CN115304555A - 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 - Google Patents
一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115304555A CN115304555A CN202110492094.9A CN202110492094A CN115304555A CN 115304555 A CN115304555 A CN 115304555A CN 202110492094 A CN202110492094 A CN 202110492094A CN 115304555 A CN115304555 A CN 115304555A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- temperature
- preparation
- carried out
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960003925 parecoxib sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- ICJGKYTXBRDUMV-UHFFFAOYSA-N trichloro(6-trichlorosilylhexyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CCCCCC[Si](Cl)(Cl)Cl ICJGKYTXBRDUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- ZXIRUKJWLADSJS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-diphenyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 ZXIRUKJWLADSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000010515 propionylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 16
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- -1 for example Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006289 propionylation Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 4
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBMHWVEMVJSIQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)phenyl]sulfonylpropanamide;sodium Chemical compound [Na].C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 IMBMHWVEMVJSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提出了一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，合成路线如下：
以5‑甲基‑3,4‑二苯基异噁唑为原料通过三步反应制备高纯度的化合物C，并进一步进行丙酰化反应得到化合物D，制备方法路线短、反应条件温和、操作简单、收率高，能够满足对该杂质的制备需求，对帕瑞昔布钠杂质的研究具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠是由Pharmacia公司开发的全球第一个可静脉和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰]丙酰胺钠盐，其结构式为：
帕瑞昔布钠于2002年初在欧洲上市，2008年进入中国。帕瑞昔布钠是伐地昔布的水溶性前体药物，注射后在肝脏迅速水解成伐地昔布，临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗，其快速持久术后镇痛的特性与良好安全性的结合，为术后镇痛提供了最优选择。
现有报道的帕瑞昔布钠的合成工艺WO96254405A1、WO20051233701A1、CN10232977A、EP1550658中都会涉及到以下合成过程：
根据上述合成工艺分析可知：5-甲基-3,4-二苯基异噁唑经过芳香环亲电取代得到氯磺化物，再氨化反应得到伐地昔布，又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到最终产品帕瑞昔布钠。其中伐地昔布是帕瑞昔布钠的关键中间体，而伐地昔布一般是由5-甲基-3,4-二苯基异噁唑与氯磺酸反应，生成对位的氯磺化产物中间体，再与浓氨水发生氨化反应所得到。
5-甲基-3,4-二苯基异噁唑与氯磺酸反应，在生成正常的对位氯磺化产物中间体时，不可避免地会在两个芳香环上其他位置发生副反应，产生多个单取代和双取代的氯磺化的副产物。这些单取代或双取代氯磺化产物，均会和浓氨水反应生成相应的单取代或双取代的磺酰胺，残留在伐地昔布中，进而在进行酰化反应后，残留在帕瑞昔布中。
从原料药用药安全和质量角度出发，应该在源头控制异构体的产生。但是合成工艺中产生的单取代或双取代的杂质，极性非常相近，溶解度基本相似，而且取代基个数相同的杂质异构体在高效液相色谱中的保留时间基本一致，所以很难通过常规物理化学方法，如：柱层析、重结晶等方法分离纯化，故迫切需要开发出相应的杂质对照品，以便对中间体伐地昔布及后续的帕瑞昔布、成品帕瑞昔布钠进行质量控制。
专利文献CN111153866A中公开了间位双取代的磺酰胺杂质的制备方法，但该制备方法存在如下缺陷和弊端：
1)合成路线冗长，多达6步，其中涉及到关键反应傅克酰基化和氯磺化，其一傅克酰基化反应对操作要求严格，催化剂路易酸用量多，后处理繁琐且三废处理对环境不友好；其二氯磺化反应，用到正丁基锂做卤锂交换，以及二氧化硫和硫酰氯等涉及危险有毒试剂的使用对自身操作放大生产和环境安全存在较大隐患。
2)另外，该合成路线在氯磺化的反应收率极低，仅有3.8％，所以从成本和质量控制上根本不适合于大批量生产，不足以满足市场需求。
因此，非常有必要开发新的帕瑞昔布钠间位双取代杂质的高效制备方法。
发明内容
为改善上述问题，本发明提供了一种化合物C的制备方法，包括以下步骤：
其中，X选自氯、溴或碘；
1)化合物1(5-甲基-3,4-二苯基异噁唑)与卤代试剂反应得到化合物A；
2)所述化合物A与氯磺酸反应得到化合物B；
3)所述化合物B经还原脱卤反应得到所述化合物C。
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述卤代试剂可以选自N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和溴素(Br2)中的至少一种；优选为NBS。
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以为二氯甲烷、氯仿和三氟乙酸中的至少一种，例如为二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂；优选地，二氯甲烷和三氟乙酸的体积比可以为1:(0.5-2)，示例性为1:1；
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述化合物1与卤代试剂的摩尔比可以为1:(0.5-8)，例如为1:(0.8-5)，示例性为1:3。
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述反应的温度为室温，所述室温为15-40℃，优选为25℃。
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述反应的时间为6-20小时，例如为12小时。
根据本发明的实施方案，步骤1)包括：先配制化合物1和有机溶剂的混合液，以及卤代试剂和有机溶剂的混合液，将两种混合液均降温至0-5℃；而后将所述卤代试剂和有机溶剂的混合液滴加至所述化合物1和有机溶剂的混合液中，室温反应完成后，调节pH(例如将pH调节至7-8)，分离有机相，所述有机相经后处理，得到所述化合物A。优选地，所述后处理包括对所述有机相进行洗涤、干燥、过滤和层析。
根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述氯磺酸和化合物A的质量体积比可以为(2-20):1(g:mL)，例如为(2-5):1(g:mL)、(3-6):1(g:mL)、(4-8):1(g:mL)或(5-10):1(g:mL)，示例性为2:1(g:mL)、3:1(g:mL)、4:1(g:mL)、5:1(g:mL)、6:1(g:mL)、8:1(g:mL)、10:1(g:mL)；
根据本发明的实施方案，步骤2)包括：将所述化合物A和氯磺酸混合，升温回流反应，待反应完全后，降温；而后将反应液加入氨水中，搅拌、固液分离，得到所述化合物B。
根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述化合物A和氨水的质量体积比可以为1:(20-100)(g:mL)，例如为1:(30-80)(g:mL)，示例性为1:50(g:mL)；
根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述升温回流反应的温度可以为25-150℃，例如为40-110℃，示例性为60℃、80℃、110℃；
根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述升温回流反应的时间可以为2-10小时，例如为6小时。根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述降温至的温度可以为-5～20℃，例如为0-10℃，示例性为0℃。
根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述反应液加入氨水中时，体系的温度需控制在0℃以下。优选地，所述体系的pH为9-11，更优选为11。
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述还原脱卤反应在催化剂存在下进行。例如，所述催化剂可以为钯碳(Pd/C)、氢氧化钯碳或雷尼镍；
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述还原脱卤反应在还原气氛下进行。例如，所述还原气氛由氢气提供。优选地，所述氢气的压力可以为5-60psi，例如为10-50psi。
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述化合物B与催化剂的质量比可以为1:(0.01-0.5)，例如为1:(0.05-0.4)，示例性为1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4。
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述还原脱卤反应在溶剂中进行，例如所述溶剂可以为甲醇。
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述还原脱卤反应的温度为室温，所述室温为15-40℃，优选为25℃。
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述还原脱卤反应的时间为5-20小时，例如12小时。
根据本发明的实施方案，步骤3)包括：将所述化合物B和甲醇混合，向其中加入钯碳催化剂，氢气置换三次，与室温常压进行还原脱卤反应，待反应完成后，经后处理得到所述化合物C。例如，所述后处理包括反应液经过滤、淋洗、收集母液后，干法柱层析，得到所述化合物C。
根据本发明示例性的实施方案，所述化合物C的制备方法包括如下步骤：
1)化合物1(5-甲基-3,4-二苯基异噁唑)与NBS发生芳香环亲电取代生成单取代在对位的化合物A-1；
2)所述化合物A-1与氯磺酸在高温条件下发生芳香环双亲电取代反应后，反应液降温加入氨水中，制得化合物B-1；
3)由所述化合物B-1在钯碳/氢气条件还原脱卤制得所述化合物C。
本发明还提供化合物D的制备方法，包括如下步骤：
所述化合物C与丙酰化试剂反应得到所述化合物D。
根据本发明的实施方案，所述化合物C可以由上述化合物C的制备方法得到。
根据本发明的实施方案，所述丙酰化试剂可以为氯丙酰或丙酸酐；
根据本发明的实施方案，所述反应可以在催化剂作用下进行，例如所述催化剂可以为浓硫酸；
根据本发明的实施方案，所述化合物C和丙酰化试剂的摩尔比可以为1:(2-10)，例如为1:(2-5)、1:(3-6)、1:(4-8)或1:(5-10)，示例性为1:6、1:10；
根据本发明的实施方案，所述化合物C和催化剂的质量体积比可以为1:(0.005-0.1)(g:mL)，例如为1:(0.01-0.05)(g:mL)，示例性为1:0.02(g:mL)、1:0.03(g:mL)、1:0.04(g:mL)。
根据本发明的实施方案，所述反应的温度为50-65℃，例如55-60℃。
根据本发明的实施方案，所述反应的时间为1-5小时，例如2小时。
根据本发明的实施方案，所述化合物D的制备方法包括：将化合物C和丙酸酐混合，向其中加入浓硫酸(优选地，浓硫酸以滴加形式加入)，待浓硫酸加完后加热至体系基本溶清，保温反应至原料反应完全，降温，反应液经后处理，得到所述化合物D。优选地，所述后处理包括：向所述反应液中加入EA和水搅拌分液，得到的有机相经洗涤、干燥、干法柱层析，得到所述化合物D。
根据本发明示例性的实施方案，所述化合物D的制备方法包括以下步骤：
1)化合物1(5-甲基-3,4-二苯基异噁唑)与NBS发生芳香环亲电取代生成单取代在对位的化合物A-1；
2)所述化合物A-1与氯磺酸在高温条件下发生芳香环双亲电取代反应后，降温加入氨水制得化合物B-1；
3)由所述化合物B-1在钯碳/氢气条件还原脱卤制得化合物C；
4)所述化合物C在浓硫酸催化下与丙酸酐进行丙酰化反应制得所述化合物D。
本发明还提供所述制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于帕瑞昔布钠杂质研究。
有益效果
本发明以5-甲基-3,4-二苯基异噁唑为原料，采用卤素亲电占位方式，使磺化取代在较高温度下定向取代在间位，在氢化脱卤，合成所需的双取代杂质化合物C，并进一步进行丙酰化反应得到化合物D。本发明提供的制备方法路线短、反应条件温和、操作简单、收率高，避免了现有路线的缺陷和不足，能够实现批量生产以满足市场高质量需求。另外，所得间位双取代的化合物C和D可作为帕瑞昔布钠有关物质检测的对照品，便于对中间体伐地昔布，后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制，对改进生产工艺、提高产品内控质量具有指导意义，有助于帕瑞昔布钠质量控制以及制剂纯度的控制。
附图说明
图1是实施例3制备的化合物C的1H NMR图，溶剂为氘代二甲基亚砜。
图2是实施例3制备的化合物C的MS图。
图3是实施例3制备的化合物C的HPLC图。
图4是实施例4制备的化合物D的1H NMR图，溶剂为氘代二甲基亚砜。
图5是实施例4制备的化合物D的MS图。
图6是实施例4制备的化合物D的HPLC图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1化合物A-1的合成
将化合物1(5-甲基-3,4-二苯基异噁唑，20.0g，85.0mmol，1.0eq)、二氯甲烷(50mL)和三氟乙酸(50mL)，在室温条件下依次加入500mL三口瓶中，搅拌至体系澄清，然后降温到0～5℃，将配好的NBS(45.4g，255.0mmol，3.0eq)的二氯甲烷(50mL)和三氟乙酸(50mL)溶液，保温0～5℃缓慢滴入上述体系，滴毕，体系变成浅棕色均相澄清溶液，自然升温到室温反应12小时，TLC监测(加二氯甲烷稀释，展开剂：PE:EA＝50:1，多次展开)。原料剩余少许，反应体系用饱和的碳酸氢钠水溶液调pH＝7-8，分液，有机相用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗两遍，有机相在用无水硫酸钠干燥，过滤，干法柱层析，洗脱剂：PE:EA＝100:1～50:1，得白色固体化合物A-1 22.8g，收率：85.4％。
实施例2化合物B-1的合成
将化合物A-1(20g，1.0eq)，氯磺酸(8V，160mL)，加入500mL单口瓶，升温至110℃回流，回流反应6h。反应完全，降至室温。控温0℃以下将反应液缓慢滴入冷的氨水(1000mL)中，此时pH＝10，有固体大量析出，然后继续室温搅拌1h，抽滤，烘干，得黄色固体化合物B-123g，收率：74.9％。直接用于下一步。
实施例3化合物C的合成
将化合物B-1(20.0g，1.0eq)和甲醇(6V，120mL)加入500mL单口瓶中，然后2.0g10％Pd/C(10％w/w)加入上述瓶中，氢气置换三次，室温常压反应12h。反应完全后，垫硅藻土过滤，少量甲醇淋洗，收集母液，直接干法柱层析：DCM:MeOH＝50:1，得白色固体化合物C13.6g，HPLC纯度：95.25％，收率：81.4％，其核磁表征结果如图1所示，质谱图如图2所示，有关物质纯度表征结果如图3所示。
实施例4化合物D的合成
将化合物C(5.0g，12.3mmol，1.0eq)和丙酸酐(9.6g，73.8mmol，6.0eq)加入到100mL三口瓶中，然后将浓硫酸(0.1mL，0.02V)滴入上述体系，滴毕加热至55-60℃，体系基本溶清，保温反应2小时，TLC检测(展开剂：DCM/MeOH＝50/1加滴醋酸)原料反应完全，停止反应，降至室温。加入EA(100mL)和纯水(100mL)搅拌后分液，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*2)，干燥。干法柱层析法纯化，PE:EA＝5:1，得油状化合物D 5.1g，HPLC纯度：98.50％，收率：81.6％，其核磁表征结果如图4所示，质谱图如图5所示，有关物质纯度表征结果如图6所示。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种化合物C的制备方法，包括以下步骤：
其中，X选自氯、溴或碘；
1)化合物1(5-甲基-3,4-二苯基异噁唑)与卤代试剂反应得到化合物A；
2)所述化合物A与氯磺酸反应得到化合物B；
3)所述化合物B经还原脱卤反应得到所述化合物C。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述卤代试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺和溴素中的至少一种；
优选地，步骤1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、和三氟乙酸中的至少一种；
优选地，步骤1)中，所述化合物1与卤代试剂的摩尔比为1:(0.5-8)；
优选地，步骤1)中，所述反应的温度为室温，所述室温为15-40℃；
优选地，步骤1)中，所述反应的时间为6-20小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述氯磺酸和化合物A的质量体积比为(2-20):1(g:mL)；
优选地，步骤2)包括：将所述化合物A和氯磺酸混合，升温回流反应，待反应完全后，降温；而后将反应液加入氨水中，搅拌、固液分离，得到所述化合物B。
优选地，步骤2)中，所述化合物A和氨水的质量体积比为1:(20-100)(g:mL)；
优选地，步骤2)中，所述升温回流反应的温度为25～150℃；
优选地，步骤2)中，所述升温回流反应的时间为2-10小时；
优选地，步骤2)中，所述降温至的温度为-5～20℃；
优选地，步骤2)中，所述反应液加入氨水中时，体系的温度需控制在0℃以下；优选地，所述体系的pH为9-11。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述还原脱卤反应在催化剂存在下进行；所述催化剂为钯碳、氢氧化钯碳或雷尼镍；
优选地，步骤3)中，所述还原脱卤反应在还原气氛下进行；所述还原气氛由氢气提供；
优选地，步骤3)中，所述化合物B与催化剂的质量比为1:(0.01-0.5)；
优选地，步骤3)中，所述还原脱卤反应在溶剂中进行，例如所述溶剂为甲醇；
优选地，步骤3)中，所述还原脱卤反应的温度为室温，所述室温为15-40℃；
优选地，步骤3)中，所述还原脱卤反应的时间为5-20小时。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物C的制备方法包括如下步骤：
1)化合物1(5-甲基-3,4-二苯基异噁唑)与NBS发生芳香环亲电取代生成单取代在对位的化合物A-1；
2)所述化合物A-1与氯磺酸在高温条件下发生芳香环双亲电取代反应后，反应液降温加入氨水中，制得化合物B-1；
3)由所述化合物B-1在钯碳/氢气条件还原脱卤制得所述化合物C。
6.化合物D的制备方法，包括如下步骤：
所述化合物C与丙酰化试剂反应得到所述化合物D。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述丙酰化试剂为氯丙酰或丙酸酐；
优选地，所述反应在催化剂作用下进行，例如所述催化剂为浓硫酸。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述化合物C和丙酰化试剂的摩尔比为1:(2-10)；
优选地，所述化合物C和催化剂的质量体积比为1:(0.005-0.1)(g:mL)；
优选地，所述反应的温度为50-65℃；
优选地，所述反应的时间为1-5小时。
9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D的制备方法包括以下步骤：
1)化合物1与NBS发生芳香环亲电取代生成单取代在对位的化合物A-1；
2)所述化合物A-1与氯磺酸在高温条件下发生芳香环双亲电取代反应后，降温加入氨水制得化合物B-1；
3)由所述化合物B-1在钯碳/氢气条件还原脱卤制得化合物C；
4)所述化合物C在浓硫酸催化下与丙酸酐进行丙酰化反应制得所述化合物D。
10.权利要求1-9任一项所述制备方法在药物工艺研究中的应用，优选用于帕瑞昔布钠杂质研究。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110492094.9A CN115304555A (zh) | 2021-05-06 | 2021-05-06 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110492094.9A CN115304555A (zh) | 2021-05-06 | 2021-05-06 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115304555A true CN115304555A (zh) | 2022-11-08 |
Family
ID=83853103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110492094.9A Pending CN115304555A (zh) | 2021-05-06 | 2021-05-06 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115304555A (zh) |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104557754A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104557755A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104557756A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104592139A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-05-06 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质h的合成方法 |
| CN108047155A (zh) * | 2017-11-29 | 2018-05-18 | 浙江震元制药有限公司 | 一种双芳基取代的异恶唑化合物的定向制备方法及用途 |
| CN108484516A (zh) * | 2018-05-14 | 2018-09-04 | 四川尚锐生物医药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质及其制备方法 |
| CN110240570A (zh) * | 2018-03-07 | 2019-09-17 | 浙江震元制药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法 |
| CN110938043A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-03-31 | 上海秀新臣邦医药科技有限公司 | 帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法 |
| CN111153865A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-05-15 | 上海臣邦医药科技股份有限公司 | 帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法 |
| CN111848538A (zh) * | 2019-04-25 | 2020-10-30 | 山东墨海生物科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN112390764A (zh) * | 2019-08-19 | 2021-02-23 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质化合物 |
-
2021
- 2021-05-06 CN CN202110492094.9A patent/CN115304555A/zh active Pending
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104557754A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104557755A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104557756A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-04-29 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN104592139A (zh) * | 2015-01-04 | 2015-05-06 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质h的合成方法 |
| CN108047155A (zh) * | 2017-11-29 | 2018-05-18 | 浙江震元制药有限公司 | 一种双芳基取代的异恶唑化合物的定向制备方法及用途 |
| CN110240570A (zh) * | 2018-03-07 | 2019-09-17 | 浙江震元制药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法 |
| CN108484516A (zh) * | 2018-05-14 | 2018-09-04 | 四川尚锐生物医药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质及其制备方法 |
| CN111848538A (zh) * | 2019-04-25 | 2020-10-30 | 山东墨海生物科技有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 |
| CN112390764A (zh) * | 2019-08-19 | 2021-02-23 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种帕瑞昔布钠杂质化合物 |
| CN110938043A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-03-31 | 上海秀新臣邦医药科技有限公司 | 帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法 |
| CN111153865A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-05-15 | 上海臣邦医药科技股份有限公司 | 帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104250232A (zh) | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 | |
| US11981616B2 (en) | Method for preparing 3,3′-diaminobenzidine | |
| CN109053505A (zh) | 一种非罗考昔重要中间体的合成方法 | |
| CN108191674A (zh) | 一种联苯胺化合物的合成方法 | |
| CN115304555A (zh) | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 | |
| CN115285951B (zh) | 一种双氟磺酰亚胺盐电解质的制备方法及其应用 | |
| CN113620811B (zh) | 一种芳香族化合物的卤化方法 | |
| CN115028558A (zh) | 一种邻硝基对甲砜基甲苯的制备方法 | |
| CN111533747B (zh) | 一种一锅法制备吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 | |
| CN113387903A (zh) | 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法 | |
| CN107793344A (zh) | 一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法 | |
| CN111100111B (zh) | 一种制备苯并噻吩衍生物的方法 | |
| CN113336761A (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法 | |
| CA2545119A1 (en) | A process for the manufacture of zonisamide | |
| BR112021015106A2 (pt) | Método para produção de 4-amino-5-metilpiridona | |
| CN115197086B (zh) | 一种含有二氟甲氧基的间二酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN105130744A (zh) | 一种2,4-二氟-3,5-二氯硝基苯合成1,3,5-三氯-2,4,6-三氟苯 | |
| CN108675969A (zh) | 一种帕瑞昔布钠杂质的制备方法 | |
| CN109678741A (zh) | 4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法 | |
| CN117946013B (zh) | 一锅法合成5,6-二卤代-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯的方法 | |
| CN117736137A (zh) | 一种吡仑帕奈杂质的制备方法 | |
| CA1193283A (en) | Process for preparing 3,3'-diamino diphenysulfones diphenylsulfones | |
| CN107253905A (zh) | 一种用工业芴制备高纯度9‑芴酮的方法 | |
| US20220348542A1 (en) | Process for synthesizing apremilast | |
| CN101768056B (zh) | 一种取代的苯基甲基醚的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |