ES2552310T3 - Proceso para la obtención de derivados de ácido propiónico - Google Patents

Proceso para la obtención de derivados de ácido propiónico Download PDF

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ES2552310T3 ES11703429.8T ES11703429T ES2552310T3 ES 2552310 T3 ES2552310 T3 ES 2552310T3 ES 11703429 T ES11703429 T ES 11703429T ES 2552310 T3 ES2552310 T3 ES 2552310T3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** o una sal del mismo, en el que se hidrogena un compuesto de la fórmula (II)**Fórmula** o una sal del mismo en presencia de un catalizador que contiene iridio y un compuesto de fórmula (X)**Fórmula** en la que R1 es alquilo, arilo o arilalquilo; y R2 es arilo.

Description

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El término “haluro” indica un átomo de halógeno que lleva carga negativa, por ejemplo el fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” abarca las sales del compuesto de la fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales alcalinas, p.ej. sales Na y K, sales alcalinotérreas, p.ej. sales Ca y Mg, y sales amónicas o sales de amonio sustituido por alquilo, p.ej. sales de trimetilamonio. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida del compuesto de la fórmula (I) es la sal sódica.
El término “η5” significa eta5 y se emplea normalmente en la química de coordinación. Indica el número de electrones compartidos entre el centro metálico y el ligando de un compuesto o complejo de coordinación.
El invento se refiere a un proceso definido antes, en el que el catalizador contiene iridio y un compuesto de la fórmula (X)
en la que R1 es alquilo o aralquilo; R2 es arilo. R1 es de preferencia alquilo, fenilo o bencilo, mas preferentemente alquilo o bencilo. Es preferido en particular un proceso definido antes, en el que R1 es iso-propilo, fenilo o bencilo. Con mayor preferencia, R1 es iso-propilo o bencilo.
Es también preferido un proceso ya definido antes, en el que R2 es fenilo o fenilo sustituido por uno o dos alquilos.
Es preferido además un proceso según la invención, en el que R2 es fenilo, 3,5-di-metilfenilo o 3,5-di-tert-butil-fenilo.
Es también preferido un proceso según la invención, en donde el compuesto de fórmula (X) es (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-difenilfosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-metilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-feniloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano o (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano.
Además es preferido un proceso ya definido antes, en el que el catalizador es Ir(L1)(L2)nY en el que L1 es un compuesto de la fórmula (X) ya definidas antes; L2 es cicloocteno, 1,5-ciclooctadieno, etileno, 1,5-hexadieno o norbornadieno; Y es cloruro, yoduro, bromuro, fluoruro, trifluoracetato, tetrafluorborato, tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-borato, tetrafenilborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato, triflato, mesilato, perclorato, perbromato, peryodato, nitrato, hidrogenosulfato o acetilacetonato; y n es el número 1 ó 2.
Y es con preferencia cloruro, tetrafluorborato, hexafluorfosfato o tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato, con mayor preferencia tetrafluorborato o tetrakis[3,5-bis-(trifluormetil)fenil]borato. n es con preferencia el número 1.
Es también especialmente preferido un proceso según la invención, en el que el catalizador es [Ir((Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil) fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato]; [Ir((Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil) fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][tetrafluorborato]; [Ir((Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil) fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][trifluormetanosulfonato]; o [Ir((Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil) fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][cloruro].
Según la invención, el compuesto de la fórmula (II) puede hidrogenarse con presión de gas hidrógeno.
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comerciales de Solvias AG, CH-4002 Basilea. El TRIFER es un producto comercial de Phoenix Chemicals, 34 Thursby Rod., Bromborough, Wirral CH62, 3PW, Reino Unido (UK) o un compuesto que puede obtenerse con arreglo a P. McCormack y col., Angew. Chem. Int. Ed. 46, 4141-44, 2007.
La numeración de los átomos de los ligandos SIPHOX se indica a continuación:
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La configuración asimétrica del ligando (Sa,R) SIPHOX se representa a continuación:
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La configuración (Sa,S) o (Sa,R) del ligando SIPHOX puede escribirse también como (S,S) o (S,R) respectivamente. Ligandos de fósforo quirales
Acrónimos
Nombre químico
Ph-Bn-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-difenilfosfino-1,1’-espirobiindano
Xyl-Bn-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-metilfenil)-fosfino-1,1’espirobiindano
DBT-Bn-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butil-fenil)-fosfino-1,1’espirobiindano
DBT-Ph-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-feniloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)-fosfino-1,1’espirobiindano
DBT-iPr-SIPHOX
7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1’espirobiindano
DBT-H-SIPHOX
7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’espirobiindano
TRIFER
1,1’-bis-[((1-N,N-dimetilamino)etilferrocenil)(fenilfosfino)]-ferroceno
Xyl-Skewphos
[1,3-dimetil-1,3-propanodiil]bis[di-(3,5-dimetilfenil)fosfina]
PPF-PtBu2
1-[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfina
Cy2PF-PtBu2
1-[2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfina
(4-CF3Ph)2PF-PtBu2
1-[2-(di-(4-trifluormetilfenil)fosfino)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfina
(3,5-Me2-4-MeOPh)2PF-PtBu2
1-[2-(di-(3,5-dimetil-4-metoxi-fenil)fosfino)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfina
2-Fur2PF-PtBu2
1-[2-(di-2-furilfosfino)ferrocenil]etildi-tert-butilfosfina
NMe2-PPh2-Mandyphos
2,2’-bis(α-N,N-dimetilaminofenilmetil)-1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno
NMe2-P(3,5-Me-4-MeOPh)2-Mandyphos
2,2’-bis(α-N,N-dimetilaminofenilmetil)-1,1’-bis[di(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino]ferroceno
PPPhCHNMe2-F-PP
1-difenilfosfino-2-[α-(N,N-dimetilamino)-o-difenilfosfino-fenil)metil]ferroceno
PPPhFCHCH3-P(3,5CF3Ph)2
1-[2-(2’-difenilfosfinofenil)ferrocenil]-etildi(bis-3,5-trifluor-metilfenil)fosfina
Cy2PPhFCHH3P(3,5CF3Ph)2
1-[2-(2’-diciclohexilfosfinofenil)ferrocenil]etildi(bis-3,5trifluormetilfenil)fosfina
PPPhFCHCH3-P(norbornilo)2
1-[2-(2’-difenilfosfinofenil)ferrocenil]etildi-(2-norbornil)-fosfina
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Ejemplo 1.g Obtención del [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 En un tubo de Schlenk de 25 ml se introducen 200 mg de (S,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,254 mmoles), 87 mg de [Ir(COD)Cl]2 (0,128 mmoles) y 5 ml de diclorometano. A la solución formada de color anaranjado se le añaden 43 mg de tetrafluorborato sódico (0,384 mmoles) y se agita la suspensión anaranjada resultante a t.amb. durante 5 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Dicalite speedex y se lava la torta del filtro con 8 ml de diclorometano. Se concentran los líquidos filtrados en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares). Se lava el producto formado en bruto con 11 ml de hexano y se seca con alto vacío, obteniéndose 259 mg (87%) del [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 en forma de sólido anaranjado. FT-EM: 1088,5 m/z [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+, RMN-P31 (CDCl3): 16,0 ppm (s).
Ejemplo 1.h Obtención del [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 En un tubo de Schlenk de 25 ml se introducen 40 mg de (Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX (0,058 mmoles), 18 mg de [Ir(COD)Cl]2 (0,026 mmoles) y 4 ml de diclorometano. A la solución formada de color anaranjado se le añaden 9 mg de tetrafluorborato sódico (0,076 mmoles) y se agita la suspensión anaranjada resultante a t.amb. durante 3 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Dicalite speedex y se lava la torta del filtro con 6 ml de diclorometano. Se concentran los líquidos filtrados en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares). Se lava el producto formado en bruto con 11 ml de hexano y se seca con alto vacío, obteniéndose 51 mg (86%) del [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 en forma de sólido anaranjado. FT-EM: 1088,5 m/z [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]+, RMN-P31 (CDCl3): 16,6 ppm (s).
Síntesis del ácido 2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico mediante hidrogenación asimétrica del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico: ver ejemplos 2-11.
Ejemplo 2.1 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm) se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 35,9 mg de [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,018 mmoles, S/C 250), 24 ml de metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-feniletilamina (0,93 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación a 60°C con 30 bares de hidrógeno. Pasadas 16 h se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 99,6 % (conversión >99,9%) y una pureza enantiomérica del 99,5%.
Método HPLC para determinar la pureza química (% de área, sin incluir la (S)-feniletilamina): YMC-Pack Pro C18, 150 x 4,6 mm; fase móvil A: fase móvil A: agua con 0,1% de TFA, B: NCMe con 0,1% de TFA, 22°C, 2 ml/min, isocrático A/B 51/49% durante 10 min, gradiente desde 51/49% a 5/95% durante 10 min y 5 min a 5/95%, 285 nm. Tiempos de retención: 11,2 min: ácido (S)-y (R)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7il}-propiónico; 12,4 min: ácido (E)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-acrílico; 14,0 min: ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo-[b]tiofen-7-il}-acrílico.
Método HPLC para la determinación del ee (% de áreas): columna Chiralpak-ADH, 25 cm x 4,6 mm, 85% de heptano/10% de etanol con 0,4% de ácido trifluoracético, caudal = 0,7 ml/min, 30°C, 270 nm. Tiempos de retención: 22,4 min: ácido (R)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico; 26,3 min: ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo-[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Ejemplo 2.2 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm) se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 2,70 mg de [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BF4 (0,0023 mmoles, S/C 2’000), 24 ml de metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-feniletilamina (0,92 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación con 30 bares de hidrógeno a 60°C durante 20 h y después a 80°C durante 2 h. Se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 89,9 % (>99,9% conversión =) y una pureza enantiomérica del 99,8%. Se disuelve el producto en bruto en 50 ml de acetato de etilo. Se añaden 10 ml de agua y 3 ml de HCl acuoso 2M y se agita la mezcla bifásica a 55°C durante 15 min. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con 20 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se agitan a t.amb. durante 2 h con 0,5 g de carbón (Darko KB). Después de filtrar a través de Celite, se seca la solución incolora con 3 g de sulfato sódico y se concentra a sequedad (40°C/10 mbares). Se disuelve el producto en bruto en 50 ml de acetato de isopropilo a reflujo (temperatura del baño de aceite = 100°C) y se deja enfriar a temperatura ambiente, con lo cual la cristalización se inicia espontáneamente. Se separan por filtración los cristales formados, se lavan con 10 ml de acetato de isopropilo y se secan a 75°C/500 mbares durante 4 h, obteniéndose 1,60 g (79%) del ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2
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fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico puro (ácido I) en forma de cristales blancos, con una pureza química del 99,6 % y una pureza enantiomérica del 99,8% ee.
Ejemplos 3.1-3.4 De manera similar al ejemplo 2 se efectúan las siguientes hidrogenaciones a 60°C con 30 bares de hidrógeno (tiempo de reacción = 16 h) empleando como catalizadores complejos de iridio de la fórmula general [Ir(ligando de fósforo)-(COD)]BARF, obteniéndose el ácido 2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}propiónico (ácido I) que se recogen en la tabla 1.
Tabla 1
ej. nº
ligando de fósforo conversión [%] ácido I pureza [%] ácido I ee [%]/configuración
3.1
(S,S)-Xyl-Bn-SIPHOX 99,8 97,6 88,9/S
3.2
(S,S)-DBT-Ph-SIPHOX 99,9 99,4 98,0/S
3.3
(S,S)-DBT-iPr-SIPHOX >99,9 99,3 99,3/S
3.4
(S)-DBT-H-SIPHOX >99,9 98,3 99,3/S
Ejemplo 4 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm), se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 8,96 mg de [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)-(COD)]BARF (0,0046 mmoles, S/C 1’000), 24 ml de metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-feniletilamina (0,93 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación a 60°C con 30 bares de hidrógeno. Pasadas 16 h se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 99,2 % (conversión = 99,8% ) y una pureza enantiomérica del 99,3%.
Ejemplos 5.1-5.2 De manera similar al ejemplo 4 se efectúan las siguientes hidrogenaciones a 60°C con 30 bares de hidrógeno (tiempo de reacción = 16 h) empleando como catalizadores complejos de iridio de la fórmula general [Ir(ligando de fósforo)-(COD)]BARF, obteniéndose el ácido 2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}propiónico en bruto (ácido I) que se recogen en la tabla 2.
Tabla 2
ej. nº
ligando de fósforo conversión [%] ácido I pureza [%] ácido I ee [%]/configuración
5.1
(S,S)-DBT-iPr-SIPHOX 99,9 99,5 98,7/S
5.2
(S)-DBT-H-SIPHOX 99,9 98,1 99,3/S
Ejemplo 6.1 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm), se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 4,48 mg de [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)-(COD)]BARF (0,0023 mmoles, S/C 2’000), 24 ml de metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-feniletilamina (0,93 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación a 60°C durante 20 h y después a 80°C durante 2 h con 30 bares de hidrógeno. Se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 99,2 % (conversión >99,9% ) y una pureza enantiomérica del 99,4%.
Ejemplo 6.2 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm), se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 4,48 mg de [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)-(COD)]BARF (0,0023 mmoles, S/C 2’000), 24 ml de
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metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-feniletilamina (0,92 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación con 30 bares de hidrógeno a 60°C durante 20 h y después a 80°C durante 2 h. Se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 99,0 % (conversión >99,9% ) y una pureza enantiomérica del 99,8%.
Ejemplo 7 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm), se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 8,96 mg de [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)(COD)]BARF (0,0046 mmoles, S/C 1’000), 24 ml de metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-fenil-etilamina (0,93 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación a 60°C durante 8 h y después a 80°C durante 2 h con 30 bares de hidrógeno. Se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose 2,24 g del ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 99,2 % (conversión >99,9%) y una pureza enantiomérica del 99,2%. Se disuelve el producto en bruto en 50 ml de acetato de etilo. Se le añaden 10 ml de agua y 3 ml de HCl acuoso 2M y se agita la mezcla bifásica a 55°C durante 15 min. Se separa la fase orgánica, se extrae la fase acuosa con 20 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se agitan a t.amb. durante 30 min con 0,5 g de carbón (Darko KB). Después de filtrar a través de Celite, se seca la solución incolora con 3 g de sulfato sódico y se concentra a sequedad (40°C/10 mbares). Se disuelve el producto en bruto en 50 ml de acetato de isopropilo a reflujo (temperatura del baño de aceite = 100°C) y se deja enfriar a temperatura ambiente, con lo cual la cristalización se inicia espontáneamente. Se separan por filtración los cristales formados, se lavan con 10 ml de acetato de isopropilo y se secan a 60°C/10 mbares durante 2 h, obteniéndose 1,40 g (70%) del ácido (S)-2-metoxi-3{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico puro (ácido I) en forma de cristales blancos con una pureza química del 99,8 % y una pureza enantiomérica de >99,9% ee.
Ejemplo 8.1 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm), se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 4,48 mg de [Ir((S,S)-DBT-Bn-SIPHOX)-(COD)]BARF (0,0023 mmoles, S/C 2’000), 24 ml de metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-feniletilamina (0,93 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación a 60°C durante 20 h y después a 80°C durante 2 h con 10 bares de hidrógeno. Se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 98,9% (conversión >99,9) y una pureza enantiomérica del 99,6%.
Ejemplo 8.2 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm), se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 5,40 mg de [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)-(COD)]BF4 (0,0046 mmoles, S/C 1’000), 24 ml de metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-feniletilamina (0,92 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación a 60°C durante 20 h y después a 80°C durante 2 h con 10 bares de hidrógeno. Se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 89,7% (conversión = 91,1%) y una pureza enantiomérica del 99,8%.
Ejemplo 8.3 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm), se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 2,84 mg de [Ir((Ra,S)-DBT-Bn-SIPHOX)-(COD)]OTf (0,0023 mmoles, S/C 2’000), 24 ml de metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-feniletilamina (0,92 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación a 60°C durante 20 h y después a 80°C durante 2 h con 30 bares de hidrógeno. Se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose el ácido (R)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 98,7% (conversión = 99,7%) y una pureza enantiomérica del 99,8%.
Ejemplo 8.4 En una vitrina accesible a través de guantes (contenido de O2  2 ppm), se introducen en un autoclave de acero inoxidable de 185 ml 2,00 g del ácido (Z)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}acrílico (4,59 mmoles), 1,80 mg de [Ir((Sa,R)-DBT-Bn-SIPHOX)-(COD)]BF4 (0,0015 mmoles, S/C 3’000), 24 ml de metanol, 16 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de (S)-1-feniletilamina (0,92 mmoles). Se sella el autoclave y se efectúa la hidrogenación a 60°C durante 20 h y después a 80°C durante 2 h con 60 bares de hidrógeno. Se abre el autoclave y se concentra la solución amarillenta en el evaporador rotatorio hasta sequedad (50°C/5 mbares), obteniéndose el ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en bruto (ácido I) en forma de sólido blanco con una pureza química del 98,3% (conversión = 99,4%) y una pureza enantiomérica del 99,7%.
imagen7

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) S
    imagen1
    imagen2
    N
    imagen3 imagen4O
    imagen5 imagen6O
    imagen7
    imagen8
    imagen9O
    imagen10 imagen11O OH
    imagen12
    imagen13
    imagen14(I)
    o una sal del mismo, en el que se hidrogena un compuesto de la fórmula (II)
    o una sal del mismo en presencia de un catalizador que contiene iridio y un compuesto de fórmula (X)
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    en la que R1 es alquilo, arilo o arilalquilo; y R2 es arilo. 10
  2. 2.
    Un proceso según la reivindicación 1, en el que R1 es iso-propilo, fenilo o bencilo.
  3. 3.
    Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 2, en el que R2 es fenilo, 3,5-di-metilfenilo o 3,5
    di-tert-butil-fenilo. 15
  4. 4. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de la fórmula (X) es: (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-difenilfosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-metilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano; (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano;
    20 (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-feniloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano o (Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano.
  5. 5. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que el catalizador es Ir(L1)(L2)nY en el que:
    25 L1 es un compuesto de la fórmula (X) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4; L2 es cicloocteno, 1,5-ciclooctadieno, etileno, 1,5-hexadieno o norbornadieno; Y es cloruro, yoduro, bromuro, fluoruro, trifluoracetato, tetrafluorborato, tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-borato, tetrafenilborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato, triflato, mesilato, perclorato, perbromato, peryodato, nitrato,
    30 hidrogenosulfato o acetilacetonato; y n es el número 1 ó 2.
  6. 6. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que el catalizador es:
    35 [Ir((Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato]; [Ir((Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][tetrafluorborato]; [Ir((Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclo
    40 octadieno)][trifluormetanosulfonato] o [Ir((Sa,R)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7’-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1’-espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)][cloruro].
  7. 7. El uso de un catalizador definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para la obtención de un 45 compuesto de la fórmula (I) definida en la reivindicación 1.
    11
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