JPH04169540A - 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は動的腎機能イメージング法を用いて腎機能を調
べる分野において利用する化合物の製造方法に関する。

より詳細には２本発明はテクネチウム−９９腸で既放射
能１［１１したキレートを使用する腎臓系のイメージン
グ剤の製造方法に関する。

［従来の技術］ 腎臓は体液組成の恒常性維持を司る重要なｌｌ器である
。腎臓の基本的構成単位はネフロンと呼ばれ、ヒトの腎
臓は約１００万のネフロンで構成される。

このネフロン各部における渡過、受動分泌、能動的分泌
、再吸収などの作用により体液組成の恒常性が保たれて
いる。腎臓が何等かの損傷を受けると、これらの作用が
低下ないしは停止することがある。この様な腎臓の損傷
の程度と型を評価するための各種の腎機能診断方法が考
案されており。

これら診断方法は同時に腎臓移植後の腎機能検査にも応
用されている。

この様な腎機能診断方法の一つが核医学分野で頻用され
る動的腎機能イメージング法である。この診断方法には
従来ｌ−１３１標識されたオ・ルトヨード馬尿ｍｌ　（
１−１３１−ＯＩＨと呼ばれる）が用いられてきた。

ｌ−１３１−ＯＩＨは静脈内に投与されるとネフロンに
おいて糸球体渡過及び尿顧管への能動分泌を効率よく受
ける。したがって、この放射能標識物質の位置と動きを
体外からガンマシンチレーションカメラにより画像とし
て検出し、解析することにより腎機能の本質を知ること
ができる。

！−１３１−ＯＩＨによる腎機能診断が非常に有用であ
ると評価されているにもかかわらず、いくつかの明かな
難点が存在する。

まず第一に、主要放出ガンマ線のエネルギーが３６４ｋ
ｅＶ　（放出率８１％）と高いためガンマシンチレーシ
ョンカメラにより得られる画像の空間分解能が低くなる
。このため腎臓内の細部構造が画像上不明瞭となり、こ
の方法によって得られる有用な情報量が制限される。

第二に、　　ｌ−１３１はベータ線放出核種であり周囲
の組織へ与える吸収線量が大きい、特にｌ−１３１−Ｏ
ＩＨに付随する遊離のｌ−１３１は甲状腺に集積しやす
く、甲状腺の吸取線量が無視し得なくなる。このためｌ
−１３１−ＯＩＨの最大投与量は２００〜３００μＣｉ
に制限される。

この低い投与量はガンマシンチレーションカメラによる
画像を得る場合にかなりのデータ取集時間を必要とせし
め、腎機能検査中に得られる連続画像の時間分解能を低
下させる。

これらの難点を解決した化合物として　Ａｌａｎ　Ｒｌ
Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇらによりテクネチウム−９９謙＊＊
メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン（ＴｃＪ
Ｑ■−阿ＡＧ３）が報告された。　　（Ｆｒｉｔｚｂｅ
＋４　ＡＲ，ｅｔ　ａｌ、　Ｊ：Ｎｕｃｌ　Ｍｅｄ　Ｚ
Ｊ、１１１−１１６．１９８６）Ｔｃ−９９ｍ−Ｍ＾Ｇ
３は、　　Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇらにより発明され。

Ｎｏ５ｃｏらによりその調製方法が改良された（ｆＪ８
回Ｉｎｔａｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　
ｏｎ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ−ｃａｌ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｐｊ録（１９９０））　、　　それ
によると、　　Ｔｃ−９９■−ＭＡＧ３はベンゾイルメ
ルカプトアセチルグリシルグリシルグリシン、塩化第一
スズ及び酒石酸ナトリウムを含む溶液または凍結乾燥品
に丁ｃ−９９層過テクネチウム酸ナトリウム溶液を加え
た後、空気２ｍｌを加え（過剰の塩化第一スズを酸化す
るため）。

さらに沸騰水浴中で約１０分間加熱することにより調製
される。

この様にして調製されたＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の体内
動態（尿遡管への能動分泌など）はｌ−１３１−ＯＩＨ
と同等であるといわれる。したがって、　　ｌ−１３１
−ＯＩＨによる腎機ｔ１診新から得られる情報と本質的
に等価の情報がＴｃ−９９＋−ＭＡＧ３による腎機能診
断から得られる。

さらに、　　Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の標識核種である
Ｔｃ−９９ｍの放出ガンマ線のエネルギーは１４０ｋｅ
Ｖと低く、ガンマシンチレーションカメラにより得られ
る画像の空間分解能はｌ−１３１−ＯＩＨのそれと比較
して大幅に改良されたものとなる。また、　　ＴｃＪ９
ｉ＋の放出放射線はガンマ線のみであるため周囲組織へ
与える吸取線量がｌ−１３１−ＯＩＨのそれと比較して
大幅に低減される。このため最大投与量をＩ　−１３１
−ＯＩ　Ｉ＋の約１００倍とすることも可能である。こ
の高い投与量はガンマシンチレーションカメラによる撮
像時のデータ取集時間の大幅短縮を可能とし、結果とし
て腎機能検査中に得られる連続画像の時間分解能を大幅
に向上させる。

このようにＴｃ−９Ｔｃ−９９ｓ−はｌ−１３１−ＯＩ
Ｈの抱える難点を解決した化合物といえる。

［従来技術の問題点コ しかしながら、このＴｃ−９９薦−ＭＡＧ３も調製に加
熱及び空気酸化を要するといった調製操作上の繁雑さを
伴うため、ｔｌ製操作を行う術者（−船釣には医師また
は放射線技師）への被曝線量の増大を伴う。

この術者への被曝線量増大を回避する手段として既放射
能ｌ１ｌｉＷ剤として供給することが考えられる。この
ためには、輸送等に要する時間を考慮すると２通常使用
者が使用時に調製する場合に比べ約１０倍量の放射能を
用いて１ｌｌＫする必要がある。

かつ、調製後使用者の手に渡るまで十分な放射化学的純
度を保持するだけの安定性が要求される。

さらに、腎機能検査においては、投与後半期の動態追跡
が重要であり、検査薬剤の投与は急速な静脈内投与が原
則となるため、投与液量は少ない方がより好ましい、　
しかし、先に述べたＮｏ５ｃｏらの方法により調製され
るＴｃ−９９履−阿＾Ｇ３は、標識時１００、Ｃ１以内
のＴｃ−９９■を用いたときに限り標ＩＩＩ後６時間以
内の安定性が保証されるに留まる（１８回　Ｉｎ−ｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｒａ
ｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙより）、シかも、この時の液量が（ｇ＋１以内の場合
放射化学的純度が低下するため、標識時４諷１以上の液
量が要求されると報告されている。

このことから、　　Ｔｃ−９９鳳−１’１ＡＧ３を既放
射能標識製剤として供給するには、より大量の放射能で
標識可能で、かつ、　　＊＊後の安定性が優れた新規製
造方法の提供が必要となる。また、高い放射化学的純度
がより少ない液量で、即ちより高濃度の放射能で、得ら
れれば腎機能診断剤としてより好ましい剤型となる。

ｃ問題点を解決するための手段］ 本発明者らは先に述べた課題を解決するため。

τｃ−９９ｍ−に八Ｇ３の調製方法に種々検討を加えた
結果。

Ｆｒ１ｔｚｂｅｒｚ、　　Ｎｏ５ｃｏらの方法で必須で
あった配位子ＭＡＧ３の末端チオール基のベンゾイル保
護基が必ずしも必須ではないことを見いだした。

また、　　Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ、　　Ｎｏ５ｃｏらの考
え方に反し、クエン酸塩、酒石酸塩などの交換リガンド
のない状態で大量の水溶性安定化剤を使用し、アルカリ
条件下で沸騰水浴、オートクレーブなどを用いて加熱（
９０℃〜１４０℃、好ましくは１００℃〜１２０℃）す
ることにより、先の課題を解決できることを見いだし、
これらの知見に基づいて本発明を完成させるに至った。

本発明の要旨は、（１）配位子であるメルカプトアセチ
ルグリシルグリシルグリシン（ＭＡＧ３）　、　　（２
）水溶性還元剤及び（３）該水溶性還元剤１モル当り７
０モル以上の水溶性安定化剤を含み、　　（４）ｐＨ８
〜１１に調整されていることを特徴とする　Ｔｃ−９９
ｍ標識放射性診断剤製造用組成物にＴｃ−９９ｍを含有
せしめ、その後加熱（９０℃〜１４０℃）することによ
りＴｃ−９９璽既標識放射性診断剤を製することに存す
る。

本発明に用いられる水溶性還元剤は、任意の薬剤掌上許
容される水溶性還元剤が使用されるが。

好ましくは第一スズ塩が挙げられる。この第一スズ塩は
、二価のスズが形成する塩であって、具体的には例えば
、塩素イオン、フッ素イオンなどのハロゲン陰イオン、
硫酸イオン、硝酸イオンなどの複素無機酸残基イオン、
Ｓ＊イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、などの有
機酸残基イオンと形成する塩を言う。

また２本発明に用いられる水溶性安定化剤は。

アスコルビン酸及びエリトルビン酸ならびに薬学上許容
し得るそれらの塩もしくはエステルからなる群から選ば
れ、その添加量は、該水溶性還元剤１モル当り７０モル
以上であり、好ましくは１００倍以、上である。他方２
本発明による安定化を期待する限りにおいては、その添
加量に上限はないが、水溶性安定化剤の薬理効果あるい
は毒性の発現が現われない量に押さえるのが望ましい。

本発明の実施において、　　Ｔｃ−９Ｔｃ−９９ａ放射
性診断剤製造用の安定な組成物の剤型は、凍結乾燥組成
物または単純な粉末混合物でもよく、さらには水溶液の
形でもよい、また、酸、ｆ＆基のごときｐＨ調整剤、塩
化ナトリウムのごとき等張化剤、ベンジルアルコールの
ごとき保存剤を添加することも本発明の実施をなんら妨
げるものではない。

本発明は、最終的に安定なＴｃ−９９ｍ１Ｅ標臓放射性
診断剤を提供することにある。これは、上記の該放射性
診断剤製造用組成物をＴｃ−９９ｍ含有過テクネチウム
酸塩溶液と接触させるか、または、まず該水溶性安定化
剤をＴｃ−９９ｍ含有過テクネチウム酸塩溶液に溶解さ
せ２次いでこれに該水溶性安定化剤を除いた該放射性診
断剤製造用組成物と接触させることによって、得ること
ができる。

［実施例］ つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ −の 以下の操作は全て窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下
、無菌的に行った。

無菌で発熱性物質を含まない水に窒素、アルゴン等の不
活性ガスを吹き込んで溶存酸素を除去した。　この水１
０００■１に、　　Ｌ−（＋）−アスコルビン酸ナトリ
ウムを溶解させ２次いでメルカプトアセチルグリシルグ
リシルグリシン（ＭＡＧ３）　６５１ｉＢを溶解させた
。これに無水塩化第一スズ５７ｍｇを加えた後、水酸化
ナトリウム溶液を用いてＰＨを調整した。得られた水溶
液を０．２２μ朧のフィルターを通して０．５１１ずつ
バイアルに充填した。用いるＬ−（＋）−アスコルビン
酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム溶液の量を増減する
ことにより２種々のＬ−（＋）−アスコルビン酸濃度（
０−８０ｍＭ）　、　　種々（７）　ｐＨ（７，５〜１
１．０）　（Ｄ組成物をＩＩ製した。この様にして得ら
れた組成物は水溶液のまま、ないしは凍結状態で保存し
てもよいが、凍結乾燥を行い凍結乾燥品として保存する
ことも可能である。

実施例２ Ｃ“の 実施例１で得た組成物０．５■ｌを、　　丁ｃ−９９層
を過テクネチウム酸ナトリウムの形で含む生理食塩水　
１．５■ｌと混合し、よ＜ｊ！＃した後、オートクレー
ブ中１２０℃、３０分間加熱した。加熱終了後、水浴中
で室温まで冷却し、目的とするＴｃ−９９ｍ既標識放射
性診断剤であるＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３を得た１種々の
放射能（標識時５〜１３０ｍＣ１）の過テクネチウム酸
ナトリウム（ＴｃＪ９ｍ）生理食塩水溶液を用いること
により。

種々の放射能濃度のＴｃ−９Ｔｃ−９１１１ｓ−を製造
した。

実施例３ Ｔｃ−９９■−阿＾Ｇ３の日常的な分析は２例えば東洋
波紙株式会社から入手できるようなりロマトグラフィー
用渡紙を用いて行うことができる。

濾紙に東洋濾紙Ｎｏ、５１Ｂ、　　展開溶媒に　アセト
ニトリル：　水＝７０：３０の混合液を使用したとき、
実施例２に示した方法で製造されたＴｃ−９９ｍ−＋Ｉ
八へ３に含まれる非結合Ｔｃ−９９諺過テクネチウム酸
ナトリウムはＲｆｏ、９〜１．０に展開され、　　Ｔｃ
−９９箇スズコロイド及び還元、加水分解された不溶性
無機テクネチウム（Ｔｃ−９９ｍ）化学Ｎ（例えばＴｃ
ｍ２）は原点に留まった。これに対し目的物であるＴｃ
−９９ｍ−ＭＡＧ３はＲｆｏ、４付近に展開された。さ
らに、［料のＭＡＧ３中の不純物とＴｃ−９９ｍから成
る錯体ないしはＴｃ−９９ｍ−（ＭＡＧ３）２と推定さ
九る化合物がＲｆｏ、２Ｓ付近に展開された。

したがって、　　Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の放射化学的
純度は次式から求められる。

放射化学的純度（％） ＝　（ＲｆＯ，４付近のピークの放Ｍｔ１７１１紙上の
総放射能）Ｘ１００ 実施例４ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性詑新剤製造用組
成物のうちｒ　　ＰＨが７．５．　８．５．　９．５．
　１０．０．　１０．５゜１１．０　　（Ｍ＾Ｇ３は２
．５ｍ、　　アスコルビン酸は７５ｍＭ、　　塩化第一
スズは０．３ｍＭに固定）のものについて、　　１１１
３１時５ｍＣ１の過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｃ−
９９ｍ）生理食塩水溶液を用いて実施例２に示した方法
でＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３を製造し、実施例３に示した
方法で放射化学的純度の分析を行った。結果を表１に示
す。

表１の結果は、中性よりアルカリ性側で放射化学的純度
の高いＴｃ−９９ｍ−にＡＧ３の製造が可能なことを示
している。また、この結果は同時にＦｒｉｔｚｂｅｒｇ
。

Ｎｏ５ｃｏらの方法で必須であった配位子ＭＡＧ３の末
端チオール基のベンゾイル保護基がなくとも放射化学的
純度の高いＴｃ−９９＋＋４ＡＧ３の製造が可能なこと
を示している。

表１．　　Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の製造方法に関する
ＰＨの影響ｐＨ７，５８，５９，５ 放射化学的純度（％）　　６８．４　　９０．３　　９
６．５ｐ＋（１０，０１０，５１１，０ 放射化学的純度（％）　　９５．３　　９５．９　　９
７．１実施例５ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性診ｌｌ１Ｍｍ造
用組成物のうち、アスコルビン酸濃度が０．　５．　２
０゜４０、　８０ｉｔＭ　（ＮＡＧ３は２．５鹸、　　
ＰＨは１０．５．　　塩化第一スズはＯ，：３ａＭに固
定）のものについて、標識時１３０ｍＣ１の過テクネチ
ウム酸ナトリウム（Ｔｃ−９９ｍ）生理食塩水溶液を用
いて実施例２に示した方法でＴｅ−９９■−にＡＧ３を
製造した。製造直後及び室温下１５時間振どう後に実施
例３に示した方法で放射化学的純度の分析を行った。結
果を次ページの表２に示す。

表２の結果は、水溶性還元剤である塩化第一スズに対し
てアスコルビン酸がモル比で７０倍前後ないしそれより
過剰に存在する条件下で、ｍ造直後から長時間にわたり
高い放射化学的純度を維持し得ることを示すものである
。

なお、室温下１５時間の振とうば９診断剤製造から使用
者の手元に届けられるまでの輸送状態を想定したもので
ある。

表２．　　Ｔｃ−９９ｍ−にＡＧ３の安定性に関するア
スコルビン酸濃度の影響 Ａｓｃｏｒｂａｔｅ／Ｓｎ”　　０　　１７　　６７　
　１３３　２６７ｇ造直後−９５，１９５，５９７，２
９６，０９６，５１５ｈｒ振とう後”　　８５．６　９
１．５　９４．５　９４．６　９４．６Ａｓｃｏｒｂａ
ｔｅ／　Ｓｎ”はアスコルビン酸と塩化第一スズのモル
比 １：数値は調製直後及び室温下１５時間振どう後の放射
化学的純度（％） 実施例６ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性診断剤製造用組
成物のうち２表３に示した検体番号１．　２．　３につ
いては標識時５ｍＣ１の過テクネチウム酸ナトリウム（
Ｔｃ−９９ｍ）生理食塩水溶液を用いて実施例２に示し
た方法でＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３を製造し、実施例３に
示した方法で放射化学的純度の分析を行った。一方。

表３に示した検体番号１’、　　２’、　　３’につい
ては＊＊時５■Ｃｉの過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔ
ｃＪ９ｍ）生理食塩水溶液を用いて、実施例２に示した
方法とは異なり２組成物と放射能を混合、攪拌した後室
温にて１時間静置することによりＴｃ−９９■−ＭＡＧ
３を製造し、実施例３に示した方法で放射化学的純度の
分析を行った。結果を表４に示す。

表３．加熱の影響の評価に用いた検体 検体番号　　　　　１及び１′２及び２′３及び３′に
ＡＧ３濃度　　　　　　　２．５　　　２．５　　　　
２．５ｐＨ１０，５９，５１０，５ 塩化第一スズ濃度　　０．３　　０．３　　　０．３ア
スコルビン酸濃度　０　　　７５　　　７５（表中の濃
度の単位は全て−Ｍ） 表４．　　Ｔｃ−９９■−阿＾Ｇ３の製造方法に関する
加熱の影響の評価 加熱 検体番号　　　　　　　　１　　２　　３放射化学的綿
度（％）　　９５．１　　９８．５　　９５．９室温静
置 検体番号　　　　　　　　１’　　　　２’　　　　３
’放射化学的純度（％）　　１４．５　　１３．１　　
９０．３表４は、アスコルビン酸存在下、　　ｐＨ＞１
０では室温静電でも９０％程度の放射化学的純度を達成
できるが。

より高い放射化学的純度を達成するためには加熱が必須
であることを示している。

実施例７ 実施例１で得たＴｃ−９９ｍ標識放射性診断剤製造用組
成物のうち、　　ＭＡＧ３濃度が２．５Ｎ、　　＠化第
−スズ濃度が０．１７ｄ、　　アスコルビン酸濃度が８
５１Ｍ、　　ｐＨが１０．５のものについて、標識時１
０ｍｃｉの過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｃ−９９＋
＋）生理食塩水溶液を用いて実施例２に示した方法でＴ
ｃ−９９＋＋−ＭＡＧ３を製造した。

製造直後、実施例３に示した方法で放射化学的純度を分
析し、放射化学的純度９８．３％の結果を得た。

このＴｃ−９９ｗ＋−ＭＡＧ３の０．２ｍｌずつを複数
のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌ラットに静脈内投
与し、１５分後及び１時間後に解剖して臓器を摘比し、
各ｌＩ器中の放射能を測定した。結果を表５に示す。

表５から明かなように２本発明に例示された方法で製造
されたＴｃＪ９＋−ＭＡＧ３は投与後速やかに腎臓を経
て尿中に排泄され、腎機能診断剤としての優れた性質を
保持していることが理解される。

表５．　　Ｔｃ−９９■−ＭＡＧ３のラットにおける体
内分布ｌｌ　　器　　　投与１５分後　　　　投与１時
間後血　　液　　　　　　　　２．７０　　　　　　　
　　　　　０．２５肝　　臓　　　　　　　１．８４　
　　　　　　　　　　　０．１０腎　　ＩＩ　　　　　
　　　１４．６５　　　　　　　　　　　　０．８２胃
　　　　　　　　　　　　　０．０７　　　　　　　　
　　　　　　　　０．０２腸　　　　　　　　　５．１
２　　　　　　　　　　　　５．７４尿　　　　　　　
　　６５．７４　　　　　　　　　　　９０．５６［発
明の効果］ 以上述べたことから、腎機能診断剤として優れた性質を
有するＴｃ−９９ｍ−ＭＡＧ３の製造が、その優れた性
質を損なうことなく、配位子ＭＡＧ３の末端チオール基
のベンゾイル保護基がないメルカプトアセチルグリシル
グリシルグリシンからでも可能であり。

かつ、水溶性還元剤に対してモル比で７０倍以上の水溶
性安定化剤を用いても可能であり、さらに。

水溶性安定化剤の大量使用により製造後長時間に渡る安
定性の確保が可能となったことが理解されるであろう６
本発明により、腎機能診断剤として優れた性質を有する
Ｔｃ−９９ｍ−１１ＡＧ３の既放射能標臓製剤としての
供給が可能となり、結果的に臨床現場における繁雑な標
ｌＩａ作が不要となるため、標識操作に伴う術者（ｇｌ
床医、放射線技師など）の被曝が軽減されることが容易
に理解されるであろう。

さらに本発明による製造方法は、最終的に供給可能な製
剤の液量を２ｍｌないしはそれ以内とすることが可能で
あり、急速な静脈内投与が原則となる腎機能診断製剤と
して、より好ましい剤型となるであろう。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を含む既放射能標識テクネチウムキ
   レート注射剤の下記工程よりなる製造方法。 （ａ）イ）ＨＳＣＨ＿２ＣＯ−ＮＨＣＨ＿２ＣＯ−ＮＨ
   ＣＨ＿２ＣＯ−ＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＨ（メルカプトアセ
   チルグリシルグリシルグリ シン：ＭＡＧ３） ロ）水溶性還元剤 ハ）該水溶性還元剤１モル当り７０モル以上の水溶性安
   定化剤 ニ）適当な過テクネチウム酸塩 をｐＨ８〜１１の条件下で混合させ： （ｂ）工程（ａ）の混合物を９０℃〜１４０℃の温度範
   囲内で加熱する工程。
2. （２）水溶性還元剤が第一スズ塩である特許請求の範囲
   第１項記載の方法。
3. （３）水溶性安定化剤が、アスコルビン酸及びエリトル
   ビン酸ならびに薬学上許容し得るそれらの塩もしくはエ
   ステルからなる群から選ばれる特許請求の範囲第１項記
   載の方法。