JPH03163055A - 特に医学画像形成に用いられる化合物および錯体 - Google Patents

特に医学画像形成に用いられる化合物および錯体

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JPH03163055A JP2104390A JP10439090A JPH03163055A JP H03163055 A JPH03163055 A JP H03163055A JP 2104390 A JP2104390 A JP 2104390A JP 10439090 A JP10439090 A JP 10439090A JP H03163055 A JPH03163055 A JP H03163055A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本特許出願は、金属を錯化することができる配位子に関
する。これらの金属が放射性であるｇ：ｊには、これら
の錯体は、放射性同位体の性状に応じて特に医学画像形
成または標的放射線療法でＨ用である。
また、本発明は、前記配位子、前記金属および配位子と
金属との間の配位錯体の生戊を得ることを可能にする試
薬を含有するキットに関する。
より詳細には、本発明は、診断剤、特に脳画像形成、心
臓画像形成および血液画像形成用診断剤として使用でき
るこれらの配位子とテクネチウム９９ｍ７Ｃとの間の錯
体に関する。
脳画像形成用薬剤が満たさなければならない要件は、先
ず血液／脳関門を横断し、脳に多い濃度で比較的短時間
で沈降し且つ蓄積し且つ分析を実施するのに必要な時間
そこに止まる能力である。
このことは、錯体が化学的または生化学的生体内修飾を
受けることを必要にする。例えば、血液と細胞内媒体と
の間のｐＨ差を考慮するｐＨ変位機構は、示唆されてい
る。かくて、アミンが脳のｐＨと同様のｐＫａｉｉを有
するならば、中性アミン錯体は、一旦脳内にあるとプロ
トン化されるであろう。このようにしてＲＴｈされた錯
体は、アミンのｐＫａに鑑みて逆機構によって逃げるこ
とができないような程度に脳内でトラップされる。同様
に、この錯体は、化学的変性を受けることがある。これ
は、親油性錯体が脳内に浸透しないより親水性の錯体に
軽時的に変換するＨＭ−ＰＡＯの場合に真実である。こ
の第二錯体の正確な性状および働いている機構は、従来
、解明されていない。
また、活性基の酵素加水分角９は、ｒＮ，Ｎ’　−１．
２−エチレンジイルーＬ−ビスーＬ−システインジエチ
ルエステルＪ　　（９９”ＴｃＥＣＤ）で観察されるよ
うに生ずることが可能である。脳内の滞留時間が２つの
異性体の場合に異なる結果、エステルは加水分解してＬ
，　Ｌ立体異性体を与え且つＤ，Ｄ異性体を与えない（
半減期は、前者の場合には１４４０分よりも長く、後者
の場合には３０分未満である）。
働いている機構がどのようなものであっても、脳画像形
成の文脈で理想的な錯体は、良好な生体外安定性を有し
ていなければムらず、脳内で迅速に固定しなければなら
ず、且つ弱い生体内安定性、即ち、生体内修飾または変
換の能力をＨしていなければムらない。
心臓画像形成用Ｍ剤に関する確立された教示と対照的に
、これらは、必ずしも陽イオン錯体からなることを必要
としないらしいが、決定的因子は、それらの親油性であ
るらしい。
錯体の親油性は、錯体にマクロファージなどの血液細胞
を標識し、かくて炎症および感染の検出を可能にする能
力を付与する。
９９ｓ 医学画像形成に選ぶ放射性同位体は、　　Ｔｃ？ある。
現在、９　９ｍ　Ｔ　Ｃ　！ｌＩ識できる「冷キット（
ｃｏｌｄ　ｋｉｔ）　Ｊは、まだ市販されておらず（Ｍ
ＩＢＩ：心臓画像形或）、または脳画像形成、心臓画像
形成および炎症部位画像形成の応用において或る不利を
有する（ＨＭＰＡＯ　：脳画像形成、炎症部位画像形成
）。９９１ＴＣは、一般に、ベルテクネテート（ＴｃＯ
４　）の形態で人手できる。
冷キットは、ベルテクネテー｝　９９１Ｔ　ｃ■　　一
溶４ 液によって再構成後、所望の錯体を与える非放射性成分
の親浦化組成物からなる。理想的には、再構成後の錯体
の安定性は、キットが数時間にわたって利用できるよう
に十分に高くなければならない。現在の錯体でしばしば
遭遇する１つの問題は、９９１Ｔｃ錯体が長い時間にわ
たって十分に高い安定性を保証しないことである。
更に、今口までに提案された配α子は、通當、高価な製
法を要する複雑な化学構造を有する。
画像形成、特に脳、心臓および血液細胞、例えば、マク
ロファージの画像形成を可能にする多目的用途用診断剤
を提案する目的で、新規の親油性中性配位子は、本発明
に従って捜し求められている（配位子ほこの目的に必要
とされる最良の仕様をＨし且つ前記不利を解消する）。
事実上、本発明の主題は、下記一般式 〔式中、Ｒ　およびＲ３は互いに独立にＨ１アル１ キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリー
ルアルキルまたはアルキルアリール基、複素環、または
非置換または置換基（特に１以上のヒドロキシルまたは
アルコキシ基、またはハロゲンによって置換されている
か置換されていない基）を表わし； ｎは１〜５の整数を表わし； ｉは各々の場合に１〜ｎ −Ｃ− の値を取り； ル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシアルキル、アミド、アシルまたはカ
ルボキシアルキル基または塩、または後者のアルキルエ
ステルを表わし；またはｉｉ Ｒ　およびＲ５は一賭にオキソ基を形成し４ Ｒ　およびＲ７はＨを表わすか、 ６ は一結にオキソ基を形成し Ｒ６およびＲ７ Ｘは少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員複
素環を表わし、または を表わす場合には、Ｘは式 Ｃ　　　　　ＳＲ１ｏ （式中、Ｒ８およびＲ９は独立にＨ１アルキル、アリー
ルまたはアリールアルキルを表わし、Ｒ１ｏはＨ１アル
キル、アリールまたはアリールアルキルを表わす） を表わす〕 に対応する新規化合物である。
本願におけるアシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、
カルボキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコ
キシは、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分技鎖
を意味すると理解される。
同様に、アルケニルなる用語は、直鎖または分技鎖、好
ましくは炭素数２〜１０のものを意味する。
アリールなる用語は、フェニルまたは置換フェニル基を
意味する。
シクロアルキルまたはシクロアルケニルなる用語は、炭
素数５．６または７の環を意味する。
少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員環は、
式■ 〔式ψ、ｍは０または１であり、 ＡはＯ，Ｎ−Ｒ，，またはＣＨ−Ｒ，．（式中、Ｒ１１
はＨまたは置換または非置換アルキルまたはアリールを
表わす）である〕 で表わされる化合物の１つまたはそのデヒドロ誘導体の
１つを意味すると理解される。
かかる複索環の例は、芳香族基、例えば、ビロリル、イ
ミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ビリジニルま
たはビリミジル基である。
それらは、ＮまたはＡに隣接の不飽和炭素によって式１
の配位子に結合できる。
より詳細には挙げられる本発明に係る式１の化合物は、
ｎが２または３である化合物、そしてまたＸが Ｈ またはＣＨ２−ＳＲ１ｏであるものである。
特に、Ｒ１０がトリチルである化合物は、挙げられる。
より詳細に挙げられる化合物は、一般方式で、ｉｉ の、またはＲ　およびＲ５がＨであり、４ ｎ−１であるならば、 ｉが１〜 であるものである。
最後に、Ｒ　およびＲ３が互いに独立にＨ，１ Ｃ　Ｈ　３、ＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）３またはＣ，Ｈを表
わす化合物は、挙げられる。
本発明に係る若干の化合物は、式■： ５ 記で与えた意味を有する） に対応する。
ｉｉ 特に挙げられる式■の配位子は、Ｒ４、Ｒ５ががＨであ
るものである。
特に興味がある弐■の酷位子の例は、下記の化合物であ
る。
１）Ｒ１、Ｒ３−ＣＨ３またはＣ　２　Ｈ　ｃ，、ｎ−
２、２） １　　　２　　　１　　　２ Ｒ２鱈Ｒ４ＩｌｌｌＲ４−Ｒ５鱒Ｒ５−Ｈ；Ｒ１ｌｌｌ
ＩＣＨ３、Ｒ３−ＩＩＩＩＣＦ３、ｎ−２、３） １　　　２　　　１　　　２ Ｒ２−Ｒ４−Ｒ４−Ｒ５−Ｒ５−Ｈ　；Ｒ１書ＣＦ３、
Ｒ　３　”　Ｃ　Ｈ　３、ｎ−１、１　　　２　　　１
　　　２ Ｒ　２　−　Ｒ　４−　Ｒ　４＝　Ｒ　５麿Ｒ　５−　
Ｈ　；４） Ｒ１”Ｒ３”Ｃ　（ＣＨ３）３、ｎ−２、５） １　　　２　　　１　　　２ Ｒ２−Ｒ４−Ｒ４−Ｒ５−Ｒ５−Ｈ　；Ｒ１−Ｒ２−Ｒ
３−ＣＨ３、ｎ−２、 １　　　２　　　１　　　２ Ｒ４″″Ｒ　４”　Ｒ　ｓ″″Ｒ　５’″Ｈ；６） Ｒ　１−　Ｒ　３　”　Ｃ　Ｈ　３、ｎｗｍ　３、１２
３１２３ Ｒ２−Ｒ４−Ｒ４−Ｒ４−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ５−Ｈ　；本
発明に係る他の化合物は、式■： （式中、ＲＲＲＲ　　およびＲ５は− １ゝ　　２ゝ　　３１　　４ 般式■で前記で与えた意味をＨする） に対応する。
特に興味がある式■の化合物は、ｎが２であり、Ｒ２、
Ｒ４、Ｒ５がＨであるものである。
゛後者のうち、ｎが２であり、Ｒ１、Ｒ３がＣＨ　　で
あり、Ｒ２がＨである例が与えられる。
３ 本発明に係る他の化合物は、 式Ｖ： ｉｉ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＳＲ１ｏ
は一般式ｌの定義の場合に前記で与えた意味を有する） に対応する。
より詳細には、Ｒｌｏがトリチルであり、ｎが２ｉｆ または３であり、Ｒ４、Ｒ５がＨである式Ｖの化合物が
、挙げられる。
後者のうち、Ｒ１、Ｒ３がＣ　Ｉ｛　３であり、Ｒ２が
Ｈである一例が与えられる。
本発明に係る他の化合物は、一般式■：（式中、Ｒ０〜
Ｒ７は前記で与えた意味を有する）に対応する。
式■の化合物のうち、Ｒ６、Ｒ７がＨであり、Ｘが複素
環を表わすものが、挙げられる。
ｉｆ Ｒ４、Ｒ５がＨであるものも、挙げられる。
ｌ１ ｎが２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がＨ１Ｒ１、Ｒ
３がＣ　Ｈ　３またはＥｔ，Ｘがビロリル基である式■
の化合物が、例として挙げられる。
本発明の更に他の主題は、本発明に係る化合物の製法で
ある。
事実上、 これらの化合物は、 式 ０ ｌＩ Ｘ−Ｃ−Ｈ のホルミル基で置換されている複素環Ｘをアセト二トリ
ル中でＮ　ａ　Ｂ　Ｈ　４の存在下で式ｉｆ ＮＨ　　−　（ＣＲ４Ｒ５）。一ＮＨ２のジアミノア２ ルキレンのアミン官能基と反応させることによりて生成
できる。
Ｃ　　　ＳＲ，ｏ， である時には、式 ＥｔＯ−ＱＣ−ＣＲ８Ｒ９−ＳＨのチオアセテー｝　（
＊にチオ酢酸エチル）のエステル官能基をＥｔＯＨφで
Ｎ２の存在下でジアミノアルキレン１ｉ ＮＨ２（Ｃ　（Ｒ４Ｒ５））。一ＮＨ２のＮＨ２官能基
と反応させ、所望ならば、次いで、ＳＨ官能基はアルコ
ールＲ　１ｏＯ　ＨによってＳ　Ｒ　ｘａ誘導体の形態
で得られる． 最後に、 である時には、式　Ｘ（ＣＲ６Ｒ７）ＮＨ２のアミンは
、酸官能基をペプチド化学で通例の活性化基で活性化し
、Ｎ　Ｈ　２官能基を同様に通例の保護基によって保護
することによりアミノ酸ｉｉ ＨＯＯＣ　（ＣＲ４Ｒ５）。−１−　Ｎ　Ｈ　２と反応
させる。
すべての場合に、結果は、式■ の化合物である。
式■の生威物は、 その後に式■ のジオンと反応させて、本発明に係る式（１）の化合物
を得る。
本発明に記載の化合物は、金属との錯体を生成できる配
位子として有用である。これらの錯体を生体内注射する
時には、それらは、大脳または心筋細胞に親和力を示す
ことができる。同様に、それらは、白血球を標識するの
に使用でき且つ漂識された白血球は、炎症部位を検出す
るために生体内注射できる。標識するのに使用する同位
体に応じて、化合物は、画像形成剤として、または標的
放射線療法におけるパイロット剤として使用できる。
本発明に係る化合物は、すべての形態で生ずることがで
き、酸性または塩基性であることができる。
本発明に記載の化合物は、直接使用でき、またはモノク
ローナル抗体などの担体タンパク質にカップリングでき
る。それらの役割は、金属をタンパク質にカップリング
させることである。
それゆえ、本発明の史に他の主題は、本発明に記載の化
合物と放射性または常磁性金属イオンとの配位錯体であ
る。
下記放射性同位体が、特に挙げられる：Ｉｎ．　　　Ｉ
ｎ，　　Ｇａ，　　Ｇａ，　　ｌ５７Ｇｄ、１１１　　
　　１１３ｍ　　　　８７　　　　８ｇ２０１　　　　
１１７＋ｅ　　　　８４　　　　１８ＢＴ　ｉＳＳ　ｎ
　ｓ　　Ｃ　ｕ　ＳＲ　ｅ　ｓ１８８　　　　９０　　
　２１２　　　　９９　　　　９９■ＲｅＳ　ＹＳ　　
ＢｉＳ　Ｔｃ，　　　Ｔｃ，９７　　　　５１　　　　
５７　　　　１９１Ｒｕ．　　Ｃｒ、　Ｃｏ，　　　Ｏ
ｓ０本発明に係る化合物は、前記化合物を生或する分子
上の置換基である放射性ハロゲン同位体、特に　　ＩＳ
　　　Ｉおよび１３！■によってｔｌ［識して１２３　
　　　　１２５ もよい。
放射性同位体の選択は、配泣子の所明用途に依７ｊする
。
画像形成剤としての利用のためには、例えば、ＩＩＩ　
　　　１１３ｍ ９９ＩＴｃで標識され且つ　　Ｉｎ，　　　　Ｉｎ，［
ｉ７　　　　　８８　　　　　　１５７　　　　　　１
２３　　　　１３１Ｇａｓ　　　Ｇａ，　　　　Ｇｄ％
　　　Ｉ％　　　　Ｉ，２０１　　　　　１１７ｍ Ｔ　ｌ　％　　　Ｓ　ｎでも標識された配位子は、使用
されるであろう。
標識放射線療法の目的で、配位子は、例えば、１２５　
ｔ、１３１ｌ，　８４ｃｕＳ１８８Ｒｅ，　９０Ｙ，２
１２Ｂｌで標識するであろう。
それゆえ、本発明の更に他の主題は、本発明に係る配位
子と、前紀配位子と前記金属との間の配位錯体の生成を
可能にする試薬とを含白゜するキットである。
配位子は、水性／アルコール性溶液または凍結乾燥形態
であることができる。
前記試薬は、一般に、還元剤、安定剤、例えば、ｐ−ア
ミノ安息香酸、または塩基（それらの若干例は主要特許
出願に提供されている）である。
本発明に係る化合物を使用するのに好ましい方法におい
ては、化合物は、脳、心臓および感染症の医学画像形或
の目的、または炎症部位を画像形成するためのリンパ球
を漂識する目的で９９ｌｌＩＴｃを錯化するために利用
される。
それゆえ、キットは、配位子および還元剤として好まし
くは塩化第一スズなどのスズ塩を含有する。キットを作
るのに使用する金属化合物は、ぺ９９ｍ ルテクネテート　　Ｔ　ｃ　０　４−である。生成され
た錯体においては、テクネチウムは、多分、酸化物Ｔｃ
−Ｑの形態である。
本発明の他の特徴および利点は、本発明の下記例示的態
様によって説明する。
伊１１ の合成 乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中のピロール−２−カルボ
キシアルデヒド０．１モル（９．５ｇ）の溶液をアルゴ
ン雰囲気下でモレキュラーシーブ２ｇを含有する乾燥ア
セトニトリル８０ｍｌ巾のエチレン−１．２−ジアミン
０．６モル（４０ｍｌ）の溶液に加える。混合物を室温
で一晩中攪拌する。
溶媒を真空中で蒸発し、残渣をメタノール１００ｍｌに
再溶解する。１４られた溶液を水浴に入れ、ナトリウム
ボロハイドライド０．１モルを強攪拌下に少しずつ加え
る。次いで、反応混合物を２特開攪拌する。
メタノールの大部分を真空中で蒸発し、得られた浦を水
１００ｍｌに再溶解する。この溶液を水浴に入れ、水酸
化カリウム２０ｇを強攪拌下に加える。７ｇ．合物をジ
クロ口メタン５０ｍ１部分で５同抽出し、次いで、有機
柑を合流し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、次
いで、蒸発して、抽状残渣を得、この残渣をその後に６
０℃の水浴に入れ、真空をかける。最後に、粘稠な黄色
浦１４ｇが得られる（粗収率約１００％）。溶離剤とし
てのメタノール中の５％アンモニアの屁合物でのシリカ
上でのカラムクロマトグラフィーによるチェックは、よ
り極性である１つの主不純物の存在を示す。これは、塩
酸塩をエタノール中で選択的に沈殿することによって排
除する。最後に、黄色油１０ｇが得られる（収率７０％
）。これは下記工程のために十分な程純枠である。
２．４−ペンタンジオン１２ミリモル（１．２ｍｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌ中の（１）１０ミリモル（１．
４ｇ）の溶液に加える。混合物を窒素雰囲気中で室温に
おいて３０．＋１間放置し、次いで、溶媒を真空中で蒸
発する。次いで、残る浦を水／ジクロロメタン混合物で
再抽出する。乾燥し、濾過し、次いで、蒸発されたＨ機
相は、黄色油を与え、この黄色油を溶離剤としての酢酸
エチル中の０．５％ジエチルアミンの混合物でシリカカ
ラム上で精製する。得られた最終生成物は、淡黄色の油
であり、この浦は冷凍後に再凝固する。ジイソブロビル
エーテルからの再結晶は、針の形態の真白な結晶１．５
ｇを与える（収率６６％）。
分析データ： ＮＭＲ　：下：己ｐｐｍでのシフト　１１．　　２　（
ｓ，ｂ　ｒ）ＮＨｃ　；９．６　（ｓ，ｂ　ｒ）ＮＨａ
　；６．７５　（Ｑｕ）６．０８　（ｑｕ）５．９８（
ｔｒ）ビロール；５．　　０　（ｓ）　ＣＨ：３．　　
８（ｓ）ＣＨ２；３．２９　（ｑｕ）．２．８３（ｔ　
ｒ）ＣＨ２−ＣＨ２：　１．９　（ｓ），２．０５　（
ｓ），Ｍｅ，Ｍｅａ１．６　（ｓ，ｂｒ）ＮＨｂ， 赤外線：　Ｎ−Ｈ、３１７４（Ｍｌ１−’、Ｃ−Ｏ、１
５９８．他のバンドは３０９０、２９７２、２８５２、
１５４４、１４６６、１４３２、１３７６、１３５７、
１３４０、１３０８、１２８０、１２５１、１１３０，
１０９７、１０２８、９９８で検出される。
質量分光測定：Ｍ／ｅ２２１．２に対応するイオン：　
−Ｍｅ　　２０６．　　１；　−Ｃ−０１７８．１　　
二　１　２７、　１　１　３、　９８、　９　５、　８
４、８０でのピークは断片化の各種の段階を表わす。
例２ モレキュラーシープ１ｇをジクロロメタン１５ｍｌ中の
例１（１）で得られた生成物１０ミリモル（１．４ｇ）
の溶液に加え、全バッチを水浴に加える。次いで、１．
１．１−｝リフルオロ−２．４−ペンタンジオン１２ミ
リモル（１、４ｍｌ）を攪拌下にバッチに加える。混合
物をアルゴン雰囲気ψで一晩中放置する。ジクロロメタ
ン相を水で１回洗浄し、乾燥し、次いで、蒸発して、黄
色油を与える。生成物を溶離剤としての酢酸エチル中の
０．　　５％ジエチルアミンの混合物でのシリカ上での
クロマトグラフィーによって精製する。淡黄色の油が得
られ、この油は冷却中で再凝固する。
次いで、生成物をヘキサン中のジイソブロビルエーテル
５％の混合物から再結晶する。微細針状の白色結晶０．
９ｇが、得られる（収率３０％）。
分析データ： ＮＭＲ　：下紀ｐｐｍでのシフト　１０．　　９　（ｓ
，ｂ　ｒ）ＮＨｃ　；９．４　（ｓ，ｂ　ｒ）ＮＨａ　
；６．７５　（ｑｕ）　、６．０８　（ｑｕ）　、５．
９８（【『）ピロール；５．３５　（ｓ）ＣＨ；３．　
８　５　（Ｓ）　ＣＨ２　；　３．　３ｇ　（Ｑ　ｕ）
、２．９　（ｔ　ｒ）ＣＨ２−ＣＨ２：　２．０８　（
ｓ）Ｍｅ　　；　　１．　　６　　（ｓ，　　ｂ　ｒ）
ＮＨｂ，赤外線：Ｎ−Ｈ　　３３６５／３３５０ｃｍ−
’Ｃ−０　　１５５４ｃｍ−’；他のバンドは２８６３
、１６０５、１３７２、　１２５２、１　１２５、１０
２１ｃｍ−’で観察された。
質量分光測定二分子イオンｍ／ｅ２７５は２５５での断
片を伴う（ＨＦの損失）。断片化図は、ピロール環およ
びエチレンジアミン骨格の存在を明示する一方、衝突ス
ペクトルはＲの追加の損失を示す。
例３ 例１および２の方法に従って、式ＩＩ１（Ｘ−ピロリル
）の下記化合物を生成した。
１）化合物ＭＲＰ２２ Ｒ　　−Ｒ　　＝Ｃ（ＣＨ　　）　　　ｎ−２、１　　
３　　　　　３　３ゝ １　　２　　１　　２ Ｒ４■Ｒ４厘Ｒ５−Ｒ５雪Ｒ２−Ｈ 分光データ ＮＭＲ　：シフト（ｐｐｍ） １０．　　７　　（ｓ，　　ｂ　ｌ）ＮＨ　　（ｃ）１
０．　　２　　（ｓ，　　ｂｒ）ＮＨ　　（ａ）６．７
７　（ｑｕ）ピロリル ６．０９　（ｑｕ）ピロリル ５．９９　（ｔ　ｒ）　ピロリル ５．　　３５　（５）ビロリル ３　−　９　０　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　２３．　５　２
　（　ｑ　ｕ　）　Ｃ　Ｈ　２２．　９０　（　ｔ　ｒ
）　ＣＨ２ １．５　（ｓ，ｂ　ｒ）ＮＨ　（ｂ） １．３２　（Ｓ）ＣＨ３ １　．２　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　３ 質ｆｉ：Ｅ１　　７０ｅＶ Ｍ＋Ｍ／Ｚ　　３０５ａｍｕ 断片２４８、１９８、１９６、１８４、１６９、１４０
　（ＢＰ）　、８０ ＣＨＮ；計Ｗｌｉｉｌｉ　　　　　　　　実測値Ｃ　　
７１．　　１１　　　　７０．　７７Ｈ　　１０．　２
３　　　　１０．　４０Ｎ　　１３．　７８　　　　１
３．　　７６２）化合物ＭＲＰ３０ １　　　２　　　３ Ｒ　５　−　Ｒ　５　＝　Ｒ　５　””　Ｒ　２　”　
Ｈ分光データ ＮＭＲ　：シフト（ｐｐｍ） １　１．０８ＮＨ　（ｃ） １０．０５ＮＨ　（ａ） ６．７５　（ｑｕ）ビロリル ６．９９　（ｑｕ）ビ９リル ５．９９　（ｂｒ）ピロリル ４．９７　（Ｓ）ピロリル ３　．７　８　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　２３　．　３　５
　（　ｑ　ｕ　）　Ｃ　｝１２２．　８０　（　ｔ　ｒ
）　ＣＨ２ ２．０３ＣＨ３ １．９１ＣＨ３ １．７５　（ｑｕａｄｒ）ＣＨ２ １，６　（ｂ　ｒ）ＮＨ　（ｂ） 質Ｗ：ＥＩ　　７０ｅＶ Ｍ”Ｍ／２　　２３５　（ＢＰ） 断片：１９２、１５７、１５５、１２６、１１３、９８
、８０ ＣＨＮ：計算値　　　　　　　大測値 Ｃ　　　６６．　　８ｇ　　　　　６７．　　６４Ｈ　
　　　８．９４　　　　　　　８．９６Ｎ　　　１７．
　　８７　　　　　　１７．　　７１３）化合物ＭＲＰ
２１ 分光データ ＮＭＲ　：シフト（ｐｐｍ） １０．９　（Ｓ．ｂｒ）ＮＨ　（ｃ） ９．　４　（Ｓ，　　ｂ　ｒ）　ＮＨ　（ａ）６．７５
　（ｑｕ）　　ピロリル ６．０８　（ｑｕ）ピロリル ５．９８　（ｔ　ｒ）ピロリル ５．　　３５　（ｓ）　ＣＨ ３　−　８　５　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　２３．３８　（
ｑｕ）ＣＨ２ ２．９ＣＨ２ ２　−　０　８　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　３１．　　６　
　（ｓ，　　ｂｒ）ＮＨ 質ｆｉｋ：Ｅｌ　　　７ＱｅＶ Ｍ＋Ｍ／Ｚ　　２７５ａｍｕ 断片Ｍ／Ｚ２５５、１６６、 ８０　　（ＢＰ） ＣＨＮ　：計算値 Ｃ７０．７７ Ｈ１０．２３ Ｎ１３．７６ ４）化合物ＭＲＰ２３ Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｍｅ，ｎ−２、 １　　　２　　　１　　　２ Ｒ４−Ｒ４−Ｒ５−Ｒ５−Ｒ２−Ｈ 実測値 ７１．１１ １０．４０ １３．７８ １２７、 （ｂ） １０９、 分光データ ＮＭＲ　：シフト（ｐｐｍ） １２．１５　（ｂｙ）ＮＨｃ ９．８５　（ｂｖ）ＮＨａ ６，９０　ピロリル ６．１０　ピロリル ６．０５　ビロリル ６，１０　ピロリル ４．　２　６　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　２３．　９　４　
（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　２３．６０　（ｔ　ｒ）ＣＨっ ３、３　１　（Ｑ　ｕ）　ＣＨ２ ３．　　１　８　（ｔ　ｒ）　ＣＨ２ ２．　８　５　（　ｔ　ｒ　）　Ｃ　Ｈ　２２−　　１
　８　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　３２　．　０　４　（　ｓ
　）　Ｃ　｝１３１　．９　４　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　
３１　−　８　２　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　３１．７０　
（ｂ　ｒ）ＮＨ （異性体混合物） ［量：Ｍ　　Ｍ／Ｚ　　２３５ 断片２２１、１６３、１２７、 ８０　　（ＢＰ） ５）化合物ＭＲＰ２７ １１２、 １　１０、 分光データ ＮＭＲ　：シフト（ｐｐｍ） １　１．　４　（ｂ　ｒ）　ＮＨ　（ｃ）９．　　９　
（ｂ　ｒ）　ＮＨ　（ａ）６．７５　（Ｑｕ）ＣＨビロ
リル ６．１０　（ｑｕ）ＣＨピロリル ６．９７　（ｔ　ｒ）ＣＨピロリル ５．００　（ｓ）ＣＨピロリル ３　−　８　５　（　ｓ　）　Ｃ　Ｈ　２３．３２　（
ｑｕ）ＣＨ２ ３　．　８　５　（　ｔ　ｒ　）　Ｃ　Ｈ　２２、３１
（ｑｕ） ２．１９　（Ｑｕ） １．５　（ｂｒ）ＮＨｂ １−　　１　５　（ｑ　ｕ　ａ　ｄ　ｒ）　ＣＨ３質ｆ
ｉ：ＥＩ Ｍ＋Ｍ／Ｚ ７０ｅＶ ２４９ 断片１４１、１２８、１１２　（ＢＰ）　、８０例４ この化合物は、 次式を有する。
アミンの合成 １．１，　　（ａ）　　窒素雰囲気中で、モレキュラー
シーブ１ｇ１次いで、非常にゆっくりと、アセトニトリ
ル８ｍｌ中のビリジン−２−アルデヒド１．９ｍｌ　（
２０ｍＭ）の溶液をアセトニトリル２０ｍｌ中のエチレ
ンジアミン８ｍｌ　（　１　２　０　ｍＭ）の混合物に
加える。
（ｂ）混合物を室温で一晩中攪拌する。
１．　　２．　　（ａ）溶媒の大部分を蒸発する。
（ｂ）メタノール２０ｍｌを加え、反応フラスコを氷俗
に入れる。
（Ｃ）次いで、ナトリウムボロハイドライド０．８ｇ　
（２０ｍＭ）を加える。
（ｄ）反応媒体を常温で２１１５間攪律する。
１．３．　　（ａ）メタノールを蒸発し、水２０ｍｌを
残渣に加える。
（ｂ）溶液を水浴に入れる。ＫＯＨ　　４ｇをそれに加
える。
（ｃ）混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合流
し、無水Ｋ　２　Ｃ　０　３上で乾燥する。
１．４．　蒸発後、赤味がかった油３．１ｇが得られる
（粗収率約１００％）。
ＴＬＣ　　Ｓｌ０２　ＭＥＯＨ／４％ＮＨ４０Ｈ２，　
　　Ｎ−２−（ピリジルメチル）　−Ｎ’　−４アミン
の合成 ２．１．　　（ａ）粗生成物１　（３．　　１ｇ；２０
ｍＭ）をＣ　Ｈ　３　Ｃ　Ｈ　　２　０　ｍｌに再溶解
する。
（ｂ）アセチルアセトン２４ｍＭ　（２．４ｍｌ）を加
える。
（ｃ）混合物を室温で攪拌下にモレキューシーブ約１ｇ
と一晩中反応させる。
２．　２．　　（ａ）溶媒の最大量を蒸発する。
（ｂ）水１００ｍｌを注ぎ、混合物を Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｉ　２で抽出する。
（ｃ）有機相を乾燥し、濾過し、次いで、蒸発し、赤褐
色の油２．８ｇが得られる。
ＴＬＣ　　Ｓｉ０２／メタノールは、数種の着色不純物
の存在を示す。
２．３　　精製 （ａ）Ｓ　ｉ０２、酢酸エチル／０．５％ＤＥＡ溶離剤 （ｂ）生成物は、この系で部分的に分解する。
（ｃ）最後に、ＳｉＯ２／メタノール上でのＴＬＣで単
一のスポットを示す黄赤色の油０．６ｇが得られる。
Ｒ量分光：ＭＴ　　Ｍ／Ｚ２３３ ４％ ３％ １　２％ １００％ ２０％ ２７％ ＮＭＲ Ｍ／２１７６ Ｍ／Ａ　１　４　７ Ｍ／２１２１ Ｍ／Ｚ１０９ Ｍ／Ｚ　　　９２ Ｍｅ Ｍｅ ＣＨ２−ＣＨ２ ＣＨ２−ＣＨ２ ＣＨ２ ９２Ｓ ０１Ｓ ８２ｔ　『 ３９ｑｕ ９３Ｓ 例５ ４０）の合或 化合物は、下記式に対応する。
ＣＨａ 化合物は、 下記式を有する。
反応スキームは、 次の通りである。
１．ＩＮ−（２−アミノエチル）−２−チオ１．　　１
．　　１．　　（ａ）無水エタノール２７ｍｌ中のチオ
酢酸エチル３３ｍｌ　（０．３０Ｍ）の溶液を無水エタ
ノール５０ｍｌ中のエチレンジアミン１０ｍｌ（０．１
５Ｍ）の乾燥窒素下で１０℃の内温に維持された（水浴
）溶液にゆっくりと加える。
（ｂ）混合物を室温で一晩中反応させる。
１．１．２．　　（ａ）白色沈殿を迅速に濾過し、アル
コールで洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、次いで、
窒素雰囲気下で乾燥する。
（ｂ）下記工程で迅速に使用される白色固体１７．６ｇ
（収率８８％）が得られる。
合成 １．　　２．　　１．　　（ａ）　｝リフェニルメタノ
ール２８．２５ｇ　（０．ＩＩＭ）をトリフルオロ酢酸
１００ｍｌ中の（１）１３．４ｇ　（０．１Ｍ）の溶液
に加える。
（ｂ）ｐＪられた褐色の溶液を３０秒間攪拌し、次いで
、真空中で蒸発して、暗褐色の浦を与える。
（Ｃ）後者をエーテル５００ｍｌでこすって、白色沈殿
を与え、この沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空中
で乾燥する。
（ｄ）白色粉末５１ｇが、得られる（収率８０％）。
１．２．２．（ａ）（２）１０ｇ　（２０ｍＭ）をＩ　
Ｍ　　Ｎ　ａ　Ｏ　Ｈ　３　０　ｍｌと酢酸エチル１０
０ｍｌとの間に分ける。
（ｂ）有機相を水洗し、次いで、水／塩で洗浄し、無水
炭酸カリウム上で乾燥する。
（ｃ）溶液を濾過し、次いで、蒸発し、黄色油が得られ
、この油をエタノール４０ｍｌに再溶解する。
（ｄ）この溶液を冷蔵匝に一晩中入れる。
（ｅ）形成された結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾
燥する。
（ｆ）クリーム状自色生成物７．０ｇが、得られる（収
率９０％）。
ＩＲ−３２６０，３０９０、３０５０、１６３０、１５
５０　．１４８５、１４４０、７６０，７５０、７４０
。
ＮＭＲ　　ＩＨ　　Ｓ１．　２３　（ｂｒ，　Ｓ，　２
Ｈ，ＮＨ２） ２．　　６３　　（ｍ． ２．　　９９１ｍ． ３．　　１３　　（Ｓ． ６．　　３６　　（ｍ． ７，　１〜７． ２Ｈ， ２Ｈ， ２Ｂ， ＩＨ， ５　（ｍ． ＣＨ２ＮＨ２） ＮＨＣＨ２） ＣＯＣＨ２Ｓ） ＣＯＮＨ） １５Ｈ．アリール） ２．１．　　（ａ）乾燥窒素下で、（２）　１．　８８
ｇ（５ｍＭ）をモレキュラーシーブ０．５ｇを含有する
アセトニトリル１５ｍｌに溶解する。
（ｂ）アセチルアセトン０．６ｍｌ　（６ｍＭ）をこの
溶液に加え、混合物を室温で一晩中反応させる。
２．２．　　反応混合物を濾過し、真空中で蒸発した後
、反応混合物は費色浦を与え、この浦を溶離剤としての
ジクロロメタン中のメタノールの勾配でのシリカ上で精
製する。最後に、買色の固体２．２ｇが得られる。
２．３．　　酢酸エチルとジイソプロビルエーテルとの
混合物からの再結晶は、白色の結晶１．５２ｇを与える
（収率６５％）。
２．４．　　ＮＭＲ　　Ｓｌ．６３　（ｂｒＳ，２Ｈ，
ＮＨ２） １．８８　（Ｓ．３Ｈ，ＣＨ３） ２．０１　（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ３） ３．　０　５　（ｍ，　２　Ｈ，　Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｈ　２
）３．１３　（Ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２Ｓ）３．１８　（
ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ） ７．　１〜７．　５／ｍ，　　１　５Ｈｍ，アリール質
量分光 十 Ｍ　　　　Ｍ／２４５８　　　　　　１％Ｍ／２　　　
２４３　　　１００％ Ｍ／２　　　２１５　　　　２８％ Ｍ／２　　　１６５　　　　３７％ 例６ 化合物ＭＲＰ２６は、 下記式に対応する。
反応スキームは、 次の通りである。
１．　　　Ｎ−フモックーＮ’　−　（２−ピロリルメ
１．１．　　（ａ）２−ビロリルアミノメチル２００ｍ
ｇ　（２．０９ｍＭ）をトリエチルアミン０．　　１　
６ｍｌ　（２．　　２ｍＭ）を含有するＤＭＦ１０ｍｌ
に溶解する。
（ｂ）フモックグリクＯＦ５フェニル１ｇ（２．０９ｍ
Ｍ）を迅速に加える。
（ｃ）混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌する。
１．　　２．　　（ａ）混合物を真空中で濃縮し、次い
で、残る油を水／ジクロ口メタン混合物で抽出する。
１．　３．　　（ａ）有機相の蒸発の結果として得られ
る帯黄色の油をＣＨ２Ｃ１２／ヘキサンから再結晶する
。
（ｂ）最後に、クリーム結晶０．７７ｇ（１．９ｍＭ）
が得られる（収率約９０％）。
１．４．　　保護の除去をＤ　Ｍ　Ｆ　　９　ｍｌ　＋
　Ｄ　Ｅ　Ａ１ｍｌで行う。１時間後、溶媒の大部分を
真空中で蒸発する。得られた粗生成物を縮合工程で迅速
に使用する。
２．　　１．　　（ａ）粗生成物（４）をＮつ下でＣ　
Ｈ　３　Ｃ　Ｈ　　１　０　ｍｌに溶解する。
（ｂ）アセチルアセトン０．４ｍｌ　（４ｍＭ）を加え
る。
（ｃ）１５分後、白色沈殿が形成される。反応混合物を
一晩中攪拌状態に保つ。
２．２．　　溶媒の大部分を真空中で蒸発する。
粗生成物を溶離剤としての酢酸エチル中の０．５％ＤＥ
Ａでシリカ力ラム上で精製する。わずかにいＭ色の固体
０．４ｇが単離される。
２．　　３．　　（ａ）これを酢酸エチル１５ｍｌから
再結晶する。
（ｂ）白色結晶０．２６ｇが、俣られる（ｋｋ終収率５
０％）。
ＴＬＣ　　ＣＨ２Ｃｌ２　９５／ＭｅＯＨ　　５ＡｃＯ
Ｅｔ／０．　　５％ＤＥＡ ＮＭＲ　　（ｐｐｍ）１０．８　　（ｓ，ｂｖ）；９．
４　　（Ｓ，ｂｒ）；ＮＨ６．７５　　（ｑｕ）　　；
６，１２　（ｑｕ）　、６．０１　（ｔ　ｒ）ピロール
５．１　（Ｓ）ＣＨ；４．３５　（ｄ）ＣＨ２；３．　
９　（ｄ）　ＣＨ２　　１．　８５　（Ｓ）　；　２．
　０　５（Ｓ）ＣＨ３、ＣＨ３；　１．６　（Ｓ）ＮＨ
質量（Ｅｌ，７０ｅＶ） Ｍ”Ｍ／Ｚ　　２３５．断片１３５、１１２、１００，
９４、８０ ＣＨＮ　　　計算値　　　　　　　実測値Ｃ　　　６１
．　　２８　　　　　５９．　　８６Ｈ　　　　７．２
９　　　　　　　７．１８Ｎ　　　１７．　　８７　　
　　　　１７．４５例７ この化合物は、ＲＲ　　がエチル、Ｒ２、１ゝ　　３ Ｒ４、Ｒ５がＨ，Ｘがピロリルである式■に対応する。
例９に記載のプロトコールと同様のブロトコールに従っ
て、化合物を生或した。
ＮＭＲシフト（ｐｐｍ） １０．８４　（ｓ，ｂｒ）ＮＨ ９．００　（ｓ，ｂ　ｒ）ＮＨ ６．７１　（ｑｕ）ピロール ６．０８　（ｑｕ）ビロール ６．００　（ｓ）ピロール ５．　　１４　（ｓ）　ＣＨ ４．３６　（ｄ）ＣＨ２ ３．　　９３　（ｄ） ２．３２　（ｑｕ） ２．１４　（ｑｕ） １　−　５　（　ｑ　ｕ　）　Ｃ　Ｈ　３質量（Ｅｌ，
７０ｅＶ） Ｍ＋Ｍ／Ｚ−２．６３ 断片１８９、１３６、１２８、１１７、９３、７２ 例８ テクネチ〜ウム錯体 エタノール性塩溶液中で、前記配位子は、還元剤の存在
下でベルテクネテート（商業的供給者から得られる）と
反応して（塩基または安定剤、例えば、ｐ−アミノ安息
香酸有無）、テクネチウム配位子錯体を与える。還元剤
は、下記のものから選ぶことができる：スズ（■）、亜
二チオン酸ナトリウム、ホルムアミジンスルフィン酸、
ヒドラジンまたは適当なレドックス電位を有する他の通
常の還元剤。
κ位子４−ｇ１エタノールｌｍｌ，塩水溶液９９ｍ （ＮａＣｌ，０．９％）１ｍｌ、　　ＴｃＯ４　（塩水
溶液０．５ｍｌ以下および脱ガス水に溶躬しノてのＳ　
ｎ　Ｃ　１　２　　２　０　μｇを逐次１０ｍｌのフラ
；コに導入する。混合物を室温で３０分間反応さ１る。
シリカゲル上での反応生成物のＴＬＣ（ＩＴＬＣ−ＳＧ
）は、ＭＥＫ　（メチルエチル４トン）で移行するが塩
水溶液では移行しない親ｈ性生成物の存在を示す。親油
性化合物は、１｛ＰＬＣによってクロマトグラフィーに
かけることができ且つ逆相クロマトグラフィー保持体上
１：保持される。
２）非配位塩基の存在下での錯体（１）の合が配位子４
■、１．２′−ビピリジル５鯛ｇ，工多９９ｍ ノールｌｍｌ，塩水溶液１ｍｌ、　　Ｔ　ｃ　Ｏ　４−
のｎ液０．５ｍｌ以下および脱ガス水に溶解したでのＳ
　ｎ　Ｃ　ｌ　２　　２　０　μｇを逐次溶液１０ｍｌ
に導入１る。反応を例３（１）と同様に実施する。
３）ヒドロキシルイオンの存在下における錯０（１）の
合成 配位子４ａ＋ｇ，エタノール１ｍｌおよび塩水溶液１ｍ
ｌを１０ｍｌのフラスコに逐次導入する。ｐＨをＮａＯ
Ｈによって９．５に調節する。
９９”Ｔ　ｃ　Ｏ　４０　．　　５　ｍｌ以下およびＳ
　ｎ　Ｃ　１　２２０μｇを加える。反応を例３（１）
と同様に実施する。
配位子４ｇ＋ｇ，ｐ−アミノ安息香酸８０μｇ１エタノ
ール１ｍｌ、塩水溶液１ｍｌ、９９１１ＴｃＯ　　−の
４ 塩溶液０．５ｍｌ以下およびＳｎＣｌ２　２０μｇを１
０ｍｌのフラスコに逐次導入する。反応を例３（１）と
同様に実施する。
５）／１！石酸スズとの錯体（１）の合成配位子４請ｇ
１エタノールｌｍｌ，塩水溶液１ｍｌ，９９ｌＴｃＯ４
−の塩水溶液０．５ｍｌ以下および溶液中の酒石酸スズ
（ｎ）５０μｇを１０ｍｌのフラスコに逐次導入する。
反応を例３（１）と同様に実施する。
６）　−！！！！ＴＣ　Ｎ−　（２−　＜ＩＨ−ピロリ
ルメ配位子４■を使用して、反応を９１Ｊ３（１）と同
様に実施する。ＨＰＬＣによって得られる親油性化合物
の保持時間は、錯体（１）のものと異なる。
７）異なる温度での錯体（１）の合成 配位子４■、エタノール１ｍｌ、塩水溶液１ｍｌ，９９
ｌｌＴｃ０４−の塩水溶液０．５ｍｌ以下およびＳｎＣ
１２　２０μｇを１０ｍｌのフラスコに逐次導入する。
フラスコおよび内容物を２０℃、４０℃および１００℃
の水浴に３０分間で移す。分析を例３（１）と同様に実
施する。
８）異なる量の反応体での錯体（１）の合成ａ）配位子
４■の代わりに配位子１．４ｍｇを使用して、例３（１
）に記載の反応を実施する。
ｂ　）　Ｓ　ｎ　Ｃ　１　２　　５、１０，２０および
５０μｇを使用して、例３（１）に記載の反応を実施す
る。
例９ ＭＲＰ２０錯体の生物分布 錯体９９″Ｔｃ　　Ｎ　−　（２−（ＩＨ−ビロリルメ
チル））−Ｎ’　−　（４−　（ペンター３一二ンー２
−オン）〕一エチレン−１，２−ジアミン（以下ＭＲＰ
２０）を使用した生物分市研究を雌のウィスターラット
について実施した。動物は、大腿静脈に注射剤を受容し
、注射後に異なる間隔（５分、１５分、３０分、６０分
および１８０分）で殺した。３匹の動物をこれらの異な
る間隔の各々で犠牲にした。興味のある器官を除去し、
浄化し、血液を除去し、次いで、注射液から調製された
標準試料から出発して、シンチグラフィー評価をγカウ
ンターによって実施した。器官当たり、そして組織１ｇ
当たり注射された投与量の％を計算し、表１および２に
与え、クリアランス曲線を第１図に与える。
脳内での初期固定は遅いと思われるとしても、錯体は、
３特開保持され、器官当たり注射された投与量の最大２
．３５％に達する。この％は、大脳トレーサーによって
現在投与されていることを考慮すると非常に満足である
（即ち、ラット脳内での固定率２〜３％であり、これは
霊長類における４〜５％よりも高い固定率に一般に対応
する）。
血液 脳 心臓 肝臓 腎臓 ル１１ 胃 腸 １４．７０ １，０５ ｉ．ｕ ５．９ ２．４ｌ ｌ．９７ ０．８８ ２．６９ １１．５８ ０，７７ ０．８Ｂ ４．０８ ３．６８ ｌ．２３ １．１４ ５．６７ ！３．２２ ２．３５ ｌ．４３ １３．２ ５．８４ ２．２１ ２，８５ ９．３２ １２．４４ ２．０８ １ＪＩ ８．９８ ６．４５ ２．０５ ２，５１ ９．８９ ９，２７ １．６８ ０．８８ ４，２７ ７．９５ １ＪＩ ｌ．７３ １５．２７ 表２：組織１ｇ当たり注射された投与量の％血液 脳 心臓 肝臓 腎臓 肺 胃 腸 １．４９ ０６９７ ２．ｌ８ ０．６５ １．６９ ２．４ ０．３Ｂ ０．１２ １．Ｉ４ Ｉ．７４ ２，９８ ２．４８ ４、７４ ２．５ ０．９２ ０，９２ １．１０ ！．３ｌ ２．０７ ｌ．３４ ４．６５ ｌ．７９ ０．７９ ０．６８ ０．７７ ｌ．３４ １．６４ ０．７８ ５．９２ １．６２ ０．７９ １．３２ 例１０ 異なる化合物の９９１ＴＣの錯体を使用した生物分布研
究を下記プロトコールに従って雌のウィスターラットに
ついて実施した。
動物は、大腿静脈に注射剤を受容し、注射後に穴なる間
隔（５分、１５分、３０分、６０分および１８０分）で
殺した。３匹の動物をこれらの異なる間隔の各々で犠牲
にした。興味のある器官を除去し、浄化し、血液を除去
し、次いで、注射液から調製された標準試料から出発し
て、シンチグラフィー評価をγカウンターによって尖施
した。
器官当たり注射された投与量の％を計算し、表３〜５に
与え、クリアランス曲線を第２図に与える。
１）次式の化合物ＭＲ　Ｐ　２　２ 表３： 腎臓 肝臓 胃 肺 筋肉 心臓 牌臓 腸 心臓 血液 １２．７４ ２２．１２ ０．Ｂ９ ０．８４ ０．ｌ５ ０．３８ ０．２０ ４．２７ ０．１７ １３．２４ １１．２１ ２３．＄５ ０．９ｌ Ｏ．５ｌ Ｏ．０５ ０．ｌ３ ０．ｌ０ １１．８３ ０．１２ ４．２０ ９．３５ ２２．０Ｂ ０．９ｌ ０．３２ ０．０５ ０．１０ ０，０８ １４．８Ｂ ０．１０ ２．６４ ９．２９ １５．５３ ｌ．６３ ０．３２ ０．０２ ０．０７ ０．１０ １Ｂ．６４ ０．０７ １．７９ ８．０８ Ｂ．２４ １．７Ｇ ０．２５ ０．Ｏｌ ０．０４ ０．０８ ２ｇ．９８ ０．０４ ｌ．０４ ２） 次式の化合物ＭＲＰ３０ 表４ 脳 心臓 血液 肝臓 腎臓 胃 腸 肺 ０．ｌ２ Ｄ，４１ ２４．４５ ７．６３ ２．０４ Ｇ．１１ ５．９５ ４，５９ ０，０３ ０，２５ １５．１６ ６，２５ ２．ｌ３ １１ｉ．６２ ８．２１ ３，３２ ０．０！ ０．１２ ６．Ｂ２ ３．５３ ２，７７ ２３．０４ ｌ７，３ １．１５ ３）次式の化合物ＭＲＰ２１ 表５ 血液 脳 心臓 肝臓 青臓 肺 胃 腸 副腎 胸腺 １Ｇ．１２ ｌ，０５ ０ｏ７４ １３．９４ ２．５３ ｌ．２２ ｌ．２９ ４．６ ０．２１ ０．２６ ７．ｌ５ ０．９３ ０．５５ １２．７３ ３．５８ ０．９８ ｌ．３９ ７，９９ ０．ｌ４ ０，２０ ７．５６ １．ＯＢ Ｏ．６１ １３．６ｇ ４．６３ １．ｌ５ ２．ｌ７ １７．８９ ０．１２ ０．２２ ５．２Ｂ Ｏ．７７ ０，４０ ５．Ｇ８ ４．４３ ０．７０ １．４０ １７．０４ ０．０Ｂ ０．１ ４） 次式の化合物ＭＲＰ２７ ラットにおける時間にわたって器官当たり注射された投
Ｉ５ｆｊｉを示す第３図は、脳内の保持が錯体ＭＲＰ２
０のものと同様であることを示す。
血液の精製は、ＭＲＰ２７の場合にはＭＲＰ２０の場合
と同じ位良好である。
ラットにおける９９”Ｔｃ　　ＭＲＰ２６Ｍ体の生物分
布曲線を示す第４図は、特に肝臓からの非常に迅速な排
除を実証する。
【図面の簡単な説明】
第１図は錯体９９”Ｔｃ　　Ｎ　−　（２　−　（ＩＨ
−ビロリルメチル））−Ｎ’　−　（４−　（ペンター
３ーエンー２−オン）〕一エチレン−１，２−ジアミン
（ＭＲＰ２０）ｆ）９’）７５ンス曲線（組ｍｌｇ当た
りの注射量の％）、第２図および第４図はそれぞれＭＲ
Ｐ３０およびＭＲＰ２６の９９ｓ７Ｃ錯体の生物分布曲
線、第３図はＭＲ　Ｐ　２　７錯体のクリアランス曲線
を表わす。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は互いに独立にＨ、アルキ
    ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリール
    アルキルまたはアルキルアリール基、複素環、または非
    置換または置換基（特に１以上のヒドロキシルまたはア
    ルコキシ基、またはハロゲンによって置換されているか
    置換されていない基）を表わし； ｎは１〜５の整数を表わし； ｉは各々の場合に１〜ｎ （ｎ逐次（▲数式、化学式、表等があります▼）結合の
    場合） の値を取り； Ｒ＿２、Ｒ＾ｉ＿４およびＲ＾ｉ＿５は互いに独立にＨ
    、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒド
    ロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、アシル
    またはカルボキシアルキル基または塩、または後者のア
    ルキルエステルを表わし；またはＲ＾ｉ＿４およびＲ＾
    ｉ＿５は一緒にオキソ基を形成し（▲数式、化学式、表
    等があります▼） Ｒ＿６およびＲ＿７はＨを表わすか、Ｒ＿６およびＲ＿
    ７は一緒にオキソ基を形成し （▲数式、化学式、表等があります▼） Ｘは少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員複
    素環を表わし、または ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼、 を表わす場合には、Ｘは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８およびＲ＿９は独立にＨ、アルキル、ア
    リールまたはアリールアルキルを表わし、Ｒ＿１＿０は
    Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルを表わ
    す） を表わす〕 に対応することを特徴とする主要特許出願の請求項１に
    記載の化合物（主要特許出願に記載の化合物を除く）。 ２、Ｘが式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、ｍは０または１であり、 ＡはＯ、Ｎ−Ｒ＿１＿１またはＣＨ−Ｒ＿１＿１（式中
    、Ｒ＿１＿１はＨまたは置換または非置換アルキルまた
    はアリールを表わす）である〕 で表わされる化合物の１つまたはそれらのデヒドロ誘導
    体の１つである、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｘが、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピ
    ラゾリル、ピラジニルまたはピリミジニル基である、請
    求項２に記載の化合物。 ４、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ＣＨ＿２−ＳＲ＿１＿０であり、ｎが２または３であり
    、Ｒ＾ｉ＿４およびＲ＾ｉ＿５がＨであり、ｉが１〜ｎ
    または１〜ｎ−１であり、Ｒ＿１およびＲ＿３が互いに
    独立にＨ、ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５およびＣ
    （ＣＨ＿３）＿３を表わし、Ｒ＿２がＨである式 I で
    表わされる、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の
    化合物。 ５、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＾ｉ＿４およびＲ
    ＾ｉ＿５は前記で与えた意味を有する） に対応する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    化合物。 ６、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＾ｉ＿４およびＲ
    ＾ｉ＿５は一般式 I の場合に前記で与えた意味を有す
    る）に対応する、請求項１ないし４のいずれか１項に記
    載の化合物。 ７、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＾ｉ＿４、Ｒ＾ｉ
    ＿５およびＳＲ＿１＿０は一般式 I の定義の場合に前
    記で与えた意味を有する） に対応する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    化合物。 ８、ｎが２または３であり、Ｒ＾ｉ＿４、Ｒ＾ｉ＿５が
    Ｈであり、ｉが１〜ｎである式Ｖに対応する、請求項７
    に記載の化合物。 ９、Ｒ＿１＿０がトリチルである式Ｖに対応する、請求
    項７または８に記載の化合物。 １０、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼　VI （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿７は一般式 I の場合に前記で与
    えた意味を有する） に対応する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    化合物。 １１、Ｒ＿６、Ｒ＿７がＨであり、Ｘが複素環であり、
    Ｒ＾ｉ＿４、Ｒ＾ｉ＿５がＨであり、ｉが１〜ｎ−１で
    ある式VIに対応する、請求項１０に記載の化合物。 １２、式VII ▲数式、化学式、表等があります▼　VII の化合物を式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼　VIII のジオンと反応させることを特徴とする請求項１ないし
    １１のいずれか１項に記載の化合物の製法。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のホルミル基で置換されている複素環Ｘをアセトニトリ
    ル中でＮａＢＨ＿４の存在下で式ＮＨ＿２−（ＣＲ＾ｉ
    ＿４Ｒ＾ｉ＿５）＿ｎ−ＮＨ＿２のアルキレンジアミン
    のアミン官能基と反応させることによって、式VIIの化
    合物を生成する、請求項１２に記載の製法。 １４、Ｘが（ＣＲ＿８Ｒ＿９）−ＳＲ＿１＿０である時
    には、式VIIの化合物が得られ、式 ＥｔＯ−ＯＣＣＲ＿８Ｒ＿９−ＳＨのチオアセテート（
    特にチオ酢酸エチル）のエステル官能基をＥｔＯＨ中で
    Ｎ＿２の存在下でアルキレンジアミンＮＨ＿２（Ｃ（Ｒ
    ＾ｉ＿４Ｒ＾ｉ＿５）＿ｎ−ＮＨ＿２のＮＨ＿２官能基
    と反応させ、所望ならば、次いで、ＳＨ官能基がアルコ
    ールＲ＿１＿０ＯＨによってＳＲ＿１＿０誘導体の形態
    で得られる、請求項１２に記載の方法。 １５、 ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
    表等があります▼ である時には、アミンＸ（ＣＲ＿６Ｒ＿７）ＮＨ＿２は
    、酸官能基をペプチド化学で通例の活性化基で活性化し
    、ＮＨ＿２官能基を通例の保護基によって保護すること
    によりアミノ酸 ＨＯＯＣ（ＣＲ＾ｉ＿４Ｒ＾ｉ＿５）＿ｎ＿−＿１−Ｎ
    Ｈ＿２と反応させる、請求項１２に記載の方法。 １６、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合
    物と金属または放射性または常磁性金属イオンとの配位
    錯体。 １７、金属が、＾１＾１＾１Ｉｎ、＾１＾１＾３＾ｍＩ
    ｎ、＾６＾７Ｇａ、＾６＾８Ｇａ、＾１＾５＾７Ｇｄ、
    ＾２＾０＾Ｔｉ、＾１＾１＾７＾ｍＳｎ、＾６＾４Ｃｕ
    、＾１＾８＾６Ｒｅ、＾１＾８＾８Ｒｅ、＾９＾０Ｙ、
    ＾２＾１＾２Ｂｉ、＾９＾９Ｔｃ、＾９＾９＾ｍＴｃ、
    ＾９＾７Ｒｕ、＾５＾１Ｃｒ、５７Ｃｏおよび＾１＾９
    ＾１Ｏｓである、請求項１６に記載の配位錯体。 １８、金属が、＾９＾９＾ｍＴｃである、請求項１６に
    記載の配位錯体。 １９、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合
    物からなる配位子と、キットを金属の化合物の存在下で
    作る時に請求項１６、１７および１８のいずれか１項に
    記載の金属錯体の生成を可能にする試薬とからなること
    を特徴とするキット。 ２０、金属化合物が、＾９＾９＾ｍＴｃペルテクネテー
    トであり且つ配位錯体の生成をもたらす試薬がスズ塩な
    どの還元剤からなる、請求項１９に記載のキット。 ２１、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合
    物が、水性−アルコール性溶液または凍結乾燥形態であ
    る、請求項１９または２０に記載のキット。 ２２、試薬が安定剤、例えば、ｐ−アミノ安息香酸また
    は塩基も含む、請求項７ないし１３のいずれか１項に記
    載のキット。 ２３、脳、心臓および感染症の医学画像形成のために、
    または炎症部位を画像形成するためのリンパ球を標識す
    るために使用できる前の請求項のいずれか１項に記載の
    キット。 ２４、キットを作るのに使用する金属化合物が、＾９＾
    ９＾ｍＴｃペルテクネテートである、前の請求項のいず
    れか１項に記載の脳画像形成または白血球の標識の目的
    のキット。
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