WO2007111020A1 - 局所脳血流診断用放射性医薬品製造用組成物 - Google Patents

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WO2007111020A1
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salt
composition
ecd
labeling
sodium
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PCT/JP2007/000283
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Akihito Kitajima
Kaita Sawano
Satoshi Matsushima
Original Assignee
Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3

Definitions

  • the present invention relates to a composition for producing a technetium-labeled radiopharmaceutical used for cerebral blood flow diagnosis using a brain function imaging method.
  • the brain is an important organ that controls life, and operates by taking in oxygen from a normal amount of blood that is constantly sent to the brain.
  • the blood flow to the brain is reduced or disrupted, which not only reduces the function of the brain but also necroses the brain cells. Therefore, a method for diagnosing cerebral blood flow has been devised.
  • DAD T diaminedithiol
  • ester group DADT compound penetrates the blood-brain barrier and is taken into the brain parenchyma, undergoes enzymatic degradation in the brain and is metabolized to polar compounds, so it loses the blood-brain barrier permeability, into the brain parenchyma It is thought to be retained.
  • ester group of 99mT c_ECD was hydrolyzed in brain tissue and rapidly metabolized to a polar compound with no blood-brain barrier permeability, proportional to cerebral blood flow. It has been confirmed by Wa Io Vitch et al. That it accumulates in the brain parenchyma and is retained in the cell for a long time.
  • the ester group of 99mT c_E CD has low affinity with blood cell components and soft tissues, and since it has a high clearance from organs and blood other than the brain, images with a low background can be obtained. Therefore, 99 mT c-ECD is useful as a radiopharmaceutical for cerebral blood flow diagnosis and is widely used.
  • the 99mT c_ECD-containing drug currently on the market is an injection for preparation at the time of use consisting of two vials, vial A and vial B.
  • Vial A contains N, N '_ (1,2-ethylene) bis-L-cystine jetyl ester (hereinafter referred to as EC D)' dihydrochloride, stannous chloride, sodium edetate, D_mannitol
  • EC D (1,2-ethylene) bis-L-cystine jetyl ester
  • stannous chloride sodium edetate
  • the solution of the composition A containing lyophilized product is freeze-dried
  • the vial B is a solution of the composition B consisting of sodium dihydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate.
  • 99mT c— ECD was prepared by adding 3 mL or less of 99 m T c sodium pertechnetate to vial B, adding 1 mL from vial A to 3 mL of solution into vial B, stirring thoroughly, and Leave for 30 minutes.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7_64802
  • the present invention provides a pharmaceutical assembly for efficiently labeling ECD with 99mTc in a short time.
  • the purpose is to provide a composition.
  • the present inventor conducted an 99mTc labeling reaction in the presence of an acidic substance or a salt thereof in addition to ECD and a reducing agent. As a result, the present inventors have found that a radiopharmaceutical for diagnosing local cerebral blood flow that can significantly reduce the reaction time and can cope with an emergency test has been completed.
  • the present invention is characterized by containing N, N ′-(1,2_ethylene) bis-L-cystinejetyl ester or a salt thereof, a reducing agent and an acidic substance or a salt thereof.
  • the present invention provides a composition for producing [N, N′-ethylenedi-L-cystineate (3 —)] oxotechnetium (99mT c) jetyl ester.
  • N, N '-(1,2-ethylene) bis-L-cystine jetyl ester or a salt thereof is added to 99mTc pertechnetic acid or a salt thereof in the presence of a reducing agent and an acidic substance or a salt thereof.
  • the present invention provides a method for producing [N, N'-ethylenedi-L-cystinate (3 _)] oxotechnetium (9 9mT c) jetyl ester characterized by reacting a salt.
  • the present invention provides an injection solution containing [N, N′-ethylenedi_L_cystineate (3 _)] oxotechnetium (99mTc) jet ester obtained by the above production method.
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between the elapsed time after labeling and the radiochemical purity of 99 m T c — ECD.
  • the 99mT c_ECD production method of the present invention is carried out by reacting ECD or a salt thereof with 99mT c pertechnetic acid or a salt thereof in the presence of a reducing agent and an acidic substance or a salt thereof.
  • the salt of ECD include acid addition salts of ECD, such as EC D hydrochloride, ECD sulfate, ECD nitrate, etc., but ECD hydrochloride, particularly EC D dihydrochloride is preferred. .
  • Examples of the reducing agent include alkali metal nitrite, stannous salt, sodium borohydride and the like, but stannous salt is preferable, and further, stannous nitrate, stannous tartrate. Tin and stannous chloride are preferred, and stannous chloride is particularly preferred.
  • the amount of reducing agent used depends on the amount of 99mTc pertechnetic acid or its salt, but it is 0.001 to 0.10 mg, or 0 to 0.1 mg of ECD or its salt. 0 1 to 0.05 kg, especially 0.024 mg is preferred.
  • the present invention is characterized in that an acidic substance or a salt thereof is used. Although the reason why an acidic substance or a salt thereof significantly shortens the 99 mT c labeling reaction is not clear, it is considered to promote the reduction reaction of the labeling agent by the reducing agent.
  • an acidic substance or a salt thereof include ascorbic acid or a salt thereof, citrate or a salt thereof, sulfite or a salt thereof, gentisic acid or a salt thereof, thiosulfate, pyrosulfite, and bisulfite. These may be used alone or in combination of two or more.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt are preferable.
  • ascorbic acid or its sodium salt citrate or its sodium salt
  • sodium sulfite gentisic acid or its sodium salt
  • sodium thiosulfate sodium pyrosulfite
  • sulfite Sodium hydride is preferred.
  • the amount of these acidic substances or salts thereof used is preferably 1 to 60 Omg, more preferably 5 to 15 Omg with respect to 0.3 mg of ECD or a salt thereof.
  • ascorbic acid or a salt thereof is preferably 10 to 60 Omg, particularly 50 to 20 Omg with respect to 0.3 mg of ECD or a salt thereof.
  • Cuenic acid or a salt thereof is preferably “! To 10 Omg, especially 10 to 10 Omg relative to 0.3 mg of ECD or a salt thereof.
  • Sulfurous acid or a salt thereof is preferably 0.3 mg of ECD or a salt thereof.
  • 1 to 10 Omg, particularly 20 to 5 Omg is preferable
  • Gentic acid or a salt thereof is preferably 1 to 20 mg, particularly 7.5 mg, relative to 0.3 mg of ECD or a salt thereof.
  • the sulfate is preferably 1 to 10 Omg, particularly 5 to 2 Omg, with respect to 0.3 mg of ECD or a salt thereof
  • Pyrosulfite is preferably 1 to 100 mg, particularly with respect to 0.3 mg of ECD or a salt thereof. 5-20 mg is preferred
  • Bisulfite salt is "! against 0.3 mg of ECD or its salt! ⁇ 10 Omg, particularly 10 to 5 Omg is preferred.
  • thiosulfate it is preferable to use benzyl alcohol together.
  • the labeling agent 99mTc pertechnetic acid or a salt thereof, an alkaline metal salt such as 99mTc pertechnetate sodium is preferable.
  • the amount of labeling agent used is preferably 37-7400 MBq, particularly 600 MBq at the time of labeling with respect to 0.3 mg of ECD or a salt thereof.
  • This labeling agent is preferably prepared before the reaction by a conventional method, for example, sodium pertechnetate (99mTc) injection solution generator.
  • the reaction is preferably carried out in a solution of pH 6-9, particularly in a buffer solution of pH 6-9, the reaction efficiency, the point of use as an injection solution after the reaction, the point of labeling purity It is preferable.
  • the buffer solution of pH 6-9 may be in an aqueous solution containing a buffer capable of adjusting pH to 6-9, and examples thereof include a phosphate buffer, a citrate buffer, and a tartrate buffer.
  • a pH 6-8 buffer, particularly a phosphate buffer is more preferable, and a mixture of sodium hydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate is particularly preferable. preferable.
  • chelating agents such as sodium edetate, sodium diethylenetriaminepentaacetate, cyclohexanediaminetetraacetic acid; stabilizers such as D-mannitol, lactose and glucose; storage of benzyl alcohol and the like Agents, sodium chloride isotonic agents and the like may be present.
  • the reaction is preferably carried out under the condition that the concentration of ECD or a salt thereof is 0.03 to 0.3 mgZmL, particularly 0.06 to 0.1 mgZmL. Ingredients other than ECD or its salts are preferably added according to this concentration and reacted.
  • the reaction is preferably carried out at 4 to 70 ° C, particularly 10 to 30 ° C.
  • the time required for the reaction is within 5 minutes, preferably within 1 minute, which is significantly shorter than the conventional method.
  • the production of the labeling agent is usually performed before the reaction. Therefore, in the present invention, it is preferable to prepare in advance a composition containing ECD or a salt thereof, a reducing agent and an acidic substance or a salt thereof as a composition for producing 99mT c_ECD. Further, a buffering agent for adjusting the liquidity to pH 6 to 9 can also be contained in the composition in advance.
  • At least ECD or a salt thereof and the buffering agent react if they are kept in contact with each other, so that they are stored in separate containers or are not in contact with each other. It is preferable to be stored in one container.
  • the form of the composition for producing 99mT c_ECD of the present invention includes the following forms. (1) A combination of a composition A containing ECD or a salt thereof and a composition B containing a reducing agent, an acidic substance or a salt thereof and a buffer; (2) containing ECD or a salt thereof and a reducing agent Composition A; Combination of composition B containing acidic substance or salt thereof and buffer; (3) Composition A containing ECD or salt thereof, reducing agent, and acidic substance or salt thereof, and buffer And a combination with the composition B containing the agent.
  • buffer When (2) is contained, the above (2) is particularly preferable.
  • chelating agents such as sodium edetate, sodium diethylenetriaminepentaacetate, cyclohexanediaminetetraacetic acid; stabilizers such as D_mannitol, lactose, glucose; preservatives such as benzyl alcohol; A sodium chloride salt isotonic agent and the like can be combined.
  • a form in which the buffering agent is removed from the above (1), (2) and (3) is preferable.
  • a composition containing ECD or a salt thereof is dissolved in physiological saline or the like, and then a labeling agent is added. What is necessary is just to add an ingredient.
  • the obtained 99mT c_ECD-containing liquid can be used as a radiopharmaceutical for local cerebral blood flow diagnosis as it is.
  • 99mT c_ECD having a radiochemical purity of 95% or more can be obtained within 5 minutes or even within 1 minute of the labeling reaction. Further, since the reaction efficiency is high, the volume of the composition A can be reduced to 1Z2 to 1Z10 as compared with the conventional product.
  • Neurolite TM Daiichi (Daiichi Radioisotope Laboratory).
  • Neurolite TM 1 is an in-use preparation consisting of two vials, vial A and vial B.
  • Viral A is a lyophilized composition containing ECD, dihydrochloride, stannous chloride, sodium edetate, D-mannitol, and vial B contains sodium dihydrogen phosphate and nitric acid hydrogen phosphate. It is a solution made of lime. The signs were used as follows.
  • the radiochemical purity of 99mT c-E C D was analyzed by thin layer chromatography.
  • the unbound 99mTc sodium pertechnetate solution contained in 99mTc-ECD developed an R f of 0.8 to 1.0. From the above, the radiochemical purity of 99mTc—ECD can be calculated by the following formula.
  • 99mT c_ECD was prepared in accordance with Reference Example 1 after changing the contents of vial B, which is an existing composition for the first preparation of Neurorai h TM , to 1 mL of ascorbic acid solution prepared to pH 8.0.
  • the elapsed time after labeling and radiochemical purity were confirmed by the method shown in Reference Example 2 and compared with the conventional method.
  • the concentration of the ascorbic acid solution at this time was 1 O OmgZmL, and the radioactivity and liquid volume in this implementation were 600 MBq and 4 m, respectively.
  • Figure 1 shows a comparison of labeling time and radiochemical purity between the existing method and the ascorbic acid method in which the contents of vial B were changed to a scorbic acid solution in the preparation of 99mT c_E CD.
  • PH of ascorbic acid solution is 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, concentration of ascorbic acid solution (mgZmL) is 100, 1 50
  • concentration of ascorbic acid solution is 100, 1 50
  • the radiochemical purity after 0.5, 1, 3, 5, and 30 minutes after labeling was examined by the method shown in Reference Example 2 for the combination of pH and concentration. .
  • the radioactivity and liquid volume at the time of labeling in this implementation were 600 MBq and 4 ml, respectively.
  • ascorbic acid solution concentrations 50, 100, and 150.
  • radiochemistry After 0.5, 1, 3, and 30 minutes after labeling The purity was examined by the method shown in Reference Example 2.
  • the radioactivity and liquid volume at the time of labeling in this implementation were 600 MBq and 4 mL, respectively.

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Abstract

　ＥＣＤを９９ｍＴｃで効率良く短時間で標識するための組成物の提供。 　Ｎ，Ｎ’－（１，２－エチレン）ビス－Ｌ－システインジエチルエステル又はその塩、還元剤及び酸性物質又はその塩を含有することを特徴とする、［Ｎ，Ｎ’－エチレンジ－Ｌ－システイネート（３－）］オキソテクネチウム（９９ｍＴｃ）ジエチルエステル製造用組成物。

Description

明 細 書
局所脳血流診断用放射性医薬品製造用組成物
技術分野
[0001] 本発明は、 脳機能イメージング法を用いた脳血流診断のために利用される テクネチウム標識放射性医薬品の製造用組成物に関する。
背景技術
[0002] 脳は、 生命維持を司る重要な臓器であり、 脳に恒常的に送られた正常な量 の血液からの酸素を取り込むことで活動する。 ところが、 脳血管に何らかの 異常が生じることにより脳への血流量が低下又は途絶すると脳の働きが低下 するだけでなく脳細胞が壊死することになる。 そこで、 脳の血流を診断する 方法が考案されている。
[0003] 脳血流イメージング剤として、 従来、 ジアミンジチオール （以下 DAD T とする） 化合物が放射性テクネチウムと容易にキレートを形成することが知 られており、 その構造より脳イメージング剤として期待されてきた。 しかし ながら、 脳への取り込みの高い化合物は、 脳からの洗い出しも速いため、 ィ メージング剤として利用できないという問題があつた。
[0004] これに対し、 米国デュポン社では、 脳実質への保持機構としてエステル基 に着目し、 エステル基を導入した DAD T化合物の検索を進めた。 サルを用 いたイメージングを指標として、 種々のエステル基導入 DADT化合物を検 索した結果、 脳血流イメージングに最適な化合物として脳内への取り込みが 高く、 脳内での保持時間が長い [N， N' —エチレンジ一 L—システィネー 卜 （3_) ] ォキソテクネチウム （99mT c) ， ジェチルエステル （以下 99mT c_ECDとする） をはじめとする種々の化合物が C h e e sma nらによって見出された （特許文献 1 ) 。 エステル基導入 DADT化合物は 血液一脳関門を透過して脳実質に取り込まれた後、 脳内で酵素的分解を受け 、 極性化合物に代謝されるため血液一脳関門透過性を失い、 脳実質に保持さ れると考えられている。 [0005] 脳ホモジネートを用いた種々の実験では、 99mT c_ECDのエステル 基が脳組織中で加水分解を受け、 血液一脳関門透過性のない極性化合物に迅 速に代謝され、 脳血流に比例して脳実質へ集積し、 細胞内に長く保持される ことが Wa I o V i t c hらにより確認されている。 また、 99mT c_E CDのエステル基は血球成分、 軟部組織との親和性が低く、 脳以外の臓器、 血液からのクリアランスが早いため、 バックグラウンドの低い画像が得られ る。 従って、 99 mT c— ECDは脳血流診断用放射性医薬品として有用で あり、 広く用いられている。
[0006] 現在市販されている 99mT c_ECD含有医薬品は、 バイアル A及びバ ィアル Bの 2バイアルからなる用時調製用注射剤である。 バイアル Aは、 N ， N' _ ( 1， 2—エチレン） ビス一L—システィンジェチルエステル （以 下 EC Dとする） '二塩酸塩、 塩化第一スズ、 ェデト酸ナトリウム、 D_マ ンニトールを含む組成物 Aの溶液を凍結乾燥したものであり、 バイアル Bは 、 リン酸ニ水素ナ卜リゥムとリン酸水素ニナ卜リゥムからなる組成物 Bの溶 液である。 99mT c— ECDの調製は、 バイアル Bに 3 m L以下の 99 m T c過テクネチウム酸ナトリウムを加え、 3mLの溶液としたバイアル Aか ら 1 mLをバイアル Bに加え、 十分に攪拌後、 室温で 30分静置することに より行う。
特許文献 1 ：特公平 7 _ 64802号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] しかしながら、 かかる従来の市販品は、 調製操作を行う術者 （一般的には 医師または放射線技師） に反応時間の測定等で必要以上に手間をかけるだけ でなく、 緊急検査を行う場合には、 用時調製用注射剤の使用が限定的となる 問題があった。 このことから、 医療現場では一刻を争う緊急検査に対応する ためにも、 99 mT C— ECDの調製時間を大幅に短縮することができる医 薬組成物が強く望まれていた。
[0008] 本発明は、 ECDを 99mT cで効率良く短時間で標識するための医薬組 成物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0009] そこで本発明者は、 ECDの 99mT c標識反応の短縮を図るべく種々検 討した結果、 E CDと還元剤に加えて、 酸性物質又はその塩を存在させて 9 9mT c標識反応を行えば、 反応時間が大幅に短縮され、 緊急検査にも対応 可能な局所脳血流診断用放射性医薬品が得られることを見出し、 本発明を完 成した。
[0010] すなわち、 本発明は、 N， N' - (1， 2_エチレン） ビス一L—システ ィンジェチルエステル又はその塩、 還元剤及び酸性物質又はその塩を含有す ることを特徴とする、 [N， N' —エチレンジ一 L—システィネート （3— ) ] ォキソテクネチウム （99mT c) ジェチルエステル製造用組成物を提 供するものである。
また、 本発明は、 還元剤及び酸性物質又はその塩の存在下、 N， N' - ( 1， 2—エチレン） ビス一L—システィンジェチルエステル又はその塩に 9 9mT c過テクネチウム酸又はその塩を反応させることを特徴とする [N， N' —エチレンジ一 L—システィネート （3_) ] ォキソテクネチウム （9 9mT c) ジェチルエステルの製造法を提供するものである。
さらに、 本発明は、 上記製造法によって得られる [N， N' —エチレンジ _L_システィネート （3_) ] ォキソテクネチウム （99mT c) ジェチ ルエステル含有注射液を提供するものである。
発明の効果
[0011] 本発明の 99mT c— ECD製造用組成物を用いれば、 極めて短時間に、 不純物が極めて少ない高純度な 99mT c_ECDを製造することができる また、 本発明により、 脳血管障害や脳機能障害等の脳血流イメージング法 を用いた緊急検査が可能となる。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]バイアル Bの内容物である組成物 Bをァスコルビン酸溶液に変更した場 合の標識後経過時間と 99 m T c _ E C Dの放射化学的純度との関係を示し た図である。
[図 2]バイアル Bの内容物をァスコルビン酸溶液に変更し、 標識後 0. 5， 1 ， 5分とした場合のァスコルビン酸溶液の濃度と 99 mT c— ECDの放射 化学的純度との関係を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明の 99mT c_ECD製造法は、 還元剤及び酸性物質又はその塩の 存在下、 ECD又はその塩に 99mT c過テクネチウム酸又はその塩を反応 させることにより行われる。 ここで、 E CDの塩としては、 E CDの酸付加 塩、 例えば EC D塩酸塩、 E CD硫酸塩、 E CD硝酸塩等が挙げられるが、 E CD塩酸塩、 特に EC D二塩酸塩が好ましい。
[0014] 還元剤としては、 アルカリ金属亜ニチオン酸塩、 第一スズ塩、 水素化ホウ 素ナ卜リゥム等が挙げられるが、 第一スズ塩が好ましく、 さらに硝酸第一ス ズ、 酒石酸第一スズ、 塩化第一スズが好ましく、 特に塩化第一スズが好まし い。
[0015] 還元剤の使用量は、 99mT c過テクネチウム酸又はその塩の使用量にも よるが、 ECD又はその塩 0. 3mgに対して 0. 0 1〜0. 1 0mg、 さ らに 0. 0 1〜0. 05 £、 特に0. 024m gが好ましい。
[0016] 本発明は、 酸性物質又はその塩を使用する点に特徴がある。 酸性物質又は その塩が、 99 mT c標識反応を大幅に短縮する理由は明らかではないが、 前記還元剤による標識剤の還元反応を促進するものと考えられる。 かかる酸 性物質又はその塩としては、 ァスコルビン酸又はその塩、 クェン酸又はその 塩、 亜硫酸又はその塩、 ゲンチジン酸又はその塩、 チォ硫酸塩、 ピロ亜硫酸 塩及び亜硫酸水素塩等が挙げられる。 これらは単独でも 2種以上を併用して もよい。 これらの酸性物質の塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のァ ルカリ金属塩が好ましい。 これらのうち、 ァスコルビン酸又はそのナトリウ ム塩、 クェン酸又はそのナトリウム塩、 亜硫酸ナトリウム、 ゲンチジン酸又 はそのナトリウム塩、 チォ硫酸ナトリウム、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸 水素ナトリウムが好ましい。
[0017] これらの酸性物質又はその塩の使用量は、 E CD又はその塩 0. 3mgに 対して、 1〜60 Omg、 特に 5〜 1 5 Omgが好ましい。 このうち、 ァス コルビン酸又はその塩は、 ECD又はその塩 0. 3mgに対して 1 0〜60 Omg. 特に 50〜 20 Omgが好ましい。 クェン酸又はその塩は、 ECD 又はその塩 0. 3 mgに対して"！〜 1 0 Omg、 特に 1 0〜 1 0 Omgが好 ましい。 亜硫酸又はその塩は、 ECD又はその塩 0. 3mgに対して、 1〜 1 0 Omg. 特に 20〜 5 Omgが好ましい。 ゲンチジン酸又はその塩は、 ECD又はその塩 0. 3mgに対して、 1〜20mg、 特に 7. 5mgが好 ましい。 チォ硫酸塩は、 ECD又はその塩 0. 3mgに対して 1〜 1 0 Om g、 特に 5〜2 Omgが好ましい。 ピロ亜硫酸塩は、 ECD又はその塩 0. 3mgに対して 1〜1 00mg、 特に 5〜20mgが好ましい。 亜硫酸水素 塩は、 ECD又はその塩 0. 3mgに対して"！〜 1 0 Omg、 特に 1 0〜5 Omgが好ましい。 なお、 チォ硫酸塩を用いる場合は、 ベンジルアルコール を併用するのが好ましい。
[0018] 標識化剤である 99mT c過テクネチウム酸又はその塩としては、 99m T c過テクネチウム酸ナ卜リゥム等のアル力リ金属塩が好ましい。 標識化剤 の使用量は、 ECD又はその塩 0. 3mgに対して、 標識時 37〜7400 MBq、 特に 600MBqが好ましい。 この標識化剤は、 常法、 例えば過テ クネチウム酸ナトリウム （99mT c) 注射液ジェネレータにより反応前に 調製するのが好ましい。
[0019] 反応は、 p H 6〜9の溶液中で行うのが好ましく、 特に p H 6〜9の緩衝 液中で行うのが反応効率、 反応後注射液として使用する点、 標識純度の点で 好ましい。 p H6〜9の緩衝液は、 p Hを 6〜9にできる緩衝剤を含有する 水溶液中であればよく、 例えばリン酸緩衝剤、 クェン酸緩衝剤、 酒石酸緩衝 剤等が挙げられる。 このうち、 反応効率及び注射液として使用する点から、 p H 6〜 8の緩衝剤、 特にリン酸緩衝剤がさらに好ましく、 リン酸ニ水素ナ 卜リゥム及びリン酸水素ニナ卜リゥムの混合物が特に好ましい。 [0020] 反応液中には、 さらに、 ェデト酸ナトリウム、 ジエチレントリアミン五酢 酸ナトリウム、 シクロへキサンジァミン四酢酸等のキレート剤； D—マンニ トール、 乳糖、 ブドウ糖等の安定化剤；ベンジルアルコール等の保存剤、 塩 化ナトリウムの等張化剤等が存在していてもよい。
[0021] 反応は、 E CD又はその塩の濃度として、 0. 03〜0. 3mgZmL、 特に 0. 06〜0. 1 mgZmLの条件で行うのが好ましい。 ECD又はそ の塩以外の成分は、 この濃度に従い、 前記の量を添加して反応させるのが好 ましい。 また反応は、 4〜70°C、 特に 1 0〜30°Cの条件で行うのが好ま しい。 反応に要する時間は、 5分以内、 好ましくは 1分以内で十分であり、 従来法に比べて大幅に短縮される。
[0022] かかる反応によリ、 99mT c_EC D含有注射液が、 極めて短時間で、 かつ簡便に製造できる。
[0023] 前記のように、 標識化剤の製造は通常、 反応前に行われる。 従って、 本発 明においては、 E CD又はその塩、 還元剤及び酸性物質又はその塩を含有す る組成物を 99mT c_ECD製造用組成物として予め調製しておくのが好 ましい。 また、 液性を p H6〜9にするための緩衝剤も予めこの組成物に含 有させておくこともできる。
[0024] ここで、 緩衝剤を用いる場合には、 少なくとも EC D又はその塩と緩衝剤 とは、 接触させておくと反応してしまうので、 それぞれ別容器に収納されて いるか、 互いに接触しない状態で一の容器に収納されているのが好ましい。
[0025] E C D又はその塩と緩衝剤とを別の容器に収納させれば、 他の成分はいず れの容器に収納してもよい。 従って、 本発明の 99mT c_ECD製造用組 成物の形態としては次の形態が挙げられる。 （1 ) E CD又はその塩を含有 する組成物 Aと、 還元剤、 酸性物質又はその塩及び緩衝剤を含有する組成物 Bの組み合せ； （2) E CD又はその塩及び還元剤を含有する組成物 Aと； 酸性物質又はその塩及び緩衝剤を含有する組成物 Bの組み合せ； （3) EC D又はその塩、 還元剤、 及び酸性物質又はその塩を含有する組成物 Aと、 緩 衝剤を含有する組成物 Bとの組み合せが挙げられる。 これらのうち、 緩衝剤 を含む場合には上記 （2) が特に好ましい。 これらの組成物中には、 ェデト 酸ナトリウム、 ジエチレン卜リアミン五酢酸ナトリウム、 シクロへキサンジ アミン四酢酸等のキレート剤； D_マンニトール、 乳糖、 ブドウ糖等の安定 化剤；ベンジルアルコール等の保存剤、 塩化ナトリウム塩の等張化剤等を配 合することができる。 また緩衝剤を含有しない場合には、 前記 （1 ) 、 （2 ) 及び （3) から緩衝剤を除いた形態が好ましい。
[0026] これらの組成物を用いて 99 mT c_ECD注射液を製造するには、 EC D又はその塩を含有する組成物を生理食塩液等で溶解し、 次いで標識化剤を 添加し、 他の成分を添加すればよい。 得られた 99mT c_ECD含有液は 、 そのまま局所脳血流診断用放射性医薬品として用いることができる。
[0027] 本発明によれば、 標識反応が 5分以内、 さらには 1分以内で 95%以上の 放射化学的純度の 99mT c_ECDを得ることができる。 また、 反応効率 が高いので、 従来品よりも前記組成物 Aの容量を 1Z2〜1Z1 0に減量す ることもできる。
実施例
[0028] 次に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは本発明 を限定するものではない。
[0029] 参考例 1
既存の 99mT c— ECDの調製は、 ニューロライト TM第一 （第一ラジオ アイソトープ研究所） を用いて行った。 ニューロライト TM第一は、 バイアル A及びバイアル Bの 2つのバイアルからなる用時調製用注射剤である。 バイ アル Aは、 ECD .二塩酸塩、 塩化第一スズ、 ェデト酸ナトリウム、 D—マ ンニトールを含む組成物を凍結乾燥したものであり、 バイアル Bは、 リン酸 二水素ナトリウムとリン酸水素ニナ卜リゥムからなる溶液である。 そして、 標識の用法は次に示すように行った。 ウルトラテクネカウ TM (第一ラジオァ イソトープ研究所） を用いて 400〜80 OMB qの放射能を有する 3mL 以下の過テクネチウム酸塩溶液 （99mT c) をバイアル Bに加える。 次に 、 生理食塩液 3mLをバイアル Aに加えて振り混ぜ、 内容物を溶解させ、 バ ィアル Aの溶液 1 mLを直ちにバイアル Bに加え混合し、 室温で静置する。
[0030] 参考例 2
99mT c— ECDの分析方法
99mT c-E C Dの放射化学的純度の分析は、 薄層クロマトグラフ法に て行った。 薄層板 （Wh a t ma n社） 、 展開溶媒 （ァセトニトリル：酢酸 アンモニゥム =60 ： 40の混合溶液） を用いたとき、 参考例 1の方法で調 製した 99mT C— ECDは、 R f値が 0. 30〜0. 55に展開された。 また、 99mT c— ECDに含まれる非結合の 99mT c過テクネチウム酸 ナトリウム溶液は R f が 0. 8〜1. 0に展開された。 以上のことから、 9 9mT c— ECDの放射化学的純度は、 次の式で計算できる。
99mT c— ECDの放射化学的純度 （％) = (A, A2) X 1 00
1 : が0. 30〜0. 55のピークの放射能
A2：薄層板上の総放射能
[0031] 実施例 1
ァスコルビン酸溶液の評価 1
既存のニューロライ hTM第一の調製用組成物であるバイアル Bの内容物を P H 8. 0に調製したァスコルビン酸溶液 1 mLに変更した後、 参考例 1に 従い 99mT c_ECDを調製した。 標識後経過時間と放射化学的純度を参 考例 2に示した方法により確認し、 従来法の場合との比較を行った。 このと きのァスコルビン酸溶液の濃度は 1 O OmgZmLとし、 この実施における 放射能及び液量は、 それぞれ 600MB q、 4mしとした。 99mT c_E CDの調製において既存法とバイアル Bの内容物をスコルビン酸溶液に変更 したァスコルビン酸法の場合の標識経過時間と放射化学的純度の比較を図 1 に示す。
図 1の結果より、 従来法に比べて、 バイアル Bをァスコルビン酸溶液に変 更すると、 標識開始直後よリ高い放射化学的純度が得られることが解る。
[0032] 実施例 2
ァスコルビン酸法の評価 2 実施例 1で行ったァスコルビン酸溶液の標識反応促進効果について、 ァス コルビン酸溶液の p Hと濃度の変化が、 標識経過時間と放射化学的純度に及 ぼす影響について検討した。
ァスコルビン酸溶液の p Hを 6. 0、 6. 5、 7. 0、 7. 5、 8. 0、 8. 5、 9. 0、 ァスコルビン酸溶液の濃度 （mgZmL) は、 1 00、 1 50の 2通りとし、 p Hと濃度の組み合わせについて、 標識後 0. 5分、 1 分、 3分、 5分、 30分経過後の放射化学的純度を参考例 2に示した方法に より調べた。 この実施における標識時の放射能及び液量は、 それぞれ 600 M B q、 4 m Lとした。
結果を表 1に記す。 ァスコルビン酸溶液は広い P Hの範囲において標識に 要する時間の短縮効果が認められる。
[0033] [表 1] ァスコルビン酸溶液の pHと濃度を変化したときの、 標識反応時間と
99mT c-EC Dの放射化学的純度 （％)
Figure imgf000010_0001
[0034] 実施例 3
ァスコルビン酴法の評価 3
参考例 1のニューロライ卜 ΤΜ第一の調製用組成物であるバイアル Βの内容 物に、 ァスコルビン酸溶液を添加した場合の標識経過時間と放射化学的純度 について検討した。
ニューロライト TM第一のバイアル Bに p Hを 6. 0、 6. 5、 7. 0、 7 . 5、 8. 0、 8. 5、 9. 0に調製したァスコルビン酸溶液 1 mLを添加 した。
ァスコルビン酸溶液の濃度 （mgZmL) は、 50、 1 00、 1 50の 3 通りとし、 p Hと濃度の組み合わせについて、 標識後 0. 5分、 1分、 3分 、 30分経過後の放射化学的純度を参考例 2に示した方法により調べた。 この実施における標識時の放射能及び液量は、 それぞれ 600MBq、 4 mLとした。
結果を表 2に記す。 ァスコルビン酸溶液は広い p Hの範囲において標識に 要する時間の短縮効果が認められる。
[0035] [表 2] ァスコルビン酸溶液をニューロライト TM第一のバイアル B Iこ添加 したときの、 pHと濃度変化による標識反応時間と 99 m T c― E CDの 射化学的純度 （％〉'
Figure imgf000011_0001
[0036] 実施例 4
ァスコルビン酸法の評価 4 実施例 1で行ったァスコルビン酸溶液の反応促進効果について、 ァスコル ビン酸溶液の濃度変化による標識経過時間と放射化学的純度について検討し ニューロライ hTM第一の調製用組成物であるバイアル Bの内容物を濃度 （ m g/m L) 50、 1 00、 1 50、 200、 400、 600としたァスコ ルビン酸溶液 （p H8. 0) 1 mLに変更する。 この実施における標識時の 放射能及び液量は、 それぞれ 600MBq、 4mしとした。 標識後 0. 5分 、 1分、 5分、 経過後の放射化学的純度を参考例 2に示した方法により調べ この結果を図 2に示す。 いずれの場合も標識後より 90%以上の高い純度 であることが解る。
[0037] 実施例 5
チォ硫 ナ卜 Uゥム し、たと の fflfi
参考例 1のニューロライ hTM第一の調製用組成物であるバイアル Bの内容 物に、 チォ硫酸ナトリウム及びべンジルアルコールを添加した場合の標識経 過時間と放射化学的純度について検討した。
既存ニューロライト TM第一のバイアル Bの内容物 （E q) を 1Z1 0、 1 Z4、 1Z2、 1の 4通りに変化させ、 チォ硫酸ナトリウム 1 Omg及びべ ンジルアルコール 27. 0 Lを添加し、 水を加えて 1 mLとした溶液を用 いて、 常法により 99mT c— ECDを調製したときの標識後経過時間と放 射化学的純度との関係を検討した。 それぞれの場合について、 標識後 0. 5 分、 1分、 5分、 30分経過後の放射化学的純度を参考例 2に示した方法に より調べた。 この実施における標識時の放射能及び液量は、 それぞれ 600 MBq、 4mしとした。 その結果を表 3に示す。
この結果から、 チォ硫酸ナ卜リゥム及びべンジルアルコールの添加によリ 標識開始直後よリ高い放射化学的純度が得られ、 標識時間短縮効果の大きい ことが解る。
[0038] [表 3] チォ硫酸ナトリゥムによる標識反応促進効果
Figure imgf000013_0001
[0039] 実施例 6
舰の
参考例 1のニューロライ hTM第一の調製用組成物であるバイアル Bの内容 物に、 亜硫酸塩である亜硫酸ナ卜リゥム、 亜硫酸水素ナ卜リゥム、 ピロ亜硫 酸ナトリウムの溶解液 1 mLを添加した後、 常法により 99mT c— ECD を調製したときの標識後経過時間と放射化学的純度との関係を分析した。 亜 硫酸ナトリウムの添加量 （mgZmL) は、 40、 50、 亜硫酸水素ナトリ ゥムの添加量 （mgZmL) は、 20、 30、 40、 50、 ピロ亜流酸ナト リウムの添加量 （mgZmL) は、 1 0、 20とした。 それぞれの場合につ いて、 標識後 5分、 30分経過後の放射化学的純度を参考例 2に示した方法 により調べた。 この実施における標識時の放射能及び液量は、 それぞれ 60 OMBq、 4mLとした。
結果を表 4に示す。 この結果から、 亜硫酸塩の添加により標識開始後から 高い放射化学的純度が得られ、 標識時間短縮効果の大きいことが解る。
[0040] [表 4] 亜硫酸塩による標識促進効果
Figure imgf000014_0001
[0041] 実施例 7
クェン ϋの fflfi
参考例 1のニューロライ hTM第一の調製用組成物であるバイアル Bの内容 物に、 クェン酸、 クェン酸ナトリウムの溶解液 1 m Lを添加した後、 常法に より 99mT c_ECDを調製したときの標識後経過時間と放射化学的純度 との関係を分析した。 クェン酸の添加量 （mgZmL) は、 20、 50、 1 00とし、 クェン酸ナトリウムの添加量 （mgZmL) は、 1 0、 50、 1 00とした。 それぞれの場合について、 標識後の放射化学的純度を参考例 2 に示した方法により調べた。 この実施における放射能及び液量は、 それぞれ 600MBq、 4mLとした。
結果を表 5に示す。 この結果から、 クェン酸又はその塩の添加により標識 開始後から高い放射化学的純度が得られ、 標識時間短縮効果の大きいことが 解る。
[0042] [表 5]
クェン酸塩による標識促進効果
Figure imgf000015_0001

Claims

請求の範囲
[1] N， N' _ (1， 2_エチレン） ビス _ L—システィンジェチルエステル 又はその塩、 還元剤及び酸性物質又はその塩を含有することを特徴とする、
[N, N' —エチレンジ一 L—システィネート （3_) ] ォキソテクネチウ ム （99mT c) ジェチルエステル製造用組成物。
[2] 還元剤が、 アルカリ金属亜ニチオン酸塩、 第一スズ塩又は水素化ホウ素ナ 卜リゥムである請求項 1記載の組成物。
[3] 酸性物質又はその塩が、 ァスコルビン酸又はその塩、 クェン酸又はその塩 、 亜硫酸又はその塩、 ゲンチジン酸又はその塩、 チォ硫酸塩、 ピロ亜硫酸塩 及び亜硫酸水素塩から選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1又は 2記載 の組成物。
[4] さらに、 液性を p H6〜9にするための緩衝剤を含有する請求項 1〜3の いずれか 1項記載の組成物。
[5] 少なくとも N， N' _ (1， 2—エチレン） ビス一L—システィンジェチ ルエステル又はその塩と、 前記緩衝剤とが別容器に収納されているか、 互い に接触しない状態で一の容器に収納されているものである請求項 4記載の組 成物。
[6] 還元剤及び酸性物質又はその塩の存在下、 N， N' _ (1， 2_エチレン ) ビス _ L—システィンジェチルエステル又はその塩に 99mT c過テクネ チウム酸又はその塩を反応させることを特徴とする [N， N' —エチレンジ _L_システィネート （3_) ] ォキソテクネチウム （99mT c) ジェチ ルエステルの製造法。
[7] 反応を p H 6〜 9の緩衝液中で行う請求項 6記載の製造法。
[8] 請求項 6又は 7記載の方法により得られる [N， N' —エチレンジ _L_ システィネート （3_) ] ォキソテクネチウム （99mT c) ジェチルエス テル含有注射液。
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