CN112409235A - 一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性4‑卤代色氨酸衍生物及其合成方法，所述合成方法包括以下步骤：S1.向化合物1中依次加入N‑酰基甘氨酸衍生物、酸酐和羧酸盐，通过缩合反应得到化合物2；S2.将所述化合物2与醇类和金属烷氧化合物混合，经醇解开环得到化合物3；S3.将所述化合物3与由催化剂和配体形成的络合物、氢气和醇类溶剂混合，经不对称氢化反应得到所述化合物4，即手性4‑卤代色氨酸衍生物。本发明的合成方法以高收率和高对映选择性的效果制得了手性4‑卤代色氨酸衍生物4，所述合成方法操作简单、成本低、绿色经济、适合于规模化合成。

Description

一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体是一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法
背景技术
含有吲哚环结构单元的化合物通常具有显著的生物活性，在肿瘤与心脑血管等疾病的治疗中得到广泛应用。同时，该类化合物也可作为重要的有机化工原料和中间体应用于农药、香料、染料和其他精细化工领域。色氨酸类衍生物是吲哚生物碱类天然产物的重要结构组成部分，常常作为组成模块参与到天然产物的生物合成中。其中，手性4-卤代色氨酸衍生物广泛地用于药物麦角酸及其它复杂吲哚生物碱如indolactam V,clavicipiticacid,communesin F等的不对称合成。目前，光学纯4-卤代色氨酸衍生物的制备方法主要有以下几种：
1)以末端含醛基的氨基酸衍生物为手性源，与邻碘苯胺类化合物通过钯催化的关环反应来进行合成(Xu,Z.；Hu,W.；Liu,Q.；Zhang,L.；Jia,Y.J.Org.Chem.2010,75,7626-7635)；该方法中的手性前体物制备繁琐，总步骤较长。
2)以官能化的氨基酸碘代物为手性源，与3,4-双卤代吲哚通过镍催化还原性偶联反应来制备(Lu,X.；Yi,J.；Zhang,Z.-Q.；Dai,J.-J.；Liu,J.-H.；Xiao,B.；Fu,Y.；Liu,L.Chem.Eur.J.2014, 20,15339–15343)；该方法中的手性前体物需经过多步转化来制备，关键反应需无水无氧环境，条件苛刻。
3)由4-卤代芦竹碱季铵盐与手性脯氨酸衍生的甘氨酸希夫氏碱-镍络合物通过烷基化反应来制备，络合物中的脯氨酸衍生物充当手性辅剂(Zlatopolskiy,B.D.；Zischler,J.；
Figure BDA0002235830350000011
D.； Urusova,E.A.；Guliyev,M.；Bannykh,O.；Endepols,H.；Neumaier,B.J.Med.Chem.2018,61, 189-206)；该方法反应步骤长，使用手性辅剂引入手性降低了该反应的经济性。
4)4-卤代吲哚与丝氨酸在醋酐/乙酸条件下发生脱水反应生成4-卤代-N-乙酰色氨酸消旋体，该产物在酰基转移酶作用下通过动力学拆分制备手性4-卤代色氨酸衍生物(Yokoyama,Y.； Osanai,K.；Mitsuhashi,M.；Kondo,K.；Murakami,Y.Heterocycles 2001,55,653–659)；此方法合成路线简单，设计巧妙；但第一步反应杂质较多，拆分总收率不高。
5)4-卤代吲哚与α-亚甲基甘氨酸衍生物通过钯介导的氧化偶联制备相应吲哚烯胺前体物，进一步通过催化不对称氢化反应合成手性4-卤代色氨酸衍生物(下式)；该合成路线简洁，不足是第一步偶联反应中需用到化学计量的金属钯；另外，对于此类烯胺底物的不对称氢化反应，多数配体仅给出中等的对映选择性，当配体为(S,S)-1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷[缩写DIPAMP]时，ee值最高可达94％(Yokoyama,Y.；Matsumoto,T.；Murakami,Y.J.Org. Chem.1995,60,1486-1487)。
Figure BDA0002235830350000021
上述路线各有特色，同时又各有缺陷。比较而言，催化不对称氢化的合成方法效率最高。然而，到目前为止报道的不对称氢化产物的ee值最高为94％。由于药物合成中对于光学纯度的高要求，发展更为简洁高效的合成路线及通过对映选择性更高的不对称氢化条件制备手性 4-卤代色氨酸衍生物显得极为必要，且将具有重要的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种手性4-卤代色氨酸衍生物及其合成方法，以达到高效合成手性4-卤代色氨酸衍生物，反应条件温和易实施的目的。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种手性4-卤代色氨酸衍生物，其结构式如下：
Figure BDA0002235830350000022
所述结构式中R1为氯原子、溴原子或碘原子；R2为H、叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基；R3为苯基；R4为烷基。
一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，合成方法为：
Figure BDA0002235830350000023
化合物1～4中的R1为氯原子、溴原子或碘原子；化合物3～4中的R2为H、叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基，化合物2～4中的R3为苯基；化合物3～4中的R4为烷基。
包括以下步骤：
S1.向化合物1中依次加入N-酰基甘氨酸衍生物、酸酐和羧酸盐，通过缩合反应得到化合物2，所述化合物1、N-酰基甘氨酸衍生物、酸酐和羧酸盐的用量比为1:(1～2):(6.5～7.2):(1～2)；
S2.将所述化合物2与醇类和金属烷氧化合物混合，经醇解开环得到化合物3；
S3.将所述化合物3与由催化剂和配体形成的络合物、氢气和醇类溶剂混合，经不对称氢化反应得到所述化合物4，即手性4-卤代色氨酸衍生物；所述化合物3与络合物的摩尔比为100～10000:1，所述催化剂和配体的用量比为1:1.1；所述醇类溶剂为本领域该类反应常规的溶剂。
通过上述技术方案，所述催化剂和配体配位后形成所述络合物，有助于手性产物的产生。
优选的，S1中，所述N-酰基甘氨酸衍生物为N-苯甲酰基甘氨酸或N-乙酰基甘氨酸，优选为N-苯甲酰基甘氨酸；所述酸酐为乙酸酐，所述羧酸盐为乙酸钠；所述缩合反应的温度为 30～100℃。
通过上述技术方案，对反应温度进行限定能够提高反应效率和维持产物较高的ee值。
优选的，S2中，所述化合物2经醇解开环生成R2为H的化合物3a，对所述化合物3a上的吲哚氮氢进行保护，可得到R2为叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基的化合物3b、化合物3c或化合物3d。
优选的，所述化合物3～4中的R2为H。
优选的，S2中，所述醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种，优选为甲醇；所述金属烷氧化合物包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的一种，优选为甲醇钠；所述醇解开环的反应温度为0～50℃。
通过上述技术方案，对反应温度进行限定能够使反应更加安全高效。
优选的，S3中，所述催化剂配体络合物为[Rh(Duanphos)(X)]Y，所述X为降冰片二烯或 1,5-环辛二烯，优选为降冰片二烯；所述Y包括BF4 -、PF6 -、SbF6 -、CO2CF3 -、Cl-和Br-中的一种或多种，优选为BF4 -；所述Duanphos为
Figure BDA0002235830350000031
或其对映异构体。
优选的，S3中，所述氢气的压力为30～100bar。
通过上述技术方案，增加所述氢气的压力，达到了提高反应效率的效果。
优选的，S3中，所述不对称氢化反应的反应温度为30～80℃，所述不对称氢化反应的反应时间为1～20小时；所述化合物3的浓度为0.001～10.0M。
通过上述技术方案，降低温度达到了维持较高的ee值的效果；缩短反应时间达到了提高反应效率的效果。
本发明的有益效果是：
1.本发明提供的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，通过对所述催化不对称氢化反应中溶剂、配体、催化剂、温度、压力等进行严格地筛选和控制，使得反应的收率高达95％、所得产物的对映选择性高达99.9％，这是针对4-卤代脱氢色氨酸衍生物不对称氢化反应迄今最高的对映选择性。
2.本发明中提供一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法通过三步反应可简洁高效地制备手性4-卤代色氨酸衍生物，该方法操作简单、无需柱层析分离、成本低、绿色经济、适合于规模化合成，达到了为含4-取代色氨酸衍生物片段的天然产物及药物分子的合成奠定物质基础的效果。
具体实施方式
下面进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1
一种手性4-溴色氨酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002235830350000041
S1.在氩气氛围中，称取马尿酸(8g，0.04mol)，乙酸钠(3.7g，0.04mol)以及27mL乙酸酐于50mL圆底烧瓶中，室温下搅拌30min后，反应混合物变成白色混悬液；然后称取 4-溴-1-氢-吲哚甲醛(5g，0.02mol)加入反应混合物中，室温搅拌1h后升温至65℃继续搅拌4h，TLC检测原料反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)；向反应混悬液里加入200mL水，并在室温搅拌30min，将所得混合物过滤，滤饼用水洗涤3次(40mL×3)，抽干，收集滤饼得到6.7g化合物2，收率为82％。
Mp 265-267℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.57–8.50(m,2H),8.12(dt,J＝ 7.1,1.4Hz,2H),7.67–7.60(m,1H),7.59–7.51(m,3H),7.26(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.6,163.3,137.0,133.4,133.2,131.9,129.7,129.1,128.2,126.9,126.6,125.6,123.0, 116.8,116.2,114.2；IR(neat):vmax＝2197,1724,1277,1015,749cm-1；
HRMS(m/z):calcd for C18H11N2NaO2Br[M+Na]+m/z 388.9902,found m/z388.9907.
S2.将化合物2(6.7g，0.018mol)溶于50mL甲醇中，加入5mL甲醇钠溶液(25％inMeOH)，室温搅拌30min；TLC检测原料反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)；往反应液里滴加饱和氯化铵溶液并加入二氯甲烷搅拌，有大量固体析出，过滤，滤饼经二氯甲烷洗涤3次(20mL×3)，水洗涤5次(30mL×5)，得到6.5g化合物3a，收率为89％。
Mp 246-248℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),9.84(s,1H),8.72(s,1H), 8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.90(s,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,2H),7.51(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),3.73(s,3H)；13CNMR(151MHz, DMSO-d6)δ165.9,137.2,133.7,131.9,129.8,128.6,128.0,127.8,125.3,124.1,123.4,120.8, 112.8,112.3,109.3,52.1；IR(neat):vmax＝3308,2829,1444,1023,750cm-1；
HRMS(m/z):calcd for C19H15N2NaO3Br[M+Na]+m/z 421.0164,foundm/z421.0171.
S3.在氩气氛围下，称取催化剂Rh(NBD)2BF4(23.4mg，0.06mmol)和(R,R,S,S)-Duanphos 配体(26.3mg，0.07mmol)，溶于30mL甲醇中，室温搅拌20min后，使用注射器吸取该溶液并加入到化合物3a(5g，0.012mol)的甲醇(40mL)溶液中，将反应混合物倒入氩气环境下的氢化釜中，抽换氢气3次(3×20bar)，加压到50bar；氢化釜放置于50℃的油浴中，搅拌15小时后，反应液冷却至室温；甲醇重结晶得到4.75g化合物4，收率为95％，99.9％ee。HPLC(Daicel OD-H,hexanes/isopropanol＝91/9,1.0mL/min,detection at 254nm,25℃)： tR(major)＝23.76min,tR(minor)＝28.94min.
Mp 218-220℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,2H),7.53(t,J＝7.3Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H), 7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),4.85(ddd,J＝10.4,7.6, 5.0Hz,1H),3.64(brs,5H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.7,166.5,137.8,133.8,131.5, 128.3,127.5,126.5,124.8,122.8,122.2,112.8,111.5,110.3,54.4,52.0；IR(neat):vmax＝3020, 2039,2007,1214,738cm-1；[α]D 25＝-9.2(c 0.6,CHCl3)；
HRMS(m/z):calced for C19H17N2NaO3Br[M+Na]+m/z 423.0320,found m/z423.0323.
实施例2
一种手性4-溴色氨酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002235830350000061
S1.在氩气氛围中，称取马尿酸(8g，0.04mol)，乙酸钠(3.7g，0.04mol)以及27mL乙酸酐于50mL圆底烧瓶中，室温下搅拌30min后，反应混合物变成白色混悬液；然后称取 4-溴-1-氢-吲哚甲醛(5g，0.02mol)加入反应混合物中，室温搅拌1h后升温至65℃继续搅拌4h，TLC检测原料反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)；向反应混悬液里加入200mL水，并在室温搅拌30min，将所得混合物过滤，滤饼用水洗涤3次(40mL×3)，抽干，收集滤饼得到6.7g化合物2，收率为82％。
S2.将化合物2(6.7g，0.018mol)溶于50mL甲醇中，加入5mL甲醇钠溶液(25％inMeOH)，室温搅拌30min；TLC检测原料反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)；往反应液里滴加饱和氯化铵溶液并加入二氯甲烷搅拌，有大量固体析出，过滤，滤饼经二氯甲烷洗涤3次(20mL×3)，水洗涤5次(30mL×5)，得到6.5g化合物3a，收率为89％；室温下，称取化合物3a(100mg,0.25mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)中，随即加入DMAP(0.3mg,0.0025 mmol)，(Boc)2O(60.2mg,0.28mmol)，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕，抽干溶剂，直接柱层析得到113mg化合物3b，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.51(s,1H),8.24–8.15(m,2H),8.01(d,J＝ 7.6Hz,2H),7.58(ddt,J＝22.5,15.1,7.4Hz,4H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),3.77(s,3H),1.44(s, 9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.09,165.31,147.95,135.92,133.23,132.17,128.90, 128.67,128.42,127.75,126.48,125.40,114.66,113.33,113.25,85.27,52.51,27.42.
S3.在氩气氛围下，称取催化剂Rh(NBD)2BF4(23.4mg，0.06mmol)和(R,R,S,S)-Duanphos 配体(26.3mg，0.07mmol)，溶于30mL甲醇中，室温搅拌20min后，使用注射器吸取该溶液并加入到化合物3b(5g，0.012mol)的甲醇(40mL)溶液中，将反应混合物倒入氩气环境下的氢化釜中，抽换氢气3次(3×20bar)，加压到50bar；氢化釜放置于50℃的油浴中，搅拌15小时后，反应液冷却至室温；甲醇重结晶得到4.75g化合物4，收率为70％，99.9％ee。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(d,J ＝7.4Hz,2H),7.69(s,1H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),7.47(dt,J＝11.2,5.6Hz,3H),7.23(t,J＝8.1 Hz,1H),4.89(ddd,J＝11.9,8.1,4.3Hz,1H),3.74–3.66(m,5H),1.55(s,9H).
实施例3
一种手性4-溴色氨酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002235830350000071
S1.在氩气氛围中，称取马尿酸(8g，0.04mol)，乙酸钠(3.7g，0.04mol)以及27mL乙酸酐于50mL圆底烧瓶中，室温下搅拌30min后，反应混合物变成白色混悬液；然后称取 4-溴-1-氢-吲哚甲醛(5g，0.02mol)加入反应混合物中，室温搅拌1h后升温至65℃继续搅拌4h，TLC检测原料反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)；向反应混悬液里加入200mL水，并在室温搅拌30min，将所得混合物过滤，滤饼用水洗涤3次(40mL×3)，抽干，收集滤饼得到6.7g化合物2，收率为82％。
S2.将化合物2(6.7g，0.018mol)溶于50mL甲醇中，加入5mL甲醇钠溶液(25％inMeOH)，室温搅拌30min；TLC检测原料反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)；往反应液里滴加饱和氯化铵溶液并加入二氯甲烷搅拌，有大量固体析出，过滤，滤饼经二氯甲烷洗涤3次(20mL×3)，水洗涤5次(30mL×5)，得到6.5g化合物3a，收率为89％；室温下，称取化合物3a(100mg,0.25mmol)溶于干燥DMF(5mL)中，冰浴下搅拌，加入氢化钠(8.4mg, 0.35mmol)搅拌约10分钟，加入溴化苄(85.7mg,0.50mmol)升至室温继续搅拌3小时， TLC检测反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化得到103mg化合物3c，收率84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.63(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝7.4Hz, 2H),7.62(dd,J＝20.7,7.8Hz,2H),7.52(t,J＝7.5Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.19 (m,3H),7.14(dd,J＝19.1,7.0Hz,3H),5.44(s,2H),3.72(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6) δ166.05,165.84,137.11,136.69,133.73,132.71,131.79,128.71,128.53,127.87,127.83,127.58, 127.29,125.63,123.56,111.03,52.16,49.67,39.60.
S3.在氩气氛围下，称取催化剂Rh(NBD)2BF4(23.4mg，0.06mmol)和(R,R,S,S)-Duanphos 配体(26.3mg，0.07mmol)，溶于30mL甲醇中，室温搅拌20min后，使用注射器吸取该溶液并加入到化合物3c(5g，0.012mol)的甲醇(40mL)溶液中，将反应混合物倒入氩气环境下的氢化釜中，抽换氢气3次(3×20bar)，加压到50bar；氢化釜放置于50℃的油浴中，搅拌15小时后，反应液冷却至室温；甲醇重结晶得到4.75g化合物4，收率为65％，99.9％ee。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(t,J ＝7.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,4H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.1Hz,1H),7.09(t,J＝ 7.4Hz,2H),7.04(d,J＝7.5Hz,2H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),5.36(s,2H),4.92–4.85(m,1H), 3.71–3.60(m,5H).
实施例4
一种手性4-溴色氨酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002235830350000081
S1.在氩气氛围中，称取马尿酸(8g，0.04mol)，乙酸钠(3.7g，0.04mol)以及27mL乙酸酐于50mL圆底烧瓶中，室温下搅拌30min后，反应混合物变成白色混悬液；然后称取 4-溴-1-氢-吲哚甲醛(5g，0.02mol)加入反应混合物中，室温搅拌1h后升温至65℃继续搅拌4h，TLC检测原料反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)；向反应混悬液里加入200mL水，并在室温搅拌30min，将所得混合物过滤，滤饼用水洗涤3次(40mL×3)，抽干，收集滤饼得到6.7g化合物2，收率为82％。
S2.将化合物2(6.7g，0.018mol)溶于50mL甲醇中，加入5mL甲醇钠溶液(25％inMeOH)，室温搅拌30min；TLC检测原料反应完全(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)；往反应液里滴加饱和氯化铵溶液并加入二氯甲烷搅拌，有大量固体析出，过滤，滤饼经二氯甲烷洗涤3次(20mL×3)，水洗涤5次(30mL×5)，得到6.5g化合物3a，收率为89％；室温下，称取化合物3a(100mg，0.25mmol)溶于干燥二氯甲烷(5mL)中，随即加入三乙胺(63.4mg， 0.63mmol)，苯甲酸酐(113.3mg,0.50mmol)，继续于室温搅拌约4小时，TLC检测反应完毕，加入水，乙酸乙酯萃取4次(20mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化得到100mg化合物3d，收率79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.65(dd,J＝14.8,7.5Hz,4H),7.53–7.44(m,3H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H), 7.14(t,J＝7.7Hz,2H),3.74(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.96,166.03,165.19, 136.67,132.99,132.83,132.51,132.03,130.74,129.21,128.59,128.54,127.68,127.07,126.80, 125.95,124.77,115.66,113.83,113.25,52.46.
S3.在氩气氛围下，称取催化剂Rh(NBD)2BF4(23.4mg，0.06mmol)和(R,R,S,S)-Duanphos 配体(26.3mg，0.07mmol)，溶于30mL甲醇中，室温搅拌20min后，使用注射器吸取该溶液并加入到化合物3d(5g，0.012mol)的甲醇(40mL)溶液中，将反应混合物倒入氩气环境下的氢化釜中，抽换氢气3次(3×20bar)，加压到50bar；氢化釜放置于50℃的油浴中，搅拌15小时后，反应液冷却至室温；甲醇重结晶得到4.75g化合物4，收率为74％，99.9％ee。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝8.1Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J ＝7.5Hz,2H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,4H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝ 7.7Hz,3H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),4.90(ddd,J＝11.6,8.1,3.9Hz,1H),3.76–3.65(m,5H).
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种手性4-卤代色氨酸衍生物，其特征在于：其结构式如下：
Figure FDA0002235830340000011
所述结构式中R1为氯原子、溴原子或碘原子；R2为H、叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基；R3为苯基；R4为烷基。
2.一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：合成方法为：
Figure FDA0002235830340000012
其中，化合物1～4中的R1为氯原子、溴原子或碘原子；化合物3～4中的R2为H、叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基，化合物2～4中的R3为苯基；化合物3～4中的R4为烷基。
包括以下步骤：
S1.向化合物1中依次加入N-酰基甘氨酸衍生物、酸酐和羧酸盐，通过缩合反应得到化合物2；
S2.将所述化合物2与醇类和金属烷氧化合物混合，经醇解开环得到化合物3；
S3.将所述化合物3与由催化剂和配体形成的络合物、氢气和醇类溶剂混合，经不对称氢化反应得到所述化合物4，即手性4-卤代色氨酸衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：S1中，所述N-酰基甘氨酸衍生物为N-苯甲酰基甘氨酸或N-乙酰基甘氨酸，所述酸酐为乙酸酐，所述羧酸盐为乙酸钠；所述缩合反应的温度为30～100℃。
4.根据权利要求2所述的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：S2中，所述化合物2经醇解开环生成R2为H的化合物3a，对所述化合物3a上的吲哚氮氢进行保护，可得到R2为叔丁氧羰基、苄基或苯甲酰基的化合物3b、化合物3c或化合物3d。
5.根据权利要求2所述的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述化合物3～4中的R2为H。
6.根据权利要求2所述的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：S2中，所述醇类包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种，所述金属烷氧化合物包括甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的一种；所述醇解开环的反应温度为0～50℃。
7.根据权利要求2所述的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：S3中，所述络合物为[Rh(Duanphos)(X)]Y，所述X为降冰片二烯或1,5-环辛二烯，所述Y包括BF4 -、PF6 -、SbF6 -、CO2CF3 -、Cl-和Br-中的一种或多种，所述Duanphos为
Figure FDA0002235830340000021
或其对映异构体。
8.根据权利要求2所述的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：S3中，所述氢气的压力为30～100bar。
9.根据权利要求2所述的一种手性4-卤代色氨酸衍生物的合成方法，其特征在于：S3中，所述不对称氢化反应的反应温度为30～80℃，所述不对称氢化反应的反应时间为1～20小时；所述化合物3的浓度为0.001～10.0M。
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