JPH02306918A

JPH02306918A - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH02306918A
Application number: JP1127822A
Authority: JP
Inventors: Takeji Seki; 関　武次; Nariyuki Tasaka; 田坂　成之; Ryuichi Hoshino; 隆一星野
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1989-05-23
Filing date: 1989-05-23
Publication date: 1990-12-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類の新規な
医薬上の用途に関し、更に詳細には、一般式（１）１式中、ＲＲ及びＲ４はそれぞれ同−又は１　％　　　
　２異なり、水素原子、低級アルキル基を、Ｒ３れ同−又は
異なり、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基
、フェニル基を表す）を表すＪで示されるイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類又はそ
の薬理的に許容される塩を有効成分とする抗潰瘍剤に関
する。

！１旦１丘一般的に、消化性潰瘍は胃酸やペプシンなどの攻撃因子
と粘液、重炭酸イオン分泌層や血流などとの間に不均衡
が生じた場合に発生するものと考えられており、その発
生部位についてみると胃及び−二指腸に特異的である。

これら消化性潰瘍に対する内科的な薬物療法は、制酸剤
や抗コリン剤を中心とした療法から、壁細胞受容体をブ
ロックすることにより強い酸分泌抑制作用を示すヒスタ
ミンＨ２受容体拮抗剤を中心とした療法へと移行してき
ている。しかしヒスタミンＨ２受容体拮抗剤は、薬剤の
服用を止めた場合に潰瘍の再発が高頻度に認められてい
ることが報告されている。

近年に至り、胃の壁細胞における酸分泌機序と粘膜防御
機構の新たな知見に基づき、壁細胞における酸分泌過程
の最終段階に関与する［Ｈ＋−Ｋ”１アデノシントリホ
スフアターゼ（ＡＴＰａｓｅ）を阻害し、胃液分泌を抑
制する抗潰瘍剤が提案されている（特公昭６０−３４９
５６号など）。

他方、従来からイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類に
ついては種々の化合物が単離され公知となっており、こ
れら化合物の薬理作用については鎮痛・消炎作用（特公
昭５９−４０８３５号、同５９−５３２７８号など）、
抗血栓作用（特開昭５６−１１５７８０号）、抗高血圧
作用・利尿作用（特開昭５７−２１３８９号）などに対
する効果が既に記載、開示されている。しかし、抗潰瘍
剤としての医薬上の用途に関しては未だ具体的な開示は
されておらず、示唆さえ見当たらない。

■が　′しよ゛と　るａ題ヴ本発明者らは、公知のイミダゾール類あるいはチアゾー
ル類を出発物質として多くの化合物を合成し、これら化
合物につき種々検討を重ねた結果、一般式（１）で示さ
れるイミダゾ［２，１−ｂＪチアゾール類が公知の抗潰
瘍作用を示す薬剤とは化学構造的に異なるにも拘らず、
優れた抗潰瘍作用を有するとの知見を得、本発明を完成
するに至った。

即ち、本発明は一般式（１）で示されるイミダゾ［２，
１−ｂｌチアゾール類又はその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする医薬組成物、就中、酸分泌抑制作用に
基づく抗潰瘍剤を提供することを目的とする。

一題弗を　°　るための　段本発明によって提供される一般式（１）で示されるイミ
ダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類は、以下の方法に従っ
て製造することができる。

第−法［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を、Ｘは
ハロゲンを表す］第二法（■）　　　　　　　　　　（１−ｂ）［式中、Ｒ１、
Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を表す」第三法［式中、Ｒ８、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を
表す］即ち、一般式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）で示される２
−アミノチアゾール類若しくは２−メルカプトイミダゾ
ール類を出発物質として、一般式（１）で示されるイミ
ダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類を製造することができ
る。

これら製造方法を更に詳細に検討すると、　■２−アミ
ノチアゾール類（ｆｆ）とハロゲン化プロパルギルをエ
タノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、モノ
メチルアルコールなどのアルコール類若しくはメチルエ
チルケトンなどの溶媒中で還流下若しくは室温で、２時
間乃至４日間反応させて２−イミノ−３−プロパルギル
チアゾール類（ＩＩ−ａ）とし、これを水酸化ナトリウ
ム、アルコキシナトリウムなどの縮合剤の存在下に前記
アルコール中で閉環させる方法（第一法）　■２−アミ
ノチアゾール類（Ｉｆ）とクロルアセトアルデヒド水溶
液をエタノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類中
、還流下もしくは９０〜１２０℃で反応させて閉環させ
る方法（第二法）　■２−メルカプトイミダゾール類（
Ｉ［Ｉ）を、２−クロルアセト酢酸エチルなどのハロゲ
ン化ケトン化合物とアセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒中で還流下、
２〜８時間反応させ閉環させる方法（第三法）　などを
適宜選択して応用することができる。

これらの方法において使用される一般式（ｎ）及びｌ）
で示される出発物質は、当業者が必要に応じて容易に入
手もしくは合成することができるものであり１例えば、
ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティー（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ）　６８
巻、４５７頁（１９４６年）、同７１巻、４００７頁（
１９４９年）などの文献記載の方法に準じて合成するこ
とができる。

更に、例えば、一般式（１−ａ）の化合物の５位に置換
基を導入する場合には、ウィルスマイヤー　（Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒ　）反応、マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ　）
反応あるいは還元反応などの公知の方法に従い所望の置
換基を導入して、目的とする化合物を取得することがで
きる。

上記の製造方法により合成される一般式（１）（（１−
ａ’）　（Ｉ−ｂ’））を含む）で示されるイミダゾ［
２，１−ｂｌチアゾール類は、例えば、溶媒抽出、クロ
マトグラフィー、結晶化などの常法を用いて反応混合物
から分離、精製することができる。

更に、上記の製造方法により取得される一般式（１）の
化合物は、所望に応じて薬理学的に許容される各種塩に
変換することができ、これら化合物の酸付加塩としては
、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸
の付加塩、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パ
ラトルエンスルホン酸などの有機酸の付加塩が、あるい
はこれら化合物の塩基の塩としては、例えば（ナトリウ
ム、カリウムなどの）アルカリ金属、（カルシウムなど
の）アルカリ土類金属などの無機塩基との塩、アンモニ
ウム塩、アルキルアミン類、ピリジンなどの有機塩基と
の塩が挙げられる。

従って、一般式（１）で示されるイミダゾ［２゜１−ｂ
１チアゾール類を薬理学的に許容される各種塩に変換す
る場合には１例えば、酸付加塩を形成する場合には、本
発明化合物を化学量論量に対応する酸と適当な溶媒中で
反応させることにより取得することができる。

なお、本発明により取得される化合物には、右旋性、左
旋性あるいはこれらの混合物などの光学異性体やシス型
、トランス型の立体異性体が存在する場合もあるが、い
ずれの化合物も本発明の範囲内に包含されるものである
。

本発明に係わる化合物は興味ある薬理学的性質を有して
おり、特に酸分泌抑制作用に基づく抗潰瘍剤として有用
である。

本発明に係わる化合物を抗潰瘍剤として使用する場合に
は、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与す
ることができる。経口投与用の形態としては、例えば錠
剤、顆粒、カプセル剤、九剤、散剤などが、また、非経
口投与用の形態としては、例えば、注射剤、半割、液剤
などが挙げられる。これら医薬用投与組成物の製剤化に
際しては、本発明の化合物（及びその塩）を常法に従い
調製することができ、例えば経口剤の場合には、乳糖、
ブドウ糖、コーンスターチ、シミ１糖などの賦形剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラ
チン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレ
ングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活
性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製する
ことができる。

また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に
応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤など
を使用することができる。

本発明の化合物を抗潰瘍剤として処方する場合、その投
与単位、は本発明化合物として、成人−人当たり、経口
投与の場合、１日５０〜８００　ｍｇ、好ましくは１０
０〜４００　ｔａｒ、非経口投与の場合、１日１０〜３
００呵、好ましくは３０〜２００　ｒａｔの範囲で投与
され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治
療効果が期待できる。

冷−底二護以下に、合成例により本発明化合物の具体的な製造方法
を示す。

合成例１６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール−５−メ
タノール５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール２．０ｇをメタノール２０ｍ＆に溶かし、水素化
ホウ素ナトリウム０．２ｇを加え、室温で１時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し５残渣に水を加え濾過、
炉底した結晶を水より再結晶し表記化合物１．０ｇを得
た。

融　　点　　　　１７７．５〜１７８．５℃ＮＭＲδ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２１　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）４．５７　　（ｄ、２Ｈ，ＣＨ，）５．０３　　（ｔ、ＩＨ，０Ｈ）７．１２　　（ｄ、ＬＨ，骨格）７．７０　　（ｄ、ＬＨ，骨格）合成例２３．６−シメチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾ［２
，１−ｂｌチアゾール３．６−シメチルー５−ホルミルイミダゾ［２゜１−ｂ
］チアゾール１．８ｇをエタノール４０ｍ１にＩＱ濁し
た後、水素化ホウ素ナトリウム０．１８ｇを加え、５０
℃で３０分温めた後、反応液を乾固して得た残渣を水洗
して表記化合物１．’１８ｇを得た。

融　　点　　　　１６９．０〜１７１．０℃ＮＭＲδ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０〜２．７　　（ｂ、ＬＨ，０Ｈ）２．２２　　（
ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）２．６１　　　（ｄ、３Ｈ，ＣＨ，）４、．７３　　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）６．２７　　（ｑ、ＩＨ，骨格）合成例３２−ブチル−３，６−シメチルイミダゾ［２゜１−ｂ］
チアゾール−５−メタノール２−ブチル−３，６−シメチルー５−ホルミルイミダゾ
［２，１−ｂｌチアゾール１．８０ｇをエタノール４０
５ｇに懸濁した後、水素化ホウ素ナトリウム０．１８ｇ
を加え、５０℃で３０分温めた後、反応液を乾固して得
た残渣を水洗して表記化合物１．７１ｇを得た。

融　　点　　　　１７３．０〜１７４．０℃ＮＭＲδ（
ＤＭＳＯ−ｄｓ）１．９１　　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）２．２０　　
（ｓ、３Ｈ，６−ＣＨ５）２．５１　　（ｓ、３Ｈ，３
−ＣＨ５）４．５７　　（ｄ、２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）５．
０２　　（ｔ、ＩＨ，ＯＨ）合成例４〜１０５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチア
ゾール、３，６−シメチルー５−ホルミルイミダゾ［２
，１−ｂｌチアゾールあるいは２−ブチル３，６−シメ
チルー５−ホルミルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール
２０ＩＩＩＭをテトラヒドロフラン３０ｒＩＩＩｌ！：
溶かし、冷却下、対応するグリニヤール試薬を加え、３
０分間撹拌、その後室温で３時間若しくは５０℃で３０
分間加熱した。冷機、塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出
し、酢酸工チル相より該化合物を得た。

次表に、上記に準じて合成した各合成側化合物を掲げる
。

スー旌二鯉以下に、本発明化合物を有効成分とした製剤例を実施例
として示すが、本発明はこれら実施例により限定される
ものではない。

実施例１（錠剤の調製）本発明化合物（合成例４）　　　２５０ｇ乳　　　　　
　　　糖　　　　　　　　　　　　６２０ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　４００ｇヒドロキシプロピルセル
ロース　　２０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　１
０ｇ上記した本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを
均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロ
ースの５ｗ／シ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化
する。１６メツシユの篩に通し整粒した後、常法により
打錠し、１錠当たりの重量１３０■、直径７１１Ｉｍ、
生薬含量２５ｍの錠剤とした。

実施例２（カプセル剤の調製）本発明化合物（合成例５）　　　２５０ｇ乳　　　　　
　　　糖　　　　　　　　　　　　６２０ｇア　　ビ　
　セ　　ル　　　　　　　　　　　　　　６２０ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　１０ｇ上記した本発明化
合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを
均一になるまで十分混合した後、３号カプセルに充填し
、ｌカプセル当たりの内容物の重量１５０ｍｇ、生薬含
量２５ｍｇのカプセル剤とした。

実施例３（顆粒剤の調製）本発明化合物（合成例２）　　　１００ｇ白　　　　糖
　　　　末　　　　　　　　　　　　　　　３００ｇ乳
　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　２００ｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　３９０ｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　　１０ｇ上記した本発明化合物、白糖
末、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した
後、５％ヒドロキシプロピルセルロースの２０％含水エ
タノール溶液を加えて練合後、２４メツシユ篩にて造粒
、乾燥後、１５メツシユの篩に通し整粒した。

顆粒１ｇ当たり主薬１００ｍｒを含有する。

実施例４（細粒剤の調製）本発明化合物（合成例５）　　　　５０ｇ乳　　　　　
　　　ＪＮｌ　　　　　　　　　　　　　４００　ｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　３００ｇア　　ビ　　セ
　　ル　　　　　　　　　　　　　２２０ｇポリビニル
ピロリドン　　　　　　３０ｇ上記した本発明化合物、
乳糖、コーンスターチ、及びアビセルを均一になるまで
混合した後、ポリビニルピロリドン１０ｗ／ｖ％メタノ
ール溶液を加えて練合後、破砕造粒機にて造粒、乾燥後
、２０メツシユの篩に通し整粒した。細粒１ｇ当たり主
薬５０呵を含有する。

μ−象−鯉以下に、本発明化合物の薬理学的特性に関する試験例を
示し、更に具体的に説明する。

試験例１（アスピリン潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用）試験方法：２４時時間量したＷ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系
雄性ラット（７〜８週齢、体重１８０〜２２７ｇ：被験
化合物投与群７〜８匹、対照群１４〜１６匹）に５％ア
ラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化合物１００＋ｕ１
５ｗ１１／−を経口投与し、投与３０分後に、更にアス
ピリン２００＋ｎｇ／ｋｒを経口投与した。

アスピリン投与７時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し
、顕微鏡下で点状及び線状のｅｒｏｓｉｏｎ　（びｗｌ
／ｂの用量で経口投与した。

試験結果：次表に示した。

木本　Ｐく０．旧試験例２（水浸拘束ストレス潰瘍モデルに対する抗潰瘍
作用）試験方法＝２４時間絶食したＷ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系
雄性ラット（７〜８週齢、体！１９１〜２３８ｇ　：被
験化合物投与群７〜８匹、対照群１４〜１６匹）に５％
アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化合物１００呵／
　５　ｒｄ　／　ｋｇを経口投与し、投与３０分後に束
大薬作型ストレスケージを用いて２２±１℃の水浴に剣
状突起部までを水浸し、６時間のストレス負荷を行った
。ストレス負荷後、ラットを頚イＷ脱臼により致死させ
、胃を摘出し、顕微鏡下で点状及び線状のｅｒｏｓｉｏ
ｎ　（びらん）及び潰瘍の長径を測定し、潰瘍指数並び
に抑制率を算出した。

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５ｍｆｌ／
瞳の用量で使用した。

試験結果二次表に示した。

零　Ｐ＜０．１　　　　木本　Ｐ＜０．０１本本本　ｐ
＜０．００１試験例３（エタノール潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用）試験方法：２４時間絶食したＷ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系
雄性ラット（７〜８週齢、体重１８０〜２５０ｇ；被験
化合物投与群５〜６匹、対照群４〜９匹）に５％アラビ
アゴム水溶液に懸濁した各被験化合物１００ｍ５　／　
３　ｒｄ　／−を経口投与し、投与３０分後に、更に無
水エタノール５ｍ＋！／−を経口投与した。無水エタノ
ール投与１時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微
鏡下で点状及び線状のｅｒｏｓｉｏｎ　（びらん）及び
潰瘍の長径を測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した
。

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５＋ｒｉｅ
／ｋｇの用量で経口投与した。

試験結果二次表に示した。

試験例４（胃酸分泌抑制作用）試験方法：２４時間絶食したＷ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系
雄性ラット〈７〜８週齢、体！１９２〜２４１ｇ；被験
化合物投与群７〜９匹、対照群１５匹）１：５％アラビ
アゴム水溶液に９濁した各被験化合物１００ｍｇ／　５
　ｄ　／　ｋｇを経口投与し、投与３０分後（合成例４
及び５）或は投与６０分後（合成例１．２，３゜６．７
．８及び９）に、エーテル麻酔下に幽門結紮を行った。

４時間後にエーテル麻酔下、胃を摘出し胃液を採取した
。採取した胃液を４℃で１０分間遠心分離（２５００ｒ
ｐｎ＋）Ｌ、、上清を採取後、胃液量及びｐＨメーター
を用いて胃液ｐＨを測定した。更に、Ｔ’６ｐｆｅｒ試
薬及びフェノールフタレイン試薬でそれぞれ遊離塩酸量
及びＨ酸度を測定した。また、胃液の一部を用いてＡ　
ｎ５ｏｎらの方法に準じて、基質にカゼイ”ンを用いて
胃液中のペプシン分泌量を測定した。

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５ｄ／に、
の用量で経口投与した。

試験結果二次表１及び２に示した。

試験例４（急性毒性）試験方法：５ＬＣ−ＩＣＲ系雄性マウス（６〜７週齢週
休１２６．６〜３３．６ｇ、１群５匹）に５％アラビア
ゴム水溶液にａｍした被験化合物５００及び１　、００
０１１１３１／　５ｍｅ／ｋｇを１回強制経口投与した
。その後７日間マウスの死亡の有無を観察した。

試験結果二次表に示した。

濃」艶の」シ！本発明化合物は強い酸分泌抑制作用を有し、アスピリン
潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍に対して有効な抗潰瘍作用
を示す。更に、本発明化合物の毒性は低いので、人に使
用するための医薬用薬剤としても有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４はそれぞれ同一又は
異なり、水素原子、低級アルキル基を、Ｒ＿３は▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５及びＲ＿６はそれ
ぞれ同一又は異なり、水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、フェニル基を表す）を表す］で示されるイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール類又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗潰瘍剤。