JPH0269479A - 放射性ヨー素化ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
放射性ヨー素化ベンゾジアゼピン誘導体Info
- Publication number
- JPH0269479A JPH0269479A JP1202704A JP20270489A JPH0269479A JP H0269479 A JPH0269479 A JP H0269479A JP 1202704 A JP1202704 A JP 1202704A JP 20270489 A JP20270489 A JP 20270489A JP H0269479 A JPH0269479 A JP H0269479A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- iodine
- formula
- radioactive
- compound
- benzodiazepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims abstract 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims description 19
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical group [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- -1 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=NNC2=CC=CC=C21 MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N [Br].[I] Chemical compound [Br].[I] KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N 1H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N [I].[I] Chemical group [I].[I] SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C)C=C1 GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K51/047—Benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Vessels And Coating Films For Discharge Lamps (AREA)
- Particle Accelerators (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式１で示される放射性ヨー素化ベンゾジアゼ
ピン誘導体およびこれらの化合物の脳造影能力にもとづ
き、これらを脳の病気および障害（式中、１本は放射性
ヨー素であり、そしてＲは炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基である）。
ピン誘導体およびこれらの化合物の脳造影能力にもとづ
き、これらを脳の病気および障害（式中、１本は放射性
ヨー素であり、そしてＲは炭素原子１〜４個を有するア
ルキル基である）。
放射性ヨー素は好ましくはヨー素１２３である。
アルキル基Ｒは好ましくは、メチル、エチル、イソプロ
ピル、ｓｅｅブチルまたはｔｅｒｔブチル、最も好まし
くは、エチルである。
ピル、ｓｅｅブチルまたはｔｅｒｔブチル、最も好まし
くは、エチルである。
従って、本発明による最も好ましい化合物はエチル−７
１２３ヨード−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オ
キソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ ［１゜４１ベン
ゾジアゼピン−３−カルボキシレートである。
１２３ヨード−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オ
キソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ ［１゜４１ベン
ゾジアゼピン−３−カルボキシレートである。
式Ｉで示される化合物は脳の像を造るのに有用である。
従って、認識されるように、式■で示される化合物は、
脳における迅速な蓄積を示し、Ｉ／）わゆる［血液／脳
障壁］を貫通する能力を示す。式１で示される化合物は
静脈投与の後に、脳におｌ、）で放射性ヨー素の急速な
局在化を示す。
脳における迅速な蓄積を示し、Ｉ／）わゆる［血液／脳
障壁］を貫通する能力を示す。式１で示される化合物は
静脈投与の後に、脳におｌ、）で放射性ヨー素の急速な
局在化を示す。
式１で示される化合物は脳におけるベンゾジアゼピン受
容体の分布の変化を造影することによって、脳の病気ま
たは障害の診断に使用することができる。この方法で、
式１で示される化合物は脳−血管系病気（たとえば卒中
）、神経系病気（たとえば、てんかん）および精神病性
病気のような脳の病気および障害の診断に使用すること
ができる。
容体の分布の変化を造影することによって、脳の病気ま
たは障害の診断に使用することができる。この方法で、
式１で示される化合物は脳−血管系病気（たとえば卒中
）、神経系病気（たとえば、てんかん）および精神病性
病気のような脳の病気および障害の診断に使用すること
ができる。
式■で示される化合物は当接術で認められている方法に
よって製造することができる。たとえば、式１で示され
る化合物は式１で示される、放射能を持たない化合物、
すなわち、工が安定なヨー素である化合物から、放射性
ヨー素、好ましくはヨー素１２３との交換によって、製
造することができる。
よって製造することができる。たとえば、式１で示され
る化合物は式１で示される、放射能を持たない化合物、
すなわち、工が安定なヨー素である化合物から、放射性
ヨー素、好ましくはヨー素１２３との交換によって、製
造することができる。
この交換放射性ラベル付は方法では、０．ＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液中のヨー素１２３を使用する。この溶液を
式１で示される放射能を持たない化合物、すなわちＩが
安定なヨー素であり、ヨー素１２３ではない、式１に相
当する化合物の溶液とともに、約１７４〜約２時間、加
熱する。この交換放射性ラベル付けは、たとえば氷酢酸
のような溶媒の存在の下に行なう。
トリウム溶液中のヨー素１２３を使用する。この溶液を
式１で示される放射能を持たない化合物、すなわちＩが
安定なヨー素であり、ヨー素１２３ではない、式１に相
当する化合物の溶液とともに、約１７４〜約２時間、加
熱する。この交換放射性ラベル付けは、たとえば氷酢酸
のような溶媒の存在の下に行なう。
式１で示される化合物のもう一つのそして好ましい製造
方法は式ＩＩ で示される化合物を放射性ヨー素と反応させることより
なる。
方法は式ＩＩ で示される化合物を放射性ヨー素と反応させることより
なる。
最も好適なヨー素１２３を使用する。
非放射性ヨー素をヨー素１２３と交換する場合と同一の
反応条件を使用する。
反応条件を使用する。
式１で示される放射能を持たない化合物および式ＩＩで
示される化合物はヨーロッパ特許公開第２７２１４号ま
たは同第５９３８９号、あるいは米国特許第４．３１６
，８３９号から公知である。これらの放射能を持たない
化合物は上記のヨーロッパ特許公開および米国特許公報
に示されている方法に従い製造することができる。
示される化合物はヨーロッパ特許公開第２７２１４号ま
たは同第５９３８９号、あるいは米国特許第４．３１６
，８３９号から公知である。これらの放射能を持たない
化合物は上記のヨーロッパ特許公開および米国特許公報
に示されている方法に従い製造することができる。
前述したように、本発明の放射性ヨー素含有化合物は静
脈投与後に、脳で急速に局在化される。
脈投与後に、脳で急速に局在化される。
大部分の場合に、投与された投与量のうちの、シンチレ
ーション写真の撮影を可能にするのに充分な量が約２〜
１０分以内に脳に蓄積される。本発明の化合物は少なく
とも６０分間、脳に有意に存在することができ、従って
有意の検査を行なうことができる。
ーション写真の撮影を可能にするのに充分な量が約２〜
１０分以内に脳に蓄積される。本発明の化合物は少なく
とも６０分間、脳に有意に存在することができ、従って
有意の検査を行なうことができる。
本発明の放射性ヨー素化化合物は水性または水性／アル
コール性媒質中に入れて投与することができる。このよ
うな媒質はまた、たとえば浸透圧を調整するための医薬
的に許容される塩、緩衝剤、保存剤などのような、慣用
の調剤助剤物質を含有することができる。
コール性媒質中に入れて投与することができる。このよ
うな媒質はまた、たとえば浸透圧を調整するための医薬
的に許容される塩、緩衝剤、保存剤などのような、慣用
の調剤助剤物質を含有することができる。
式１で示される化合物を非経口投与するための好適な媒
質は生理食塩水であり、これは約０．５重量％〜約２重
量％の適当な保存剤を含有することができる。
質は生理食塩水であり、これは約０．５重量％〜約２重
量％の適当な保存剤を含有することができる。
本発明の放射性ベンゾジアゼピンは脳の診断造影のため
に、患者の静脈に注射することができる。本発明に従い
、式１で示される放射性ベンゾジアゼピンは単次単位注
射可能投与量で投与する。無菌塩類溶液、血漿などのよ
うな通常の担体のいずれかを、本発明による診断用造影
に使用するための注射溶液の調製に使用することができ
る。一般に、投与される単位投与量は約２ｍＣｉ〜約１
０ｍＣｉ、好ましくは約４〜５ｍＣｉ、の放射能を含有
する。しかしながら、これらの化合物は脳の造影に有効
ないずれの量でも本発明に従い注入することができる。
に、患者の静脈に注射することができる。本発明に従い
、式１で示される放射性ベンゾジアゼピンは単次単位注
射可能投与量で投与する。無菌塩類溶液、血漿などのよ
うな通常の担体のいずれかを、本発明による診断用造影
に使用するための注射溶液の調製に使用することができ
る。一般に、投与される単位投与量は約２ｍＣｉ〜約１
０ｍＣｉ、好ましくは約４〜５ｍＣｉ、の放射能を含有
する。しかしながら、これらの化合物は脳の造影に有効
ないずれの量でも本発明に従い注入することができる。
注射する溶液は好ましくは、０．１ｍｌ〜約１０ｍで、
好ましくは約１〜５ ｒｎｅ、さらに好ましくは４〜５
ｍｌの単位投与形態である。静脈投与後に、式１で示
される放射性ベンゾジアゼピン化合物はインビボで脂管
の像を造る。診断用の慣用の映像化または造影方法をい
ずれも、本発明に従い使用することができる。この点に
関して、シンチスキャナー手段は脳の映像化または造影
に使用することができる。
好ましくは約１〜５ ｒｎｅ、さらに好ましくは４〜５
ｍｌの単位投与形態である。静脈投与後に、式１で示
される放射性ベンゾジアゼピン化合物はインビボで脂管
の像を造る。診断用の慣用の映像化または造影方法をい
ずれも、本発明に従い使用することができる。この点に
関して、シンチスキャナー手段は脳の映像化または造影
に使用することができる。
本発明に従い、式１で示される化合物、特に、エチル−
７＋ １２３ヨード−５６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボキシレートは５％グルコー
スを含有する生理塩類溶液に入れて、人間に静脈投与さ
れる。人間に注入される投与量はこの放射性化合物４〜
５ｍＣｉを含有する量である。注入後の４０〜６０分以
内に、シンチレーション写真がＧａｍｍａ ５ｐｅｃｔ
カメラにより２５分間にわたりとられた。好適態様にお
いて、この化合物は０．０５４３ ｍｃｉ ／ Ｋｇの
投与量で注入される。
７＋ １２３ヨード−５６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボキシレートは５％グルコー
スを含有する生理塩類溶液に入れて、人間に静脈投与さ
れる。人間に注入される投与量はこの放射性化合物４〜
５ｍＣｉを含有する量である。注入後の４０〜６０分以
内に、シンチレーション写真がＧａｍｍａ ５ｐｅｃｔ
カメラにより２５分間にわたりとられた。好適態様にお
いて、この化合物は０．０５４３ ｍｃｉ ／ Ｋｇの
投与量で注入される。
式１で示される化合物は遊離の塩基として、または医薬
的に許容される酸付加塩として、投与することができる
。
的に許容される酸付加塩として、投与することができる
。
次側は本発明をさらに説明するものである。別設のこと
わりがないかぎり、全ての温度は摂民度である。
わりがないかぎり、全ての温度は摂民度である。
例１
ハロゲン交換（臭素−ヨー素）のための標識方法はテフ
ロン積層したシリコン製隔壁によって堅固に閉鎖されて
いる円柱型反応バイアル中で行なった。０．１ ｎ Ｎ
ａＯＨ中のＩ −１２３放射性元素（３００ｍＣｉまで
）を９０’で緩かな窒素流を用いて蒸発乾燥させた。次
いで、氷酢酸２００ ｙｅに溶解したエチル−７−ブロ
モ−５６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−
イミダゾ［１，５−ａｌ ［１，４］ベンゾジアゼピン
−３−カルボキシレート１ｍｇを加え、反応混合物を１
５０°で１時間、加熱した。冷却後に、この混合物を水
５ｍ！！中に溶解し、ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ条
件は次のとおりであった：ＲＰ−１８カラム（８Ｘ２５
０ ）Ｋｎａｕｅｒ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ 、 Ｍｅ
ＯＨ／Ｈ２０（４５／ ５５ ） １０１１ｍ、２ ｍ
（／分、ヨーダイド二に′＝０．０、ブロモ−誘導体：
に’ ＝２．７５、ヨード−誘導体：に’ ＝４．ｏｏ
。この精製は２０ｍ（ループを有するｖａｌｃｏ ６−
ボートバルブ、Ｗａｔｅｒｓ ５１０ポンプ、Ｋｏｎｔ
ｒｏｎ ７４０ ＬＣ検知器およびＮａＩシンチレーシ
ョン検知器よりなる装置で行なった。標識化および精製
は遠隔制御操作手段を備えた鉛製箱内で行なった。この
標識化はほとんど定量的であった。
ロン積層したシリコン製隔壁によって堅固に閉鎖されて
いる円柱型反応バイアル中で行なった。０．１ ｎ Ｎ
ａＯＨ中のＩ −１２３放射性元素（３００ｍＣｉまで
）を９０’で緩かな窒素流を用いて蒸発乾燥させた。次
いで、氷酢酸２００ ｙｅに溶解したエチル−７−ブロ
モ−５６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−
イミダゾ［１，５−ａｌ ［１，４］ベンゾジアゼピン
−３−カルボキシレート１ｍｇを加え、反応混合物を１
５０°で１時間、加熱した。冷却後に、この混合物を水
５ｍ！！中に溶解し、ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣ条
件は次のとおりであった：ＲＰ−１８カラム（８Ｘ２５
０ ）Ｋｎａｕｅｒ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ 、 Ｍｅ
ＯＨ／Ｈ２０（４５／ ５５ ） １０１１ｍ、２ ｍ
（／分、ヨーダイド二に′＝０．０、ブロモ−誘導体：
に’ ＝２．７５、ヨード−誘導体：に’ ＝４．ｏｏ
。この精製は２０ｍ（ループを有するｖａｌｃｏ ６−
ボートバルブ、Ｗａｔｅｒｓ ５１０ポンプ、Ｋｏｎｔ
ｒｏｎ ７４０ ＬＣ検知器およびＮａＩシンチレーシ
ョン検知器よりなる装置で行なった。標識化および精製
は遠隔制御操作手段を備えた鉛製箱内で行なった。この
標識化はほとんど定量的であった。
例２
ＨＰＬＣ−分離操作中に、生成物ピークを集め、その後
、Ｒｏｔａ −Ｖａｐｏｒにより蒸発乾燥させた。残留
物を５％グルコース含有溶液に溶解し、銀粉末カラムに
通し、Ｒｏｔａ −Ｖａｐｏｒ処理中に遊離されたヨー
素を吸着させた。殺菌濾過し、放射能濃度を１ｍＣｉ／
ｍｅに調整した後に、このエチル−７１２３ヨード−
５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ ［１，４］ベンゾジアゼピン−
３−カルボキシレートを使用に供した。
、Ｒｏｔａ −Ｖａｐｏｒにより蒸発乾燥させた。残留
物を５％グルコース含有溶液に溶解し、銀粉末カラムに
通し、Ｒｏｔａ −Ｖａｐｏｒ処理中に遊離されたヨー
素を吸着させた。殺菌濾過し、放射能濃度を１ｍＣｉ／
ｍｅに調整した後に、このエチル−７１２３ヨード−
５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イ
ミダゾ［１，５−ａｌ ［１，４］ベンゾジアゼピン−
３−カルボキシレートを使用に供した。
この生成物の品質をシリカゲル上の薄層クロマトグラフ
ィにより検査し、酢酸エチル／ ＮＨ４０Ｈ（２００／
１）で展開した。
ィにより検査し、酢酸エチル／ ＮＨ４０Ｈ（２００／
１）で展開した。
例３
例１で使用した原料は下記のとおりにして製造した。
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＬＨ）−ジオン１６
７．９５ ｇ （６２４ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチル
−ｐ−トルイジン６００ｍｅおよびクロロホルム８００
ｍ（の混合物に、混合物の沸とう温度で、オキシ塩化リ
ン１６０．８ ｇ （１，０５モル）を滴下して加え、
反応混合物は４時間、還流の下に沸とうさせた。生成す
る溶液を重炭酸ナトリウム５００ｇと水２でとの冷い混
合物上に注ぎ入れ、４０分間撹拌した。非有機相は分離
し、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、次いでクロロホルムを減圧
で除去した。
，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＬＨ）−ジオン１６
７．９５ ｇ （６２４ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチル
−ｐ−トルイジン６００ｍｅおよびクロロホルム８００
ｍ（の混合物に、混合物の沸とう温度で、オキシ塩化リ
ン１６０．８ ｇ （１，０５モル）を滴下して加え、
反応混合物は４時間、還流の下に沸とうさせた。生成す
る溶液を重炭酸ナトリウム５００ｇと水２でとの冷い混
合物上に注ぎ入れ、４０分間撹拌した。非有機相は分離
し、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、次いでクロロホルムを減圧
で除去した。
その間に、ジメチルホルムアミド２００ｍ６中のカノウ
ムＬ−ブチレート７６ ｇ （６７７ミリモル）の溶液
を一４５°に冷却させ、ここに、先ず、イソシアノ酢酸
エチルエステル７１ｇ（６２５ミリモル）を加え、次い
で一５０°〜−２０°で、上記のイミンクロライドの溶
液を滴下して加えた。冷却手段を取り除き、反応混合物
を水１８００ｍ４’に注ぎ入れ、各回５００ｍｅの塩化
メチレンで５回、抽出した。集めた有機抽出液を水で３
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで蒸発
させた。粗生成物を塩化メチレンおよび酢酸エチルから
再結晶させ、エチル−７−ブロモ−５，６−ジヒドロ−
５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ
ｌ ［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレー
ト１５６．８０ ｇを得た、融点：２１４〜２１５゜ 例４ ヨー素−ヨー素交換標識化は臭素−ヨー素交換について
前記した方法と全く同一に行なうが、先駆化合物として
、エチル−７−ヨード−５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ ［Ｌ
４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレートを使用し
た。この標識化はＨＰＬＣおよび薄層クロマトグラフィ
を行ない、標識化した生成物の同定を確認した。
ムＬ−ブチレート７６ ｇ （６７７ミリモル）の溶液
を一４５°に冷却させ、ここに、先ず、イソシアノ酢酸
エチルエステル７１ｇ（６２５ミリモル）を加え、次い
で一５０°〜−２０°で、上記のイミンクロライドの溶
液を滴下して加えた。冷却手段を取り除き、反応混合物
を水１８００ｍ４’に注ぎ入れ、各回５００ｍｅの塩化
メチレンで５回、抽出した。集めた有機抽出液を水で３
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで蒸発
させた。粗生成物を塩化メチレンおよび酢酸エチルから
再結晶させ、エチル−７−ブロモ−５，６−ジヒドロ−
５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ
ｌ ［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレー
ト１５６．８０ ｇを得た、融点：２１４〜２１５゜ 例４ ヨー素−ヨー素交換標識化は臭素−ヨー素交換について
前記した方法と全く同一に行なうが、先駆化合物として
、エチル−７−ヨード−５，６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａｌ ［Ｌ
４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシレートを使用し
た。この標識化はＨＰＬＣおよび薄層クロマトグラフィ
を行ない、標識化した生成物の同定を確認した。
例５
例４で使用した原料化合物は下記のとおりにして製造し
た： ３．４−ジヒドロ−５−ヨード−４−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＬＨ）−ジオン１８
５．５ ｇ （５５８，８ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−ｐ−）ルイジン’１０ｍ１およびクロロホルム８０
０ｍ６の混合物に、この混合物の沸とう温度で、オキシ
塩化リン９１．６ ｍｅ （９７９ミリモル）を滴下し
て加え、反応混合物を２時間、加熱還流させる。生成す
る溶液を重炭酸ナトリウム４９０ｇと水２ｅとの冷い混
合物に注ぎ入れ、４０分間撹拌する。非有機相を分離し
、クロロホルムで３回抽出する。集めた有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、次いでクロロホルムを減圧の
下で除去した。
た： ３．４−ジヒドロ−５−ヨード−４−メチル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２，５（ＬＨ）−ジオン１８
５．５ ｇ （５５８，８ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−ｐ−）ルイジン’１０ｍ１およびクロロホルム８０
０ｍ６の混合物に、この混合物の沸とう温度で、オキシ
塩化リン９１．６ ｍｅ （９７９ミリモル）を滴下し
て加え、反応混合物を２時間、加熱還流させる。生成す
る溶液を重炭酸ナトリウム４９０ｇと水２ｅとの冷い混
合物に注ぎ入れ、４０分間撹拌する。非有機相を分離し
、クロロホルムで３回抽出する。集めた有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、次いでクロロホルムを減圧の
下で除去した。
その間に、ジメチルホルムアミド５００ｍ（中のカリウ
ムｔ−ブチレート７５．５ ｇ （６２６，６ミリモル
）の溶液を一５０°に冷却させ、ここに、先ず、イソシ
アノ酢酸エチルエステル６５．２ ｍ（（５８５，８ミ
リモル）を加え、次いで、−５０°〜−１５°で、上記
のイミンクロライドの溶液を滴下して加える。冷却手段
を取り除いた後に、反応混合物を１時間撹拌し、ここに
、酢酸１２０ｍ６を加え、次いで反応混合物を水１９０
０ｍ（に注ぎ入れ、次いで塩化メチレンで５回、抽出す
る。集めた有機抽出液を水で３回、洗浄Ｌ、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、次いで蒸発させる。粗生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィ処理し、酢酸エチルから
再結晶させた後に、融点２４４〜２４６°のエチル５，
６−ジヒドロ−７−ヨードー５−メチル−６−オキソ−
４Ｈ−イミダゾ［１゜５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボキシレート９６．０２ ｇを得た。
ムｔ−ブチレート７５．５ ｇ （６２６，６ミリモル
）の溶液を一５０°に冷却させ、ここに、先ず、イソシ
アノ酢酸エチルエステル６５．２ ｍ（（５８５，８ミ
リモル）を加え、次いで、−５０°〜−１５°で、上記
のイミンクロライドの溶液を滴下して加える。冷却手段
を取り除いた後に、反応混合物を１時間撹拌し、ここに
、酢酸１２０ｍ６を加え、次いで反応混合物を水１９０
０ｍ（に注ぎ入れ、次いで塩化メチレンで５回、抽出す
る。集めた有機抽出液を水で３回、洗浄Ｌ、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、次いで蒸発させる。粗生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィ処理し、酢酸エチルから
再結晶させた後に、融点２４４〜２４６°のエチル５，
６−ジヒドロ−７−ヨードー５−メチル−６−オキソ−
４Ｈ−イミダゾ［１゜５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボキシレート９６．０２ ｇを得た。
例６
３匹のラット（雌、Ｗｉｓｔｅｒ、 ５ｐｆ）において
、７つの異なる時点（２分、１０分、２０分、４０分、
１時間、６時間、１５時間）で測定する。動物の体重は
１１３〜１４４ｇであった。食餌は自由に与えた。静脈
注射による投与量は注射溶液の各２ ｍｅで、１８４〜
３５５１１ｃｉの間で変えた。
、７つの異なる時点（２分、１０分、２０分、４０分、
１時間、６時間、１５時間）で測定する。動物の体重は
１１３〜１４４ｇであった。食餌は自由に与えた。静脈
注射による投与量は注射溶液の各２ ｍｅで、１８４〜
３５５１１ｃｉの間で変えた。
血液
脳
甲状腺
肝臓
牌臓
腎臓
胃
腸
肺
心臓
卵巣
大腿骨
膀胱
筋肉
相当する脂管の１ｇ当りの注入された
放射能のパーセンテージ（ラット）
２分
１０分
２０分
４０分
６０分６時間
０．７０
２．１２
０．６０
２．３８
０．６０
２．６８
０．１９
０．７５
１．２２
０．８６
０．８８
０．５４
０．５９
０．６８
０．８７
３．２２
０．５４
５．６６
０．５３
７．０６
０．４１
１．１０
０．８７
０．６６
０．７３
０．４５
１．０７
０．４２
０．４６
２．９９
１．２２
２．６２
０．２９
５．２６
０．３５
１．７３
０．４４
０．３０
０．５３
０．２４
０．６９
０．２０
０．１７
２．７０
０．０８
０．５８
０．１４
１．３５
０．２７
２．０２
０．１５
０．１０
０．２２
０．１０
０．２４
０．０９
０．１１
１．８０
０．０６
０．１９
０．０７
０．６８
０．４８
１．９７
０．１０
０．０６
０．１６
０．０７
０．４２
０．０４
０．０４
０．０５
０．０３
０．０２
０．０２
０．０３
０．７３
１．５５
０．０３
０．０２
０．０３
０．０２
０．５７
０．０１
１５時間
０．０１３
０．００１
０．００７
０．０１６
０．０１０
０．０１０
０．０８０
０．１４３
０．０１１
０．００？
０．０１１
０．００７
０．０２３
０．００３
Claims (8)
- （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基
であり、そしてＩ＾＊は放射性ヨー素である）で示され
る放射性ヨー素化ベンゾジアゼピン誘導体。 - （２）放射性ヨー素がヨー素１２３である、請求項１に
記載の化合物。 - （３）エチル−７−＾１＾２＾３ヨード−５，６−ジヒ
ドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，
５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシ
レート。 - （４）請求項１に記載の式 I で示される化合物の製造
方法であつて、 ａ）式 I に相当するが、ヨー素の安定な非放射性同位
元素を有する化合物に、放射性ヨー素をラベル付けする
、あるいは ｂ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼ II で示される化合物を放射性ヨー素と反応させる、ことよ
りなる製造方法。 - （５）ヨー素１２３をヨー素の放射性同位元素として使
用する、請求項４に記載の方法。 - （６）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｉ＾＊は放射性ヨー素であり、そしてＲは炭素
原子１〜４個を有するアルキル基である） で示される化合物および注入に適する担体を含有する、
脳造影用組成物。 - （７）上記化合物がエチル−７−＾１＾２＾３ヨード−
５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−イミダゾ
［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カル
ボキシレートである、請求項６に記載の組成物。 - （８）式 I で示される化合物を約２〜約１０ｍＣｉの
量で含有する、請求項６に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22906488A | 1988-08-05 | 1988-08-05 | |
| US229064 | 1988-08-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0269479A true JPH0269479A (ja) | 1990-03-08 |
| JPH0733387B2 JPH0733387B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=22859710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1202704A Expired - Lifetime JPH0733387B2 (ja) | 1988-08-05 | 1989-08-04 | 放射性ヨー素化ベンゾジアゼピン誘導体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0353754B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0733387B2 (ja) |
| KR (1) | KR930001406B1 (ja) |
| AT (1) | ATE82851T1 (ja) |
| AU (1) | AU622206B2 (ja) |
| CA (1) | CA1318668C (ja) |
| DE (1) | DE58902867D1 (ja) |
| DK (1) | DK381989A (ja) |
| ES (1) | ES2052837T3 (ja) |
| HK (1) | HK127694A (ja) |
| NZ (1) | NZ230193A (ja) |
| PH (1) | PH26382A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092395A1 (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 放射性組成物及び放射性組成物の製造方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101305B (fi) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Map Medical Technologies Oy | Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatse piini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57156487A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-27 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepines |
| JPS57156488A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-27 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| CA1174673A (en) * | 1981-02-27 | 1984-09-18 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepines |
| US4777169A (en) * | 1987-07-24 | 1988-10-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzodiazepine derivatives |
| JPH0780858B2 (ja) * | 1987-10-19 | 1995-08-30 | 住友化学工業株式会社 | 放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 |
-
1989
- 1989-08-03 CA CA000607447A patent/CA1318668C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-03 ES ES89114359T patent/ES2052837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 DK DK381989A patent/DK381989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-03 EP EP89114359A patent/EP0353754B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-03 DE DE8989114359T patent/DE58902867D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-03 NZ NZ230193A patent/NZ230193A/en unknown
- 1989-08-03 PH PH39046A patent/PH26382A/en unknown
- 1989-08-03 AT AT89114359T patent/ATE82851T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 JP JP1202704A patent/JPH0733387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-04 KR KR1019890011140A patent/KR930001406B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 AU AU39342/89A patent/AU622206B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-11-17 HK HK127694A patent/HK127694A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57156487A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-27 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepines |
| JPS57156488A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-27 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepines |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005092395A1 (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 放射性組成物及び放射性組成物の製造方法 |
| JPWO2005092395A1 (ja) * | 2004-03-25 | 2008-02-07 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性組成物及び放射性組成物の製造方法 |
| JP4637096B2 (ja) * | 2004-03-25 | 2011-02-23 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性組成物及び放射性組成物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH26382A (en) | 1992-06-01 |
| AU3934289A (en) | 1990-02-08 |
| EP0353754A2 (de) | 1990-02-07 |
| DE58902867D1 (de) | 1993-01-14 |
| NZ230193A (en) | 1992-01-29 |
| CA1318668C (en) | 1993-06-01 |
| ES2052837T3 (es) | 1994-07-16 |
| DK381989A (da) | 1990-02-06 |
| AU622206B2 (en) | 1992-04-02 |
| DK381989D0 (da) | 1989-08-03 |
| JPH0733387B2 (ja) | 1995-04-12 |
| KR900003171A (ko) | 1990-03-23 |
| ATE82851T1 (de) | 1992-12-15 |
| EP0353754A3 (en) | 1990-04-11 |
| HK127694A (en) | 1994-11-25 |
| KR930001406B1 (ko) | 1993-02-27 |
| EP0353754B1 (de) | 1992-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0181055B1 (en) | Bis-dimethoxymethyl (trimethoxybenzyl)isoquinolinium salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2468014C2 (ru) | Фторсодержащие лиганды для нацеливания периферических бензодиазепиновых рецепторов | |
| JP2002510683A (ja) | 末梢性ベンゾジアゼピン受容体結合物質としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン | |
| EP0448191A1 (de) | 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-butyltriole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| KR101469275B1 (ko) | 베타아밀로이드 침착의 영상화를 위한 헤테로사이클릭 인덴계열의 유도체 및 그의 방사성 동위원소 표지화합물 | |
| US7872137B2 (en) | Process for the preparation of mivacurium chloride | |
| DE2118261A1 (de) | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| FI77864C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo /2,1-b/kinazolin-2-on. | |
| JPH0269479A (ja) | 放射性ヨー素化ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| Van Dort et al. | Radioiodinated benzodiazepines: agents for mapping glial tumors | |
| EP0888354B1 (en) | Process for producing radiolabelled benzodiazepine receptor agents and composition containing the same | |
| US5096695A (en) | Radioiodine benzodiazepines as brain imaging agents | |
| EP2692724B1 (en) | Chiral 3-hydroxypyrid-4-one derivative, and synthesis and use thereof | |
| US4143142A (en) | Novel pyrido-imidazo-indoles, compositions and method therewith | |
| EP0313291B1 (en) | Radioactive benzodiazepine derivative and processes for producing the same | |
| JPS62294682A (ja) | エルゴリンエステル、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| WO2019233366A1 (zh) | 选择性a 2a受体拮抗剂 | |
| DD294944A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinen | |
| JPH07502501A (ja) | Ｎ−置換３−ヒドロキシ−４−ピリジノン類によるテクネチウム−９９ｍ錯体 | |
| KR20240104057A (ko) | 화합물 및 이의 치매 진단에의 사용 | |
| US4204067A (en) | Derivatives of imidazo[2,1-b] thiazole | |
| JP2024516393A (ja) | ハンチンチンタンパク質をイメージングするための重水素化化合物及びイメージング剤 | |
| JPH02306918A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| JPH01226816A (ja) | ショック療法用医薬組成物 | |
| JPH0161110B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090412 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090412 Year of fee payment: 14 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090412 Year of fee payment: 14 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090412 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100412 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110412 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120412 Year of fee payment: 17 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130412 Year of fee payment: 18 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130412 Year of fee payment: 18 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140412 Year of fee payment: 19 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |