JP2513573B2 - 診断剤組成物 - Google Patents

診断剤組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、触媒として水溶性酸
および銅イオンの存在下、塩素化、臭素化、放射性臭素
化、ヨウ素化および／または放射性ヨウ素化芳香族また
はヘテロ芳香族化合物に対応するハロゲン化またはジア
ゾニウム−置換化合物を、同様に水溶性の塩化物、臭化
物、放射性臭化物、ヨウ化物または放射性ヨウ化物と反
応させることにより、塩素化、臭素化、放射性臭素化、
ヨウ素化および／または放射性ヨウ素化芳香族またはヘ
テロ芳香族化合物であって、（ヘテロ）芳香族核が場合
により１以上の付加的な置換基を含む化合物を製造する
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】例えば、ジアゾニウム基がハロゲン原子
により置換される（サンドマイヤー反応）か、ハロゲン
原子が異なる、あるいは放射性標識したハロゲン原子に
より置換されるこの種の芳香族置換反応は、しばしば文
献中で説明されている。しかしこれらの反応において
は、望ましくない副生物がしばしば生成され、これが最
終生成物の汚染をもたらす。更に、この反応はしばしば
不完全で脇道にそれ、その結果最終生成物は依然として
望ましくない出発原料を含有している。
【０００３】これは重大な欠点であり、特に高純度が要
求される医薬または診断用途を有する物質の製造に関し
て欠点となる。それで医薬的用途について受容可能な純
度に到達するためには、しばしば複雑な精製方法が必要
とされる。このことは放射性診断検査に関する化合物の
調製に際して、より一層重要となる。それはこれらの化
合物に関して、以後の精製が放射性同位体の自然壊変に
基因する放射能の可成りの減少を惹き起こすからであ
る。
【０００４】放射性診断検査用化合物、すなわち放射性
標識化合物は、例えば内蔵の形状および機能における偏
り、ならびに体内の病理学的手順における存在と位置に
関する検査に用いることができる。この目的のために、
放射性標識化合物が存在する組成物を患者に対し、例え
ば注射可能な液体状で投与することができる。適切な検
出装置、例えばガンマカメラによって、例えば内臓、体
液または放射性標識化合物が組込まれた手順についての
放射された放射線を観察または記録することにより像を
得ることができる。
【０００５】この目的に適した放射性標識化合物は放射
性ヨウ素化Ｏ−ヨード馬尿酸またはその塩である。この
放射性標識化合物は、腎臓の機能を検査するためには特
に適切であることが見出されている。容易に得られる、
ヨウ素−１３１で標識されたＯ−ヨード馬尿酸のナトリ
ウム塩がしばしばこの目的のために用いられる。ヨウ素
−１３１の放射線特性は余り良好ではなく、また前記放
射性同位体の半減期は腎機能検査用の放射性診断剤に用
いるのには比較的長いので、最近ではヨウ素−１２３で
標識したＯ−ヨード馬尿酸またはその塩を用いることが
示唆されている。ヨウ素−１２３は比較的短い半減期、
すなわち約１３時間を有しており、その結果この放射性
同位体は一方では、例えば腎機能の検査には非常に適切
であるが、他方では同位体がサイクロトロン内で生成さ
れた後の調達、補給に問題の存在する可能性がある。ホ
ーキンス他（Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．）は「欧州
放射線医学会誌“Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．”」
（１９８２年）７，５８〜６１頁において、ヨウ素−１
２３−Ｏ−ヨード馬尿酸の高速調製法を説明した。上述
のヨウ素−１２３標識化合物の調達・補給上の問題に鑑
みて、前記著者等は使用者自身、すなわち診療所または
臨床研究所がいわゆるキットを用いて放射性標識化合物
を調製することのできるキット調製法を示唆している。
このキットは、その調製に要する凡ゆる構成要素を含ん
で構成され、また通常は利用のための指示書をも包含し
ている。ホーキンス他により説明されたキットは以下の
構成要素を含んで構成される。すなわち、それらは酢酸
塩緩衝剤、５０％エタノール中のＯ−ヨード馬尿酸、硫
酸銅の水溶液およびヨウ素−１２３標識ヨウ化ナトリウ
ムの水溶液である。一緒にした成分をオートクレーヴ中
で１５分間、１２１℃で加熱して、所望のヨウ素−１２
３−Ｏ−ヨード馬尿酸を収率９４％で生成したが、遊離
のヨウ素−１２３の５％が依然として存在していた。同
様な結果は、フリーズ−ドライ状態でキットを用いるこ
とによっても得られた。この場合はリン酸塩緩衝液の方
が酢酸塩緩衝液より好ましかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記方法の欠点は、所
望の放射性標識化合物への依然として不完全な転化にあ
る。放射性診断剤として用いたとき、残留する遊離ヨウ
素−１２３は、意図される検査に加わることの無い反
面、全部、甲状腺へ進み、その結果不必要な悩みがもた
らされる。
【０００７】銅イオンの代わりに酸化剤、例えば酸化第
二マンガン、過マンガン酸カリウムまたはヨウ素酸カリ
ウムを用いても完全な転化をもたらさないことも判明し
ている。米国特許第４，２９８，５９１号中に記載され
るように、ローズベンガル（ｒｏｓｅ ｂｅｎｇａｌ）
を酸化剤の存在下、ヨウ素−１３１で放射性ヨウ素化し
ても約９０％を超える転化は達成することができなかっ
た。欧州特許明細書第１１８５８号から明らかであるよ
うに、放射性ヨウ素化したアンフェタミンおよびその誘
導体の調製もまた、明白に大きな問題を提示している。
閉塞チューブ内の溶媒としてのエタノール中１２１℃の
技術的に魅力のない調製方法の後、得られた生成物は数
段階の精製工程を受けなければならない。
【０００８】ミルズ（Ｍｉｌｌｓ）は、硫酸銅の存在
下、ｐＨ３乃至４においてヨウ素−１２３標識ヨウ化ナ
トリウムをジアトリゾン酸と反応させることによるジア
トリゾン酸の放射性ヨウ素化を「国際放射性同位元素会
誌“Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒｅｄ，Ｉｓｏｔ．”」Ｖ
ｏｌ．３３（１９８２年）、第４６７〜４６８頁中で説
明している。実施例から理解されるように、ミルズによ
って説明される反応条件、すなわち１２５℃で１５分間
の加熱下では所望の放射性標識生成物は平均収率わずか
に８２％で得ることができた。それでこの場合にもま
た、転化はどちらかといえば不完全であり、かつ必要と
される温度、すなわち１２５℃はキット目的にとっては
良好ではない（更に参照）。
【０００９】本発明の目的は、冒頭に記載した製造方法
を提供することにあり、この方法は上述の欠点を示さな
いものであり、またこの方法においては所望生成物が、
出発原料を妨害することなく、あるいは存在する副生物
を伴うことなく、高収率で得られるものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段および作用】本発明によれ
ば、この目的は使用触媒の量を超える量の酸性媒質中で
安定である１以上の還元剤の存在下で、冒頭に述べた置
換反応を行わせることによって達成することができる。
その結果、置換反応において生成される生成物の収率
を、例えば放射性ヨウ素化Ｏ−ヨード馬尿酸、アンフェ
タミン誘導体、ヨウ素化チロシン、ジアトリゾン酸、ヨ
ウ素化ベンジルグアニジン、およびヨウ素化ベンジルプ
ロパンジアミン誘導体の調製に際して可成り、約１００
％にまですら増加させ得ることが驚きをもって見出され
た。
【００１１】本発明は、より具体的には臭素化、放射性
臭素化、ヨウ素化または放射性ヨウ素化芳香族またはヘ
テロ芳香族の製造に関しており、この場合（ヘテロ）芳
香族核はベンゼン核、ナフタレン核、ピリジン核、ピリ
ミジン核、キノリン核またはインドール核であって、こ
れらは１以上の付加的置換基を包含するものである。本
発明は特に、対応する非標識化合物から放射性標識化合
物を製造するのに適しているが、発明は決してこれに限
定されるものではない。塩素また非標識臭素あるいはヨ
ウ素で置換した（ヘテロ）芳香族化合物はまた、本発明
による方法を用いて対応するハロゲン化合物またはジア
ゾニウム化合物から製造することもできる。本発明によ
る方法を利用することによって製造し得る適切な非放射
性標識ヨウ素化合物はヨウ素含有造影剤、例えば２−、
２，４−または２，４，６−置換１，３，５−トリヨー
ドベンゼンを基礎とするヨウ化フェンジレートおよびそ
の他のもの、例えばアセトリゾン酸、アジピオドン、ア
ミドトリゾン酸またはジアトリゾン酸、ブナミオジル、
フェノブチオジル、ヨウ化ベンザミン酸、ヨウカルミン
酸、ヨウセタミン酸、ヨードアミド、ヨードキサミン
酸、ヨウグリカミン酸、ヨウパノン酸、ヨウポデイン
酸、ヨウタラミン酸、ヨウキシタラミン酸、メトリズア
ミド、メトリゾイン酸、チロパニン酸、および上述した
酸の塩類である。本発明に従って、ジアゾニウム化合物
の対応するハロゲン化合物から製造可能な、他の適切な
非放射性標識化合物は、放射性ヨウ素化診断剤用の出発
物質、例えばＯ−ヨード馬尿酸またはその塩類、ヨード
アンフェタミンまたはその誘導体、ヨード−ω−フェニ
ル脂肪酸またはその塩類およびローズベンガルである。
【００１２】前述したように、本発明は酸媒質中の、対
応する非放射性標識臭素またはヨウ素化合物を、還元剤
の存在下に、水溶性放射性標識臭化物またはヨウ化物と
反応させることによって、放射性標識臭素または放射性
標識ヨウ素化合物を製造するのに非常に適している。水
溶性臭化物またはヨウ化物として選択されて好ましいの
は臭化またはヨウ化アルカリ金属、例えば臭化またはヨ
ウ化ナトリウムあるいは臭化またはヨウ化カリウムであ
る。この目的に適する放射性同位体は臭素−７７、ヨウ
素−１２３、ヨウ素−１２５およびヨウ素−１３１であ
るが、上記したように放射性診断化合物用として最も適
切なこれらヨウ素同位体はヨウ素−１２３である。従っ
て、ヨウ素−１２３標識ヨウ化ナトリウム溶液またはヨ
ウ化カリウム溶液が置換反応用に選択されるのが好まし
い。各種の放射性ヨウ素化した重要な診断剤がこの方法
により簡単かつ高収率で製造することができ、それらは
例えば、放射性ヨウ素化Ｏ−馬尿酸およびその塩類、標
識ヨードアンフェタミンおよびその誘導体、標識ヨード
−ω−フェニル脂肪酸およびその塩類、標識ヨウ素化チ
ロシン、例えば標識モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ
ヨードチロシン、標識１，３，５−トリヨードベンゼン
誘導体、例えば標識ジアトリゾン酸およびその塩類、標
識ハロゲン化ベンジルグアニジン、例えばｍ−ヨードベ
ンジルグアニジン、ならびに標識Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメ
チル−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ヨー
ドベンジル）−１，３−プロパンジアミンである。診断
剤目的に重要な標識ヨードアンフェタミン誘導体は標識
Ｎ−低級アルキル置換ヨードアンフェタミン、例えばＮ
−イソプロピル−ヨードアンフェタミンである。本発明
により放射性ヨウ素化できる。その他の興味深いハロゲ
ン含有化合物はローズベンガル、Ｎ−ヨードキノリン−
Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロパンジアミン、ｐ−ヨードスル
ホンアミド、Ｎ−ヨードフェニルスルホニル−Ｎ′−エ
チル尿素、グリベンクラミド、３−ヨード−４−アミノ
フェニルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヨードベンジ
ルアミン、置換または非置換ヨードピリジンまたはヨー
ドピリジン−オキシド、モノ−およびヨード安息香酸、
Ｎ−［３−アセチル−４−（３−イソプロピルアミノ−
２−ヒドロキシ）プロポキシフェニル］−ヨードベンズ
アミド、ヨウ素化ヨードシアニングリーン、ヨウ素化ヒ
ドロキシベンジルピンドロール、ヨウ素化チオウラシ
ル、ヨウ素化エストラジオール、ハロゲン化フェノサイ
アジン、ハロゲン化ベンゾジアゼピン、ハロゲン化メチ
ラポン、ハロゲン化ブチロフェノン誘導体、ハロゲン化
ジベンズアゼピン、前述のようなハロゲン化甲状腺ホル
モン、ヨードアンチピリン、およびヨウ素含有造影剤、
例えば２−、２，４−、および２，４，６−置換１，
３，５−トリヨードベンゼンを基礎とするヨウフエンジ
レートおよびその他のものである。
【００１３】本発明による方法において用いるのに非常
に適切な還元剤はＳｎ（II）塩である。Ｓｎ（II）の他
に、好ましく用いられるものは１以上の抗酸化剤、例え
ば金属スズ、アスコルビン酸、くえん酸、単糖類または
ゲンチジン酸である。これらの抗酸化剤のうち、アスコ
ルビン酸はＳｎ（II）塩と共に用いるのに特に適してい
ることが判明している。アスコルビン酸を使用すると、
この酸は更に水溶性酸の機能を有することになる。
【００１４】Ｓｎ（II）塩に加えて、酸性媒質内で安定
である他の還元剤も上首尾で用いることができ、例えば
それらはアスコルビン酸、イソアスコルビン酸、くえん
酸、単糖類または亜硫酸塩である。還元剤としてのアス
コルビン酸の利用は、所望の置換反応ならびに医薬調合
物中にそれを用いるための即座の入手可能性および適性
に対するその非常に良好な効果に基因して好ましいもの
である。更にアスコルビン酸は、この反応で必要とされ
る水溶性酸として機能することが可能である。
【００１５】例えば、もし反応が還元剤としてのアスコ
ルビン酸の存在下で行われれば、触媒として水溶性酸お
よび銅イオンの存在下、下記の化合物に対応する非放射
性臭素またはヨウ素−置換化合物を、同様に水溶性の放
射性ヨウ化物と反応させることにより、放射性ヨウ素化
Ｏ−ヨード馬尿酸またはその塩類、ヨードアンフェタミ
ンまたはその誘導体、ヨード−ω−フェニル脂肪酸また
はその塩類、ヨードベンジルグアニジン、ヨードベンジ
ルプロパンジアミン誘導体、およびヨードチロシンを略
定量的に製造することができる。
【００１６】実際に、放射性ヨウ素Ｏ−ヨード馬尿酸ま
たはその塩類の調製に際して、たとえ触媒が存在しなく
ても、依然として所望反応について実質的に定量的な結
果の得られることが判明している。従って、本発明の格
別の特徴は、放射性ヨウ素化Ｏ−ヨード馬尿酸またはそ
の塩類が、還元剤としてのアスコルビン酸存在下で、非
放射性臭素またはヨウ素により置換された対応する化合
物と水溶性放射性ヨウ化物との簡単な反応により上首尾
に製造できることであると考えられる。
【００１７】本発明による反応は、所望により塩類およ
び１以上の水混和性有機溶媒、例えばエタノール、メタ
ノールまたはアセトンを含んで構成される水溶液中で容
易に実施することができる。しかしながら、溶解性を改
良するための有機溶媒ならびに他の副次的物質は潜在的
に毒性を有するという欠点を伴っている。反応混合物が
医薬組生物として、更に何らの精製、例えば有機溶媒の
留去を伴うことなく、生体の血流中に直接導入できるこ
とは非常な利点である。ホーキンス他により“Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．”（１９８２年）、７、第５８
〜６１頁および欧州特許第１１８５８号中に記載された
方法では、可成りな量のエタノールが用いられており、
その結果得られた反応混合物を放射性診断剤として用い
るのは余り適当ではない。本発明による反応の格別の効
果は、それが完全に、もしくは実質的に完全に有機溶媒
を含まない溶液中で略定量的な結果をもたらすことであ
る。従って、得られた反応混合物はそれを、例えば静脈
的または皮下的に生物に投与することにより直接医薬的
用途に提供することができる。それ故、反応は生理的用
途に適したｐＨを有する無菌溶液中で行われることが好
ましい。
【００１８】本発明の格別な特徴は反応が診療所または
臨床研究所において用いるのに適した温度で行えるとい
うことである。このことは放射性臭素またはヨウ素で標
識した化合物の製造にとって特に重要である。それで、
用いられる放射性同位体の自然壊変と関連して比較的短
い寿命を有するこれら化合物は使用者によりその場で製
造され、かつその直後に使用可能となる。所望の置換反
応は約１２１℃の温度で非常に良好に進行するが、この
温度で静脈または皮下投与用調合物は殺菌されるべきで
ある。若干の診療所または臨床研究所は１２１℃で殺菌
を行うことができるオートクレーヴの配置を備えている
が、これは一般原則ではない。しかしながら、水浴上乃
至水浴内での製造は何処の診療所および何処の臨床研究
所においても簡単に実現することができる。従って、本
発明による反応は所望の生成物を定量的に、既に約１０
０℃においてもたらすものであることが見出される点で
特に重要である。これが、それぞれ単に９４％および８
２％の転化のために温度１２１℃および１２５℃をそれ
ぞれ必要とするホーキンス他およびミルズにより説明さ
れる方法と比較されるもう一つの大きな効果である。
【００１９】本発明は更に医薬上受容可能な配合液およ
び／または１種類以上の副次的物質に加えて、本発明に
よる方法を用いて製造されたヨウ素含有造影剤を含んで
構成される診断用検査に適する組成物に関し、また放射
性ヨウ素化診断剤であって、かつこれもまた本発明によ
る方法を用いることにより調製されたものを含んで構成
される診断用検査に適する組成物にも関する。
【００２０】更に本発明は上記注射可能な組生物を製造
する方法に関する。この方法は、１種類以上の副次的物
質を含んでいてもよく、かつ少なくとも１本の供給用注
射器に収容されている医薬上受容可能な配合液を放射性
ヨウ素化した診断剤に添加し、この放射性診断剤含有材
料を貫通可能なストッパを備え、封止的に閉塞された小
瓶内に収容し、前記添加は前記小瓶のストッパを前記供
給用注射器の針を用いて貫通することにより行われ、次
いで前記供給用注射器内の配合液を、針を介して大気圧
と連通させて前記液体を小瓶内の物質に到達可能とする
ことにより実施され、次にこの方法はこのようにして得
られた小瓶内の組成物を、前記小瓶のストッパを前記注
入用注射器の針によって貫通し、更に該組成物を注入用
注射器内に吸引することにより該注射器に移動させるこ
とにより行われるが、その添加および／または移動中、
前記配合液および／または注入可能調合物は少なくとも
１個の滅菌フィルターを介して流れることが好ましい。
もし、前記添加および移動が滅菌雰囲気、例えば層流状
態で実施されるのならば滅菌フィルタは省略してもよ
い。
【００２１】本発明はまた、上記方法を実施するための
器具に関し、その器具は、（ａ）配合液を収容するため
の円筒状バレルを備えた少なくとも１本の供給用注射器
であって、そのバレルに対し中空針が封止的に連結さ
れ、かつこのバレル内にプランジャが可動に配置され、
前記バレルの円筒状側壁には少なくとも１個の開口が、
バレル内に収容されるべき配合液をプランジャによりバ
レル壁内の開口から分離できるが、プランジャを引くこ
とにより前記開口が前記配合液を注射器外部の大気圧と
連通させ得るように、取り付けた針からの距離をもって
設けられている供給用注射器と、（ｂ）放射性診断剤含
有材料を収容するための小瓶であって、貫通可能なスト
ッパにより封止的に閉塞されるものと、（ｃ）注射可能
組成物を収容するための円筒状バレルを備えた注入用注
射器であって、このバレルに対し中空針が、所望により
中間に位置する滅菌用フィルタ機構を介して封止的に連
結され、この針の前記小瓶のストッパが貫通された後、
小瓶の底に達するように十分な長さを有しており、かつ
そのバレル内にはプランジャが可動に配置されている注
入用注射器とを含んで構成されている。
【００２２】更に本発明は、前記器具用の配合液を収容
するための円筒状バレルを備えた上述した注射器に関す
る。
【００２３】本発明はまた、温血動物、特にヒトの放射
波検定法に係り、これは上記放射性診断配合物を生体に
投与することによるものであり、この場合投与される放
射能の量は外部造影法により検出するに足るものである
べきである。次に生体は例えばガンマカメラによって外
部造影にかけられて蓄積された放射能を検出し、その結
果体内のその位置を決定したり、臓器の機能を確証した
りする。外部造影法による検出のために十分である投与
すべき放射性物質の量は体重７０Ｋｇ当り約０．１乃至
約１０ミリキュリーであり、放射性物質を体重７０Ｋｇ
当り０．１乃至７ミリキュリーの量をもって投与するの
が好ましい。
【００２４】上記したように、放射性化合物製造のため
の本発明による反応はキットの製法に非常に適してい
る。このことはいわゆる“コールド（Ｃｏｌｄ）”キッ
トを意味し、この場合に放射性ヨウ素または臭素は例外
として製造反応用の全成分の存在するキットが使用者に
とって入手可能に提供されている。放射性物質は別に使
用者の裁量に委ねられている。使用者自身が今や本発明
に係る反応を次のようにして行うことができる。すなわ
ち、使用者が望む放射性標識化合物を製造することにな
っているキットを取り上げ、その成分を放射性標識ヨウ
素または臭素と混合し、そして得られた混合物を短時
間、例えば１００℃に加熱することにより診断用検査に
適した組成物が得られる。所望により配合液を加熱の前
後に混合物に添加してもよい。これらの成分は好ましく
はキット内にフリーズドライ状で存在するのが好まし
く、これが安定性のために有利である。
【００２５】上記したところから、本発明は更に、そし
て特に放射性診断検査に適した組成物を製造するための
キットに関するものであることが明らかとなろう。臭素
−置換またはヨウ素−置換芳香族またはヘテロ芳香族化
合物であって、この場合（ヘテロ）芳香族核が場合によ
り１以上の付加的置換基を含んで成るものに加えて、前
記キットは、水溶性酸、銅塩そして所望により医薬上受
容可能な配合液および／または副次的物質に対し、上記
した還元剤を含んで構成される。このキットは更に本方
法を実施するための処方箋による利用のための指示書を
包含している。
【００２６】最後に、本発明は非標識化合物、所望によ
り医薬上受容可能な配合液および／または副次的物質、
ならびに還元剤としてアスコルビン酸を含んで構成され
る、放射性ヨウ素化Ｏ−ヨード馬尿酸またはその塩を製
造するためのキットに関する。このキットもまた、使用
上の指示書を含んで構成される。
【００２７】
【実施例】本発明は具体的実施例を参照して以下により
詳細に説明する。 実施例１．Ｃｕ（II）３．３ｍｏｌ（水１０ｍｌ当りＣ
ｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ ３２．５ｍｇの溶液）、アスコル
ビン酸４３μｍｏｌ、Ｎ−イソプロピル−ｐ−ヨードア
ンフェタミン、ＨＣｌ ０．３μｍｏｌ、比放射能０．
５ｍＣｉ／μｌを有するヨウ素−１２３標識ヨウ化ナト
リウム溶液３０μｌ、および水１５０μｌを混合後、閉
塞小瓶内で３０分間１００℃で加熱した。放射性標識生
成物の得られた標識効率はラジオ−ＨＰＬＣ（ｒａｄｉ
ｏ−ＨＰＬＣ）により測定され、９９％を超えていた。
一方、放射性副生物は全く検出されなかった。また、Ｕ
Ｖ−分光分析法によっても何らの非標識副生物も検出さ
れなかった。更に、Ｓｎ（II）０．４μｍｏｌを添加し
た場合、同じ結果が得られた。
【００２８】実施例２．酢酸（９６％）溶液（１．３ｍ
ｇ／ｍｌ）中Ｃｕ（ＮＯ3 ）2 ５０μｌ、ＳｎＣｌ2 ・
２Ｈ2 Ｏ １ｍｇ、およびＮ−イソプロピル−ｐ−ヨー
ドアンフェタミン・ＨＣｌ １ｍｇを閉塞反応小瓶内で
混合した。次に金属スズのチップおよびヨウ素−１２３
含有ヨウ化ナトリウム溶液（比放射能０．５ｍＣｉ／μ
ｌ）を添加した。次に小瓶を１７０℃に３０分間加熱し
た。ラジオ−ＨＰＬＣで測定された、得られた標識効率
は９９％より高かった。次にこのようにして得られた反
応生成物を１モルＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１０乃至１
１とし、「プレップ・ボンダパック（Ｐｒｅｐ・Ｂｏｎ
ｄａｐａｃｋ）Ｃ１８」（５５〜１０５μ；商標）充填
物を用いてマイクロカラム上でクロマトグラフにかけ
た。次いでカラムをＨ2 Ｏ １０ｍｌで洗浄し、そして
Ｎ−イソプロピル−ｐ−Ｉ−アンフェタミンを酸性化し
たエタノール２〜３ｍｌで定量的に溶離した。
【００２９】ヨウ素−１２３ヨウ化ナトリウムの代わり
に、臭素−７７含有臭化ナトリウム溶液を用いた場合、
略同一条件下で放射性臭素標識アンフェタミン誘導体を
調製することができた。
【００３０】Ｎ−イソプロピル−ｐ−ブロモアンフェタ
ミンから出発し、それをヨウ素−１２３標識ヨウ化ナト
リウムと反応させることによりヨウ素−１２３標識Ｎ−
イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミンもまた得るこ
とができた。
【００３１】実施例３．Ｏ−ヨード馬尿酸０．２ｍｇ、
アスコルビン酸２ｍｇ、ＣｕＳＯ4 １〜３μｍｏｌ、Ｈ
2 Ｏ ０．５ｍｌおよび放射性ヨウ化物（ヨウ素−１２
３で標識されたヨウ化ナトリウム溶液５０μｌ；放射能
２５ｍＣｉ）を閉塞小瓶内で混合し、かつ略１００℃で
５分間加熱した。ラジオ−ＨＰＬＣにより、標識効率は
略１００％であり、一方、放射性あるいは比標識副生物
は全く検出されていない（ＵＶ）ことが明らかとなっ
た。反応はヨウ素−１３１標識ヨウ化ナトリウム溶液を
用い、同様の結果をもって行われた。
【００３２】実施例４．ｐ−ブロモフェニルヘキサデカ
ンカルボン酸１ｍｇ、ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ （９０／１
０）０．３ｍｌ、ＣｕＳＯ4 ２μｍｏｌ、アスコルビン
酸４ｍｇおよびヨウ素−１２３標識ヨウ化ナトリウム溶
液（放射能２５ｍＣｉ）を閉塞反応器内で１時間１５０
℃で加熱した。所望のヨウ素−１２３標識生成物を標識
効率９０％超過で得たが、一方実質的に何らの副生物も
生成しなかった。
【００３３】実施例５．ｐ−ヨードフェニルヘキサデカ
ンカルボン酸１ｍｇ、ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ （９０／１
０）、ＣｕＳＯ4 ２μｍｏｌ、アスコルビン酸４ｍｇお
よびヨウ素−１２３標識ヨウ化ナトリウム溶液（放射能
２．５ｍＣｉ）５μｌを閉塞反応容器内で３０分間１０
０℃に加熱した。標識効率は略１００％で、これはラジ
オ−ＨＰＬＣにより測定された。
【００３４】実施例６．注射可能放射性ヨウ素化Ｎ−イ
ソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミン溶液用キット調
製ならびに前記溶液の利用。
【００３５】下記の成分を与えられた順序に従い、続け
て添加した： （１）Ｎ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミン・
ＨＣｌ（５．９μｍｏｌ） ２ｍｇ （２）アスコルビン酸 １０ｍｇ （３）水 ４６０μｌ （４）ＣｕＳＯ4 溶液（５．２μｍｏｌ） ４０μｌ、
および （５）ＳｎＳＯ4 溶液（０．４４μｍｏｌ） １０μｌ フリーズドライした後、混合物を窒素下で滅菌閉塞小瓶
に添加し、その後ヨウ素−１２３標識ヨウ化ナトリウム
溶液１０μｌを引き続いて添加した（５ｍＣｉ）。この
小瓶を１００℃で３０分間加熱した。ｐＨ約６を有し、
注射に適した等張溶液を得るために、１ｍｌ当りＮａＣ
ｌ ６ｍｇ、アスコルビン酸３．３ｍｇおよびＮａ2 Ｃ
Ｏ3 ・１０Ｈ2 Ｏ ２．４２ｍｇを含有する無菌水溶液
１．５ｍｌを得られた反応混合物中に添加した。得られ
た組成物の標識効率はラジオ−ＨＰＬＣにより測定さ
れ、そしてそれは９９％を超えた。非標識副生物は全く
検出されなかった（ＵＶ）。無菌溶液を用いなかった場
合、組成物はその後、０．２２μフィルター上で瀘過す
ることにより滅菌した。それで、その組成物は上記のも
のと異ならなくなった。滅菌した組成物を患者に対し
２．５ｍＣｉの量をもって静脈投与した。脳の優れたシ
ンチグラフ（scintigraphic ）像がガンマカメラにより
得られた。
【００３６】実施例７．放射性ヨウ素化Ｏ−ヨード馬尿
酸の製造ならびに前記放射性診断剤を備えた組成物用キ
ット。
【００３７】酸素を含まない無菌水１ｍｌおよび無菌ヨ
ウ素−１２３標識ヨウ化ナトリウム溶液２０μｌを連続
的に、窒素下の無菌閉塞小瓶内のＯ−ヨード馬尿酸ナト
リウム塩１ｍｇおよびアスコルビン酸４ｍｇ（全放射能
１０ｍＣｉ）に添加した。この小瓶は１００℃で１０分
間加熱した。標識効率はラジオ−ＨＰＬＣにより測定さ
れ、約１００％であった。標識あるいは非放射性副生物
は検出されなかった。注射に適したｐＨを有する等張溶
液を得るために、アスコルビン酸４ｍｇ、ＮａＣｌ １
４ｍｇおよびＮａ2 ＣＯ3 ・１０Ｈ2 Ｏ ５ｍｇを含ん
で成る無菌水溶液を添加した。
【００３８】無菌溶液を用いなかった場合は、得られた
組成物を実施例６に記載されたように、その後滅菌し
た。
【００３９】ヨウ素−１３１標識ヨウ化ナトリウム溶液
を用いた場合、ヨウ素−１３１標識Ｏ−ヨード馬尿酸が
同じ標識効率をもって得られた。
【００４０】実施例８．注射可能放射性ヨウ素化Ｎ−イ
ソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミン（ＩＡＭＰ）溶
液用キット製造ならびに前記溶液の利用。
【００４１】下記の成分を与えられた順序に従い、続け
て添加した： （１）純粋Ｎ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミ
ンサルフェート ２ｍｇ （２）Ｌ−アスコルビン酸 １０ｍｇ （３）ゲンチジン酸 ５ｍｇ （４）ＳｎＳＯ4 １ｍｇ （５）くえん酸ナトリウム・２Ｈ2 Ｏ ４．５ｍｇ （６）ＮａＳＯ4 １．２ｍｇ （７）酸素を含まない水 １０００μｌ （８）ＣｕＳＯ4 溶液（ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ ３２．
５ｍｇ／Ｈ2 Ｏ １０ｍｌ） ４０μｌ この混合物を０．２２μ滅菌フィルターを介して無菌か
つ無発熱源小瓶に添加し、次いで無菌窒素雰囲気内でフ
リーズドライし、そしてこれらの条件下で隔壁閉塞し
た。
【００４２】臨床上の製造に関し、酸素を含まない無菌
水１ｍｌおよび無菌ヨウ素−１２３標識ヨウ化ナトリウ
ム溶液（２ｍＣｉ）５μｌまたは（必要な放射能を有す
る）無菌ヨウ素−１２３標識ヨウ化ナトリウム溶液を添
加した。隔壁閉塞した小瓶は１００℃で３０分間加熱し
た。
【００４３】得られた溶液は等張であり、そして注射可
能ｐＨを有していた。
【００４４】ラジオ−ＨＰＬＣにより測定したとき、得
られた組成物の標識効率は９９％を超えた（２０回の実
験の平均）。非標識副生物は検出されなかった（ＵＶ検
出）。
【００４５】調合物は２乃至４ｍＣｉの量をもって患者
に静脈から投与した。脳の優れたシンチグラフ像が平面
（２ｍＣｉ）およびＳＰＥＣＴ（４ｍＣｉ）γ−カメラ
双方により得られた。
【００４６】組成物は少なくとも２４時間は安定である
ことが見出された。
【００４７】123 Ｉ- −溶液の量を５乃至５０μｌ（５
乃至２５ｍＣｉ）の範囲で変化させて用いると、同等な
結果が得られた。
【００４８】実施例９．注射可能放射性ヨウ素化Ｑ−ヨ
ード馬尿酸溶液用キットの製造ならびに前記溶液の利
用。
【００４９】純粋Ｏ−ヨード馬尿酸 ２ｍｇ ゲンチジン酸 ５ｍｇ Ｌ−アスコルビン酸 １０ｍｇ ＳｎＳＯ4 １ｍｇ 酸素を含まない水 １０００μｌ ＣｕＳＯ4 溶液（ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ ３００μｇ／
Ｈ2 Ｏ １０ｍｌ）１μｌ 実施例８に述べたように、上記混合物を処理し、かつフ
リーズドライした。
【００５０】臨床的製造を２段階で行った： １）酸素を含まない無菌水１ｍｌおよび無菌123 Ｉ- −
溶液（１ｍＣｉ）２．５μｌまたは無菌123 Ｉ- −溶液
（所要放射能を含有）１ｍｌを添加した。隔壁閉塞小瓶
を１００℃で２０分間加熱した。 ２）くえん酸ナトリウム１２ｍｇおよびＮａ2 ＳＯ4
２３ｍｇ／ｍｌを含有する酸素を含まない無菌水溶液１
ｍｌを反応混合物に添加して注射可能ｐＨを有する無菌
等張溶液を得た。標識効率９９％が得られた。ＨＰＬＣ
コントロールは標識または本標識副生物を示さなかっ
た。組成物は少なくとも２４時間安定であった。
【００５１】投与された組成物は非侵入性腎臓調査につ
いて上首尾に用いられた（１ｍＣｉ静脈注射）。
【００５２】123 Ｉ- −溶液の量を２．５乃至５０μｌ
（１乃至２０ｍＣｉ）の範囲で変化させて用いたとき、
同様の結果が得られた。
【００５３】実施例１０．注射可能放射性ヨウ素化ｍ−
ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）溶液用のキット
製造ならびに前記溶液の利用。
【００５４】下記の成分を与えられた順序に従い、続け
て添加した： （１）純粋ｍ−ヨードベンジルグアニジンサルフェート
２ｍｇ （２）Ｌ−アスコルビン酸 １０ｍｇ （３）くえん酸 ５ｍｇ （４）ＳｎＳＯ4 ０．５ｍｇ （５）酸素を含まない水 ５００μｌ （６）ＣｕＳＯ4 溶液１０μｌ（ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ
３２．５ｍｇ／Ｈ2Ｏ １０ｍｌ） 実施例８中に記載されるように、上記混合物を処理し、
そしてフリーズドライした。
【００５５】臨床的製造を２段階で行った： １）酸素を含まない無菌水５００μｌおよび無菌123 Ｉ
- −溶液（４ｍＣｉ）１０μｌまたは無菌123 Ｉ- −溶
液（所要放射能含有）１ｍｌを添加した。隔壁閉塞小瓶
を１００℃で２０分間加熱した。 ２）くえん酸ナトリウム５ｍｇとＮａ2 ＳＯ4 ３０ｍ
ｇ／水１．５ｍｌを含有する酸素を含まない無菌水溶液
１．５ｍｌを反応混合物に添加して、注射可能なｐＨを
有する無菌等張溶液を得た。標識収率＞９９％が得られ
た。ＨＰＬＣコントロールは何らの標識または本標識副
生物を示さなかった。組成物は少なくとも１５時間安定
であった。静脈投与した組成物（体重７０Ｋｇ当り４ｍ
Ｃｉ）は神経芽細胞腫および好クローム性細胞腫のγ−
シンチグラフ診断に関し上首尾に用いられた。
【００５６】123 Ｉ- −溶液の量を１０乃至５０μｌ
（４乃至２０ｍＣｉ）の範囲で変化させて用いたとき、
同等の結果が得られた。
【００５７】上記の標識条件および臨床的調製において
も、また投与量２ｍＣｉ 131Ｉで純粋 131Ｉ−ＭＩＢＧ
（標識収率＞９９％）が得られた。
【００５８】実施例１１．注射可能放射性ヨウ素化ｐ−
ヨードフェニル−ペンタデカン酸（ＰＩＰＰＡ））溶液
用キットの製造。下記成分を窒素雰囲気中の３ｍｌの小
瓶内に続けて添加した。 ｐ−ヨードフェニルペンタデカン酸 ０．４ｍｇ ＳｎＳＯ4 ０．６ｍｇ Ｌ−アスコルビン酸 ２．３ｍｇ 酸素を含まない水 ５０μｌ ＣｕＳＯ4 溶液１０μｌ（ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ ３
２．５ｍｇ／Ｈ2 Ｏ１０ｍｌ） エタノール １００μｌ ヨウ素−１２３標識ヨウ化ナトリウム溶液（２ｍＣｉ）
５μｌ 隔壁閉塞した小瓶は１００℃で３０分間加熱した。標識
収率９８．５％が得られた。
【００５９】落ち着いた後、溶液はヒトの６％血清アル
ブミン溶液１．８ｍｌを用いて調合し、そして０．２２
μフィルターを介して滅菌し、窒素ガスを充填した無菌
かつ無発熱原小瓶内に回収した。
【００６０】123 Ｉ- −溶液の量を５乃至５０μｌ（２
乃至２５ｍＣｉ）の範囲で変化させて用いたとき、同等
の結果が得られた。
【００６１】実施例１２．注射可能放射性ヨウ素化Ｎ，
Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−３−
メチル−５−ヨードベンジル）−１，３−プロパンジア
ミン（ＨＩＰＤＭ）溶液用キットの製造ならびに前記溶
液の利用。下記成分を与えられた順序に従い、続けて添
加した： （１）純粋Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ′−（２−ヒ
ドロキシ−３−メチル−５−ヨードベンジル）−１，３
−プロパンジアミン ２ｍｇ （２）Ｌ−アスコルビン酸 １０ｍｇ （３）ゲンチジン酸 ５ｍｇ （４）ＳｎＳＯ4 １ｍｇ （５）くえん酸ナトリウム・２Ｈ2 Ｏ ４．５ｍｇ （６）硫酸ナトリウム １．２ｍｇ （７）酸素を含まない水 １０００μｌ （８）ＣｕＳＯ4 溶液４０μｌ（ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ
３２．５ｍｇ／Ｈ2Ｏ １０ｍｌ） 上記混合物を０．２２μ滅菌フィルターを介して無菌か
つ無発熱原小瓶に添加し、そして無菌窒素雰囲気中でフ
リーズドライし、またこれらの条件下で隔壁閉塞した。
臨床的製造に関して、酸素を含まない無菌水１ｍｌおよ
び無菌ヨウ素１２３−標識ヨウ化ナトリウム溶液（２ｍ
Ｃｉ）５μｌまたは無菌ヨウ素１２３標識ヨウ化ナトリ
ウム溶液（所要放射能含有）１ｍｌを添加した。隔壁閉
塞した小瓶は１００℃で３０分間加熱した。得られた溶
液は等張で、かつ注射可能なｐＨを有していた。標識収
率９９％が得られた。標識または未標識副生物は全く観
察されなかった。
【００６２】組成物は脳シンチグラフィのために患者に
対し静脈から投与される（２乃至５ｍＣｉ量）。
【００６３】123 Ｉ- −溶液の量を５乃至５０μｌ（２
〜２５ｍＣｉ）の範囲で変化させて用いたとき、同等の
結果が得られた。
【００６４】実施例１３．モノ−ヨードチロシンの放射
性ヨウ素化。下記成分を与えられた順序に従い、続けて
添加した： （１）純粋モノ−ヨードチロシン ０．３ｍｇ （２）Ｌ−アスコルビン酸 １０ｍｇ （３）酸素を含まない水 ２３０μｌ （４）ＣｕＳＯ4 溶液７０μｌ（ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ
３２．５ｍｇ／Ｈ2Ｏ １０ｍｌ） （５）放射性ヨウ化物溶液５乃至５０μｌで変化させた
量 上記混合物を隔壁閉塞した小瓶内で２分間１００℃に加
熱した。標識収率９９％超過が得られた。１０分間の加
熱後、副生物は全く観察されなかった。
【００６５】実施例１４．ジ−ヨードチロシンの放射性
ヨウ素化。モノ−ヨードチロシン（実施例１３について
説明したのと同一条件下でジ−ヨードチロシン０．３ｍ
ｇを標識した。標識収率少なくとも９９％が２分以内に
得られた。
【００６６】実施例１５．ジアトリゾン酸の放射性ヨウ
素化。下記の成分を与えられた順序に従い、続けて添加
した： （１）純粋ジアトリゾン酸 ０．６ｍｇ （２）くえん酸 ０．６ｍｇ （３）酸素を含まない水 ２８０μｌ （４）ＣｕＳＯ4 溶液２０μｌ（ＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ
３２．５ｍｇ／Ｈ2Ｏ １０ｍｌ） （５）放射性ヨウ化物溶液５乃至５０μｌで変化させた
量 上記混合物を隔壁閉塞した小瓶内で１００℃に１０〜１
５分間加熱した。９９％より高い標識収率が得られた。
標識または本標識副生物は全く検出されなかった。
【００６７】比較のためにジアトリゾン酸をミルズによ
り説明された方法（“Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄ．
Ｉｓｏｔ．”Ｖｏｌ．３３（１９８２年）第４６７〜４
６８頁）に従って放射性標識した。
【００６８】０．１６ｍＣｉのヨウ素−１２３標識ヨウ
化ナトリウム溶液を、ｍｌ当りジアトリゾン酸２．５ｍ
ｇおよびＣｕＳＯ4 ・５Ｈ2 Ｏ ０．２５ｍｇを含有す
る溶液１ｍｌに添加した。放射性ヨウ化物の添加に先立
ち、溶液のｐＨを１Ｎ塩化水素酸を用いて３．４に調節
した。混合物は１５分間１２５℃で加熱した。室温に冷
却した後、リン酸塩緩衝液（水１００ｍｌ当り二塩基性
リン酸ナトリウム６．１８５ｇ）１．５ｍｌを添加して
ｐＨを７．０に調整した。溶液を２分間攪拌し、かつ
０．２２ミクロンのフィルターを通過された。
【００６９】放射性化学純度は「ヒューレット・パッカ
ードＲＰ８ １０μ［ジクロソルブ（ｄｉｃｈｒｏｓｏ
ｒｂ）］」カラムおよび移動相としてメタノール／水／
酢酸５／９５／０．１５を用いてＨＰＬＣにより測定さ
れた。４回の同様な実験で、Ｉ−１２３ジアトリゾン酸
の平均収率は８２％に過ぎないことが判明した。
【００７０】実施例１６．反応混合物中のＳｎ（II）の
存在、すなわち反応速度に及ぼすＩ- よりも高い酸化状
態存在の影響。更にＳｎ（II）は、放射性ヨウ化物、例
えば放射性ヨウ素酸塩であって、市販の放射性ヨウ化物
溶液中に２〜３％を超えるまでの量をもって存在するこ
とのできるものよりも高い酸化状態にある物の還元をも
達成し得る。それは、これらの種を求核交換反応、例え
ば放射性標識ヨウ素によるヨウ素の交換用ヨウ化物とし
て有効とするものであり、それによって先の実施例中に
述べたように、高い標識収率を得させるようにするもの
である。
【００７１】異なった品質の123 Ｉ- −溶液を用いた場
合の放射性ヨウ化作用に及ぼすＳｎ（II）の影響を求め
るため、放射性ヨウ化処理を、種々の供給者からの放射
性ヨウ化物溶液を用いて実施例８乃至１２に記載される
ように行った。先に記載された方法の標識収率が放射性
ヨウ化物溶液の品質により影響を受けるものであること
は当該技術分野において周知である。しかし、上の実験
において、標識収率は実質的に異ならなかったことが今
や判明している。
【００７２】実施例１７．注射可能組成物を製造するた
めの器具。器具が添付図面に示され、参照数字１は内方
円錐形底部２を備えた小瓶である。小瓶１はストッパ３
により封止的に閉塞されている。小瓶１のストッパはア
ルミニウムシート７によって覆われたビンの上面側に貫
通可能なゴム円板６を含んで成り、アルミニウムシート
には開口８および９の凹みが設けられている。中央開口
１１を備えたねじ蓋１０は小瓶１の上端に緊密にクラン
プされたゴム円板６とアルミニウムシート７を保持す
る。反応混合物、例えばキット配合物を放射性ヨウ化物
溶液と共に小瓶内に収容し、そして反応は反応混合物を
所望温度、例えば１００℃で加熱することにより行われ
る。反応完了後、小瓶は生成物の溶液、例えばこのよう
にして得られた放射性ヨウ素化生成物を包含している。
図において、供給用注射器は参照数字４によって、注入
用注射器は５によってそれぞれ示されている。両注射器
はそれぞれ中空針１２および１３を備えており、これら
はアルミニウムシート内の開口８および９を突き破り、
そしてゴム円板を経由して注射器の内部を小瓶の内部と
連通させる。これらの注射器は更に円筒状バレル１４お
よび１５をそれぞれ含んで成り、これらの中にプランジ
ャ１６および１７がそれぞれ可動に配置されている。
【００７３】供給用注射器４は配合液、例えば等張溶液
の収容を意図しており、そしてそのバレル１４の側壁に
は開口１８が設けられている。この開口１８は針マウン
ト、すなわちバレルに対する針の取付け手段から次のよ
うな距離、つまりその当初位置において、プランジャ１
６が、配合液の収容される空間１９から開口１８を分離
し、これに対しプランジャ１６を開口１８の上方まで引
っ張ることにより開口を介して、前記空間１９を注射器
の外側の大気圧と連通させ得るような距離を有してい
る。プランジャ１６の、この後者の位置は図中に点線で
示されている。
【００７４】注入用注射器５は空間２１内に注射可能組
成物を収容することができ、そして滅菌用フィルター２
２、例えば０．２２μのものを備えており、これは注射
針１３と、その針１３をバレル１５に装着する針マウン
トとの間に着脱可能に連結されている。
【００７５】図に示した器具を用いて注射可能な組成物
を製造する場合、小瓶１のストッパ３を供給用注射器４
の針１２により（８において）貫通させる。小瓶１内に
は配合すべき生成物の溶液が収容される。供給用注射器
４は空間１９内に配合液、例えば等張液を収容してい
る。次に供給用注射器４が図面に示すように配置され
る。すなわち、この針１２の尖端は小瓶１内の溶液とは
接触しない。同様な方法により、注入用注射器５の針１
３で（９において）小瓶１のストッパ３を突き破る。注
入用注射器５もまた図に示すように配置される。すなわ
ち、針１３は小瓶１の円錐形底部に対し溶液内へ延長
し、その結果、針１３の先端は（ほぼ）この底部に接触
する。注入用注射器５は空である。それで、注射器４の
プランジャ１６を開口１８の上方まで引くと（点線）、
この注射器４内の配合液の間で大気圧との連通をもたら
す。その結果、配合液は中空針１２を経由して小瓶に流
入し（矢印参照）、そしてこの小瓶を振とうすることに
より小瓶の内容物と容易に混合することができる。
【００７６】次に、このようにして得られた注射可能組
成物は、プランジャ１７を矢印２０の方向に引くことに
より、小瓶から注入用注射器５内へ移動させられる。
【００７７】この注入用注射器のバレル１５の空間２１
内に無菌組成物を収集するために、この組成物は滅菌フ
ィルター２２を経由して前記空間２１に達する。
【００７８】本発明の異なった実施態様において、供給
用注射器４の開口１８は滅菌用フィルターを設けていて
もよい。そうすれば滅菌フィルター２２は省略してもよ
い。この実施態様は、小瓶１の内容物が既に無菌状態で
あるときに用いるのが好ましい。
【００７９】この器具が無菌室、例えば層流ユニット内
に設置される場合には安定化フィルターを完全に省略し
てもよい。
【００８０】
【発明の効果】本発明によれば、収率よく生成すること
が可能なハロゲン化芳香族診断剤組成物が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】注射可能な組成物を製造するための器具を示す
説明図である。
【符号の説明】
１ 小瓶 ２ 円錐形底部 ３ ストッパ ４ 供給用注射器 ５ 注入用注射器 １２，１３ 中空針 １４，１５ 円筒状バレル １６，１７ プランジャ １８ 開口 ２２ 滅菌用フィルター
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 209/74 Ｃ０７Ｃ 209/74 8517−4Ｈ 211/29 211/29 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 1/08 Ｂ Ｃ０７Ｆ 1/08 Ａ６１Ｍ 5/18

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬上受容可能な配合液および／または
    １種類以上の副次的物質を含む放射性ヨウ素含有診断剤
    組成物であって、 触媒として水溶性酸および銅イオンの存在下、塩素化、
    臭素化、放射性臭素化、ヨウ素化および／または放射性
    ヨウ素芳香族、または場合により１以上の付加的置換基
    を含む（ヘテロ）芳香族化合物を、これらの化合物に対
    応するハロゲン化またはジアゾニウム−置換化合物と、
    水溶性の塩化物、臭化物、放射性臭化物、ヨウ化物また
    は放射性ヨウ化物とを反応させることにより製造する方
    法であって、触媒の量を超える量の、酸性媒質中で安定
    な、１以上の還元剤の存在下で反応を行わせることを特
    徴とする方法により製造される組成物。
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