CN103172584A

CN103172584A - 双异噁唑甲醚衍生物及制备方法

Info

Publication number: CN103172584A
Application number: CN2013100839939A
Authority: CN
Inventors: 顾强; 张大伟; 张玉敏; 陈晓东; 赵天琦; 刘宏伟
Original assignee: Jilin University
Current assignee: Jilin University
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2013-03-15
Publication date: 2013-06-26

Abstract

本发明涉及通式I的双异噁唑甲醚衍生物，式中：R₁可以是：苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氟（氯，溴）取代的苯基、N,N-二甲胺基取代的苯基、肉桂基、吡啶基；R₂可以是：硝基取代的苯基，吡啶基。本发明还涉该化合物的制备方法，以及该化合物和药用组合物在脂溶性抗真菌类药物中的应用。本发明以不同取代的醛为原料两次运用1,3-偶极环加成的策略，合成出含有两个异噁唑环的新型异噁唑衍生物。第二次运用1,3-偶极环加成反应时，反应采用无水氯化锌作为催化剂，选择性好，原料易得，副产物少，产率相对较高。本发明合成的双异噁唑甲醚化合物，拓展了异噁唑衍生物的种类，为脂溶性抗真菌类药物研发奠定了基础。

Description

双异噁唑甲醚衍生物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种制药领域的异噁唑衍生物的合成，具体的是一种取代的双异噁唑甲醚衍生物合成及方法。

背景技术

异噁唑（isoxazole）拥有氮氧五元杂环结构，是一种很重要的杂环化合物。在有机化学中有着广泛的应用，同时也是有机合成中频繁使用的分子积木，本身也是很好的活性药效团，具有很好的生物和药理特性，它在降血糖、止痛、消炎、抗肿瘤、杀菌以及减小艾滋病毒的危害等方面对人类有很大作用。异噁唑杂环的主要特点是他们所拥有的芳烃的主要特性，同时他们还包含一个弱的N-O键，在一定的条件下，特别是在碱的作用下，可作为一个潜在的分解点。由于其杂环结构自身的稳定性，很容易引入其他的功能性基团从而得到新型异噁唑衍生物，所以它是一类很重要的合成原料或中间体，在制药领域中有着广泛的用途。

在已有异噁唑“母环”（氮氧杂环）的基础上，再引入一个异噁唑“母环”，该骨架可能有更好的生物及药理活性，一直吸引着化学家们的密切关注。

J.Org.Chem.1997,62,6797-6803；Org.Lett.,2003,24,4649-4652报道了两种双异噁唑衍生物的制备（如式A和B），但基本上都是反应条件比较苛刻复杂，很多都要在无水无氧下进行，产率较低，式B的反应大多在-60°C下完成，式A的产率基本在40%多，原料以及催化剂比较昂贵等，且在得到第二个异噁唑时大多都是异噁唑啉，这样也影响了其杂环骨架的空间构型。

发明内容

本发明的目的就在于针对上述现有技术的不足，提供一种双异噁唑甲醚衍生物；

本发明的另一目的是提供一种双异噁唑甲醚衍生物的制备方法。

本发明的还一目的是双异噁唑甲醚衍生物在脂溶性抗真菌类药物中的应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

双异噁唑甲醚衍生物结构式：

式I中：R₁可以是：苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氟（氯，溴）取代的苯基、N,N-二甲胺基取代的苯基、肉桂基、吡啶基；R₂可以是：硝基取代的苯基，吡啶基。

其中所说的R₁中苯环上各取代基均为苯环的邻位或对位，芳杂环为2-吡啶基；R₂中硝基位于苯环的间位或对位，芳杂环为3-吡啶基。R₁，R₂分别位于两个异噁唑环的3位上，左右两个异噁唑环的5位由亚甲基醚相连。

双异噁唑甲醚衍生物的制备方法，包括以下步骤：以取代的醛（其结构如式4所示）为原料，首先与盐酸羟胺反应，得中间体（式5所示化合物）；然后式5所示化合物与氮氯代琥珀酰亚胺、炔丙醇反应，三乙胺为缚酸剂，一锅出得到另一个中间体（式6所示化合物）；最后将式6所示化合物与3-溴丙炔在强碱条件下反应，得到化合物（式2所示）。

再以取代的醛（结构如式7所示）为原料，与盐酸羟胺反应的中间体（式8所示化合物）；然后式8与氮氯代琥珀酰亚胺反应，得到化合物（式3所示）。

化合物（式2所示）在与化合物（式3所示）反应，无水氯化锌或锌粉作催化剂，三乙胺作缚酸剂，得到化合物（式1所示）。

其中：R₁，R₂的含义与前文所述相同，式4所示化合物均为市售品，当式3含有吡啶环等氮上有孤对电子结构时，催化剂无水氯化锌会失活，应采用锌粉代替。

所述的反应物投料比为异噁唑炔类化合物（2）：卤代肟类化合物（3）：无水氯化锌（金属锌)：三乙胺=1:（1.2-1.4）:2:2.5。

四氢呋喃作为溶剂须做无水处理。

具有式I结构的化合物能应用于脂溶性抗真菌类药物。

有益效果：以不同取代的醛为原料两次运用1,3-偶极环加成的策略，合成出含有两个异噁唑环的新型异噁唑衍生物。第二次运用1,3-偶极环加成反应时，反应采用无水氯化锌作为催化剂，选择性好，原料易得，副产物少，产率相对较高。当反应物中包含如吡啶等氮上有孤对电子的结构时，无水氯化锌会与其发生络合现象，用锌粉代替无水氯化锌作催化剂则可以防止催化剂的失活。本发明合成的双异噁唑甲醚化合物，拓展了异噁唑衍生物的种类，为新药研发奠定了基础。

具体实施方式

下面结合实施例作进一步的详细说明：

实施例1

中间体2的合成：3-(2-氯苯基)-5-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)异噁唑

先通过中间体4合成中间体5，再经中间体6合成中间体2。

50mL单口瓶中加入化合物4（2.1g，15mmol），乙醇，溶液呈混浊。加热使其溶解，溶液呈黄色澄清。将盐酸羟胺（1.88g，27mmol）溶解在10mL蒸馏水中，用氢氧化钠溶液（6mol/L）调节pH至8～9，然后加到反应液中，加热使反应液回流。TLC监测反应的进行，5h后，原料基本反应完全。停止反应，冷却反应液，有白色固体析出，抽滤，得邻氯苯甲醛肟2.26g，产率为97%。

中间体6（3-(2-氯苯基)异噁唑-5-甲醇）的合成：

50mL单口瓶中加入化合物5（1.55g，10mmol），20mL DMF溶解。冰盐浴冷却搅拌下，分批加入氮氯代琥珀酰亚胺（1.34g，10mmol），反应5h后，向反应液中加入适量炔丙醇，然后缓慢加入三乙胺(2.09ml，15mmol)，反应过夜。冷却，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥半小时。过滤，蒸干溶剂后柱层析（PE/EA=4/1），得到异噁唑醇1.0g，产率为48%。

中间体2（3-(2-氯苯基)-5-((丙-2-炔-1-氧基)甲基)异噁唑）的合成：

100mL单口瓶中加入化合物6（1.05g，5mmol），10mL无水四氢呋喃溶解后，冰水浴搅拌下加入氢化钠（0.72g，30mmol），有气泡产生。半小时后，向反应液中加入3-溴炔丙（0.70mL，9mmol），2h后，撤去冰水浴，TLC监测反应的进行，反应4h后，原料基本反应完全，停止反应。采用砂芯漏斗过滤，滤除氢化钠粉末。并用四氢呋喃洗涤。蒸干溶剂，柱层析（PE/EA=4/1），得到异噁唑炔1.03g，产率为83%。

中间体3a（3-硝基苯甲醛氯代肟）的制备：

100mL单口瓶中加入化合物7a（7.55g，50mmol），30mL无水乙醇，溶液呈混浊。加热使其溶解，溶液呈黄色澄清。将盐酸羟胺（6.26g，90mmol）溶解在10mL蒸馏水中，用氢氧化钠溶液（6mol/L）调节pH至8～9，然后加到反应液中，加热使反应液回流。TLC监测反应的进行，5h后，原料基本反应完全。停止反应，冷却反应液，有白色固体析出，抽滤，得间硝基苯甲醛肟7.47g，产率90%。

50mL单口瓶中加入化合物7（7.47g，45mmol），加入30mL DMF使其溶解，冰盐浴下，分批加入氮氯代琥珀酰亚胺（6.01g，45mmol），反应5h后，撤去冰盐浴，室温下继续反应，TLC监测反应的进行，反应完全后。停止反应，加入水洗涤后，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，旋蒸除去乙酸乙酯，即得间硝基苯甲醛氯代肟8.1g，产率90%。

化合物1a的制备：

50mL单口瓶中加入化合物2（0.25g，1.0mmol），5mL无水四氢呋喃使之溶解，冰水浴搅拌下加入化合物3a（0.28g，1.4mmol），无水氯化锌（0.27g，2mmol)，然后向反应液中慢慢加入三乙胺（0.35mL，2.5mmol）。反应4h后，撤去冰水浴，TLC监测反应的进行。8h后，停止反应，处理。用乙酸乙酯萃取，然后用饱和碳酸氢钠溶液及其它溶液洗有机相。静止分层，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干，柱层析，得到淡黄色固体就是双异噁唑甲醚衍生物0.35g，产率为85%。Mp102–104°C.IR(KBr)(ν/cm^-1)3130,2920,1920,1730,1620,1540,1500,1350,1110,926,818,756,555,478;¹H NMR(300MHz,CDCl₃,δ/ppm)8.64(t,J=1.8Hz,1H),8.43(d,J=1.4Hz,1H),8.37–8.27(m,1H),8.23–8.14(m,1H),7.77–7.61(m,2H),7.54–7.45(m,1H),7.38(dd,J=11.7,3.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.74(s,1H),4.83(d,J=0.9Hz,4H);¹³C NMR(CDCl₃,125MHz,δ/ppm)169.8,167.7,161.2,160.7,148.6,132.9,132.5,131.1,131.0,130.6,130.5,130.1,127.9,127.2,124.7,121.8,105.1,101.5,63.6,63.5;HRMS(EI):calcd for C₂₀H₁₄ClN₃O₅([M]⁺+H)412.0695,found412.0686.

实施例2

中间体2的合成：

中间体6（3-(2-氯苯基)异噁唑-5-甲醇）的合成：

50mL单口瓶中加入化合物5（1.55g，10mmol），20mL DMF溶解。冰盐浴冷却搅拌下，分批加入氮氯代琥珀酰亚胺（1.34g，10mmol），反应5h后，向反应液中加入适量炔丙醇，然后缓慢加入三乙胺（2.09mL，15mmol），反应过夜。冷却，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥半小时。过滤，蒸干溶剂后柱层析（PE/EA=4/1），得到异噁唑醇1.0g，产率为48%。

中间体3b（3-吡啶醛氯代肟或烟醛氯代肟）的制备：

50mL单口瓶中加入化合物7b（5.35g，50mmol），30mL无水乙醇，搅拌，溶液呈黄色澄清。将盐酸羟胺（6.26g，90mmol）溶解在10mL蒸馏水中，用氢氧化钠溶液（6mol/L）调节pH至8～9，然后加到反应液中，加热使反应液回流。TLC监测反应的进行，5h后，原料基本反应完全。停止反应，冷却反应液，有白色固体析出，抽滤，得3-吡啶醛肟5.49g，产率为90%。

50mL单口瓶中加入化合物7（5.49g，45mmol），加入30mL DMF使其溶解，冰盐浴下，分批加入氮氯代琥珀酰亚胺（6.01g，45mmol），反应5h后，撤去冰盐浴，室温下继续反应，TLC监测反应的进行，反应完全后。停止反应，加入水洗涤后，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，旋蒸除去乙酸乙酯，即得3-吡啶醛氯代肟6.04g，产率86%。

化合物1b的制备：

50mL单口瓶中加入化合物2（0.25g，1.0mmol），5mL无水四氢呋喃使之溶解，冰水浴搅拌下加入化合物3b（0.22g，1.4mmol），锌粉（0.13g，2mmol)，然后向反应液中慢慢加入三乙胺（0.35mL，2.5mmol）。反应4h后，撤去冰水浴，TLC监测反应的进行。8h后，停止反应，处理。用乙酸乙酯萃取，然后用饱和碳酸氢钠溶液及其它溶液洗有机相。静止分层，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干，柱层析，得到淡黄色固体就是双异噁唑甲醚衍生物0.23g，产率为63%。Mp72–73°C.IR(KBr)(ν/cm^-1)3128,2924,1608,1419,1095,948,774;¹HNMR(300MHz,CDCl₃,δ/ppm)9.03(d,J=2.1Hz,1H),8.70(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.23–8.10(m,1H),7.73(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.61–7.32(m,4H),6.81(s,1H),6.70(s,1H),4.82(s,4H);¹³C NMR(CDCl₃,125MHz,δ/ppm)169.4,167.8,161.1,160.0,151.1,147.9,134.1,132.9,131.0,130.4,128.0,127.2,125.0,123.8,105.1,101.4,77.0,63.5;HRMS(EI):calcd for C₁₉H₁₄ClN₃O₃([M]⁺+H)367.9203,found368.0806.

Claims

1.一种以醚键相连的双异噁唑衍生物，其特征在于，具有式I的结构：

式（I）中：

R₁为苯基，甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，氟（氯，溴）取代的苯基，N,N-二甲胺基取代的苯基，肉桂基，吡啶基；

R₂为硝基取代的苯基，吡啶基。

2.按照权利要求1所述的以醚键相连的双异噁唑衍生物，其特征在于，R₁，R₂分别位于两个异噁唑环的3位上，左右两个异噁唑环的5位由亚甲基醚相连。

3.按照权利要求1或2所述的以醚键相连的异噁唑衍生物，其特征在于，R1中苯环上各取代基均为苯环的邻位或对位，芳杂环为2-吡啶基；R2中硝基位于苯环的间位或对位，芳杂环为3-吡啶基。

4.一种以醚键相连的双异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于：异噁唑炔类化合物（2），在无水THF中，与卤代肟类化合物（3）在三乙胺做缚酸剂，无水氯化锌或金属锌做催化剂，0℃～rt条件下反应6～10h制得化合物（1），其中X为Cl或Br，R₁和R₂如权利要求1～3定义。

5.按照权利要求4所述的以醚键相连的双异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于：R₁或R₂为苯基或取代的苯基，肉桂基，催化剂为无水氯化锌或金属锌；R₁或R₂为吡啶基，催化剂为金属锌。

6.按照权利要求4所述的以醚键相连的双异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的反应物投料比为异噁唑炔类化合物（2）：卤代肟类化合物（3）：无水氯化锌（金属锌)：三乙胺=1:（1.2-1.4）:2:2.5。

7.按照权利要求4以醚键相连的双异噁唑衍生物的制备方法，其特征在于：四氢呋喃作为溶剂须做无水处理。

8.按照权利要求1或4中所述的以醚键相连的双异噁唑衍生物及其制备方法，其特征在于，具有式I结构的化合物能应用于脂溶性抗真菌类药物。