760.45, 0.385mmol]を加えアルゴン置換を7回した。脱気済みアセトン6mLを加え室温で15分間撹拌した。室温で、トリフルオロ酢酸0.053mL [d=1.535, mw.114.02, 0.718mmol]を加え室温で、22時間撹拌した。反応液を40℃以下で留出液が認められなくなるまで減圧濃縮し、濃縮物に脱気済みノルマルヘキサン10mLを加えた。40℃の範囲に加熱し、15分間撹拌した。固液分離後に湿体を脱気済みノルマルヘキサン10mLで洗浄し、50℃で、減圧乾燥後、目的化合物を得た。黄色の粉末。
1H-NMR (500MHz, CD3OD, TMS) δ (ppm) 6.25-6.36 (m, 2H), 6.40-6.55 (m, 4H), 6.84-7.03 (m, 6H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.62-7.75 (m, 6H), 7.76-7.89 (m, 4H).
31P-NMR (202MHz, CD3OD, H3PO4) δ (ppm) 55.42 (s).
実施例３
ジトリフルオロアセタト[(RP,R'P)-1,1'-ビス[(S)-α-(ジメチルアミノ)ベンジル]-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ルテニウム(II)錯体の合成
シュレンク管にビス(2-メチルアリル)(1,5-シクロオクタジエン)ルテニウム(II) 0.112g [mw.319.45, 0.350mmol]、(RP,R'P)-1,1'-ビス[(S)-α-(ジメチルアミノ)ベンジル]-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン0.316g [mw.820.76, 0.385mmol]を加えアルゴン置換を5回した。脱気済みアセトン6mLを加え室温で15分間撹拌した。室温で、トリフルオロ酢酸0.053mL [d=1.535, mw.114.02, 0.718mmol]を加え室温で、22時間撹拌した。反応液を40℃以下で留出液が認められなくなるまで減圧濃縮し、濃縮物に脱気済みノルマルヘキサン10mLを加えた。40℃の範囲に加熱し、15分間撹拌した。固液分離後に湿体を脱気済みノルマルヘキサン10mLで洗浄し、50℃で、減圧乾燥後、目的化合物を得た。黄色の粉末。
31P-NMR (202MHz, CD3OD, H3PO4) δ (ppm) 63.14 (s).
実施例４
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
(工程１) 粗(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
300mLオートクレーブにRuCl2｛(S)-binap｝63.0mg [mw.794.67, 0.0793mmol]、1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミド 5.00g [mw.126.16, 39.63mmol]及びパラトルエンスルホン酸1水和物8.29g [mw.190.20, 43.59mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて有機合成用脱水メタノール100mLを加えた。水素ガスを10回パージ後、1.15MPaまで加圧し、内温65℃（外浴75℃）で18時間撹拌した。水素を解圧後、減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル50mLを加えた。1時間、室温下で熟成後に減圧ろ過し、ろ取物を酢酸エチル適量で洗浄した。50℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。微黄白色の結晶性粉末、10.86g、収率91%、光学純度75%ee.
1H-NMR (500MHz, D2O) δ(ppm) 1.55-1.72 (m, 2H), 1.76-1.97 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.88-2.99 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.88Hz, 2H), 7.62(d, J=7.88Hz, 2H). (NH, OH, COOH由来のプロトンは未検出)
13C-NMR (125MHz, D2O) δ(ppm) 20.58, 25.57, 38.42, 43.93, 44.77, 125.45, 129.55, 139.74, 142.48, 177.26.
Anal. Calcd for C13H20N2O4S:C,51.98;H,6.71;N,9.33;S,10.68.Found:C,51.20;H,6.73;N,9.02;S,11.14.
ESI-MS：m/z 129.1033(C6H12N2O) [M+H]+, m/z 171.0135(C7H8O3S) [M-H]-.
IR（ATR, cm-1）：3163 (νNH), 2900-2800(νCH), 1670 (νC=O), 1435 (δCH), 1170 (νS=O).
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：CD-Ph (資生堂株式会社製)
移動相：0.1mol/L-ヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液/アセトニトリル(容積比:95/5)
流速：0.5mL/min
検出：UV200nm
温度：25℃
保持時間：(S)体15.2min、(R)体17.0min.
(工程２) (R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の精製
1L四つ口フラスコに工程１で得られた粗(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩103.57g [mw.300.37, 0.3448mol]およびエタノール311mLを加えた。内温を65℃まで加熱し、完全に溶解させた。同温度で15分間撹拌後、空気中で冷却を開始した。内温が55℃の時点で目的化合物の種晶を接種した。ゆっくりと晶析が始まり、25℃で1時間熟成した。減圧ろ過にてろ別し、ろ取物をエタノール207mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥後、目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、50.27g、収率49%、光学純度 >99%ee.
1H-NMR (500MHz, D2O) δ(ppm) 1.55-1.71 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.88-2.99 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.20Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.51Hz, 2H).
13C-NMR (125MHz, D2O) δ(ppm) 20.55, 25.55, 38.39, 43.89, 44.72, 125.42, 129.51, 139.64, 142.47, 177.28.
Anal. Calcd for C13H20N2O4S:C,51.98;H,6.71;N,9.33;S,10.68.Found:C,51.90;H,6.79;N,9.24;S,10.65.
ESI-MS：m/z 129.1035(C6H12N2O) [M+H]+, m/z 171.0134(C7H8O3S) [M-H]-.
IR（ATR, cm-1）：3159 (νNH), 2950-2800(νCH), 1670 (νC=O), 1435 (δCH), 1171 (νS=O).
[α] (c 0.98, MeOH, 25oC)=-0.45o.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：CD-Ph (資生堂株式会社製)
移動相：0.1mol/L-ヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液/アセトニトリル(容積比:95/5)
流速：0.5mL/min
検出：UV200nm
温度：25℃
保持時間：(S)体15.2min、(R)体17.0min.
実施例５
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
1Lオートクレーブにジトリフルオロアセタト[(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]ルテニウム(II)錯体95.0mg [mw.949.77, 0.100mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホネート（1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩） 67.51g [mw.337.53（0.85エタノール和物）, 0.200mol]及び臭化カリウム119.0mg [mw.119.00, 1.000mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて有機合成用脱水2-プロパノール500mLを加えた。水素ガスを10回パージ後、0.80MPaまで加圧し、内温50℃に加熱した。到達後、水素圧を1.00MPaまで昇圧し、1.00MPaの一定圧で内温50℃にて48時間撹拌した。（撹拌速度800rpm）水素を解圧し、系内を窒素ガスパージ後、窒素ガスを0.15MPaまで加圧し、15分間、50℃で撹拌した（100%変換率、光学純度61%ee）。窒素ガスを解圧後、減圧濃縮して濃縮乾固物（粉末）にエタノール100mLを加え、減圧濃縮した。さらに、濃縮乾固物（粉末）にエタノール100mLを加え、減圧濃縮した。濃縮乾固物（粉末）にエタノール180mLを加えて、70℃で溶解し、同温度で10分間撹拌した。所要時間30分で25℃まで冷却した。途中、60℃の時点で、目的化合物の種晶を接種した。2時間熟成し、減圧ろ過した。ろ取物をエタノール100mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、38.95g、収率65%、光学純度>99%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：CD-Ph (資生堂株式会社製)
移動相：0.1mol/L-ヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液/アセトニトリル(容積比:95/5)
流速：0.5mL/min
検出：UV200nm
温度：25℃
保持時間：(S)体15.2min、(R)体17.0min.
実施例６
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
120mLオートクレーブにジトリフルオロアセタト[(S)-(+)-4,12-ビス(ジフェニルホスフィノ)-[2,2]-パラシクロファン]ルテニウム(II)錯体3.6mg [mw.949.77, 0.0379mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホネート （1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩）2.675g [mw.337.53（0.85エタノール和物）, 7.926mmol]及び臭化カリウム4.7mg [mw.119.00, 0.0396mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて有機合成用脱水2-プロパノール20mLを加えた。水素ガスを10回パージ後、水素圧を1.0MPaまで昇圧し、1.0MPaの一定圧で内温50℃にて62時間撹拌した（100%変換率、光学純度84%ee）。水素を解圧し、減圧濃縮して濃縮乾固物（粉末）にエタノール5mLを加え、減圧濃縮した。さらに、濃縮乾固物（粉末）にエタノール5mLを加え、減圧濃縮した。濃縮乾固物（粉末）にエタノール8mLを加えて、85℃で溶解し、25℃まで冷却した。2時間熟成し、減圧ろ過した。ろ取物をエタノール6mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、1.813g、収率76%、光学純度>99%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：CD-Ph (資生堂株式会社製)
移動相：0.1mol/L-ヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液/アセトニトリル(容積比:95/5)
流速：0.5mL/min
検出：UV200nm
温度：25℃
保持時間：(S)体15.2min、(R)体17.0min.
実施例７
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
120mLオートクレーブにジトリフルオロアセタト[(S)-(-)-2,2'-ビス(ビス(4-クロロフェニル)ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]ルテニウム(II)錯体8.6mg [mw.1087.55, 0.0079mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホネート （1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩）2.675g [mw.337.53（0.85エタノール和物）, 7.926mmol]及び臭化カリウム9.4mg [mw.119.00, 0.0792mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて有機合成用脱水メタノール20mLを加えた。水素ガスを10回パージ後、水素圧を1.0MPaまで昇圧し、1.0MPaの一定圧で内温50℃にて21時間撹拌した。反応液0.2mLをとり、トリエチルアミン、塩化ベンゾイルを加えてアミン部位をベンゾイル化したのち、光学純度を測定した（100%変換率、光学純度77%ee）。水素を解圧し、減圧濃縮して濃縮乾固物にエタノール7.2 mLを加えて、90℃で溶解し、25℃まで冷却した。2時間熟成し、減圧ろ過した。ろ取物をエタノール6mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、1.4441g、収率61%、光学純度>99%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：IC（ダイセル化学社製）
移動相：
0.020mol/L-リン酸水溶液/アセトニトリル(容積比:7/3)
流速：0.5mL/min
検出：UV200nm
温度：25℃
保持時間：(R)体12.6min、(S)体16.4min.
実施例８
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
120mLオートクレーブにジトリフルオロアセタト[(RP,R'P)-1,1'-ビス[(S)-α-(ジメチルアミノ)ベンジル]-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ルテニウム(II)錯体9.1mg [mw.1147.86, 0.0079mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホネート （1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩）2.675g [mw.337.53（0.85エタノール和物）, 7.926mmol]及び臭化カリウム9.4mg [mw.119.00, 0.0792mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて有機合成用脱水2-プロパノール20mLを加えた。水素ガスを10回パージ後、水素圧を1.0MPaまで昇圧し、1.0MPaの一定圧で内温50℃にて14時間撹拌した（100%変換率、光学純度96%ee）。水素を解圧し、減圧濃縮して濃縮乾固物にエタノール4.8mLを加えて、90℃で溶解し、25℃まで冷却した。2時間熟成し、減圧ろ過した。ろ取物をエタノール6mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、2.001g、収率84%、光学純度>99%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：CD-Ph (資生堂株式会社製)
移動相：0.1mol/L-ヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液/アセトニトリル(容積比:95/5)
流速：0.5mL/min
検出：UV200nm
温度：25℃
保持時間：(S)体15.2min、(R)体17.0min.
実施例９
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
120mLオートクレーブにジトリフルオロアセタト[(RP,R'P)-1,1'-ビス[(S)-α-(ジメチルアミノ)ベンジル]-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ルテニウム(II)錯体5.5mg [mw.1147.86, 0.0048mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホネート （1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩）3.38g [mw.337.53（0.85エタノール和物）, 10.01mmol]、臭化カリウム6.0mg [mw.119.00, 0.050mmol]及びパラトルエンスルホン酸1水和物0.19g [mw.190.22, 1.00mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて脱気済み有機合成用脱水2-プロパノール25mLを加えた。2時間、室温付近の温度で撹拌した。水素ガスを10回パージ後、0.90MPaまで加圧し、内温50℃で、20時間撹拌した。5℃付近に冷却後、同温度で3時間撹拌した。水素を解圧し、結晶を減圧ろ過にてろ別し、ろ取物を2-プロパノール5mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、2.71g、収率90%、光学純度>99.9%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学社製)
移動相：n-ヘプタン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン混液 (容積比: 800/150/50/1)
流速：0.8mL/min
検出：UV220nm
温度：40℃
保持時間：(S)体11.3min、(R)体12.2min.
実施例１０
粗(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
120mLオートクレーブにジトリフルオロアセタト[(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]ルテニウム(II)錯体4.6mg [mw.949.77, 0.0048mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホネート （1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドp-トルエンスルホン酸塩）3.38g [mw.337.53（0.85エタノール和物）, 10.01mmol]、臭化カリウム6.1mg [mw.119.00, 0.0513mmol]及びパラトルエンスルホン酸1水和物0.19g [mw.190.22, 1.00mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて脱気済み有機合成用脱水エタノール25mLを加えた。2時間、室温付近の温度で撹拌した。水素ガスを10回パージ後、0.90MPaまで加圧し、0.90MPaの一定の水素圧、内温50℃で、20時間撹拌した。5℃付近に冷却後、同温度で39時間撹拌した。水素を解圧し、結晶を減圧ろ過にてろ別し、ろ取物をエタノール5mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、1.91g、収率64%、光学純度98.2%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学社製)
移動相：n-ヘプタン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン混液 (容積比: 800/150/50/1)
流速：0.8mL/min
検出：UV220nm
温度：40℃
保持時間：(S)体11.3min、(R)体12.2min.
実施例１１
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
(工程１) 粗(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
1Lオートクレーブにジトリフルオロアセタト[(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]ルテニウム(II)錯体95.1mg [mw.949.77, 0.100mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホネート （1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩）67.60g [mw.337.53（0.85エタノール和物）, 200.3mmol]、臭化カリウム119.2mg [mw.119.00, 1.00mmol]及びパラトルエンスルホン酸1水和物3.80g [mw.190.22, 20.0mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて脱気済み有機合成用脱水2-プロパノール500mLを加えた。2時間、室温付近の温度で撹拌した。水素ガスを10回パージ後、0.90MPaまで加圧し、0.90MPaの一定の水素圧、内温50℃で、20時間撹拌した。5℃付近に冷却後、同温度で3時間撹拌した。水素を解圧し、結晶を減圧ろ過にてろ別し、ろ取物を2-プロパノール100mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、56.00g、収率93%、光学純度70%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学社製)
移動相：n-ヘプタン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン混液 (容積比: 800/150/50/1)
流速：0.8mL/min
検出：UV220nm
温度：40℃
保持時間：(S)体11.3min、(R)体12.2min.
(工程２) (R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の精製
1L四つ口フラスコに工程１で得られた粗(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩55.00g [mw.300.37, 183.1mmol]およびエタノール440mLを加えた。内温を78℃まで加熱し、完全に溶解させた。同温度で30分間撹拌後、空気中で冷却を開始した。内温が60℃の時点で目的物化合物の種晶55mgを接種した。ゆっくりと晶析が始まり、25℃で11時間熟成した。減圧ろ過にてろ別し、ろ取物を2-プロパノール83mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥後、目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、38.60g、収率70%、光学純度99.7%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学社製)
移動相：n-ヘプタン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン混液 (容積比: 800/150/50/1)
流速：0.8mL/min
検出：UV220nm
温度：40℃
保持時間：(S)体11.3min、(R)体12.2min.
実施例１２
(R)-1-(3-(2-シアノベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミドの合成
1L四つ口フラスコに(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩20.00g [mw.300.37, 66.58mmol]、2-((6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル 18.20g [mw.275.69, 66.02mmol]および炭酸カリウム18.20g [mw.138.21,131.7mmol]を仕込み、イソプロパノール15mLおよび水40mLを加えた。内温65℃で23時間撹拌し、水120mLを加えた。0℃に冷却して2時間熟成後、減圧ろ過し、ろ取物を水50mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥後に目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、22.97g、収率95%。
1H-NMR (500MHz, CDCl3, TMS) δ(ppm) 1.46 (qt, J=13.0, 3.5Hz, 1H), 1.70 (dt, J=13.5, 4.0Hz, 1H), 1.91 (dd, J=13.0,3.5Hz, 1H), 2.47 (tt, J=11.5, 3.5Hz, 1H), 2.55 (t, J=11.5Hz, 1H), 2.72 (t, J=11.5Hz, 1H), 2.88 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.12-3.20 (dm, 1H), 3.25 (s, 3H), 5.13 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.32 (d, J=16.0Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.67 (bs, 1H), 5.73 (bs, 1H), 7.11 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5Hz,1H), 7.51 (td, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H).
13C-NMR (125MHz, CDCl3, CDCl3) δ(ppm) 24.28, 27.30, 28.20, 42.46, 46.43, 51.91, 54.01, 91.27, 110.74, 117.68, 127.18, 128.18, 133.28, 133.61, 141.01, 152.99, 159.80, 163.01, 174.80.
ESI-MS：m/z 368.1731[M+H]+, 390.1557[M+Na]+, 406.1262 [M+H]+.
IR（ATR, cm-1）：3387, 3319, 3202 (νNH), 2941, 2853 (νCH), 2226 (νCN), 1690, 1676, 1628 (δCH).
[α] (c 0.98, MeOH, 25oC)=-21.4o.
実施例１３
(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリルの合成
2L四つ口フラスコに水とイソプロパノールの1/1（v/v）混合物1.5Lを加え、ピリジン550μL [d=0.98, mw.79.10, 6.9mmol]、(R)-1-(3-(2-シアノベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド50.0g [mw.367.40, 136mmol]の順に加えた。次いで、ヨードベンゼンジアセテート48.2g [mw.322.10, 150mmol]を加え、20℃で3時間撹拌した。エバポレーターで揮発成分を減圧留去した後、その水溶液を酢酸エチル500mLで2回洗浄した。0℃付近に冷却後、１５℃以下で炭酸カリウム400gを段階的に加え、トルエン100mLおよびイソプロパノール150mLを加えて抽出した。分液後、有機層を飽和食塩水50mLで洗浄し、エバポレーターで減圧濃縮後にトルエン150mLを加えて、さらに減圧濃縮を行った。濃縮物にトルエン100mLを加えて懸濁し、ノルマルヘプタン150mLを加えて、室温で3時間熟成後、減圧ろ過し、トルエン／ノルマルヘプタン混液（2v/3v）50mLで洗浄した。50℃で減圧乾燥後に目的化合物を得た。微黄白色の結晶性粉末、40.3g、収率87%。
参考例３
(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル安息香酸塩の合成
300mLナス型フラスコに(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル35.0g [mw.339.39, 103mmol]およびイソプロパノール140mLを加えた。60℃で加熱溶解後、同温度で安息香酸13.8g [mw.122.12, 113mmol]を酢酸エチル140mLで溶解した溶液を滴下した。室温で18時間熟成後、減圧ろ過しイソプロパノール／酢酸エチル混液（1v/1v）150mL、酢酸エチル50mLの順に洗浄した。50℃で減圧乾燥後に目的化合物を得た。微黄白色の結晶性粉末、43.9g、収率92%。
実施例１４
(R)-1-(3-(2-シアノ-5-フルオロベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミドの合成
50mLナスフラスコに(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩5.00g [mw.300.37, 16.65mmol]、2-((6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル 4.90g [mw.293.68, 16.68mmol]および炭酸カリウム4.60g [mw.138.21,33.3mmol]を仕込み、イソプロパノール7.5mLおよび水20mLを加えた。内温65℃で24時間撹拌し、室温に冷却し、水30mLを加え、0℃で1時間撹拌した。析出物を減圧ろ過し、ろ取物を水10mLで洗浄した。45℃で減圧乾燥後に目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、5.6g、収率87%。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.45-1.60 (m, 1H) 1.62-1.72 (m, 1H) 1.80 (m, 1H) 1.92-2.07 (m, 1H) 2.49-2.59 (m, 1H) 2.64 (t, J=10.88 Hz,1H) 2.82 (t, J=10.56 Hz, 1H) 2.94 (d, J=11.98 Hz, 1H) 3.14-3.28 (m, 1H) 3.34 (s, 3H) 5.17 (d, J=16.39 Hz,1H) 5.38 (d, 1H, J=16.08 Hz, 1H) 5.42 (s, 1H) 5.48 (brs, 1H) 5.66 (brs, 1H) 6.90 (dd, J=9.14 Hz, 2.52 Hz, 1H) 7.10 (td, J=8.04 Hz, 2.52 Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.67 Hz, 5.20 Hz, 1H).
実施例１５
(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリルの合成
100mL四つ口フラスコに水とイソプロパノールの1/1（v/v）混合物60mLを加え、ピリジン21.4μL [d=0.98, mw.79.10, 0.26mmol]、(R)-1-(3-(2-シアノ-5-フルオロベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド2.00g [mw.385.39, 5.19mmol]の順に加えた。次いで、ヨードベンゼンジアセテート1.84g [mw.322.10, 5.71mmol]を加え、20℃で3時間撹拌した。エバポレーターで揮発成分を減圧留去した後、その水溶液を酢酸エチル20mLで2回洗浄した。0℃付近に冷却後、15℃以下で炭酸カリウム16gを段階的に加え、トルエン6mLおよびイソプロパノール6mLを加えて抽出した。分液後、有機層を飽和食塩水10mLで洗浄し、エバポレーターで減圧濃縮後にトルエン6mLを加えて、さらに減圧濃縮を行った。濃縮物にトルエン6mLを加えて懸濁し、ノルマルヘプタン6mLを加えて、0℃で1時間熟成後、減圧ろ過し、50℃で減圧乾燥後に目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、1.6g、収率86%。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.23 (d, J=11.03 Hz, 1H) 1.30 (brs, 2H) 1.56-1.67 (m, 1H) 1.72-1.83 (m, 1H) 1.95 (dd, J=12.77 Hz, 3.94 Hz, 1H) 2.41 (m,1H) 2.61 (m, 1H) 2.87-2.98 (m, 2H) 2.99-3.05 (m, 1H) 3.32 (s, 3H) 5.23-5.32 (m, 2H) 5.39 (s, 1H) 6.86 (dd, J=8.99 Hz, 2.36 Hz, 1H) 7.09 (td, J=8.04 Hz, 2.52 Hz, 1H) 7.69 (dd, J=8.51 Hz, 5.36 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δppm 28.0, 33.4, 46.1, 51.9, 59.7, 90.8, 114.6,114.7, 115.6, 115.8, 116.4, 135.4, 135.5, 144.6, 152.7, 159.5, 162.9.
参考例４
(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリルコハク酸塩の合成
50mLナス型フラスコに(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル1.0g [mw.357.38, 2.8mmol]、テトラヒドロフラン4.5mLおよび水2滴を加えた。65℃で加熱溶解後、同温度でコハク酸0.331g [mw.118.09, 2.8mmol]をテトラヒドロフラン4mLおよびイソプロパノール2.5mLで溶解した溶液に滴下した。65℃で30分間撹拌後に室温で16時間熟成し、さらに0℃で2時間撹拌した。晶析物を減圧ろ過にてろ取した。45℃で減圧乾燥後に目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、1.2g、収率93%。
1H-NMR (500MHz, DMSO) δ (ppm) 1.35 (d, J=8.83 Hz, 1H) 1.42-1.57 (m, 1H) 1.66-1.97 (m, 2H) 2.54-2.77 (m, 2H) 2.91 (d, J=11.35 Hz, 1H) 3.00-3.07 (m, 1H) 3.08 (m, 1H) 3.09 (s, 3H) 3.14 (m, 1H) 5.12 (d, J=16.08 Hz, 1H) 5.20 (d, J=16.39 Hz, 1H) 5.38 (s, 1H) 7.17 (dd, J=9.62 Hz, 2.36 Hz, 1H) 7.35 (td, J=8.51 Hz, 2.52 Hz, 1H) 7.95 (dd, J=8.67 Hz, 5.52 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ ppm 27.9, 31.6, 46.3, 47.0, 51.7, 55.8, 90.3, 106.9, 115.7, 117.1, 136.45, 136.53, 145.8, 152.3, 159.7, 162.7, 164.1, 166.1, 175.2.
実施例１６
(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル安息香酸塩の合成
2L四つ口フラスコに水とイソプロパノールの1/1（v/v）混合物1250mLを加え、ピリジン495μL [d=0.98, mw.79.10, 6.2mmol]、(R)-1-(3-(2-シアノベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド45.0g [mw.367.40, 122mmol]の順に加えた。10℃に冷却した。次いで、ヨードベンゼンジアセテート43.50g [mw.322.10, 135mmol]を加え、10℃で5時間撹拌した。酢酸エチル450mLを加え、撹拌後に分液した水層に酢酸エチル450mLを加えて撹拌後に分液した。水層に活性炭4.5gを加え30分間撹拌した。活性炭を分離し、水45mLで洗いこんだ後、ろ液に酢酸エチル450mLを加え、10℃に冷却した。20℃以下で炭酸カリウム270gを加え、30分間撹拌し分液した。得られた有機層に塩化ナトリウム水溶液（塩化ナトリウム24gを水80mLで溶かしたもの）を加え、撹拌後に分液し有機層を約135mLまで減圧濃縮した。濃縮液にエタノール180mLを加えて、さらに約135mLまで減圧濃縮した。濃縮液をメンブランフィルター(0.2ミクロン)を用いて除塵ろ過を行い、エタノール32mLで洗いこんだ。ろ液を70℃に加熱し、70〜73℃の範囲で安息香酸エタノール溶液（安息香酸14.90g[mw.122.21, 122mmol]をエタノール90mLに溶かしたもの）を30分間で滴下した。2時間を要して30℃に徐冷し、0℃に冷却した。0℃で2時間撹拌後に結晶をろ別した。湿結晶を冷却したエタノール90mLで洗浄後に60℃で減圧乾燥し目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、46.79g、収率87%。
実施例１７
(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル安息香酸塩の合成
500mL四つ口フラスコにエタノール150mLおよび水250mLを加え、ピリジン513μL [d=0.98, mw.79.10, 6.36mmol]、(R)-1-(3-(2-シアノベンジル)-1-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド50.0g [mw.367.40, 136mmol]の順に加えた。次いで、ヨードベンゼンジアセテート48.23g [mw.322.10, 150mmol]を加え、20℃で2時間撹拌した。静置後、下層のヨードベンゼンを分取した。上層を約250mLまで減圧濃縮し濃縮液に酢酸エチル150mLを加え、撹拌後に分液した。下層に酢酸エチル150mLを加えて撹拌後に分液した。酢酸エチル150mLを加え、10℃に冷却した。20℃以下で炭酸カリウム107gを加え、30分間撹拌し分液した。有機層に塩化ナトリウム水溶液（塩化ナトリウム8gを水30mLで溶かしたもの）を加え、さらに塩化ナトリウム8gを加えて撹拌後に分液し有機層に活性炭5g、エタノール適量を加え30分間撹拌した。活性炭を分離し、ろ液を約150mLまで減圧濃縮した。濃縮液にエタノール150mLを加えて、約150mLまで減圧濃縮した。さらに濃縮液にエタノール150mLを加えて、約150mLまで減圧濃縮した。濃縮液をメンブランフィルター(0.2ミクロン)を用いて除塵ろ過を行い、エタノール40mLで洗いこんだ。ろ液を70℃に加熱し、70〜73℃の範囲で安息香酸エタノール溶液（安息香酸16.62g[mw.122.21, 136mmol]をエタノール100mLに溶かしたもの）を30分間で滴下した。1.5時間70℃で撹拌後に2時間を要して30℃に徐冷し、0℃に冷却した。0℃で1時間撹拌後に結晶をろ別した。湿結晶を冷却したエタノール100mLで洗浄後に60℃で減圧乾燥し目的化合物を得た。微黄白色の結晶性粉末、44.03g、収率70%。
実施例１８
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
120mLオートクレーブにジトリフルオロアセタト[(S)-(+)-4,12-ビス(ジフェニルホスフィノ)-[2,2]-パラシクロファン]ルテニウム(II)錯体7.1mg [mw.903.72, 0.0079mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン1.00g [mw.126.16, 7.926mmol]、p-トルエンスルホン酸一水和物 1.508g [mw. 190.22,7.926 mmol] 及び臭化リチウム一水和物8.3mg [mw.104.86, 0.0792mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて有機合成用脱水メタノール20mLを加えた。水素ガスを10回パージ後、水素圧を1.0MPaまで昇圧し、内温50℃にて15時間撹拌した。水素を解圧し、反応液0.2mLをとり、トリエチルアミン、塩化ベンゾイルを加えてアミン部位をベンゾイル化したのち、光学純度を測定した（100%変換率、光学純度87%ee）。減圧濃縮して濃縮乾固物（粉末）にエタノール5mLを加え、減圧濃縮した。さらに、濃縮乾固物（粉末）にエタノール5mLを加え、減圧濃縮した。濃縮乾固物（粉末）にエタノール7.4mLを加えて、80℃で溶解し、目的化合物の種晶を加えた後、25℃まで冷却した。1時間熟成し、減圧ろ過した。ろ取物をエタノール6mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、1.813g、収率79%、光学純度>99%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：IC（ダイセル化学社製）
移動相：
0.020mol/L-リン酸水溶液/アセトニトリル(容積比:7/3)
流速：0.5mL/min
検出：UV200nm
温度：25℃
保持時間：(R)体12.6min、(S)体16.4min.
上記の実施例に記載した反応条件において、臭化リチウム一水和物に代えて他の添加剤を加えて反応を行った際の結果を以下に示す（反応液を上記の実施例に記載の分析条件により分析し、減圧濃縮以後の処理は実施していない）。
実施例２６
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩の合成
120mLオートクレーブにジトリフルオロアセタト[(S)-(+)-4,12-ビス(ジフェニルホスフィノ)-[2,2]-パラシクロファン]ルテニウム(II)錯体7.1mg [mw.903.72, 0.0079mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イウム 4-メチルベンゼンスルホネート （1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキサミドパラトルエンスルホン酸塩）2.675g [mw.337.53（0.85エタノール和物）, 7.926mmol]、及び臭化カリウム9.4mg [mw.119.00, 0.0792mmol]を加えて、7回アルゴン置換を行った。アルゴン圧送にて有機合成用脱水メタノール20mLを加えた。水素ガスを10回パージ後、水素圧を1.0MPaまで昇圧し内温50℃にて17時間撹拌した。水素を解圧し、反応液0.2mLをとり、トリエチルアミン、塩化ベンゾイルを加えてアミン部位をベンゾイル化したのち、光学純度を測定した（100%変換率、光学純度88%ee）。減圧濃縮して濃縮乾固物（粉末）にエタノールを加え、減圧濃縮した。さらに、濃縮乾固物（粉末）にエタノールを加え、減圧濃縮した。濃縮乾固物（粉末）にエタノール7.4mLを加えて、80℃で完全に固体を溶解させた後、25℃まで冷却した。室温にて６時間熟成し、減圧ろ過した。ろ取物をエタノール6mLで洗浄した。60℃で減圧乾燥して目的化合物を得た。白色の結晶性粉末、1.74g、収率73%、光学純度>99%ee.
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：IC（ダイセル化学社製）
移動相：
0.020mol/L-リン酸水溶液/アセトニトリル(容積比:7/3)
流速：0.5mL/min
検出：UV200nm
温度：25℃
保持時間：(R)体12.6min、(S)体16.4min.
上記の実施例に記載した反応条件において、臭化カリウムに代えて他の添加剤を加えて反応を行った際の結果を以下に示す（反応液を上記の実施例に記載の分析条件により分析し、減圧濃縮以後の処理は実施していない）。
実施例２９
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドの合成
8連水素化装置（Endeavor(登録商標)）用試験管に(2S,4S)-2,4-ビス[(ジ-4,4'-tert-ブチルフェニル)ホスフィノ]ペンタンロジウムトリフルオロメタンスルホン酸(I)錯体12.2mg [mw.1025.08, 0.0119mmol]及び5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン0.0300g [mw.126.16, 0.238mmol]、を加えて、5回アルゴン置換を行ったのち、有機合成用脱水メタノール3.0mLをシリンジにて加えた。水素ガスを10回パージ後、水素圧を1.0MPaまで昇圧し、内温50℃にて20時間撹拌した。水素を解圧し、反応液2mLをとり、トリエチルアミン、クロロ蟻酸ベンジルを加えてアミン部位をベンジルオキシカルボニル化したのち、目的化合物を得た。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：AD-RH（ダイセル化学社製）
移動相：
0.020mol/L-リン酸水溶液/アセトニトリル(容積比:7/3)
流速：0.5mL/min
検出：UV220nm
温度：25℃
保持時間： (S)体12.7min、(R)体14.2min.
実施例３０
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミドの合成
8連水素化装置（Endeavor(登録商標)）用試験管に塩化[（1,5-シクロオクタジエン）イリジウム(I)]ダイマー 4.0 mg[mw. 671.71, 0.0119 mmol (イリジウム換算)]、(2R,4R)-2,4-ビス[(ジフェニル)ホスフィノ]ペンタン6.3mg [mw.440.49, 0.0143mmol]及び5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン0.0300g [mw.126.16, 0.238mmol]を加えて、5回アルゴン置換を行ったのち、有機合成用脱水メタノール3.0mLをシリンジにて加えた。水素ガスを10回パージ後、水素圧を1.0MPaまで昇圧し、内温50℃にて20時間撹拌した。水素を解圧し、反応液2mLをとり、トリエチルアミン、クロロ蟻酸ベンジルを加えてアミン部位をベンジルオキシカルボニル化したのち、目的化合物を得た。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：AD-RH（ダイセル化学社製）
移動相：
0.020mol/L-リン酸水溶液/アセトニトリル(容積比:7/3)
流速：0.5mL/min
検出：UV220nm
温度：25℃
保持時間：(S)体12.7min、 (R)体14.2min.
実施例３１
(S)-ピペリジン-3-カルボキサミドの合成
8連水素化装置（Endeavor(登録商標)）用試験管に酢酸パラジウム2.7 mg[mw. 224.51, 0.0119 mmol]、(S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル8.9mg [mw.622.69, 0.0143mmol]、5-カルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン0.0300g [mw.126.16, 0.238mmol]、及びベンゼンスルホン酸37.6mg[me. 158.18, 0.238 mmol]を加えて、5回アルゴン置換を行ったのち、有機合成用脱水ジクロロメタン3.0mLをシリンジにて加えた。水素ガスを10回パージ後、水素圧を1.0MPaまで昇圧し、内温50℃にて20時間撹拌した。水素を解圧し、反応液2mLをとり、トリエチルアミン、クロロ蟻酸ベンジルを加えてアミン部位をベンジルオキシカルボニル化したのち、目的化合物を得た。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：AD-RH（ダイセル化学社製）
移動相：
0.020mol/L-リン酸水溶液/アセトニトリル(容積比:7/3)
流速：0.5mL/min
検出：UV220nm
温度：25℃
保持時間：(S)体12.7min、(R)体14.2min.
本発明によれば、光学活性な６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン誘導体を効率的に製造することができ、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の商業生産に有用である。
本出願は、日本で２０１４年３月１４日に出願された特願２０１４−０５２８０９号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (11)

  1. 式：
    ［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または保護基を；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、または置換基を；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、あるいはＲ５およびＲ６は一緒になって隣接する原子とともに５ないし８員環を形成してもよい。］
    で表される化合物またはその塩を有機金属錯体の存在下で水素化反応に付すことを特徴とする、
    式：
    ［式中、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
  2. 有機金属錯体が遷移金属錯体である、請求項１記載の製造法。
  3. 遷移金属錯体がルテニウム錯体である、請求項２記載の製造法。
  4. ルテニウム錯体が、
    式：
    ［Ｒｕ（ＯＣＯＲａ）２Ｌａ］ （ＶＩＩＩ）
    ［式中、Ｒａは、置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を；Ｌａはジホスフィン配位子を示す。］
    で表される請求項３記載の製造法。
  5. 水素化反応が、ハロゲン化アルカリ金属または
    式：
    ［式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を；Ｘはハロゲン原子を示す。］で表される化合物の存在下に行われる請求項１記載の製造法。
  6. 式：
    ［式中、Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
    で表される化合物。
  7. 式：
    ［式中、Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基を示し、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子を示す。］
    で表される化合物の光学活性体。
  8. 式：
    ［式中、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、独立して、水素原子、置換されてもよい炭化水素基、または置換されてもよい複素環基を示し；Ｒ２’およびＲ３’あるいはＲ３’およびＲ４’は一緒になって隣接する原子とともに５ないし８員環を形成してもよく；＊が付された炭素原子は不斉炭素原子を示す。］
    で表される化合物の光学活性体またはその塩と、
    式：
    ［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基、水素原子、または置換されていてもよい複素環基を；Ｌ１は、脱離基を示す。］
    で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
  9. 式：
    ［式中、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ２’およびＲ３’、あるいはＲ３’およびＲ４’は一緒になって隣接する原子とともに５ないし８員環を形成してもよく；Ｒ７およびＲ８は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基、水素原子、または置換されていてもよい複素環基を示し；＊が付された炭素原子は不斉炭素原子を示す。］
    で表される化合物の光学活性体またはその塩を転位反応に付することを特徴とする、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
  10. （１）式：
    ［式中の各記号は請求項９に記載と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩を有機金属錯体の存在下で水素化反応に付すことにより、
    式：
    ［式中の各記号は請求項９に記載と同意義を示す。］
    で表される化合物の光学活性体またはその塩を製造する工程；および
    （２）式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物の光学活性体またはその塩と、式：
    ［式中、Ｌ１は、脱離基を示し；その他の記号は請求項９に記載と同意義を示す。］
    で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、
    式：
    ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
    で表される化合物の光学活性体またはその塩を製造する工程を含む、請求項９記載の製造法。
  11. 式：
    ［Ｒｕ（ＯＣＯＲａ’）２Ｌａ’］ （ＶＩＩＩ’）
    ［式中、Ｒａ’は、トリフルオロメチル基を；Ｌａ’は、ジホスフィン配位子の光学活性体であり、
    （１）式：
    または、
    式：
    で表される化合物もしくはこれらの混合物からなる光学活性体、および
    （２）式：
    ［式中、＊が付された結合は、不斉軸を示す。］
    で表される化合物の光学活性体から選ばれる。］
    で表されるルテニウム錯体。
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