CN117736137A

CN117736137A - 一种吡仑帕奈杂质的制备方法

Info

Publication number: CN117736137A
Application number: CN202211112097.6A
Authority: CN
Inventors: 郑祖爽; 梁飞; 宋启义; 李成云; 赵国伟
Original assignee: Beijing Xin Kang Peisen Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Xin Kang Peisen Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-09-13
Filing date: 2022-09-13
Publication date: 2024-03-22

Abstract

本发明提供一种吡仑帕奈杂质的制备方法，包括如下步骤：S1：化合物A与联硼酸频那醇酯反应，得到化合物B；S2：化合物B与化合物C反应，得到化合物D；S3：化合物D和NaNO₂反应，得到重氮盐，再与CuBr反应，得到式I化合物；。本发明为吡仑帕奈杂质的合成提供了新思路，本发明提供的合成方法起始物料易得、操作安全简洁。

Description

一种吡仑帕奈杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种吡仑帕奈杂质的制备方法。

背景技术

吡仑帕奈是由卫材筑波研究所研发的一种创新性抗癫痫药物，该药是一种高选择性、非竞争性的AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸)型谷氨酸受体拮抗剂，可通过靶向抑制突触后膜AMPA受体的谷氨酸活性，减少与癫痫发作相关的神经元的过度兴奋，从而达到治疗癫痫的效果。目前，吡仑帕奈已在超过55个国家和地区(包括美国、日本、欧洲、亚洲)获得批准，用于治疗12岁及以上癫痫患者的部分性发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)。另外，吡仑帕奈已在欧洲和亚洲的50多个国家(包括美国、日本、欧洲、亚洲)获得批准，用于加用治疗12岁及以上癫痫患者的原发性全面性强直阵挛发作。在美国，吡仑帕奈已获准用于4岁及以上患者的癫痫部分性发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的单药及加用治疗。

药物中含有的某些杂质可能具有生物活性，如果含量超过一定标准，可能会产生副作用，威胁患者的生命，直接关系到临床用药的安全性。杂质可以与药物相互作用并影响药物的有效性。化学合成药物原药的毒性和制剂中的杂质，特别是基因毒性，影响药物的安全性，在药物剂型的选择、处方的制定和工艺决策方面，杂质对产品的分析方法和储存的研究有较大影响，杂质是创新药物质量研究和安全性研究的重点。

2-bromo-6-(6'-oxo-1'-phenyl-1',6'-dihydro-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)benzonitrile(以下简称吡仑帕奈杂质，结构如下：)是吡仑帕奈生产过程中的一种工艺杂质，进口注册资料JXHL1100458将其作为可能存在的有机杂质(代号ER-348590)进行研究，其在毒性试验批中被检测到，含量高于0.10％，因此将其定入进口注册标准，对其含量进行限制。然而国内外均未有文献报道此杂质的合成路径。本发明填补了此杂质合成的空白，对吡仑帕奈的质量控制和杂质研究具有重要意义。

发明内容

本发明提供一种吡仑帕奈杂质(即式I化合物)的制备方法，包括如下步骤：

S1：化合物A与联硼酸频那醇酯反应，得到化合物B；

S2：化合物B与化合物C反应，得到化合物D；

S3：化合物D和NaNO₂反应，得到重氮盐，再与CuBr反应，得到式I化合物；

根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述反应在碱存在下进行。例如，所述碱可选自乙酸钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种、两种或更多种，作为示例为乙酸钾。

根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述反应在催化剂存在下进行。例如，所述催化剂可以为Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)₄和Pd(OAc)₂中的一种、两种或更多种，作为示例为Pd(dppf)Cl₂。

根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述反应在溶剂I中进行。例如，所述溶剂I可选自1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、DMF和DMSO中的一种、两种或更多种，作为示例为1,4-二氧六环。

根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述化合物A与溶剂I的质量体积比为1:5-1:15(g:mL)，例如为1:8-1:15(g:mL)，示例性为1:10(g:mL)。

根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述化合物A、联硼酸频那醇酯和碱的摩尔比为1:(1-3):(1-3)。

根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述反应的温度为80-110℃，所述反应的时间为1-5h。

根据本发明的实施方案，步骤S1中，所述反应在惰性气氛保护下进行，例如氩气保护下进行。

根据本发明的实施方案，步骤S1包括：将1倍量的化合物A(单位为摩尔)、1-3倍量的联硼酸频那醇酯(单位为摩尔)、催化剂、1-3倍量的碱(单位为摩尔)，加入溶剂I中，氩气保护，升温到80-110℃反应，最后经分离提纯得到化合物B。

根据本发明的实施方案，步骤S2中，所述反应在碱存在下进行。例如，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂和碳酸铯中一种、两种或更多种，示例性为碳酸钾。

根据本发明的实施方案，步骤S2中，所述反应在溶剂II中进行。例如，所述溶剂II选自1,4-二氧六环、DMF、DMSO和乙二醇二甲醚(DME)中一种、两种或更多种，作为示例为乙二醇二甲醚。

根据本发明的实施方案，步骤S2中，所述化合物B与溶剂II的质量体积比可以为1:3-1:30(g:mL)，示例性为1:10(g:mL)。

根据本发明的实施方案，步骤S2中，所述反应在催化剂存在下进行；例如，所述催化剂为Pd(dppf)Cl₂或、Pd(PPh₃)₄或和Pd(OAc)₂中的一种、两种或更多种，优选作为示例为Pd(OAc)₂。

根据本发明的实施方案，步骤S2中，所述化合物C、化合物B和碱的摩尔比为1:(1-2):(1-10)。

根据本发明的实施方案，步骤S2中，所述反应在惰性气氛保护下进行，例如氩气保护下进行。

根据本发明的实施方案，步骤S2中，所述反应的温度为60-100℃，例如70-75℃；所述反应的时间为1-5h，例如2-4h。

根据本发明的实施方案，步骤S2包括：将1倍量的化合物C(单位为摩尔)，1-2倍量的化合物B(单位为摩尔)、1-10倍量的碱(单位为摩尔)、催化剂，加入溶剂II中，氩气保护，升温到60-100℃反应，最后经分离提纯得到化合物D。

根据本发明的实施方案，步骤S3中，化合物D与NaNO₂的摩尔比可以为1:(1-2)，例如为1:(1-1.5)，示例性为1:1。

根据本发明的实施方案，步骤S3中，NaNO₂以其水溶液形式加入。

根据本发明的实施方案，步骤S3中，化合物D与NaNO₂的反应温度为0-10℃。

根据本发明的实施方案，步骤S3中，化合物D与CuBr的摩尔比可以为1:(1-2)，例如为1:(1-1.5)，示例性为1:1。

根据本发明的实施方案，步骤S3中，与CuBr反应的温度为30-50℃。

根据本发明的实施方案，步骤S3中，反应体系为氢溴酸溶液。

根据本发明的实施方案，步骤S3中，所述化合物D与氢溴酸溶液的质量体积比可以为1:10-1:30(g:mL)，示例性为1:10(g:mL)、1:20(g:mL)。

根据本发明的实施方案，步骤S3包括：将1倍量的化合物D(单位为摩尔)溶解于氢溴酸溶液，降温到0-10℃，滴加1-2倍量的亚硝酸钠的水溶液(单位为摩尔)，然后滴加1-2倍量的CuBr的氢溴酸溶液，升温30-50℃反应，最后经分离提纯得到式I化合物。

根据本发明的一种实施方案，所述制备方法包括如下步骤：

S1：在碱的存在下，化合物A和联硼酸频那醇酯与催化剂在溶剂I中混合均匀，加热反应，得到化合物B；

S2：在碱的存在下，将化合物B与化合物C、催化剂在溶剂II中加热反应，得到化合物D；

S3：将化合物D和NaNO₂的水溶液在氢溴酸溶液中反应，得到重氮盐，再与CuBr的氢溴酸的混合溶液中加热反应，得到式I化合物。

本发明还提供所述制备方法在吡仑帕奈或其制剂的质量控制中的应用。

本发明的有益效果：

虽然式I化合物与吡仑帕奈化合物相比，在氰基的邻位引入了一个溴原子，但发明人通过多方文献调研，发现若以本领域常规缺电子环的亲电取代方式引入溴是极具困难的，或者直接选用带溴的起始物料也难以合成，这是因为反应中常会使用钯催化反应，溴原子由于在氰基邻位，活性很高，无法保留。

本发明出人预料地通过使用胺基作为溴的一个替代官能团，既不影响反应，而最后又可以通过桑德迈尔反应转化为溴原子。

本发明为吡仑帕奈杂质的合成提供了新思路，本发明提供的合成方法起始物料易得、操作安全简洁，本发明为此类杂质研究的国内首创，解决了国内吡仑帕奈杂质研究的技术空白。本发明操作真实、数据可靠，所需物料易于保存，无危害，产品易纯化，且收率和纯度较高能够满足对该杂质的制备需求，对吡仑帕奈杂质的研究具有重要意义。

附图说明

图1为步骤S1制备得到的化合物B的¹H-NMR谱图，溶剂为氘代DMSO；

图2为步骤S3制备得到的式I化合物的¹H-NMR谱图，溶剂为氘代CDCl₃；

图3为步骤S3制备得到的式I化合物的液质谱图；

图4为步骤S3制备得到的式I化合物的HPLC液相谱图。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1

S1:化合物B的合成:

将化合物A(20g，1eq，0.1mol)，1,4-二氧六环(200ml，10V)，联硼酸频那醇酯(25.7g，1eq，0.1mol)，乙酸钾(29.9g，3eq，0.3mol)，Pd(dppf)Cl₂(3.7g，0.05eq，0.005mol)加入500mL三口瓶中，氩气保护，升温80℃反应2h，原料反应完毕后，将反应液加水和乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相再用饱和氯化钠洗一遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干得粗品黄色油状物。柱层析纯化：干法上样，分两批纯化，用石油醚冲下联硼酸频那醇酯，石油醚:乙酸乙酯＝5/1冲下产品。再用石油醚打浆共得43.7g，收率为88％。对所得产物进行表征，如图1所示，¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.29(s,12H),5.95(s,2H),6.91(m，3H),7.28(m，2H)，化合物B制备成功。

S2：化合物D的合成：

取步骤S1中得到的化合物B(3.7g，2eq，0.0184mol)，化合物C(3g，1eq，0.0092mol)，DME(30ml，10v/m)，三苯基膦(483mg,0.2eq,0.00184mol)，醋酸钯(207mg,0.1eq,0.00092mol)，K₂CO₃(5.0g,4eq,0.0368mol)放入100mL三口瓶中，氩气保护，升温70-75℃反应2h。

原料反应完毕后处理：加DCM/MEOH＝10/1和水萃取3-4遍，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干得土黄色固体，先用甲醇打浆，再用乙腈打浆得：淡黄色固体10g，收率为65％。

S3：式I化合物的合成

将步骤S2中制备的化合物D(5g,1eq,0.014mol)和20％HBr(40ml,20v)溶液加入250ml三口瓶中，降温至T_内＝0-5℃，滴加NaNO₂(1.2g,1.25eq,0.0175mol)和水(7ml,1.4v/m)的混合液，10min后TLC(DCM/MEOH＝20/1)监测原料反应完毕。将CuBr(2.0g,1eq0.014mol)溶解于HBr(4ml,2v/m)中，滴加入体系，搅拌并加热至T_内＝45℃，滴毕保温反应2h。

原料反应完毕后，加水搅拌，二氯甲烷萃取两遍，合并有机相并用饱和氯化钠洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩旋干得黄色固体。乙腈打浆得淡黄色固体5.9g，收率为80％。

将步骤S3制备的产物分别进行核磁共振、液质谱图和HPLC液相谱图测试，测试的结果如图2、图3和图4所示。分析图2-4可知，MS(ES+)：m/z[M+H]+：427.9，m/z[2M+H]+：854.8。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.20-7.22(m,1H),7.47-7.60(m,7H),7.66-7.73(m,3H),8.31-8.32(m,2H),8.59(m,1H)。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

S1：化合物A与联硼酸频那醇酯反应，得到化合物B；

S2：化合物B与化合物C反应，得到化合物D；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应在碱存在下进行；

和/或，所述反应在催化剂存在下进行；

和/或，所述反应在溶剂I中进行，所述溶剂I选自1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、DMF和DMSO中的一种、两种或更多种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述化合物A与溶剂I的质量体积比为1:5-1:15(g:mL)；

和/或，所述化合物A、联硼酸频那醇酯和碱的摩尔比为1:(1-3):(1-3)；

和/或，所述反应的温度为80-110℃，所述反应的时间为1-5h；

和/或，步骤S1中，所述反应在惰性气氛保护下进行。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述反应在碱存在下进行；

和/或，步所述反应在溶剂II中进行，所述溶剂II选自1,4-二氧六环、DMF、DMSO和乙二醇二甲醚(DME)中一种、两种或更多种；

和/或，所述反应在催化剂存在下进行。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述化合物B与溶剂II的质量体积比为1:3-1:30(g:mL)；

和/或，所述化合物C、化合物B和碱的摩尔比为1:(1-2):(1-10)；

和/或，所述反应在惰性气氛保护下进行；

和/或，所述反应的温度为60-100℃，所述反应的时间为1-5h。

6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，化合物D与NaNO₂的摩尔比为1:(1-2)；

和/或，NaNO₂以其水溶液形式加入；

和/或，化合物D与NaNO₂的反应温度为0-10℃。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，化合物D与CuBr的摩尔比为1:(1-2)；

和/或，与CuBr反应的温度为30-50℃。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，反应体系为氢溴酸溶液；

和/或，所述化合物D与氢溴酸溶液的质量体积比为1:10-1:30(g:mL)。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

10.权利要求1-9任一项所述制备方法在吡仑帕奈或其制剂的质量控制中的应用。