JP5144497B2

JP5144497B2 - 局所脳血流診断用放射性医薬品製造用組成物

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Publication number: JP5144497B2
Application number: JP2008507373A
Authority: JP
Inventors: 昭人北島; 海太澤野; 理松島
Original assignee: Fujifilm RI Pharma Co Ltd
Current assignee: Fujifilm RI Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2013-02-13
Anticipated expiration: 2027-03-23
Also published as: US20090209740A1; EP2000154A9; EP2000154A4; JPWO2007111020A1; EP2000154A2; WO2007111020A1

Description

本発明は、脳機能イメージング法を用いた脳血流診断のために利用されるテクネチウム標識放射性医薬品の製造用組成物に関する。

脳は、生命維持を司る重要な臓器であり、脳に恒常的に送られた正常な量の血液からの酸素を取り込むことで活動する。ところが、脳血管に何らかの異常が生じることにより脳への血流量が低下又は途絶すると脳の働きが低下するだけでなく脳細胞が壊死することになる。そこで、脳の血流を診断する方法が考案されている。

脳血流イメージング剤として、従来、ジアミンジチオール（以下ＤＡＤＴとする）化合物が放射性テクネチウムと容易にキレートを形成することが知られており、その構造より脳イメージング剤として期待されてきた。しかしながら、脳への取り込みの高い化合物は、脳からの洗い出しも速いため、イメージング剤として利用できないという問題があった。

これに対し、米国デュポン社では、脳実質への保持機構としてエステル基に着目し、エステル基を導入したＤＡＤＴ化合物の検索を進めた。サルを用いたイメージングを指標として、種々のエステル基導入ＤＡＤＴ化合物を検索した結果、脳血流イメージングに最適な化合物として脳内への取り込みが高く、脳内での保持時間が長い［Ｎ，Ｎ’−エチレンジ−Ｌ−システイネート（３−）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ），ジエチルエステル（以下９９ｍＴｃ−ＥＣＤとする）をはじめとする種々の化合物がＣｈｅｅｓｍａｎらによって見出された（特許文献１）。エステル基導入ＤＡＤＴ化合物は血液−脳関門を透過して脳実質に取り込まれた後、脳内で酵素的分解を受け、極性化合物に代謝されるため血液−脳関門透過性を失い、脳実質に保持されると考えられている。

脳ホモジネートを用いた種々の実験では、９９ｍＴｃ−ＥＣＤのエステル基が脳組織中で加水分解を受け、血液−脳関門透過性のない極性化合物に迅速に代謝され、脳血流に比例して脳実質へ集積し、細胞内に長く保持されることがＷａｌｏｖｉｔｃｈらにより確認されている。また、９９ｍＴｃ−ＥＣＤのエステル基は血球成分、軟部組織との親和性が低く、脳以外の臓器、血液からのクリアランスが早いため、バックグラウンドの低い画像が得られる。従って、９９ｍＴｃ−ＥＣＤは脳血流診断用放射性医薬品として有用であり、広く用いられている。

現在市販されている９９ｍＴｃ−ＥＣＤ含有医薬品は、バイアルＡ及びバイアルＢの２バイアルからなる用時調製用注射剤である。バイアルＡは、Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチレン）ビス−Ｌ−システインジエチルエステル（以下ＥＣＤとする）・二塩酸塩、塩化第一スズ、エデト酸ナトリウム、Ｄ−マンニトールを含む組成物Ａの溶液を凍結乾燥したものであり、バイアルＢは、リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムからなる組成物Ｂの溶液である。９９ｍＴｃ−ＥＣＤの調製は、バイアルＢに３ｍＬ以下の９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウムを加え、３ｍＬの溶液としたバイアルＡから１ｍＬをバイアルＢに加え、十分に攪拌後、室温で３０分静置することにより行う。
特公平７−６４８０２号公報

しかしながら、かかる従来の市販品は、調製操作を行う術者（一般的には医師または放射線技師）に反応時間の測定等で必要以上に手間をかけるだけでなく、緊急検査を行う場合には、用時調製用注射剤の使用が限定的となる問題があった。このことから、医療現場では一刻を争う緊急検査に対応するためにも、９９ｍＴｃ−ＥＣＤの調製時間を大幅に短縮することができる医薬組成物が強く望まれていた。

本発明は、ＥＣＤを９９ｍＴｃで効率良く短時間で標識するための医薬組成物を提供することを目的とする。

そこで本発明者は、ＥＣＤの９９ｍＴｃ標識反応の短縮を図るべく種々検討した結果、ＥＣＤと還元剤に加えて、酸性物質又はその塩を存在させて９９ｍＴｃ標識反応を行えば、反応時間が大幅に短縮され、緊急検査にも対応可能な局所脳血流診断用放射性医薬品が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチレン）ビス−Ｌ−システインジエチルエステル又はその塩、還元剤及び酸性物質又はその塩を含有することを特徴とする、［Ｎ，Ｎ’−エチレンジ−Ｌ−システイネート（３−）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ）ジエチルエステル製造用組成物を提供するものである。
また、本発明は、還元剤及び酸性物質又はその塩の存在下、Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチレン）ビス−Ｌ−システインジエチルエステル又はその塩に９９ｍＴｃ過テクネチウム酸又はその塩を反応させることを特徴とする［Ｎ，Ｎ’−エチレンジ−Ｌ−システイネート（３−）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ）ジエチルエステルの製造法を提供するものである。
さらに、本発明は、上記製造法によって得られる［Ｎ，Ｎ’−エチレンジ−Ｌ−システイネート（３−）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ）ジエチルエステル含有注射液を提供するものである。

本発明の９９ｍＴｃ−ＥＣＤ製造用組成物を用いれば、極めて短時間に、不純物が極めて少ない高純度な９９ｍＴｃ−ＥＣＤを製造することができる。
また、本発明により、脳血管障害や脳機能障害等の脳血流イメージング法を用いた緊急検査が可能となる。

バイアルＢの内容物である組成物Ｂをアスコルビン酸溶液に変更した場合の標識後経過時間と９９ｍＴｃ−ＥＣＤの放射化学的純度との関係を示した図である。バイアルＢの内容物をアスコルビン酸溶液に変更し、標識後０．５，１，５分とした場合のアスコルビン酸溶液の濃度と９９ｍＴｃ−ＥＣＤの放射化学的純度との関係を示した図である。

本発明の９９ｍＴｃ−ＥＣＤ製造法は、還元剤及び酸性物質又はその塩の存在下、ＥＣＤ又はその塩に９９ｍＴｃ過テクネチウム酸又はその塩を反応させることにより行われる。ここで、ＥＣＤの塩としては、ＥＣＤの酸付加塩、例えばＥＣＤ塩酸塩、ＥＣＤ硫酸塩、ＥＣＤ硝酸塩等が挙げられるが、ＥＣＤ塩酸塩、特にＥＣＤ二塩酸塩が好ましい。

還元剤としては、アルカリ金属亜ニチオン酸塩、第一スズ塩、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられるが、第一スズ塩が好ましく、さらに硝酸第一スズ、酒石酸第一スズ、塩化第一スズが好ましく、特に塩化第一スズが好ましい。

還元剤の使用量は、９９ｍＴｃ過テクネチウム酸又はその塩の使用量にもよるが、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して０．０１〜０．１０ｍｇ、さらに０．０１〜０．０５ｍｇ、特に０．０２４ｍｇが好ましい。

本発明は、酸性物質又はその塩を使用する点に特徴がある。酸性物質又はその塩が、９９ｍＴｃ標識反応を大幅に短縮する理由は明らかではないが、前記還元剤による標識剤の還元反応を促進するものと考えられる。かかる酸性物質又はその塩としては、アスコルビン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、亜硫酸又はその塩、ゲンチジン酸又はその塩、チオ硫酸塩、ピロ亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩等が挙げられる。これらは単独でも２種以上を併用してもよい。これらの酸性物質の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が好ましい。これらのうち、アスコルビン酸又はそのナトリウム塩、クエン酸又はそのナトリウム塩、亜硫酸ナトリウム、ゲンチジン酸又はそのナトリウム塩、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムが好ましい。

これらの酸性物質又はその塩の使用量は、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して、１〜６００ｍｇ、特に５〜１５０ｍｇが好ましい。このうち、アスコルビン酸又はその塩は、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して１０〜６００ｍｇ、特に５０〜２００ｍｇが好ましい。クエン酸又はその塩は、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して１〜１００ｍｇ、特に１０〜１００ｍｇが好ましい。亜硫酸又はその塩は、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して、１〜１００ｍｇ、特に２０〜５０ｍｇが好ましい。ゲンチジン酸又はその塩は、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して、１〜２０ｍｇ、特に７．５ｍｇが好ましい。チオ硫酸塩は、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して１〜１００ｍｇ、特に５〜２０ｍｇが好ましい。ピロ亜硫酸塩は、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して１〜１００ｍｇ、特に５〜２０ｍｇが好ましい。亜硫酸水素塩は、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して１〜１００ｍｇ、特に１０〜５０ｍｇが好ましい。なお、チオ硫酸塩を用いる場合は、ベンジルアルコールを併用するのが好ましい。

標識化剤である９９ｍＴｃ過テクネチウム酸又はその塩としては、９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。標識化剤の使用量は、ＥＣＤ又はその塩０．３ｍｇに対して、標識時３７〜７４００ＭＢｑ、特に６００ＭＢｑが好ましい。この標識化剤は、常法、例えば過テクネチウム酸ナトリウム（９９ｍＴｃ）注射液ジェネレータにより反応前に調製するのが好ましい。

反応は、ｐＨ６〜９の溶液中で行うのが好ましく、特にｐＨ６〜９の緩衝液中で行うのが反応効率、反応後注射液として使用する点、標識純度の点で好ましい。ｐＨ６〜９の緩衝液は、ｐＨを６〜９にできる緩衝剤を含有する水溶液中であればよく、例えばリン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤等が挙げられる。このうち、反応効率及び注射液として使用する点から、ｐＨ６〜８の緩衝剤、特にリン酸緩衝剤がさらに好ましく、リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムの混合物が特に好ましい。

反応液中には、さらに、エデト酸ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸ナトリウム、シクロヘキサンジアミン四酢酸等のキレート剤；Ｄ−マンニトール、乳糖、ブドウ糖等の安定化剤；ベンジルアルコール等の保存剤、塩化ナトリウムの等張化剤等が存在していてもよい。

反応は、ＥＣＤ又はその塩の濃度として、０．０３〜０．３ｍｇ／ｍＬ、特に０．０６〜０．１ｍｇ／ｍＬの条件で行うのが好ましい。ＥＣＤ又はその塩以外の成分は、この濃度に従い、前記の量を添加して反応させるのが好ましい。また反応は、４〜７０℃、特に１０〜３０℃の条件で行うのが好ましい。反応に要する時間は、５分以内、好ましくは１分以内で十分であり、従来法に比べて大幅に短縮される。

かかる反応により、９９ｍＴｃ−ＥＣＤ含有注射液が、極めて短時間で、かつ簡便に製造できる。

前記のように、標識化剤の製造は通常、反応前に行われる。従って、本発明においては、ＥＣＤ又はその塩、還元剤及び酸性物質又はその塩を含有する組成物を９９ｍＴｃ−ＥＣＤ製造用組成物として予め調製しておくのが好ましい。また、液性をｐＨ６〜９にするための緩衝剤も予めこの組成物に含有させておくこともできる。

ここで、緩衝剤を用いる場合には、少なくともＥＣＤ又はその塩と緩衝剤とは、接触させておくと反応してしまうので、それぞれ別容器に収納されているか、互いに接触しない状態で一の容器に収納されているのが好ましい。

ＥＣＤ又はその塩と緩衝剤とを別の容器に収納させれば、他の成分はいずれの容器に収納してもよい。従って、本発明の９９ｍＴｃ−ＥＣＤ製造用組成物の形態としては次の形態が挙げられる。（１）ＥＣＤ又はその塩を含有する組成物Ａと、還元剤、酸性物質又はその塩及び緩衝剤を含有する組成物Ｂの組み合せ；（２）ＥＣＤ又はその塩及び還元剤を含有する組成物Ａと；酸性物質又はその塩及び緩衝剤を含有する組成物Ｂの組み合せ；（３）ＥＣＤ又はその塩、還元剤、及び酸性物質又はその塩を含有する組成物Ａと、緩衝剤を含有する組成物Ｂとの組み合せが挙げられる。これらのうち、緩衝剤を含む場合には上記（２）が特に好ましい。これらの組成物中には、エデト酸ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸ナトリウム、シクロヘキサンジアミン四酢酸等のキレート剤；Ｄ−マンニトール、乳糖、ブドウ糖等の安定化剤；ベンジルアルコール等の保存剤、塩化ナトリウム塩の等張化剤等を配合することができる。また緩衝剤を含有しない場合には、前記（１）、（２）及び（３）から緩衝剤を除いた形態が好ましい。

これらの組成物を用いて９９ｍＴｃ−ＥＣＤ注射液を製造するには、ＥＣＤ又はその塩を含有する組成物を生理食塩液等で溶解し、次いで標識化剤を添加し、他の成分を添加すればよい。得られた９９ｍＴｃ−ＥＣＤ含有液は、そのまま局所脳血流診断用放射性医薬品として用いることができる。

本発明によれば、標識反応が５分以内、さらには１分以内で９５％以上の放射化学的純度の９９ｍＴｃ−ＥＣＤを得ることができる。また、反応効率が高いので、従来品よりも前記組成物Ａの容量を１／２〜１／１０に減量することもできる。

次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

参考例１
既存の９９ｍＴｃ−ＥＣＤの調製は、ニューロライト^ＴＭ第一（第一ラジオアイソトープ研究所）を用いて行った。ニューロライト^ＴＭ第一は、バイアルＡ及びバイアルＢの２つのバイアルからなる用時調製用注射剤である。バイアルＡは、ＥＣＤ・二塩酸塩、塩化第一スズ、エデト酸ナトリウム、Ｄ−マンニトールを含む組成物を凍結乾燥したものであり、バイアルＢは、リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムからなる溶液である。そして、標識の用法は次に示すように行った。ウルトラテクネカウ^ＴＭ（第一ラジオアイソトープ研究所）を用いて４００〜８００ＭＢｑの放射能を有する３ｍＬ以下の過テクネチウム酸塩溶液（９９ｍＴｃ）をバイアルＢに加える。次に、生理食塩液３ｍＬをバイアルＡに加えて振り混ぜ、内容物を溶解させ、バイアルＡの溶液１ｍＬを直ちにバイアルＢに加え混合し、室温で静置する。

参考例２
９９ｍＴｃ−ＥＣＤの分析方法
９９ｍＴｃ−ＥＣＤの放射化学的純度の分析は、薄層クロマトグラフ法にて行った。薄層板（Ｗｈａｔｍａｎ社）、展開溶媒（アセトニトリル：酢酸アンモニウム＝６０：４０の混合溶液）を用いたとき、参考例１の方法で調製した９９ｍＴｃ−ＥＣＤは、Ｒｆ値が０．３０〜０．５５に展開された。また、９９ｍＴｃ−ＥＣＤに含まれる非結合の９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム溶液はＲｆが０．８〜１．０に展開された。以上のことから、９９ｍＴｃ−ＥＣＤの放射化学的純度は、次の式で計算できる。
９９ｍＴｃ−ＥＣＤの放射化学的純度（％）＝（Ａ_１／Ａ_２）×１００
Ａ_１：Ｒｆが０．３０〜０．５５のピークの放射能
Ａ_２：薄層板上の総放射能

実施例１
アスコルビン酸溶液の評価１
既存のニューロライト^ＴＭ第一の調製用組成物であるバイアルＢの内容物をｐＨ８．０に調製したアスコルビン酸溶液１ｍＬに変更した後、参考例１に従い９９ｍＴｃ−ＥＣＤを調製した。標識後経過時間と放射化学的純度を参考例２に示した方法により確認し、従来法の場合との比較を行った。このときのアスコルビン酸溶液の濃度は１００ｍｇ／ｍＬとし、この実施における放射能及び液量は、それぞれ６００ＭＢｑ、４ｍＬとした。９９ｍＴｃ−ＥＣＤの調製において既存法とバイアルＢの内容物をスコルビン酸溶液に変更したアスコルビン酸法の場合の標識経過時間と放射化学的純度の比較を図１に示す。
図１の結果より、従来法に比べて、バイアルＢをアスコルビン酸溶液に変更すると、標識開始直後より高い放射化学的純度が得られることが解る。

実施例２
アスコルビン酸法の評価２
実施例１で行ったアスコルビン酸溶液の標識反応促進効果について、アスコルビン酸溶液のｐＨと濃度の変化が、標識経過時間と放射化学的純度に及ぼす影響について検討した。
アスコルビン酸溶液のｐＨを６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、アスコルビン酸溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）は、１００、１５０の２通りとし、ｐＨと濃度の組み合わせについて、標識後０．５分、１分、３分、５分、３０分経過後の放射化学的純度を参考例２に示した方法により調べた。この実施における標識時の放射能及び液量は、それぞれ６００ＭＢｑ、４ｍＬとした。
結果を表１に記す。アスコルビン酸溶液は広いｐＨの範囲において標識に要する時間の短縮効果が認められる。

実施例３
アスコルビン酸法の評価３
参考例１のニューロライト^ＴＭ第一の調製用組成物であるバイアルＢの内容物に、アスコルビン酸溶液を添加した場合の標識経過時間と放射化学的純度について検討した。
ニューロライト^ＴＭ第一のバイアルＢにｐＨを６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０に調製したアスコルビン酸溶液１ｍＬを添加した。
アスコルビン酸溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）は、５０、１００、１５０の３通りとし、ｐＨと濃度の組み合わせについて、標識後０．５分、１分、３分、３０分経過後の放射化学的純度を参考例２に示した方法により調べた。
この実施における標識時の放射能及び液量は、それぞれ６００ＭＢｑ、４ｍＬとした。
結果を表２に記す。アスコルビン酸溶液は広いｐＨの範囲において標識に要する時間の短縮効果が認められる。

実施例４
アスコルビン酸法の評価４
実施例１で行ったアスコルビン酸溶液の反応促進効果について、アスコルビン酸溶液の濃度変化による標識経過時間と放射化学的純度について検討した。
ニューロライト^ＴＭ第一の調製用組成物であるバイアルＢの内容物を濃度（ｍｇ／ｍＬ）５０、１００、１５０、２００、４００、６００としたアスコルビン酸溶液（ｐＨ８．０）１ｍＬに変更する。この実施における標識時の放射能及び液量は、それぞれ６００ＭＢｑ、４ｍＬとした。標識後０．５分、１分、５分、経過後の放射化学的純度を参考例２に示した方法により調べた。
この結果を図２に示す。いずれの場合も標識後より９０％以上の高い純度であることが解る。

実施例５
チオ硫酸ナトリウムを用いたときの評価
参考例１のニューロライト^ＴＭ第一の調製用組成物であるバイアルＢの内容物に、チオ硫酸ナトリウム及びベンジルアルコールを添加した場合の標識経過時間と放射化学的純度について検討した。
既存ニューロライト^ＴＭ第一のバイアルＢの内容物（Ｅｑ）を１／１０、１／４、１／２、１の４通りに変化させ、チオ硫酸ナトリウム１０ｍｇ及びベンジルアルコール２７．０μＬを添加し、水を加えて１ｍＬとした溶液を用いて、常法により９９ｍＴｃ−ＥＣＤを調製したときの標識後経過時間と放射化学的純度との関係を検討した。それぞれの場合について、標識後０．５分、１分、５分、３０分経過後の放射化学的純度を参考例２に示した方法により調べた。この実施における標識時の放射能及び液量は、それぞれ６００ＭＢｑ、４ｍＬとした。その結果を表３に示す。
この結果から、チオ硫酸ナトリウム及びベンジルアルコールの添加により標識開始直後より高い放射化学的純度が得られ、標識時間短縮効果の大きいことが解る。

実施例６
亜硫酸塩の評価
参考例１のニューロライト^ＴＭ第一の調製用組成物であるバイアルＢの内容物に、亜硫酸塩である亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムの溶解液１ｍＬを添加した後、常法により９９ｍＴｃ―ＥＣＤを調製したときの標識後経過時間と放射化学的純度との関係を分析した。亜硫酸ナトリウムの添加量（ｍｇ／ｍＬ）は、４０、５０、亜硫酸水素ナトリウムの添加量（ｍｇ／ｍＬ）は、２０、３０、４０、５０、ピロ亜流酸ナトリウムの添加量（ｍｇ／ｍＬ）は、１０、２０とした。それぞれの場合について、標識後５分、３０分経過後の放射化学的純度を参考例２に示した方法により調べた。この実施における標識時の放射能及び液量は、それぞれ６００ＭＢｑ、４ｍＬとした。
結果を表４に示す。この結果から、亜硫酸塩の添加により標識開始後から高い放射化学的純度が得られ、標識時間短縮効果の大きいことが解る。

実施例７
クエン酸塩の評価
参考例１のニューロライト^ＴＭ第一の調製用組成物であるバイアルＢの内容物に、クエン酸、クエン酸ナトリウムの溶解液１ｍＬを添加した後、常法により９９ｍＴｃ−ＥＣＤを調製したときの標識後経過時間と放射化学的純度との関係を分析した。クエン酸の添加量（ｍｇ／ｍＬ）は、２０、５０、１００とし、クエン酸ナトリウムの添加量（ｍｇ／ｍＬ）は、１０、５０、１００とした。それぞれの場合について、標識後の放射化学的純度を参考例２に示した方法により調べた。この実施における放射能及び液量は、それぞれ６００ＭＢｑ、４ｍＬとした。
結果を表５に示す。この結果から、クエン酸又はその塩の添加により標識開始後から高い放射化学的純度が得られ、標識時間短縮効果の大きいことが解る。

Claims

Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチレン）ビス−Ｌ−システインジエチルエステル又はその塩、還元剤、並びにアスコルビン酸又はその塩、亜硫酸又はその塩、ゲンチジン酸又はその塩、チオ硫酸塩、ピロ亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩から選ばれる１種又は２種以上の酸性物質又はその塩を含有することを特徴とする、［Ｎ，Ｎ’−エチレンジ−Ｌ−システイネート（３−）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ）ジエチルエステル製造用組成物。
還元剤が、アルカリ金属亜ニチオン酸塩、第一スズ塩又は水素化ホウ素ナトリウムである請求項１記載の組成物。
さらに、液性をｐＨ６〜９にするための緩衝剤を含有する請求項１又は２記載の組成物。
少なくともＮ，Ｎ’−（１，２−エチレン）ビス−Ｌ−システインジエチルエステル又はその塩と、前記緩衝剤とが別容器に収納されているか、互いに接触しない状態で一の容器に収納されているものである請求項３記載の組成物。
還元剤、並びにアスコルビン酸又はその塩、亜硫酸又はその塩、ゲンチジン酸又はその塩、チオ硫酸塩、ピロ亜硫酸塩及び亜硫酸水素塩から選ばれる１種又は２種以上の酸性物質又はその塩の存在下、Ｎ，Ｎ’−（１，２−エチレン）ビス−Ｌ−システインジエチルエステル又はその塩に９９ｍＴｃ過テクネチウム酸又はその塩を反応させることを特徴とする［Ｎ，Ｎ’−エチレンジ−Ｌ−システイネート（３−）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ）ジエチルエステルの製造法。
反応をｐＨ６〜９の緩衝液中で行う請求項５記載の製造法。