JP4637096B2 - 放射性組成物及び放射性組成物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、てんかん及び脳血管障害などの診断剤として好適に使用できる標識体を安定に保持し得る放射性組成物を提供すること、及び該放射性組成物を確実に製造できる製造方法を提供することを目的とする。
疎水性有機溶媒は特に限定されないが、好ましくはエーテル類、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン等を用いることができ、より好ましくはエーテル類、特に好ましくはジエチルエーテル又はイソプロピルエーテルを用いることができる。これらの有機溶媒は、一種を単独で用いることもできるが、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
放射性ヨード標識イオマゼニルを含む疎水性有機溶媒は、下記に説明するカラムクロマトグラフ精製の結果として得られたものであっても良いが、下記に例示する逆相カラムの充填剤等に、バッチ法等の方法を用いて放射性ヨード標識イオマゼニルを吸着させ、疎水性有機溶媒を用いて溶出することによって得られたものであっても良い。
また、カラムの形態は特に限定されないが、例えば、HPLCカラム、オープンカラム及び固相カラムを用いることができ、取扱の簡便性の観点からオープンカラム又は固相カラムを好ましく用いることができ、より好ましくは固相カラムを用いることができる。
疎水性有機溶媒は特に限定されないが、好ましくはエーテル類、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン等を用いることができ、より好ましくはエーテル類、特に好ましくはジエチルエーテルまたはイソプロピルエーテルを用いることができる。これらの有機溶媒は、一種を単独で用いることもできるが、二種以上を組み合わせて用いることもできる。
また、本発明の製造方法によれば、本発明にかかる放射性組成物を確実に製造することができる。
特に、精製工程に用いる有機溶媒に、エーテル類を始めとする疎水性有機溶媒を用いることにより、放射性ヨード標識イオマゼニルを含む該有機溶媒とアスコルビン酸溶液とからなる二層性の液から、該有機溶媒を容易にかつ確実に除去することが可能となった。また、該二層性の液を用いることにより、該有機溶媒の除去工程において、放射性ヨード標識イオマゼニルを該有機溶媒からアスコルビン酸を含む水溶液中へ円滑に移行することが可能となった。その結果、製造工程における放射性ヨード標識イオマゼニルの放射線分解を抑えることができるため、本発明の放射性組成物を確実に製造できることとなった。
まず本発明の放射性組成物は、下記式(I)で示される放射性ヨード標識イオマゼニルを第1必須成分とするものである。放射性ヨード標識イオマゼニルは、例えばエチル−5,6−ジヒドロ−7−トリブチルスズ−5−メチル−6−オキソ−4H−イミダゾ〔1,5−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−3−カルボキシレートを公知の方法(例えば、A Simple Method for the Preparation of 123I and 125I Labeled Iodobenzodiazepines, Appl. Radiat. Isot. Vol. 42, No.2, pp.173-175, 1991記載の方法)を用いて放射性ヨードで標識することにより製造することができる。
Rは、放射性ヨードである限り限定されないが、好ましくはヨード−121、ヨード−122、ヨード−123、ヨード−124、ヨード−125、ヨード−131が用いられ、特に好ましくは、ヨード−123が用いられる。
本発明の製造方法は、まず、本発明の第1必須成分である下記式(I)で示される放射性ヨード標識イオマゼニル、例えば、ヨード−123標識イオマゼニルを合成等によって入手することから始めることができる。
本発明の方法では、例えば、上記の合成で得られたヨード−123標識イオマゼニルを含む疎水性有機溶媒を調製する。ヨード−123標識イオマゼニルを含有する疎水性有機溶媒は、例えばヨード−123標識イオマゼニルを逆相カラムに導入して充填材に保持し、保持されたヨード−123標識イオマゼニルをジエチルエーテル等の疎水性有機溶媒を用いて溶出することによって得ることができる。
逆相カラムの充填材としては特に限定されないが、官能基として、例えばn−エチル基、n−ブチル基、n−オクチル基、n−オクタデシルシリル基、フェニル基、シアノプロピル基、トリメチルシリル基又はトリアコンチル基を有したものを用いることができ、好ましくはn−オクタデシルシリル基を有したものを用いることができる。
該有機溶媒に、疎水性有機溶媒を用いることにより、上記のような手段を用いて有機溶媒を容易に除去することができる。その際、ヨード−123標識イオマゼニルは除去されずに溶液中に残る。そのため、該疎水性有機溶媒の蒸散処理により該疎水性有機溶媒が除去されると、ヨード−123標識イオマゼニルは結果として水溶液中に移行される。蒸散処理工程において、該二層性の溶液の攪拌を行うことにより、ヨード−123標識イオマゼニルの水溶液中への移行は、より円滑に進行する。溶液を攪拌する方法としては、ロータリーエバポレータ−を用いる方法や、バイブレーターや超音波発生器を用いて該溶液に振動を与える方法等が挙げられ、液量等に応じて種々選択することができる。
なお、エチル−5,6−ジヒドロ−7−トリブチルスズ−5−メチル−6−オキソ−4H−イミダゾ〔1,5−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−3−カルボキシレートは、文献(A Simple Method for the Preparation of 123I and 125I Labeled Iodobenzodiazepines, Appl. Radiat. Isot. Vol. 42, No.2, pp.173-175, 1991)記載の方法に従って合成したものを用いた。
組成物中にアスコルビン酸を添加することによる、ヨード−123標識イオマゼニルの放射線分解の抑制効果並びに室温下安定性の向上効果を調べる目的で、小スケールにおける以下の実験を行った。
メタノール・水混液(3:2)10mLを溶媒とし、Na123I(2400MBq、65mCi)、エチル−5,6−ジヒドロ−7−トリブチルスズ−5−メチル−6−オキソ−4H−イミダゾ〔1,5−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−3−カルボキシレート(0.5mg)、塩化アンモニウム(510mg)、リン酸(0.8mmol)を混合し、更にこれにクロラミンT(0.8mg)を混合することで標識反応(60℃、40分間)を行い、ヨード−123標識イオマゼニル溶液を得た。
尚、各溶液中のヨード−123標識イオマゼニル濃度は、放射能濃度が100MBq/mL(調製24時間後に換算)になるように調整した。
カラム:シリカゲル60
展開相:酢酸エチル/アセトン/アンモニア水=180/20/1
検 出:ラジオクロマトグラムスキャンナ(アロカ株式会社製、PS‐201型)
メタノール・水混液(3:2)2.5mLを溶媒とし、Na123I(37150から39960MBq、1004から1080mCi)、エチル−5,6−ジヒドロ−7−トリブチルスズ−5−メチル−6−オキソ−4H−イミダゾ〔1,5−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−3−カルボキシレート(0.15mg)、塩化アンモニウム(170mg)、リン酸(0.3mmol)を混合し、更にこれにクロラミンT(0.4mg)を混合することで標識反応(60℃、20分間)を行い、ヨード−123標識イオマゼニル溶液を得た。
得られたヨード−123標識イオマゼニル溶液にアスコルビン酸溶液(濃度約1mg/mL)30mLを加えてODSカラムに導入し、該ODSカラムを水10mLで洗浄した。その後、該ODSカラムにジエチルエーテル12mLを導入してヨード−123標識イオマゼニルの溶出を行い、ヨード−123標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルを得た。ヨード−123標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルと、生理食塩水にアスコルビン酸を添加した液(アスコルビン酸濃度5mg/mL、以下、「アスコルビン酸5mg/mL配合生理食塩水」とする)30mLを混和し、ヨード−123標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルとアスコルビン酸5mg/mL配合生理食塩水とからなる二層性の溶液を得た。
本溶液につき、ロータリーエバポレータを用いてエーテル層が確認できなくなるまで約13分間ジエチルエーテルを蒸散させ、ヨード−123標識イオマゼニル溶液(31800〜22000MBq、859〜954mCi)を得た。得られた溶液を3等分し、うち2つにアスコルビン酸をそれぞれ濃度10及び20mg/mLとなるように添加し、孔径0.22μmフィルター(D.L.Lフィルター(製品名、ゲルマン社製))でろ過して各混合溶液を得た(実施例2ないし7)。
また比較のため、ヨード−123標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルに生理食塩水30mLを混和して、ヨード−123標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルと生理食塩水とからなる二層性の溶液を調製した後、上記と同様の条件にてジエチルエーテルを除去した試料も調製した(比較例3及び4)。
得られた放射性組成物を容量0.5mL及び2.0mLとしてバイアルに入れ、調製時、調製時から24時間経過後及び同48時間経過後の放射化学的純度を実施例1と同様の方法で測定した。結果を表2に示す。
また、アスコルビン酸を配合した溶液(実施例2〜7)は、アスコルビン酸を配合していない溶液(比較例3及び4)と比較して、室温下における安定性が高いことが示された。この結果より、放射性組成物中にアスコルビン酸を配合させることにより、ヨード−123標識イオマゼニルの室温下での安定性が向上することが確認された。
本発明に係る製造方法の効果を確認する目的で、以下の対照実験を行った。
Na123Iを38070MBq(1029mCi)用いた以外は、実施例2〜7及び比較例3,4と同様の方法を用いて、ヨード−123標識イオマゼニル溶液を得た。
得られたヨード−123標識イオマゼニル溶液にアスコルビン酸溶液(濃度約1mg/mL)30mLを加えてODSカラムに導入し、該ODSカラムを水10mLで洗浄した。その後、該ODSカラムにジエチルエーテル12mLを導入してヨード−123標識イオマゼニルの溶出を行い、ヨード−123標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルを得た。得られたヨード−123標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルを、生理食塩水30mLと混和し、ヨード−123標識イオマゼニルを含むジエチルエーテルと生理食塩水とからなる二層性の溶液を得た。
本溶液につき、ロータリーエバポレータを用いて実施例1と同様の条件にて約13分間ジエチルエーテルを蒸散させ、ヨード−123標識イオマゼニル溶液(31200MBq、842mCi)を得た。本溶液を3分割し、うち2つにつき、本溶液調製1時間経過後にアスコルビン酸を最終濃度5mg/mL及び10mg/mLとなるように加え、孔径0.22μmのフィルター(D.L.Lフィルター(製品名、ゲルマン社製))でろ過して各混合溶液を得た(実施例8及び9)。実施例8及び9において、アスコルビン酸と混合した時点を調製時とし、調製時、調製24時間後、調製48時間後における放射化学的純度を実施例1と同様の方法にて測定した。
結果を表3に示す。
一方、カラム精製した溶液を得た後1時間後にアスコルビン酸と混合した溶液(実施例8及び9)は、カラム精製直後にアスコルビン酸と混合した溶液(実施例2〜7)と比較して、調製時、調製時から24時間経過後及び調製時から48時間経過後の放射化学的純度が低かった。この結果より、カラム精製直後にアスコルビン酸を含む溶液と混合する工程を含むことにより、放射化学的純度がより高く、かつ室温下における安定性のより優れた組成物を得ることが可能であることが示された。
なお、実施例1において製造時の放射化学的純度が99.7%と高値であったのは、小スケールで製造したために製造時における放射線分解の影響を受けにくかったことが原因である。
Claims (10)
- 式(I)で示される化合物を含む疎水性有機溶媒は、式(I)で示される化合物を逆相カラムの充填剤に保持させ、かつ疎水性有機溶媒を用いて該化合物を溶出することにより精製する工程にて溶出された溶出液である、請求項1に記載の製造方法。
- 式(I)で示される化合物を含む疎水性有機溶媒は、式(I)で示される化合物を逆相カラムに導入し、かつ疎水性有機溶媒を用いて溶出することによりカラムクロマトグラフ精製する工程にて溶出された溶出液である、請求項1に記載の製造方法。
- 式(I)中のRが、ヨード−121、ヨード−122、ヨード−123、ヨード−124、ヨード−125およびヨード−131からなる群より選ばれるものである、請求項1ないし3の何れか1項に記載の製造方法。
- カラムの充填剤が、n−エチル基、n−ブチル基、n−オクチル基、n−オクタデシルシリル基、フェニル基、シアノプロピル基、トリメチルシリル基およびトリアコンチル基からなる群より選択される官能基を有したものである、請求項2ないし4の何れか1項に記載の製造方法。
- 疎水性有機溶媒が、エーテル類、クロロホルム、ベンゼンおよびヘキサンからなる群より選ばれる1種又は2種以上の溶媒である請求項1ないし5の何れか1項に記載の製造方法。
- 疎水性有機溶媒がエーテル類である、請求項6に記載の製造方法。
- 疎水性有機溶媒がジエチルエーテル又はイソプロピルエーテルである、請求項7に記載の製造方法。
- 前記二層性の溶液は、式(I)で示される化合物を含む疎水性有機溶媒を、上記カラムからの溶出直後にアスコルビン酸を含む水溶液に加えることによって調製される、請求項2または3に記載の製造方法。
- 式(I)で示される化合物を含む疎水性有機溶媒は、上記カラムからの溶出直後に、他の移送手段を経由せずに直接アスコルビン酸を含む水溶液が収容された容器内に収容される、請求項9に記載の製造方法。
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