KR20150054829A - (S)-2-메톡시-3-｛4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일｝-프로피온산 및 이의 염의 고체 형태 - Google Patents

(S)-2-메톡시-3-｛4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일｝-프로피온산 및 이의 염의 고체 형태 Download PDF

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안드레 에그리
카르스텐 팬리히
올라프 그라스만
페터 모르
우르스 슈비터
헬무트 스타르
니콜레 비텐바흐
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 및 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 염의 고체 형태에 관한 것이다.

Description

(S)-2-메톡시-3-｛4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일｝-프로피온산 및 이의 염의 고체 형태{SOLID FORMS OF (S)-2-METHOXY-3-｛4-[2-(5-METHYL-2-PHENYL-OXAZOL-4-YL)-ETHOXY]-BENZO[B]THIOPHEN-7-YL｝-PROPIONIC ACID AND OF SALTS THEREOF}
본 발명은 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 및 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 염의 고체 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 고체 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 다이이소프로필암모늄의 고체 형태에 관한 것이다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산은 예를 들어 WO 02/092084에 개시되어 있다. 이는 제II형 당뇨병 이후 새로이 급성 관동맥 증후군을 앓는 성인에서, 다른 위험 인자에 대한 배경 치료 이외에, 특히 심혈관성 사망률, 비치명적 심근경색 및 뇌졸중의 감소에 유용하다. 이는 특히 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 급성 관동맥 증후군, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 또한 본 발명은 제II형 당뇨병, 인슐린 저항성, 급성 관동맥 증후군, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방을 위한, 제II형 당뇨병 이후 새로이 급성 관동맥 증후군을 앓는 성인에서, 심혈관성 사망률, 비치명적 심근경색 및 뇌졸중의 감소를 위한 본 발명에 따른 고체 형태에 관한 것이다.
이제 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산 및 이의 염의 몇몇 고체 형태가 제조될 수 있음을 개시한다.
도 1은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 A의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 A의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 B의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 B의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 B의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 C의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 C의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 C의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 D의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 11은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 D의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 D의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 E의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 14는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 E의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 E의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 무정형 형태의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 무정형 형태의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 18은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 무정형 형태의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 19는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 20은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 A의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 21은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 A의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 22는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 B의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 23은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 B의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 24는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 B의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 25는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 C의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 26은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 C의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 27은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 C의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 28은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 무정형 형태의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 29는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 무정형 형태의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 30은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 무정형 형태의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 31은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 다이이소프로필암모늄의 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 32는 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 다이이소프로필암모늄의 형태 A의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 33은 많은 전형적 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 다이이소프로필암모늄의 형태 A의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "고체 형태"는 당업자에게 이해되는 고체 상태의 물질을 나타내고, 특히 무정형 고체 상태 및 결정질 고체 상태를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "무정형 형태"는 장거리 규칙도(long range order)가 없는 물질을 나타내고, 이와 같이 이의 XRPD 패턴에서 뾰족한 X-선 회절 피크를 나타내지 않는다. 무정형 물질의 XRPD 패턴은 하나 이상의 무정형 할로(amorphous halo)를 특징으로 한다.
"무정형 할로"는 무정형 물질의 X-선 분말 회절 패턴에서 대략 종모양의 회절 최대치이다. 무정형 할로의 FWHM(반최고치에서 전체 너비)은 일반적으로 2 2θ(°) 초과이다.
"API"는 약학적 활성 성분(active pharmaceutical ingredient)의 두문자어로서 본원에 사용된다.
"DSC"는 시차주사 열량 분석(Differential Scanning Calorimetry)의 두문자어로서 본원에 사용된다.
"DVS"는 동역학적 증기 수착(Dynamic Vapor Sorption)의 두문자어로서 본원에 사용된다.
"RH"는 상대 습도(relative humidity)의 두문자어로서 본원에 사용된다.
단독으로 사용되는 경우, "유리산 형태 A"는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 결정질 형태 A의 약어로서 본원에 사용된다.
단독으로 사용되는 경우, "유리산 형태 B"는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 결정질 형태 B의 약어로서 본원에 사용된다.
단독으로 사용되는 경우, "유리산 형태 C"는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 결정질 형태 C의 약어로서 본원에 사용된다.
단독으로 사용되는 경우, "유리산 형태 D"는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 결정질 형태 D의 약어로서 본원에 사용된다.
단독으로 사용되는 경우, "유리산 형태 E"는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 결정질 형태 E의 약어로서 본원에 사용된다.
단독으로 사용되는 경우, "나트륨 염 형태 A"는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 결정질 형태 A의 약어로서 본원에 사용된다.
단독으로 사용되는 경우, "나트륨 염 형태 B"는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 결정질 형태 B의 약어로서 본원에 사용된다.
단독으로 사용되는 경우, "나트륨 염 형태 C"는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 결정질 형태 C의 약어로서 본원에 사용된다.
단독으로 사용되는 경우, "다이이소프로필암모늄 염 형태 A"는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 다이이소프로필암모늄의 결정질 형태 A의 약어로서 본원에 사용된다.
"유리산"은 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 약어로서 본원에 사용된다.
"나트륨 염"은 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 나트륨 염의 약어로서 본원에 사용된다.
"다이이소프로필암모늄 염"은 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 다이이소프로필암모늄 염의 약어로서 본원에 사용된다.
"IR"은 적외선 분광법(InfraRed spectroscopy)의 두문자어로서 본원에 사용된다.
"라만"은 라만 분광법(Raman spectroscopy)의 두문자어로서 본원에 사용된다.
"XRPD"는 X-선 분말 회절(X-Ray Powder Diffraction)의 두문자어로서 본원에 사용된다.
"TGA"는 열 중량 측정 분석(ThermoGravimetric Analysis)의 두문자어로서 사용된다.
DSC 곡선은 FRS05 센서를 갖춘 메틀러-토레도(Mettler-Toledo, 상표면) 시차 주사 열량계 DSC820, DSC821 또는 DSC1을 사용하여 기록되었다. 인듐을 기준 물질로서 사용하여 시스템 적합성 시험을 수행하고, 인듐, 벤조산, 바이베닐 및 아연을 기준 물질로 사용하여 교정을 수행하였다.
측정을 위해, 약 2 내지 6 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 두고, 정확하게 저울질하고 구멍 리드로 밀폐하였다. 측정 전에, 리드를 자동으로 뚫어 약 1.5 mm의 핀 홀을 생성하였다. 이어서, 샘플을 10 K/분의 가열 속도를 사용하여 약 100 mL/분의 질소 흐름하에 가열하였다.
TGA 분석을 메틀러-토레도(상표명) 열 중량 측정 분석기(TGA850 또는 TGA851) 상에 수행하였다. 시스템 적합성 시험을 하이드라날(Hydranal)을 기준 물질로 사용하여 수행하고, 알루미늄 및 인듐을 기준 물질로 사용하여 교정을 수행하였다.
열 중량 측정 분석을 위해, 약 5 내지 10 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 두고, 정확하게 저울질하고 구멍 리드로 밀폐하였다. 측정 전에, 리드를 자동으로 뚫어 약 1.5 mm의 핀 홀을 생성하였다. 이어서, 샘플을 5 K/분의 가열 속도를 사용하여 약 50 mL/분의 질소 흐름하에 가열하였다.
DVS 등온선을 DVS-1, DVS-HT 및 DVS 인스트린식(Intrinsic)(SMS 표면 측정 시스템) 습기 평형 시스템 상에 수집하였다. 수착/탈수착 등온선을 25 ℃에서 0 내지 90 % 범위의 RH에서 단계별로 측정하였다. 0.002 mg/분 미만의 중량 변화를 다음 단계의 상대 습도로 교체하기 위해 기준으로 선택하였다(중량 기준을 만족하지 않는 경우, 24시간의 최대 평형 시간을 사용함). 데이터를 샘플의 초기 습도 함량에 대해 교정하였다; 즉, 0 %-RH에서 샘플을 건조 후에, 중량을 기준 지점으로 취하였다.
IR 스펙트럼을 FTIR 분광계를 사용하여 약 5 mg의 샘플 및 적은 양의 누졸(Nujol)의 누졸 현탁액의 필름으로서 2개의 염화 나트륨 플레이트 사이에 투과율로 기록하였다. 분광계는 니코렛(Nicolet, 상표명) 마그나(Magna) 860(써모(Thermo)) 또는 등가물(해상도 2 cm-1, 100회 이상의 코딩된 스캔(coadded scan), DTGS 감지기)이다.
라만 스펙트럼은 x50 대물렌즈(개구수: 0.75)의 현미경의 180° 반사 배열을 사용하는 분산성 라만 분광계(아라미스(ARAMIS), 호리바제이와이(HoribaJY))를 사용하여 기록된다. 기구는 He-Ne 레이저(633 nm에서 발사) 및 1200 선/mm의 격자를 갖추고, 이는 약 5 cm-1의 스펙트럼 분해능을 야기한다. 검출을 위해 CCD가 사용된다. 여기에 대해 노출 시간 및 수는 샘플의 라만 단면에 조절된다(범위: 3 내지 5, 시간: 3 내지 7초).
X-선 분말 회절 패턴은 주위 조건에서 투과 기하학으로 STOE STADI P 회절계(Cu Kα1 방사선, 1차 단색화 장치, 위치 감지형 검출기, 3 내지 42의 2θ(°)의 각도 범위, 약 60분의 총 측정 시간)를 사용하여 기록되었다. 약 25 mg의 샘플을 제조하고 물질의 추가적 가공(예를 들어 분쇄 또는 체별(sieving))없이 분석하였다.
따라서, 본 발명은 특히 유리산 형태 A, 유리산 형태 B, 유리산 형태 C, 유리산 형태 D, 유리산 형태 E, 유리산의 무정형 형태, 나트륨 염 형태 A, 나트륨 염 형태 B, 나트륨 염 형태 C, 나트륨 염의 무정형 형태, 다이이소프로필암모늄 염 형태 A, 및 하기에 개시된 바와 같은 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에서, 온도는 ± 2 ℃의 측정의 불확실성을 가지고 제공된다. 이러한 맥락에서, "약"은 대략을 의미하고, 따라서 ± 2 ℃를 의미한다.
유리산 형태 A는 약 60 ℃ 미만에서 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 열역학적으로 가장 안정한 다형체이다. 이는 비흡습성이다. 유리산 형태 A는 자발적 또는 시딩된 용액 매개 상 변환시, 자발적 또는 다양한 유기 용매로부터 시딩된 결정화시, 또는 저온에서 유리산 형태 B의 항온처리에 의해 열적으로 형성될 수 있다.
유리산 형태 A는 85 ℃ 초과의 온도에서 유리산 형태로 변환될 수 있다(온도 조절 XRPD). 유리산 형태 B의 유리산 형태 A로의 자발적 고체-고체 재변환은 약 45 ℃ 이하에서 관찰된다. 유리산 형태 A를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
장기간 슬러리 평형: 유리산 형태 A는 유기 용매, 특히 에탄올, 에탄올/물, 메탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물 또는 이소프로필 아세테이트, 보다 특히 이소프로필 아세테이트 중에서 임의의 다른 공지된 고체 형태(예를 들어 유리산 무정형 형태, 유리산 형태 B 또는 유리산 형태 C)의 슬러리 평형에 의해 형성될 수 있다. 평형은 며칠 동안, 보다 특히 7 내지 30일 동안, 보다 특히 10 내지 14일 동안 수행될 수 있다. 평형이 약 60 ℃ 이하, 특히 5 내지 50 ℃, 보다 특히 25 내지 30 ℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
냉각 결정화: 유리산 형태 A는 유기 용매, 특히 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 이소프로필 아세테이트, 보다 특히 이소프로필 아세테이트로부터 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 냉각 결정화에 의해 형성될 수 있다. 40 내지 89 ℃, 보다 특히 75 내지 85 ℃의 온도에서, -20 내지 20 ℃, 보다 특히 -10 내지 -5 ℃의 온도로 냉각시키는 것이 바람직하다. 이는 특히 2 내지 6시간 이내에, 보다 특히 2 내지 3시간 이내에 냉각된다.
증발성 결정화: : 유리산 형태 A는 유기 용매, 특히 에탄올, 에탄올/물, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 에틸 아세테이트, t-부틸 메틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 다이메틸 카르보네이트, 보다 특히 에탄올로부터 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 증발성 결정화에 의해 형성될 수 있다. 증발성 결정화는 약 60 ℃ 이하, 특히 주위 온도 또는 약 22 ℃에서 수행된다.
본 발명의 특히 유리한 양상은
(a) (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 유기 용매에 용해시키는 단계;
(b) 상기 용액을 가열하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 투명한 용액을 수득하는 단계;
(c) 상기 용액을 약 60 ℃ 이하의 온도로 냉각시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 온도에서 고체 형태를 단리하는 단계
를 포함하는, (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 고체 형태의 제조 방법이다.
단계 (a)의 유기 용매는 특히 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 이소프로필 아세테이트, 바람직하게 이소프로필 아세테이트이다.
단계 (b)에서, 용액은 바람직하게 환류 조건에서, 용매에 따라 바람직하게 40 내지 89 ℃, 예를 들어 40, 56 또는 89 ℃에서 제조된다.
단계 (c)에서, 용액은 특히 바람직하게 50 ℃ 이하로 냉각된다. -5 ℃ 이하의 온도가 단계 (c)에 보다 특히 바람직하다.
고체 형태는 단계 (d)에서 특히 여과에 의해 단리될 수 있다. 이 단계는 가장 바람직하게 약 60 ℃ 이하, 특히 50 ℃ 이하, 바람직하게 -5 ℃ 이하에서 수행된다.
여과는 유기 용매, 특히 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 이소프로필 아세테이트, 바람직하게 이소프로필 아세테이트로를 사용하는, 단리된 고체 형태의 헹굼을 포함할 수 있다. 단리된 고체 형태의 헹굼에 사용된 유기 용매는 바람직하게 60 ℃ 이하, 50 ℃ 이하, 바람직하게 -5 ℃ 이하의 온도이다.
단계 (c)에서, 용액이 -5 ℃ 이하의 온도로 냉각되는 경우, 가장 활발한 처리가 달성된다. 이에 따라 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 A가 가장 높은 수율 및 선택성으로 수득된다.
단계 (d)에 다형체가 건조되는 단계 (e)가 따를 수 있다. 상기 건조 단계는 유리산 형태 B의 형성을 피하기 위해 80 ℃ 이하에서 수행되어야 한다. 단계 (e)는 실온에서 발생할 수 있다. 또한 감압이 사용될 수 있다. 따라서, 단계 (e)의 온도는 예를 들어 실온 내지 80 ℃일 수 있다. 유리산 형태 A를 약 60 ℃ 이하, 예를 들어 실온 내지 60 ℃의 온도에서 건조하는 것이 특히 바람직하다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 고체 형태의 보다 특정한 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 유기 용매, 바람직하게 이소프로필 아세테이트에 용해시키는 단계;
(b) 상기 용액을 환류로 가열하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 투명한 용액을 수득하는 단계;
(c) 상기 용액을 50 ℃ 이하의 온도로 냉각시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 온도에서, 바람직하게 여과에 의해 고체 형태를 단리하는 단계, 및 임의적으로 이소프로필 아세테이트를 사용하여 바람직하게 50 ℃에서 단리된 고체 형태를 헹구는 단계; 및
(e) 임의적으로 상기 단리된 고체 형태를 80 ℃ 이하의 온도에서 건조하는 단계.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 고체 형태의 보다 특정한 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 이소프로필 아세테이트에 용해시키는 단계;
(b) 상기 용액을 환류로 가열하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 투명한 용액을 수득하는 단계;
(c) 상기 용액을 -5 ℃의 온도로 냉각시키는 단계;
(d) 상기 단계 (c)의 온도에서 여과에 의해 고체 형태를 단리하는 단계, 및 임의적으로 이소프로필 아세테이트를 사용하여 -5 ℃에서 상기 단리된 고체 형태를 헹구는 단계; 및
(e) 임의적으로 상기 단리된 고체 형태를 60 ℃ 이하에서 건조하는 단계.
본 발명의 방법은 순수한 유리산 형태 A의 일관되고 편리한 제조를 허용한다.
유리산 형태 A는 약 4.9, 8.1, 11.8, 13.2, 13.9, 14.9, 18.5, 21.0, 21.6, 22.7, 25.3, 26.2 및 28.5의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 ± 0.2의 2θ(°)의 측정의 불확실성이 있음을 의미한다.
또한, 유리산 형태 A는 3097, 3078, 3061, 3040, 1745, 1705, 1653, 1605, 1597, 1576, 1555, 1508, 1343, 1315, 1303, 1290, 1272, 1261, 1242, 1231, 1183, 1167, 1153, 1124, 1086, 1073, 1062, 1037, 1022, 936, 803, 760, 716, 694, 688, 667, 655, 615 및 626 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 유리산 형태 A는 3102, 3081, 3054, 2985, 2932, 2919, 1746, 1654, 1607, 1578, 1556, 1509, 1476, 1463, 1454, 1402, 1357, 1344, 1331, 1262, 1244, 1182, 1088, 1029, 1003, 976, 961, 801, 778, 682, 658, 617, 494, 419, 350, 337, 312, 276, 229, 196 및 178 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 1 내지 3에 나타냈다.
유리산 형태 B는 자발적 또는 시딩된 용액 매개 상 변환시, 자발적 또는 다양한 유기 용매로부터 시딩된 결정화시, 또는 승온에서 유리산 형태 A의 항온처리에 의해 열적으로 형성될 수 있다. 유리산 형태 B는 비흡습성이다.
유리산 형태 B는 약 153 ℃의 융점(추청된 피크 DSC)을 나타낸다. 약 -5 ℃(추청된 피크 DSC) 미만에서 유리산 형태 B는 자발적으로 유리산 형태 A로 변환한다.
유리산 형태 B를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
장기간 슬러리 평형: 유리산 형태 B는 유기 용매, 특히 다이옥산, 톨루엔 또는 이소프로필 아세테이트, 보다 특히 이소프로필 아세테이트 중에서 임의의 다른 공지된 고체 형태(예를 들어 유리산 무정형 형태, 유리산 형태 A 또는 유리산 형태 C)의 슬러리 평형에 의해 형성될 수 있다. 장기간 슬러리 평형은 특히 며칠, 특히 7 내지 14일 동안 수행될 수 있다. 장기간 슬러리 평형은 80 내지 120 ℃, 보다 특히 90 내지 100 ℃에서 수행된다.
냉각 결정화: 유리산 형태 B는 유기 용매, 특히 클로로포름으로부터 65 ℃에서 20 ℃로 특히 2시간 이내에 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 냉각 결정화에 의해 형성될 수 있다.
증발성 결정화: 유리산 형태 B는 유기 용매, 특히 클로로포름으로부터 주위 온도 또는 약 25 ℃에서 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 증발성 결정화에 의해 형성될 수 있다.
고온 노출: 유리산 형태 B는 80 ℃ 내지 형태 B의 융점, 특히 80 내지 150 ℃, 보다 특히 85 내지 145 ℃, 보다 특히 100 내지 120 ℃에서 유리산 형태 A의 항온처리에 의해 형성될 수 있다. 또한, 유리산 형태 B는 60 내지 145 ℃, 보다 특히 80 내지 120 ℃에서 무정형 형태의 항온처리에 의해 형성될 수 있다.
유리산 형태 B는 약 5.0, 8.1, 12.0, 13.0, 13.7, 14.9, 18.9, 21.3, 24.2 및 26.3의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 ± 0.2의 2θ(°)의 측정의 불확실성이 있음을 의미한다.
또한, 유리산 형태 B는 3094, 3077, 3059, 1744, 1653, 1605, 1596, 1575, 1555, 1508, 1418, 1342, 1303, 1272, 1261, 1233, 1196, 1183, 1167, 1153, 1124, 1086, 1062, 1036, 1022, 761, 717, 707, 693, 688, 667, 655 및 626 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 유리산 형태 B는 3099, 3081, 2923, 2886, 1658, 1610, 1580, 1560, 1511, 1494, 1478, 1466, 1457, 1404, 1391, 1362, 1346, 1333, 1266, 1245, 1182, 1092, 1031, 1005, 977, 963, 805, 780, 684, 662, 620, 546, 497, 465, 452, 436, 422, 383, 352, 335, 314, 278, 232 및 183 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 4 내지 6에 나타냈다.
다형체 유리산 형태 C는 자발적 또는 시딩된 용액 매개 상 변환시, 또는 자발적 또는 다양한 유기 용매로부터 시딩된 결정화시 형성될 수 있다. 주위 온도에서 비흡습성 유리산 형태 C는 열역학적으로 유리산 형태 A 및 유리산 형태 B 보다 덜 안정하다. 유리산 형태 C는 약 150 ℃(추정된 피크 DSC)에서 유리산 형태 B로 변환된다.
유리산 형태 C를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
냉각 결정화: 유리산 형태 C는 유기 용매, 특히 트라이플루오로에탄올로부터 65 ℃에서 5 ℃로 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 냉각 결정화에 의해 형성될 수 있다. 냉각 결정화는 8시간 이내에 수행된다.
증발성 결정화: 유리산 형태 C는 유기 용매, 특히 다이클로로메탄 또는 이소프로판올로부터 특히 주위 온도 또는 약 22 ℃에서 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 증발성 결정화에 의해 형성될 수 있다.
유리산 형태 C는 약 5.0, 8.0, 8.3, 12.8, 13.6, 14.0, 16.7, 21.0 및 23.0의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 ± 0.2의 2θ(°)의 측정의 불확실성이 있음을 의미한다.
또한, 유리산 형태 C는 3093, 3078, 3044, 1738, 1653, 1595, 1576, 1554, 1507, 1450, 1434, 1419, 1384, 1341, 1332, 1312, 1299, 1288, 1273, 1249, 1198, 1184, 1126, 1119, 1087, 1064, 1037, 1026, 988, 937, 929, 919, 809, 800, 776, 762, 719, 706, 690, 667, 656 및 629 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 유리산 형태 C는 3098, 3079, 2921, 2885, 1654, 1608, 1578, 1555, 1509, 1476, 1464, 1453, 1403, 1388, 1361, 1343, 1329, 1244, 1179, 1161, 1089, 1027, 1005, 975, 964, 803, 781, 683, 664, 616, 495, 464, 435, 421, 381, 335, 312 및 183 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 7 내지 9에 나타냈다.
유리산 형태 D는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 클로로포름 단일 용매화물이다. 불안정 고체 형태는 일정 시간 동안 주위 조건에서 저장시 유리산 형태 B로 변환된다. 유리산 형태 D는 자발적 또는 클로로포름으로부터 시딩된 결정화시에 형성될 수 있다.
유리산 형태 D를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
냉각 결정화: 유리산 형태 D는 클로로포름으로부터 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 냉각 결정화에 의해 형성될 수 있다. 55 내지 65 ℃, 보다 특히 60 ℃의 온도에서, 5 내지 20 ℃, 보다 특히 10 ℃의 온도로 냉각시키는 것이 바람직하다. 이는 특히 6 내지 12시간 이내에, 보다 특히 8시간 이내에 냉각된다. 샘플은 유리산 형태 B로의 변환을 피하기 위해 습윤 단계로 처리해야 한다.
유리산 형태 D는 약 4.9, 13.1, 14.8, 16.5, 19.2, 19.7, 20.0, 20.8, 21.8, 22.1, 22.8, 24.5, 24.9, 26.1 및 29.1의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 ± 0.2의 2θ(°)의 측정의 불확실성이 있음을 의미한다.
또한, 유리산 형태 D는 1735, 1654, 1593, 1574, 1554, 1506, 1345, 1271, 1238, 1204, 1182, 1145, 1117, 1063, 1027, 990, 938, 928, 879, 850, 800, 762, 717, 707, 693, 687, 663 및 629 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 유리산 형태 D는 3068, 3023, 2927, 1655, 1607, 1576, 1556, 1508, 1452, 1347, 1338, 1261, 1239, 1179, 1087, 1004, 976, 805, 770, 670, 617, 465, 438, 369, 328 및 263 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 10 내지 12에 나타냈다.
유리산 형태 E는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 다이클로로메탄 단일 용매화물이다. 불안정한 고체 형태는 약하게 가열시 유리산 형태 B로 변환된다. 유리산 형태 E는 자발적 또는 다이클로로메탄으로부터 시딩된 결정화시에 형성된다.
유리산 형태 E를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
냉각 결정화: 유리산 형태 E는 다이클로로메탄으로부터 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 냉각 결정화에 의해 형성될 수 있다. 55 내지 65 ℃, 보다 특히 60 ℃의 온도에서, 10 내지 25 ℃, 보다 특히 25 ℃의 온도로 냉각시키는 것이 바람직하다. 이는 특히 6 내지 12시간 이내에, 보다 특히 8시간 이내에 냉각된다. 샘플은 유리산 형태 B로의 변환을 피하기 위해 습윤 단계로 처리해야 한다.
장기간 슬러리 평형: 유리산 형태 E는 다이클로로메탄 중에서 임의의 다른 공지된 고체 형태(예를 들어 유리산 무정형 형태, 유리산 형태 A 또는 유리산 형태 C)의 슬러리 평형에 의해 형성될 수 있다. 장기간 슬러리 평형은 특히 며칠 동안, 특히 7 내지 14일 동안 수행될 수 있다. 장기간 슬러리 평형은 15 내지 25 ℃, 보다 특히 2 ℃에서 수행된다. 샘플은 유리산 형태 B로의 변환을 피하기 위해 습윤 단계로 처리해야 한다.
유리산 형태 E는 약 5.0, 5.9, 8.2, 9.2, 11.8, 13.1, 13.8, 14.9, 16.3, 19.9, 20.6, 21.6, 22.0, 22.6, 24.7 및 26.0의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 ± 0.2의 2θ(°)의 측정의 불확실성이 있음을 의미한다.
또한, 유리산 형태 E는 3096, 3077, 3061, 1745, 1653, 1575, 1555, 1507, 1343, 1303, 1271, 1262, 1239, 1198, 1183, 1125, 1086, 1062, 1036, 1023, 988, 936, 803, 777, 760, 744, 717, 707, 694, 688, 668, 655 및 627 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 유리산 형태 E는 3068, 2926, 1654, 1607, 1574, 1555, 1507, 1450, 1347, 1336, 1271, 1259, 1237, 1177, 1085, 1002, 973, 803, 704, 662, 615, 435, 378, 324 및 285 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 13 내지 15에 나타냈다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 무정형 형태를 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 유리 전이 온도(약 44 ℃, 중심점) 초과에서 흡습성 무정형 형태의 재결정화가 용이하게 발생한다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 무정형 형태를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
용융물로부터: 유리산의 무정형 형태를 150 ℃ 초과, 보다 특히 180 ℃ 초과의 온도에서 제조된 용융물을 주위 온도로 냉각함으로써 임의의 다른 공지된 고체 형태(예를 들어 유리산 형태 A, 유리산 형태 B 또는 유리산 형태 C)로부터 제조될 수 있다.
유리산의 무정형 형태는 이의 XRPD 패턴에 뾰족한 X-선 회절 피크가 없음을 특징으로 할 수 있다.
또한, 유리산의 무정형 형태는 3093, 3077, 2728, 1737, 1653, 1595, 1575, 1554, 1507, 1341, 1299, 1272, 1236, 1197, 1185, 1150, 1125, 1087, 1063, 1036, 1025, 988, 959, 937, 929, 809, 800, 776, 762, 718, 706, 689, 665, 656, 628 및 615 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 유리산의 무정형 형태는 3073, 2927, 1648, 1608, 1576, 1556, 1511, 1453, 1399, 1352, 1326, 1237, 1176, 1003, 975, 951, 682, 618 및 438 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 유리산의 무정형 형태는 약 42 내지 44 ℃ 범위의 유리 전이 온도(DSC)를 특징으로 할 수 있다. 유리 전이 온도는 물/용매 함량에 크게 의존한다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 16 내지 18에 나타냈다.
나트륨 염 형태 A는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 다형체 형태이고, 자발적 또는 시딩된 용액 매개 상 변환시, 자발적 또는 다양한 유기 용매로부터 시딩된 결정화시, 또는 고온(>115 ℃)에서 나트륨 염 무정형 형태 또는 나트륨 염 형태 B(>120 ℃)의 항온처리에 의해 열적으로 형성될 수 있다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 A를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
장기간 슬러리 평형: 나트륨 염 형태 A는 유기 용매, 특히 에탄올/물 중에서 20 내지 80 ℃, 보다 특히 60 내지 70 ℃에서 부분적 또는 완전한 무정형 형태 또는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 슬러리 평형에 의해 형성될 수 있다. 평형은 며칠 동안, 특히 7 내지 30일 동안, 보다 특히 14 내지 20일 동안 수행될 수 있다.
고온 노출: 나트륨 염 형태 A는 115 내지 200 ℃, 보다 특히 170 내지 190 ℃, 보다 특히 180 ℃에서 특히 1 내지 6시간 동안, 보다 특히 1 내지 2시간 동안 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 부분적 또는 완전한 무정형 형태의 항온처리에 의해 형성될 수 있다.
냉각 결정화: 나트륨 염 형태 A는 특히 6 내지 24시간 이내에, 보다 특히 12 내지 15시간 이내에 50 내지 70 ℃, 보다 특히 60 내지 65 ℃의 온도에서, 0 내지 20 ℃, 보다 특히 5 내지 10 ℃의 온도로 유기 용매, 특히 에탄올/물로부터 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 냉각 결정화에 의해 형성될 수 있다.
나트륨 염 형태 A는 약 4.7, 4.8, 5.3, 7.9, 8.8, 13.1, 13.5, 13.8, 14.1, 14.5, 17.6, 19.3, 19.9, 21.6, 23.1 및 23.4의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 ± 0.2의 2θ(°)의 측정의 불확실성이 있음을 의미한다.
또한, 나트륨 염 형태 A는 3421, 1617, 1575, 1548, 1508, 1411, 1350, 1338, 1325, 1302, 1260, 1230, 1201, 1176, 1148, 1096, 1066, 1042, 1027, 797, 776, 720 및 689 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 나트륨 염 형태 A는 3109, 3060, 2927, 1636, 1605, 1580, 1551, 1512, 1491, 1466, 1449, 1387, 1353, 1328, 1307, 1237, 1189, 1176, 1089, 1069, 1019, 1004, 974, 954, 871, 802, 783, 685, 658, 621, 528, 456, 386 및 345 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 19 내지 21에 나타냈다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 고체 형태 B는 준안정하고, 고온에서 다른 형태의 항온처리에 의해 형성될 수 있다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 나트륨 염 형태를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
고온 노출: 나트륨 염 형태 B는 특히 10 내지 20분 동안, 보다 특히 15분 동안 210 내지 240 ℃, 보다 특히 220 내지 230 ℃, 보다 특히 225 ℃에서 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 임의의 다른 공지된 고체 형태(예를 들어 나트륨 염 무정형 형태, 나트륨 염 형태 A, 또는 나트륨 염의 수화된 형태)의 항온처리에 의해 형성될 수 있다.
나트륨 염 형태 B는 약 4.7, 8.2 및 9.5의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 ± 0.2의 2θ(°)의 측정의 불확실성이 있음을 의미한다.
또한, 나트륨 염 형태 B는 3058, 1611, 1574, 1554, 1508, 1486, 1410, 1338, 1268, 1234, 1179, 1142, 1102, 1068, 1043, 1024, 949, 931, 908, 846, 796, 774, 715, 692, 664, 625 및 614 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 나트륨 염 형태 B는 1635, 1605, 1550, 1510, 1448, 1409, 1385, 1352, 1327, 1235, 1188, 1175, 1162, 1089, 1017, 1003, 974, 952, 798, 684, 620, 526, 454, 344, 262, 228 및 173 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 22 내지 24에 나타냈다.
나트륨 염 형태 C는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 수화된 형태이고, 자발적 또는 수성 시스템에서 용액 매개 상 변화시, 또는 적절한 대기중 물 활성으로 다른 나트륨 염 형태(예를 들어 나트륨 염 무정형 형태, 나트륨 염 형태 A, 또는 나트륨 염의 탈수화된 형태)의 항온처리에 의해 형성될 수 있다. 낮은 상대 습도(25 ℃에서 15 %-RH 미만)에서, 습도 조절 XRPD에 의해 입증된 바와 같이, 형태 C는 역으로 또다른 탈수화된 고체 형태로 변환된다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 C를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
높은 상대 습도에 노출: (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로파노에이트의 나트륨 염의 형태 C는 1 내지 14일 동안, 보다 특히 5 내지 8일 동안 상승된 상대 습도, 바람직하게 50 %-RH 초과(25 ℃에서), 보다 특히 80 %-RH 초과(25 ℃에서)에서 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로파노에이트의 나트륨 염의 무정형 형태의 항온처리에 의해 형성될 수 있다.
높은 상대 습도에 노출: (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로파노에이트의 나트륨 염의 형태 C는 상승된 상대 습도, 바람직하게 80 %-RH 초과(25 ℃에서), 보다 특히 85 %-RH 초과(25 ℃에서)에서 1 내지 14일 동안, 보다 특히 5 내지 8일 동안 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로파노에이트의 나트륨 염의 형태 A의 항온처리에 의해 형성될 수 있다.
증발성 결정화: (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로파노에이트의 나트륨 염의 형태 C는 주위 조건에서 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 수용액의 수동적 증발에 의해 형성될 수 있다.
나트륨 염 형태 C는 약 4.8, 12.0, 12.8, 14.4, 14.9, 15.8, 16.2, 16.5, 16.8, 20.3, 22.6, 24.2, 25.9 및 26.4의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 ± 0.2의 2θ(°)의 측정의 불확실성이 있음을 의미한다.
또한, 나트륨 염 형태 C는 3396, 3101, 3082, 1641, 1597, 1553, 1509, 1486, 1447, 1422, 1381, 1348, 1335, 1251, 1182, 1153, 1143, 1100, 1058, 1023, 985, 949, 932, 917, 846, 809, 799, 775, 769, 756, 715, 691, 658, 625및 615 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 나트륨 염 형태 C는 3105, 3069, 3039, 2923, 2880, 2840, 1644, 1606, 1587, 1577, 1555, 1510, 1477, 1461, 1449, 1424, 1398, 1384, 1351, 1336, 1325, 1317, 1236, 1171, 1157, 1144, 1087, 1024, 1002, 969, 949, 884, 846, 800, 774, 681, 662, 616, 538, 461, 436, 345, 315, 275 및 225 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 25 내지 27에 나타냈다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 무정형 형태를 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 유리 전이 온도(약 65.5 ℃, 중심점) 초과에서, 나트륨 염 무정형 형태의 나트륨 염 형태 A로의 재결정화가 용이하게 발생된다. 50 %-RH 초과에서(25 ℃에서), 나트륨 염 무정형 형태는 수화된 나트륨 염 형태로 변환된다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 무정형 형태를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
동결-건조: 나트륨 염 무정형 형태를 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 수용액의 동결-건조에 의해 제조할 수 있다.
증발성 결정화: 나트륨 염 무정형 형태는 특히 20 내지 65 ℃, 보다 특히 주위 온도, 보다 더 특히 약 22 ℃에서 유기 용매, 특히 물, 에탄올/물, 메탄올, 아세토니트릴/물 또는 다이클로로메탄, 보다 특히 다이클로로메탄으로부터 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 증발성 가공에 의해 제조될 수 있다.
안티-용매 결정화: 나트륨 염 무정형 형태는 안티-용매(예를 들어 헵탄)에 특히 20 내지 65 ℃, 보다 특히 주위 온도, 보다 더 특히 약 22 ℃에서, 유기 용매, 특히 예를 들어 에탄올/물 또는 다이클로로메탄, 보다 특히 다이클로로메탄 중에서 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨 용액을 첨가하여 제조될 수 있다.
나트륨 염의 무정형 형태는 이의 XRPD 패턴에 뾰족한 X-선 회절 피크가 없음을 특징으로 할 수 있다.
또한, 나트륨 염의 무정형 형태는 3391, 3061, 1599, 1555, 1508, 1413, 1348, 1268, 1235, 1179, 1143, 1101, 1046, 1024, 949, 932, 797, 774, 715 및 692 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 나트륨 염의 무정형 형태는 3072, 2926, 1643, 1608, 1572, 1556, 1510, 1451, 1387, 1350, 1233, 1174, 1025, 1003, 951, 845, 683, 617 및 444 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다. .
또한, 나트륨 염의 무정형 형태는 약 62 내지 66 ℃ 범위의유리 전이 온도(DSC)를 특징으로 할 수 있다(유리 전이 온도는 물/용매 함량에 크게 의존한다).
이러한 특징 및 다른 특징을 도 28 내지 30에 나타냈다.
다이이소프로필암모늄 염 형태 A는 약 100 ℃의 분해 온도를 가지는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 다이이소프로필암모늄의 약간 흡습성의 형태이다.
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 다이이소프로필암모늄의 형태 A를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
장기간 슬러리 평형: 다이이소프로필암모늄 염 형태 A는 특히 주위 온도, 특히 며칠 동안, 특히 2일 이상 동안 다이이소프로필아민 중에서 유리산 형태 A의 장기간 평형에 의해 제조될 수 있다.
다이이소프로필암모늄 염 형태 A는 약 6.3, 7.9, 10.2, 11.9, 12.7, 13.3, 13.8, 17.6, 18.6, 22.1, 23.6, 24.0, 24.4, 26.8, 27.1 및 29.5의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "약"은 ± 0.2의 2θ(°)의 측정의 불확실성이 있음을 의미한다.
또한, 다이이소프로필암모늄 염 형태 A는 3508, 3457, 3072, 3024, 2789, 2723, 2587, 2491, 2452, 1641, 1627, 1576, 1555, 1486, 1453, 1447, 1385, 1354, 1338, 1298, 1270, 1240, 1204, 1186, 1173, 1152, 1143, 1106, 1086, 1059, 1026, 977, 951, 936, 804, 798, 783, 717, 697, 669, 및 626 cm-1(± 2 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
또한, 다이이소프로필암모늄 염 형태 A는 3071, 2984, 2922, 2869, 1644, 1607, 1576, 1556, 1510, 1454, 1399, 1385, 1355, 1337, 1325, 1299, 1251, 1230, 1172, 1083, 1029, 1003, 970, 952, 805, 681, 619, 520, 436, 369, 336, 316 및 271 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
이러한 특징 및 다른 특징을 도 31 내지 33에 나타냈다.
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
본 발명에 따른 고체 형태를 포함하는 약학적 조성물;
제II형 당뇨병, 급성 관동맥 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 예방용 또는 치료용 본 발명에 따른 약학적 조성물;
약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 고체 형태의 용도;
약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 고체 형태;
제II형 당뇨병, 급성 관동맥 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 예방용 또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 고체 형태의 용도;
본 발명에 따른 고체형태를 포함하는 약제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제II형 당뇨병, 급성 관동맥 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 치료 방법; 및
제II형 당뇨병, 급성 관동맥 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 예방 또는 치료에서 본 발명에 따른 고체 형태의 용도.
따라서, 본 발명은 도 1 내지 33 중 임의의 하나에 정의된 고체 형태에 관한 것이다.
본 발명은 제한없는 특징을 가지는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 A의 제조
미가공 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산(15.5 g)을 환류 온도(89 ℃)에서 이소프로필 아세테이트(300 mL)에 용해시켰다. 용액을 75 ℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 2시간 이내에 75 ℃에서 -10 ℃로 냉각시켰다. -10 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 결정을 여과로 단리하고 찬 이소프로필 아세테이트(113 mL)로 헹구고 80 ℃/12 mbar에서 16시간 건조하여 무색 침(13.8 g, 89 %)을 수득하였다.
실시예 2
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 B의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 A(427 mg)를 개방형 튜브에서 26시간 동안 120 ℃에서 항온처리하였다. 이어서, 튜브를 폐쇄하고, 신속히 주위 온도로 냉각시켰다. 분말을 추가적 가공없이 분석하였다.
실시예 3
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 C의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산(284.3 mg)을 65 ℃에서 트라이플루오로에탄올(6.0 mL)에 용해시켰다. 투명한 용액을 8시간 이내에 65 ℃에서 5 ℃로 연속적으로 냉각시켰다. 결정을 여과로 단리하고 25 ℃/<5 mbar에서 6일 동안 건조하였다.
실시예 4
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 D의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산(611 mg)을 폐쇄형 유리 바이알에서 60 ℃에서 클로로포름(3.0 mL)에 용해시켰다. 투명한 용액을 8시간 이내에 60 ℃에서 10 ℃로 연속적으로 냉각시켰다. 과량의 액체를 여과로 제거하고, 잔사를 습윤 단계로 처리하였다.
실시예 5
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 E의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산(526 mg)을 폐쇄형 유리 바이알에서 60 ℃에서 다이클로로메탄(4 mL)에 용해시켰다. 용액을 8시간 이내에 60 ℃에서 25 ℃로 연속적으로 냉각시켰다. 과량의 액체를 여과로 제거하고, 잔사를 습윤 단계로 처리하였다.
실시예 6
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 무정형 형태의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산(215.9 mg)을 개방형 유리 튜브에서 180 ℃로 가열하였다. 완전한 용융물을 수득한 후에, 튜브를 폐쇄하고 냉각수에 담궜다. 10분 후에, 유리 튜브를 제거하고 주위 온도에서 데시케이터에 넣었다. 분말을 추가적 가공없이 분석하였다.
실시예 7
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 A의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨(562.5 mg, 대부분 무정형)을 65 ℃에서 17일 동안 에탄올/물(5 %-v/v물, 6 mL)에 현탁화하였다. 생성물을 여과로 단리하고 25 ℃/<5 mbar에서 24시간 동안 건조하였다.
실시예 8
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 형태 B의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨(221.6 mg, 나트륨 염 형태 A)을 유리 튜브에서 225 ℃에서 아르곤 대기하에 15분 동안 항온처리하였다. 주위 온도로 수동 냉각 후에, 분말을 추가적 가공없이 분석하였다.
실시예 9
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로파노에이트의 나트륨 염의 형태 C의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 무정형 형태(112.2 mg)를 100 %-RH에서 주위 온도에서 11일 동안 항온처리한 후에, 습윤 단계로 처리하였다.
실시예 10
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 무정형 형태의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨(198.3 mg)을 탈이온수(10 mL)에 용해시켰다. 둥근 바닥 플라스크(250 mL)에 연마 여과 후에, 용액을 액체 질소로 플래쉬 동결하였다. 동결 용액을 48시간 이내에 동결 건조(크리스트 알파(Christ ALPHA) 2-4 기구)하였다. 솜털같은 무색 분말을 추가적 가공없이 분석하였다.
실시예 11
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 다이이소프로필암모늄의 형태 A의 제조
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산(476.5 mg)을 22 ℃에서 6일 동안 다이이소프로필아민(3 mL)에 현탁화하였다. 생성물을 여과로 단리하고 25 ℃/<5 mbar에서 24시간 동안 건조하였다.
실시예 12
유리산 형태 A, B 및 C의 경쟁 슬러리 시험
전형적 경쟁 슬러리 시험의 설명:
(S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 형태 A(200 및 300 mg)를 각각 20 및 60 ℃에서 이소프로필 아세테이트(약 1 mL)에 각각 현탁화하였다. 24시간 후에, 2개의 현탁액을 유리산 형태 B 및 유리산 형태 C(약 10 mg)로 시딩하였다. 14일 후에, 결정을 여과로 수득하고 XRPD에 의해 습윤 단계로 분석하였다. 결과: 순수한 유리산 형태 A를 수득하였다.

Claims (25)

  1. 약 4.9, 8.1, 11.8, 13.2, 13.9, 14.9, 18.5, 21.0, 21.6, 22.7, 25.3, 26.2 및 28.5의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 고체 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    도 1에 나타낸 Cu Kα를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  3. 약 5.0, 8.1, 12.0, 13.0, 13.7, 14.9, 18.9, 21.3, 24.2 및 26.3의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 고체 형태.
  4. 제3항에 있어서,
    도 4에 나타낸 Cu Kα를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  5. 약 5.0, 8.0, 8.3, 12.8, 13.6, 14.0, 16.7, 21.0 및 23.0의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 고체 형태.
  6. 제5항에 있어서,
    도 7에 나타낸 Cu Kα를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  7. 3073, 2927, 1648, 1608, 1576, 1556, 1511, 1453, 1399, 1352, 1326, 1237, 1176, 1003, 975, 951, 682, 618 및 438 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 고체 형태.
  8. 제7항에 있어서,
    도 18에 나타낸 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 고체 형태.
  9. 약 4.7, 4.8, 5.3, 7.9, 8.8, 13.1, 13.5, 13.8, 14.1, 14.5, 17.6, 19.3, 19.9, 21.6, 23.1 및 23.4의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 고체 형태.
  10. 제9항에 있어서,
    도 19에 나타낸 Cu Kα를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  11. 약 4.7, 8.2 및 9.5의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 고체 형태.
  12. 제11항에 있어서,
    도 22에 나타낸 Cu Kα를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  13. 3072, 2926, 1643, 1608, 1572, 1556, 1510, 1451, 1387, 1350, 1233, 1174, 1025, 1003, 951, 845, 683, 617 및 444 cm-1(± 3 cm-1)에서 뾰족한 밴드를 가지는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 나트륨의 고체 형태.
  14. 제13항에 있어서,
    도 30에 나타낸 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 고체 형태.
  15. 약 6.3, 7.9, 10.2, 11.9, 12.7, 13.3, 13.8, 17.6, 18.6, 22.1, 23.6, 24.0, 24.4, 26.8, 27.1 및 29.5의 2θ(°)에서 특성 피크를 가지는, Cu Kα 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로판산 다이이소프로필암모늄의 고체 형태.
  16. 제15항에 있어서,
    도 31에 나타낸 Cu Kα를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태를 포함하는 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    제II형 당뇨병, 급성 관동맥 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 예방용 또는 치료용 약학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 고체 형태.
  20. 제II형 당뇨병, 급성 관동맥 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 예방용 또는 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 용도
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    제II형 당뇨병, 급성 관동맥 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 예방용 또는 치료용 고체 형태.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태를 포함하는 약제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 제II형 당뇨병, 급성 관동맥 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 치료 방법.
  23. 제II형 당뇨병, 급성 관동맥 증후군, 인슐린 저항성, 당뇨병성 신장증 또는 당뇨병성 망막증의 예방 또는 치료에서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 용도.
  24. (a) (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산을 유기 용매에 용해시키는 단계;
    (b) 상기 용액을 가열하여 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 투명한 용액을 수득하는 단계;
    (c) 상기 용액을 약 60 ℃ 이하의 온도로 냉각시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 온도에서 고체 형태를 단리하는 단계
    를 포함하는,
    제1항에 따른 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일}-프로피온산의 고체 형태의 제조 방법.
  25. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
KR1020157006256A 2012-09-12 2013-09-09 (S)-2-메톡시-3-｛4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일｝-프로피온산 및 이의 염의 고체 형태 KR20150054829A (ko)

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