JP4276377B2 - 安定な放射性医薬品 - Google Patents
安定な放射性医薬品 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4276377B2 JP4276377B2 JP2000509445A JP2000509445A JP4276377B2 JP 4276377 B2 JP4276377 B2 JP 4276377B2 JP 2000509445 A JP2000509445 A JP 2000509445A JP 2000509445 A JP2000509445 A JP 2000509445A JP 4276377 B2 JP4276377 B2 JP 4276377B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- labeled
- radioiodine
- sodium
- solution
- radiopharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は安定な放射性医薬品に関し、更に詳細には、放射性ヨウ素標識化合物からの脱ヨウ素化を防ぎ、その放射化学的純度を一定に保つことのできる安定な放射性医薬品に関する。
背景技術
現在、放射性ヨウ素標識化合物を含有する医薬品組成物が、放射性医薬品の一つとして供給されている。この放射性医薬品は、放射性ヨウ素を一定の化合物の基本骨格の中に組み込み、その化合物が持つ特定の臓器や疾患等に対する特異的集積性を利用して、放射性ヨウ素を当該臓器に集積させ、集積した放射性ヨウ素から発せられる放射線を体外から測定することにより、疾患の存在や機能の診断、臓器の機能診断等に利用するものである。
しかし、この放射性ヨウ素を利用した放射性医薬品は、そのままの状態では脱ヨウ素化の影響を受け易く、経時的に放射化学的純度が低下してしまうという欠点があり、製造直後は放射化学的純度として何ら問題が無い場合でも、時間と共に放射化学的純度が低下し、薬剤が被験者に投与された時点で放射化学的純度が低下している場合がある。
このような放射化学的純度の低下した放射性医薬品を生体内に投与した場合、脱ヨウ素化により単独で存在している放射性ヨウ素が生体内での自然代謝として甲状腺に特異的に集積してしまうという問題が生じる。
そして、甲状腺に集積した放射性ヨウ素から発せられる放射線により、甲状腺が必要以上の被曝を受けるという問題が生じる。また、放射性医薬品の全身の体内分布を測定した場合、甲状腺に高率に集積した放射性ヨウ素の存在が本来診断すべき部位に対しての影響を及ぼすことも考えられる。
従来、このような問題を回避するため、事前に非放射性のヨウ素製剤を投与して、甲状腺への余分なヨウ素の取り込みを阻害し、放射性ヨウ素の甲状腺への取り込みを軽減させる事が行われている。このように、甲状腺を事前にブロックしておけば問題はないが、実際の臨床の現場においては、この甲状腺ブロックが不十分な場合もあり、また、小児疾患に対して汎用されるような薬剤の場合、全身撮像を行うことが多く、このような現状では特に問題となる。
従って、放射性ヨウ素を利用した放射性医薬品について、放射性ヨウ素を安定に保持し、放射化学的純度を低下させることのない手段の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、放射性ヨウ素を利用した放射性医薬品の不安定化の原因である脱ヨウ素化反応を何らかの化合物の添加により防止すべく、検討を開始した。そして、脱ヨウ素化作用を有することはもちろんであるが、静脈内投与されるということから、人体毒性が低く、水溶液に対して比較的容易に溶解が可能で、ある程度少量の添加でも十分に脱ヨウ素化に対する効果が望めるという条件を設定し、多くの化合物について幅広く検索した結果、特定の化合物がこの条件を満たすことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は放射性ヨウ素標識化合物と、α−チオグリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウムおよびブチルヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれた脱ヨウ素防止剤とを含む安定な放射性医薬品を提供するものである。
発明を実施するための最良な形態
本発明の安定な放射性医薬品において使用される放射性ヨウ素標識化合物としては、有機化合物の骨格に標識化合物として放射性ヨウ素を結合させた化合物であれば特に制限されるものではないが、例えば、心臓イメージング剤である放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素131標識3−ヨードベンジルグアニジンや放射性ヨウ素123標識15−(4−ヨードフェニル)−9−メチルペンタデカン酸、脳血流イメージング剤である放射性ヨウ素123標識N−イソプロピル−p−ヨードアンフェタミンなどを挙げることができる。
一方、本発明の安定な放射性医薬品において脱ヨウ素防止剤として使用される化合物は、上記の如く、α−チオグリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウムおよびブチルヒドロキシアニソールから選ばれるものであるが、これら化合物は、ある程度の量の添加でも十分に脱ヨウ素化に対する効果を発揮するが同時に人体毒性が低く、水溶液に対して比較的容易に溶解が可能なものである。
具体的には、それぞれ化合物について許容されている一回当たりの静脈内最大投与量は、α−チオグリセリンが25mg、亜硫酸水素ナトリウムが800mg、ピロ亜硫酸ナトリウムが40mg、塩酸システインが25mg、エデト酸ナトリウムが16mg、チオグリコール酸ナトリウムが20mg、ブチルヒドロキシアニソールが75μgであり、いずれも脱ヨウ素化に対する効果を十分に発揮できる量より多い量の投与が認められている。
本発明の放射性医薬品において、放射性ヨウ素標識化合物に対し添加される脱ヨウ素防止剤としては、医薬品添加物辞典(日本医薬品添加剤協会編集、厚生省薬務局推薦、薬事日報社、1995年)記載の静脈内最大投与量に準ずる事が好ましい。
脱ヨウ素防止剤の添加量は、添加される放射性ヨウ素標識化合物の種類によっても異なるが、例えば放射性ヨウ素123で標識された3−ヨードベンジルグアニジン注射液1.0mlに対して、α−チオグリセリンとしては0.5〜25mg程度の範囲、亜硫酸水素ナトリウムとしては5.2〜800mg程度の範囲、ピロ亜硫酸ナトリウムとしては5.7〜40mg程度の範囲、塩酸システインとしては3.5〜25mg程度の範囲、エデト酸ナトリウムとしては9.3〜16mg程度の範囲、チオグリコール酸ナトリウムとしては17〜20mg程度の範囲、ブチルヒドロキシアニソールとしては22.5〜75μg程度の範囲を添加すればよい。
また、もっとも好ましい添加量としては、放射性ヨウ素123で標識された3−ヨードベンジルグアニジン注射液1mlに対し、α−チオグリセリンとして2.5mg程度、亜硫酸水素ナトリウムとして26mg程度、ピロ亜硫酸ナトリウムとして28mg程度、塩酸システインとして10mg程度、エデト酸ナトリウムとして10mg程度、チオグリコール酸ナトリウムとして17mg程度、ブチルヒドロキシアニソールとして55μg程度である。
本発明の放射性医薬品の製造は、例えば以下のいずれかの方法により放射性ヨウ素標識化合物に脱ヨウ素防止剤を添加することにより行われる。
まず第一の方法としては、常法により製造した放射性ヨウ素標識化合物を含有した放射性医薬品に対し、後から必要量の安定化剤を粉末ないし液体の状態で添加し、フィルター濾過等の手技により無菌操作を行った後に小分けする方法が挙げられる。
また、第二の方法としては、放射性医薬品の製造過程に置いて、未反応の放射性ヨウ素を取り除く操作として陰イオン交換カラムを利用することが必須であるが、この時に用いる溶出液、希釈液、溶解液等に予め安定化剤を添加しておき、最終の放射性医薬品溶液に対して一定量の安定化剤を含有させる方法が挙げられる。
以上説明した本発明の放射性医薬品において、脱ヨウ素防止剤の化学的、物理的特性、なかんずく脱ヨウ素化に対する効果の理由については様々な仮説が存在するが、未だ確定的なものはない。
その一つとしては、水溶液として供給される放射性医薬品において、放射性医薬品製造時からの水に対する持続的な放射線照射により生成した過酸化物がヨウ素原子を攻撃し、結合部位から脱離させていることを脱ヨウ素の原因とし、本発明の脱ヨウ素防止剤は、抗酸化的作用によりこの過酸化物を中和する役目を担い、脱ヨウ素化を防いでいるとの考えを挙げることができる。
実施例
次に、実施例、参考例および試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。
参考例 1
放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジンの調製:
特許第2546697号の実施例1に準じ放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジンを製造した。すなわち、テフロン製小型攪拌子を入れた50ml容量のナス型フラスコに、50%メタノール溶液を用いて1mg/mlに調製した3−ヨードベンジルグアニジン溶液を500μl、硫酸アンモニウム(キシダ化学製)20mg、注射用水(光製薬製)を用いて5mg/mlに調製した硫酸銅(キシダ化学製)水溶液を10μl、注射用水500μlを順次添加した。
次に、1ml当たり25GBqの放射能量である放射性ヨウ素123をヨウ化ナトリウムの形で含む0.1M水酸化ナトリウム溶液(第一ラジオアイソトープ研究所製)を200μl添加した。このナス型フラスコを140〜150℃に加熱したヒーティングブロック中に埋設し、減圧ポンプを用いて弱く減圧し、スターラーで溶液を攪拌しながら20分間の反応と濃縮乾固を行った。その後スターラーを停止させ、更に40分間の同条件での反応を行った。
この反応物を5mMの酢酸緩衝液(pH4.5)2mlを用いて溶解し、常法により調製した陰イオン交換樹脂(ワットマン製、DE52)を5ml容量のテルモシリンジに4mlまで詰め、5mMの酢酸緩衝液(pH4.5)で平衡化したカラムに添加した。初めの溶液は廃棄し、更に4mlの5mM酢酸緩衝液(pH4.5)を添加し、溶出液を4mlとして採取した。この溶出液4mlの放射能量をキャピンテックで測定し、その値から検定日である翌日正午に於ける溶液1mlの放射能量が148MBq/mlとなるように5mM酢酸緩衝液(pH4.5)を用いて希釈した。
更に95mM酢酸緩衝液(pH4.5、1.4%塩化ナトリウム含有)を用いて、溶液の最終剤形である50mM酢酸緩衝液(pH4.5、0.7%塩化ナトリウム含有)に調製し(検定日である翌日正午に於ける放射能量が74MBq/ml)、0.2μmのフィルター(ミリポア製、マイレックスGS)を用いて滅菌濾過し、5ml容量のガラス管瓶に1mlずつ分注した。
実施例 1
α−チオグリセリン(1−チオグリセロール)の放射性ヨウ素
123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液への添加(1):
参考例1で調製した、放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン1mlに対し、95%のα−チオグリセリン(関東化学製)を原液のまま40、20、10、5μl(47.5、23.7、11.9、5.93mg)添加し、良く攪拌した。攪拌後、ゴム栓でふたをし、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例 2
亜硫酸水素ナトリウムの放射性ヨウ素123標識3−ヨードベン
ジルグアニジン溶液への添加:
50mM−酢酸緩衝液(pH4.5;0.7%塩化ナトリウム含有)を用いて、亜硫酸水素ナトリウム(キシダ化学製)の52mg/ml溶液を調製した。この溶液100、300、500μl(5.2、15.6、26.0mg)を、参考例1で調製した放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、ゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例 3
ピロ亜硫酸ナトリウムの放射性ヨウ素123標識3−ヨードベン
ジルグアニジン溶液への添加:
50mM−酢酸緩衝液(pH4.5;0.7%塩化ナトリウム含有)を用いて、ピロ亜硫酸ナトリウム(関東化学製)の57mg/ml溶液を調製した。この溶液100、300、500μl(5.7、17.1、28.5mg)を、参考例1で調製した放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、ゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例 4
塩酸システインの放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグ
アニジン溶液への添加:
50mM−酢酸緩衝液(pH4.5;0.7%塩化ナトリウム含有)を用いて、塩酸システイン(キシダ化学製)の35.1mg/ml溶液を調製した。この溶液100、300、500μl(3.5、10.5、17.1mg)を、参考例1で調製した放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、ゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例 5
エデト酸ナトリウムの放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジ
ルグアニジン溶液への添加:
50mM−酢酸緩衝液(pH4.5;0.7%塩化ナトリウム含有)を用いて、エデト酸ナトリウム(純正化学製)の18.6mg/ml溶液を調製した。この溶液500μl(9.3mg)を、参考例1で調製した放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、ゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例 6
チオグリコール酸ナトリウムの放射性ヨウ素123標識3−ヨー
ドベンジルグアニジン溶液への添加:
50mM−酢酸緩衝液(pH4.5;0.7%塩化ナトリウム含有)を用いてチオグリコール酸ナトリウム(キシダ化学製)の34.2mg/ml溶液を調製した。この溶液500μl(17.1mg)を、参考例1で調製した放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、この状態でゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例 7
ブチルヒドロキシアニソールの放射性ヨウ素123標識3−ヨー
ドベンジルグアニジン溶液への添加:
エタノール(キシダ化学製)を用いてブチルヒドロキシアニソール(キシダ化学製)の7.5mg/ml溶液を調製した。この溶液3、7、10μl(22.5、52.5、75.0mg)を、参考例1で調製した放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、この状態でゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例 8
α−チオグリセリンの放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジ
ルグアニジン溶液への添加(2):
放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジンを製造するに当たり、溶解、精製および希釈工程で使用する酢酸緩衝液全てに対しα−チオグリセリンを6mg/ml濃度となるように溶解させた。
このα−チオグリセリンを含む緩衝液を用い、参考例1と同様に放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジンを製造した。また、精製に用いる陰イオン交換カラムもこのα−チオグリセリンを含む緩衝液で平衡化した物を用いた。この標識体を、検定日である翌日正午に於ける放射能量が74MBq/mlとなるように調製し、5ml容量のガラス管瓶に1mlずつ分注した。ゴム栓でふたをし、放射性医薬品とした(α−チオグリセリンとして6.25mg含有)。このものは室温および37℃のインキュベーター中で保存した。
実施例 9
放射化学的純度の測定:
実施例1〜8で調製した本発明の放射性医薬品について、調製後24時間および48時間後に以下の方法に従い放射化学的純度を測定した。
なお、対照(コントロール)としては、実施例1〜8で脱ヨウ素防止剤のみを添加しない溶液を用いた。ただし、実施例8に関しては実験操作上対照溶液を確保できない為、対照についての記載はない。この結果を以下に示す。
[放射化学的純度の測定方法]
逆相薄層クロマトグラフィー(ワットマン社製、ガラスマウントKC18F、200×200mm)を200mm×10mmに切断し、下端から20mmおよび120mmに短辺に平行になるように鉛筆で線を引いた。下端から20mmの位置に引いた線の中心に、対照溶液および実施例1〜8で調製した各放射性医薬品溶液を2μl滴下し、滴下部位が乾燥しないうちに80%メタノール(メタノール:水=4:1)を溶媒として展開した。展開溶媒が下端から120mmに引いた線上に達した時点を展開終了とし、自然乾燥を待ってセロファンテープで薄層表面を皮膜し、薄層上の放射性ヨウ素123の分布をラジオ薄層クロマトグラフィーアナライザー(アロカ社製、ラジオクロマナイザー)で測定した。
この逆相薄層クロマトグラフィーにおいては、放射性ヨウ素123単独での移動率は約0.9であるのに対し、放射性ヨウ素123と結合した3−ヨードベンジルグアニジンの移動率は0であり、溶液中の未反応または脱離した放射性ヨウ素123を定量的に測定することが可能である。
[ 結 果 ]
参考例1で調製した直後の放射化学的純度と比較した、対照並びに製造24時間および48時間後の本発明放射性医薬品の放射化学的純度(以下、単に「純度」という)およびその低下率を表1〜8に示す。表中、表1はα−チオグリセリンの結果、表2は亜硫酸水素ナトリウムの結果、表3はピロ亜硫酸ナトリウムの結果、表4は塩酸システインの結果、表5はエデト酸ナトリウムの結果、表6はチオグリコール酸ナトリウムの結果、表7はブチルヒドロキシアニソールの結果をそれぞれ示す。また、表8は、実施例8で調製したα−チオグリセリン含有の放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液の測定結果を示す。
実施例 10
放射性医薬品の調製およびこれを用いた正常ラットでの放射性ヨ
ウ素標識化合物分布確認:
(1)生体内分布確認用放射性医薬品の調製
参考例1に従い放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液を調製した。この溶液1mlに対しα−チオグリセリン6mgを添加したものと、塩酸システイン25mgを添加したものおよびチオグリコール酸ナトリウム20mgを添加したものをそれぞれ製造し、5ml容量のガラス管瓶に各2ml分注しゴム栓でふたをし、室温で保存した。
20時間後、α−チオグリセリンを添加した放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液を、生理食塩液(光製薬)を用いて0.24mg/mlに調製したα−チオグリセリン溶液を用いて50倍に希釈し、試験放射性医薬品1とした。同様に、塩酸システインを添加した放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液を、生理食塩液を用いて1.0mg/mlに調製した塩酸システイン溶液を用いて50倍に希釈したものを試験放射性医薬品2、チオグリコール酸ナトリウムを添加した放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン溶液を、生理食塩液を用いて0.8mg/mlに調製したチオグリコール酸ナトリウム溶液を用いて50倍に希釈したものを試験放射性医薬品3とした。この三つの試験放射性医薬品を、正常ラット体内分布確認用溶液として次の試験に用いた。ここで行う最終操作は、成人の体重を60kg、ラットの体重を0.2kgとして、各脱ヨウ素防止剤のラット1匹当たりの投与量を実際に人に投与するおよそ10倍量に換算して希釈したものである。
(2)放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジンの正常ラット体内分布確認
上記(1)で調製した三つの試験放射性医薬品および脱ヨウ素防止剤を添加しない放射性医薬品(対照品)を被験溶液とし、これらについて、正常ラットにおける心臓への集積実験を行った。試験は、1ポイントあたり3匹のラットを用い、ラット左後脚表皮を切開し、露出した大腿静脈より被験溶液を各約740kBq/300μl投与することにより行った。
投与後30分および240分にラットの頸動脈を切断し、放血した後に開胸し、心臓、肝臓、肺、脾臓、甲状腺、副腎、腎臓を摘出した。なお、血液サンプルは放血時に採取した物を利用した。また、採取した血液および各臓器の放射能は、ガンマーカウンター(パッカード社製、卓上型ミナキーシガンマーカウンター、オートガンマー5530)で測定し、投与量全体から見た各臓器および血液の1g換算の集積率を%Dose/gとして表示した。投与後30分の結果を表9に、投与後240分の結果を表10にそれぞれ示す。
参考例 2
放射性ヨウ素123標識15−(4−ヨードフェニル)−9−メ
チルペンタデカン酸(以下9MPA)の標識:
50ml容量のナス型フラスコに9MPA(富士薬品工業製、以下)1gを計り取り、エタノール(キシダ化学製)4mlに溶解した。更に氷酢酸(キシダ化学製)と蒸留水を1:4の比率で混合した20%酢酸溶液を150μl、蒸留水を用いて5mg/mlに調製した硫酸銅(キシダ化学製)水溶液40μlを混合した。
次に、1ml当たり25GBqの放射能量である放射性ヨウ素123をヨウ化ナトリウムの形で含む0.1M水酸化ナトリウム溶液(第一ラジオアイソトープ研究所製)を200μl添加した。このナス型フラスコを160〜165℃に加熱したヒーティングブロック中に埋設し、減圧ポンプを用いて弱く減圧し、スターラーで溶液を攪拌しながら10分間の反応と濃縮乾固を行った。その後、スターラーを停止させ、更に20分間の同条件での反応を行った。反応終了後、5分間室温に放置して冷却を行い、反応物をエタノール4mlに溶解した。
エタノール中で十分に膨潤させた陰イオン交換樹脂(室町化学製、ムロマック1−X8、200〜400メッシュ、C1フォーム)を5ml容量のテルモシリジンに3mlまで詰め、このカラムに先にエタノールで溶解した反応溶液の全量を添加し、反応に用いたものと同型の50ml容量のナス型フラスコに採取した。また、反応に用いたナス型フラスコを4mlのエタノールで洗浄し、この洗浄液もカラムに添加した。更に、最終溶出分としてエタノール3mlをカラムに添加した。カラムから溶出した反応液を採取したナス型フラスコに流速200ml/minで窒素ガスを流しながら、140〜145℃に加熱したヒーティングブロック中に埋設し、減圧ポンプを用いて弱く減圧しながら15分間の濃縮乾固を行った。
濃縮乾固が終了したことを確認し、翌日正午において80MBq/mlとなるように、0.9%の塩化ナトリウムを含む20mMTris塩酸緩衝液(pH8.0)を用いて20mg/mlに調製した2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(以下HP−β−CyD)溶液を添加した。更に反応容器を80℃のヒーティングブロックに埋設し、攪拌しながら30分間の包接を行った。包接終了後、0.2μmのフィルター(ミリポア社製、ディメックス13)で濾過を行い、最終剤形である放射性ヨウ素123標識9MPAを得た。
上記に示す方法で調製した放射性ヨウ素123標識9MPA溶液10mlを50ml容量のナス型フラスコに分注した。このフラスコを、0.2μmフィルターと、ヘリウム導入用の先端にガラスボールフィルターを設けたガラス管を取り付けたゴム栓で栓をし、ヘリウムガスを毎分150mlの流速で10分間通気した。
ヘリウムガス通気後、ゴム栓を、コックを介して減圧コントローラに接続されたガラス管を取り付けた摺り合わせ栓に代え、減圧ポンプおよび減圧コントロール装置を用いてフラスコ内を45Torrまで一気に減圧し、さらに徐々に22Torrまで減圧し、その状態で5分間放置した。減圧終了後、フラスコ内に窒素ガスを通気してフラスコ内を窒素ガスで満たした。
実施例 11
α−チオグリセリン(1−チオグリセロール)の放射性ヨウ素
123標識15−(4−ヨードフェニル)−9−メチルペンタ
デカン酸溶液への添加(2):
参考例2で調製した、放射性ヨウ素123標識9MPA溶液1mlを窒素ガス気流下で5ml容量のガラス管瓶に分注し、その溶液1mlに対し、98%のα−チオグリセリン(シグマ社製)を同様に窒素気流下で原液のまま5、3、1μl(6.13、3.68、1.23mg)添加し、よく攪拌した。攪拌後、ゴム栓で蓋をし、放射性医薬品を調製した。この時、ガラス管瓶のヘッドスペースには窒素ガスを充満させた。
実施例 12
放射化学的純度の測定:
実施例11で調製した本発明の放射性医薬品について、25℃および37℃の恒温槽中で24時間および48時間保存後の放射化学的純度の低下を実施例9と同様にして測定した。
測定に用いる逆相薄層クロマトグラフィーについては実施例9と同様であるが、展開溶媒に関しては、テトラヒドロフラン(キシダ化学、試薬特級)、アセトニトリル(キシダ化学製、試薬特級)、蒸留水、酢酸(キシダ化学、試薬特級)を40:40:20:1の比率で均一に混合した物を用いた。
この逆相薄層クロマトグラフィーにおいては、放射性ヨウ素123標識単独での移動率はおよそ0.8〜0.9であるのに対し、放射性ヨウ素123標識9MPAの移動率は約0.2であり、溶液中の未反応または脱離した放射性ヨウ素123を定量的に測定する事が可能である。
25℃で保存した場合の結果を図1に、37℃で保存した場合の結果を図2にそれぞれ示す。
この結果、α−チオグリセリンを添加した本発明の放射性医薬品では、25℃および37℃の保存においても純度の低下率が低く、安定であることが示された。
以上の結果から、本発明の放射性医薬品で用いる脱ヨウ素防止剤は、放射性ヨウ素標識化合物の心臓、血液および各臓器への集積には何ら影響を与えることなく、本発明の放射性医薬品で対照と同等の心臓、血液および他臓器への集積があることを確認した。
産業上の利用可能性
本発明の放射性医薬品は、脱ヨウ素化反応が抑制され、安定なものであるため次のような優れた効果を有し、極めて有用なものである。
(1)脱ヨウ素防止剤を添加することにより、長期間放射性ヨウ素標識した放射性医薬品の放射化学的純度を安定に保つことができる。
(2)事前の非放射性ヨウ素製剤を投与する必要がなくなるため、病院検査に於ける迅速化を図る上で極めて有効である。
(3)放射性ヨウ素の甲状腺への集積の低減にもつながり、甲状腺の余分な被曝を防ぐ事に極めて有効である。
(4)脱ヨウ素化防止のための冷蔵輸送が不要となり常温輸送が可能となるため、輸送コストを軽減することができる。
(5)冷蔵保存、冷蔵輸送が不要となるため、被験者に薬剤を投与する以前に、薬剤を室温に戻すような操作を省く事が可能となる。また、冷たい薬剤を投与することによる不必要な患者の苦痛を省くこともできる。
(6)精製直後の放射化学的純度を高率に保つことにより、放射性ヨウ素の揮散を低く押さえ、既注射筒封入薬剤製造の場合、製造設備への汚染を防ぐことが可能となる。
【図面の簡単な説明】
図1は、放射性ヨウ素123標識9MPAにα−チオグリセリンを添加した放射性医薬品を25℃で保存した場合の放射化学的純度の低下を示す図面である。
図2は、同じ放射性医薬品を37℃で保存した場合の放射化学的純度の低下を示す図面である。
Claims (3)
- 放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素131標識3−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素123標識15−(4−ヨードフェニル)−9−メチルペンタデカン酸および放射性ヨウ素123標識N−イソプロピル−p−ヨードアンフェタミンよりなる群から選ばれた放射性ヨウ素標識化合物と、α−チオグリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウムおよびブチルヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれた脱ヨウ素防止剤とを含む安定な放射性医薬品。
- 脱ヨウ素防止剤がα−チオグリセリンであり、放射性医薬品中、0.5〜25mg/ml含有する請求項第1項記載の安定な放射性医薬品。
- 放射性ヨウ素123標識3−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素131標識3−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素123標識15−(4−ヨードフェニル)−9−メチルペンタデカン酸および放射性ヨウ素123標識N−イソプロピル−p−ヨードアンフェタミンよりなる群から選ばれた放射性ヨウ素標識化合物を含有する医薬品中に、α−チオグリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウムおよびブチルヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれた脱ヨウ素防止剤を添加することを特徴とする放射性ヨウ素標識化合物含有医薬品の安定化方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23186397 | 1997-08-14 | ||
PCT/JP1998/003615 WO1999008709A1 (fr) | 1997-08-14 | 1998-08-13 | Medicament radioactif stable |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP4276377B2 true JP4276377B2 (ja) | 2009-06-10 |
Family
ID=16930208
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000509445A Expired - Fee Related JP4276377B2 (ja) | 1997-08-14 | 1998-08-13 | 安定な放射性医薬品 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1004321B1 (ja) |
JP (1) | JP4276377B2 (ja) |
AT (1) | ATE233106T1 (ja) |
AU (1) | AU8648898A (ja) |
DE (1) | DE69811680T2 (ja) |
WO (1) | WO1999008709A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003262025A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Preparation for controlling binging of drug to plasma protein |
CN100418585C (zh) * | 2003-07-24 | 2008-09-17 | 伯拉考成像股份公司 | 稳定的放射性药物组合物及制备方法 |
JP2008189591A (ja) * | 2007-02-05 | 2008-08-21 | Inst Nuclear Energy Research Rocaec | Mibgの凍結乾燥セットとその製造法及び放射性ヨウ素標識の製造法 |
WO2017086465A1 (ja) * | 2015-11-20 | 2017-05-26 | 旭硝子株式会社 | ヨウ素原子含有量の低減された含フッ素化合物を製造する方法 |
US20220175973A1 (en) * | 2019-03-29 | 2022-06-09 | National Institutes for Quantum Science and Technology | Method for producing radiopharmaceutical and radiopharmaceutical |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4358434A (en) * | 1979-12-19 | 1982-11-09 | New England Nuclear Corporation | Method, composition and kit for stabilizing radiolabeled compounds |
US4826966A (en) * | 1986-04-29 | 1989-05-02 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Radioiodinated branched carbohydrates |
JP2546697B2 (ja) * | 1987-12-16 | 1996-10-23 | 株式会社第一ラジオアイソトープ研究所 | 放射性ヨウ素化芳香族化合物の製造法 |
-
1998
- 1998-08-13 JP JP2000509445A patent/JP4276377B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 AT AT98937814T patent/ATE233106T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 WO PCT/JP1998/003615 patent/WO1999008709A1/ja active IP Right Grant
- 1998-08-13 DE DE69811680T patent/DE69811680T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 EP EP98937814A patent/EP1004321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 AU AU86488/98A patent/AU8648898A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1004321B1 (en) | 2003-02-26 |
ATE233106T1 (de) | 2003-03-15 |
DE69811680D1 (de) | 2003-04-03 |
EP1004321A4 (en) | 2001-02-28 |
DE69811680T2 (de) | 2003-10-16 |
WO1999008709A1 (fr) | 1999-02-25 |
AU8648898A (en) | 1999-03-08 |
EP1004321A1 (en) | 2000-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Pandya et al. | Zirconium tetraazamacrocycle complexes display extraordinary stability and provide a new strategy for zirconium-89-based radiopharmaceutical development | |
JP2530112B2 (ja) | 腎機能測定用の放射能標識テクネチウムキレ―トを含むキット | |
JP3853354B2 (ja) | 放射性標識ペプチドおよびタンパク質の自己放射線分解を防止する安定剤 | |
JP2513573B2 (ja) | 診断剤組成物 | |
Oldendorf | Clearance of radiolabeled substances by brain after arterial injection using a diffusible internal standard | |
JP4276377B2 (ja) | 安定な放射性医薬品 | |
DE69914748T2 (de) | Radiojodierte phenole für brachytherapie | |
US4042677A (en) | Technetium-99m labeled radiodiagnostic agents and method of preparation | |
KR850001871B1 (ko) | 비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 방사성 진단제의 제조방법 | |
US4208398A (en) | Technetium-labeled complexes, production and use thereof | |
JPS6058927A (ja) | 放射能標識血小板製剤 | |
US4431626A (en) | Tc-99m Labeled carrier for imaging | |
JP3051591B2 (ja) | タリウム−201の容器に対する付着防止剤 | |
Ginsberg et al. | 11C-Iodoantipyrine for the measurement of regional cerebral blood flow by positron emission tomography. Validation studies. | |
AU2016297308B2 (en) | Composition for stabilizing radiochemical purity of [18F]fluoro-dopa and method for preparing same | |
JP2564459B2 (ja) | 放射性医薬品調製用キャリヤー | |
US4617184A (en) | 99m Tc-1,2-dihydroxy-1,2-bis(dihydroxyphosphinyl)ethane complex for skeleton scanning | |
EP0019790A2 (de) | Technetium-99m-markierte Acetanilidoiminodiacetate zur Leberfunktionsdiagnostik und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JP2002205959A (ja) | 骨髄シンチグラフィ用薬剤 | |
TWI388337B (zh) | 多巴胺D受體核醫造影劑碘-123-Epidepride之標幟方法 | |
JP4637096B2 (ja) | 放射性組成物及び放射性組成物の製造方法 | |
JP5105343B2 (ja) | 局所脳血流診断用放射性医薬品 | |
Henze | TC-99M labeled carrier for imaging | |
Weininger et al. | Technetium-99m-BIDA. A potential cholescintigraphic agent for icteric patients | |
JPH0460974B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050624 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081021 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081218 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20081218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090224 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090306 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120313 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120313 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120313 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130313 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130313 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140313 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |