JPH04502453A - テクネチウム造影剤 - Google Patents
テクネチウム造影剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
放射標識化合物は古くから、診断および治療用に使用されてきた。一部の放射性
金属はこれらの操作への使用に適した優れた性質を有する。テクネチウム−99
m(Tc−99m)は、その放射能崩壊性により、シンチグラフィー造影に理想
的な放射性核種である。それは、単一光量子エネルギー140keV、半減期約
6時間で、”M o −” T c発生装置から容易に得られる。
テクネチウムには、多数の多ヒドロキシ錯体からなる化合物群があり、それらは
カルボン酸基をもつものも、もたないものもあって、その安定性は様々であるC
Hwangら: Intl、 J、 Appl、 Radiat l5ot、
36(6) : 475〜480,1975)。ヒドロキシカルボキシレート
は遷移金属と可溶性の錯体を形成しやすい。これらの化合物のテクネチウム錯体
は、腎臓、脳、心筋梗塞および腫瘍の核造影に使用されてきた(Russell
& 5peiser。
J、 Nucl、 Med、、21 :1086〜1090. I 980)。
””Tc−D−グルコヘプトネートは最も広く用いられている造影剤である。こ
れは脳および腎臓の造影に用いられている(Waxmanら、J、 Nucl、
Med、、 I 7 : 345〜348.1976およびArnoldら、
J、 Nucl、 Med、。
16:357〜367、!975;またA「口oldら、米国特許第4,027
,005号参照)。しかしながら、”−Tc−D−グルコヘプトネートは、心筋
梗塞の造影剤としてはあまり好結果が得られない(Rossmanら、J、 N
ucl、 Med、、 I 6 : 980〜985、!975)。
心筋梗塞の造影には、様々な放射性核種および放射性医薬の有用性の評価に向け
て、多大の努力が払われてきた。冠動脈疾患の処置には手術が広汎に用いられる
ことから、とくに心筋壊死の危険が高い外科患者の手術結果の客観的評価には、
ぺりオペラティブ心筋梗塞の正確な検出が重要になっている。ペリオペラティブ
梗塞は、手術孔や術語心不全の主要な原因といわれている(Roberts ら
、J、 Surg、 Res、、25 : 83〜91. l 978)。心筋
造影剤は、これらの患者における心筋梗塞の検出に有効な、非侵襲的方法を提供
する。
発明の要約
本発明は、Tc−99mと炭水化物リガンドとの錯体である放射性核種造影剤、
およびこの錯体を用いる虚血、梗塞または罹患組織の検出方法に関する。炭水化
物成分を存する化合物である。式中、nは1〜10の整数てあり、Rは−cot
Hl−PO,Hl−sow Hl−N” R’ 、 、−CHoまたは1〜5
個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基は、ヒドロキシル基以外の
置換基で置換されていてもよい。R′は1〜5個の炭素原子を有する置換または
非置換アルキル基である。
炭水化物成分は、その化合物のカルボキシレート型の塩、たとえばアルカリ金属
塩でもよい。
好ましい錯体はTc−99m−グルカレートである。
Tc−99mは、脳、腎臓、心臓または他の器官における虚血、梗塞または罹患
組織のシンチグラフィー造影用の生物学的に許容される造影剤である。
一般的に、Tc−99m−炭水化物錯体を用いる虚血、梗塞または罹患組織の検
出方法は、酸化型のTc−99mたとえば過テクネテートイオンと還化剤および
上記式の炭水化物リガンドたとえばグルカル酸の水性混合物を形成させてTc−
99m−炭水化物錯体を得、このTc−99m−炭水化物錯体を対象に投与し、
Tc−99m−炭水化物を虚血、梗塞または疾患部位に局在させ、対象をガンマ
−カメラで走査して疾患組織のイメージを得るものである。
本発明の方法に用いられる炭水化物リガンドは、有意な量のテクネチウムコロイ
ドを形成することな(、安定な形でテクネチウム−99mを錯体化することがで
きる。
たとえば、放射標識グルカレートは溶液中で安定であり、しかも、標識方法は迅
速に(1時間未満で完了できる)実施できる。この方法は、室温、約5〜9のp
Hで実施できる。標識生成物は、投与前に精製する必要がない。
図面の簡単な説明
図1は、急性心筋梗塞のイヌにTc−99m−グルカレートを注射し、80.1
36および290分後に撮影したシンチグラフィー像である。心筋壊死領域は8
0分の最小血中活性においても明瞭に見ることができる。
図2は、正常なラット脳および卒中24時間後を示すラット脳である。イメージ
はジエチルジチオカルバメート(左6111)およびTc−99m−グルカレー
ト(右側)をラットに注射し、90分後に撮影した。
発明の詳細な説明
本発明のTc−99m−炭水化物錯体は、酸化状態のTc−99mを炭水化物ま
たは炭水化物塩と、還元剤の存在下、還元状態(たとえば■またはV電子価状態
)のTc−99mと炭水化物リガンドの間で安定な錯体の形成か可能な条件で反
応させることにより作成できる。好ましい炭水化物リガントは、一般式
を存する炭水化物またはその塩であり、この場合、nは1−10の整数てあり、
Rは−Co2H。
−PO,H,、−3o、H,−N” R’ 、 、−CHoまたは1〜5個の炭
素原子を有する置換もしくは非置換アルキル基である。ただし、置換基はヒドロ
キシル基ではない。R′は1〜5個の炭素原子を有する置換または非置換アルキ
ル基である。このアルキル置換基は、たとえば、アミン基またはハロゲンを包含
していてもよい。炭水化物塩はアルカリ金属塩(たとえば、ナトリウムまたはカ
リウム)であってもよい。リガンドは、それがTc−99mと迅速に、安定な、
生物学的に許容される錯体を形成するように選択されなければならない。
とくに好ましいリガンドはグルカル酸(糖酸ともいう)、またはグルカル酸の塩
たとえばグルカル酸カリウムである。グルカル酸はTc−99mと迅速にキレー
トとし、安定なTc−99m−グルカレート錯体を形成する。Tc−99m−標
識グルカレートは生物学的に許容される造影剤である。
Tc−99mの原料は好ましくは水溶性でなければならない。好ましい原料は、
過テクネテート(TeO2−)のアルカリおよびアルカリ土類金属塩、たとえば
ナトリウム過テクネテートである。Tc−99mは最も好ましくは、無菌のTc
−99m発生装置(たとえば慣用のIOM o/@@+″Tc発生装置)から、
新鮮なナトリウム過テクネテートの形で得られる。生理学的に許容されるTc−
99mの任意の他の原料が使用でムー99mをその酸化状態から■またはV酸化
状態に還元するのに有効でなければならない。適当な還元剤の例には、塩化第一
錫、フッ化第−錫、酒石酸第一錫、および亜ジチオン酸ナトリウムかある。好ま
しい還元剤は第一錫還元剤、たとえば塩化第一錫およびフッ化第−錫である。最
も好ましい還元剤は塩化第一錫である。
使用する還元剤の量は、テクネチウムを還元し、還元状態でリガンドに結合させ
るのに必要な量である。好ましい様式では、塩化第−B(SnCi’z)を還元
剤とし、その濃度を約1〜1000μg / mlの範囲、好ましくは約30〜
500μg/mlとする。すガントの量は約0.5mg/mlからメジウム中に
可溶な最大量まての範囲とする。リガントがグルカレートである好ましい実施態
様においては、グルカレー・l・の量は(グルカル酸カリウムとして)、約05
mg/mlからメジウムに可溶な最大量までの範囲である。グルカレー1・の好
ましい量は約5〜30 mg/ mlの範囲である。
過テクネテ−1・の形でのTc−99mは約50mC1/mlまでの量、好まし
くは約25〜50mC1/−を使用できる。
過テクネテートイオンとりガントの間の反応は、水溶液中、Tc−99m−炭水
化物錯体か安定なpHて実施するのか好ましい。通常、反応のplは、生理学的
pH1約5〜9てあり、好ましいpI(は約6〜8である。金属イオン−リガン
ト錯体は、好ましくは約20°C〜約60°Cの温度で、最も好ましくは約20
°C〜約37°Cの温度で、金属イオンかりガント錯体に遷移するのに十分な時
間、インキュベートする。一般的には、これらの条件下に反応を完結させるには
1時間未満て十分である。
好ましい実施態様においては、水性ナトリウム99m過テクネテートを、第一錫
還元剤およびグルカル#(またはその塩)の水溶液と混合し、Tc−99m−グ
ルカレートを形成させる。全操作は、室温および約5〜9のpHにおいて、1時
間未満て実施できる。これらの条件下に、テクネチウム−99mのほぼ完全な遷
移が達成できる。この方法に用いられる様々な試薬およびこの方法のパラメータ
ーについては、以下に詳細に説明する。
本方法においては、Tc−99m標識炭水化物は、罹患組織、とくに虚血および
梗塞組織の造影のため、シンチグラフィーに使用できる。Tc−99m−グルカ
レート錯体はとくに、心筋の虚血もしくは梗塞および脳梗塞の造影に有効である
。Tc−99m−グルカレートは、血液脳関門を通過して拡散てきることから、
脳内のイメージを得る能力において独特である。理論に拘泥するものではないが
、1F−フルオロデオキシグルコース(PET剤)に類似の様式で、グルカレー
トはグルコース類縁体として機能し、それによって迅速な卒中のイメージングか
可能なものと考えられる。他方、グルコヘプトネート造影剤は、変化した血液脳
関門のために卒中に局在し、卒中へのより緩徐な分散/取り込みを示す。
本方法においては、造影有効量のTc−99m−炭水化物、好ましくはTc−9
9m−グルカレートを、対象に、非経口的に(好ましくは静脈内に)注射する。
投与量は、造影すべき面積および組織、患者の年齢および状部、ならびに熟練し
た医師であれば考慮する他の因子に依存して変動させることができる。注射後、
Tc −99m−炭水化物錯体が罹患組織部位に蓄積するのに十分な時間放置す
る。たとえば、Tc−99m−グルカレートはイヌで1.5時間以内に集積して
明瞭な心筋梗塞像を与え、ラットでは1時間以内に脳梗塞像を与える。
すなわち、Tc−99m−グルカレートは、1〜2時間以内に、対象の梗塞また
は虚血現象の診断に適用できる。
ついで対象をガンマ−カメラで走査してTc−99mのガンマ−発光を検知する
と罹患領域のイメージが得られる。この方法で、虚血組織または梗塞を局限し、
その大きさを決定することができる。
標識方法を実施するための試薬は、診断所でのこの方法の実施に便利なように、
キットとして一体にすることができる。放射性金属でリガンドを放射標識するた
めのキットは最低限、試薬(好ましくは第一錫イオン)および炭水化物リガンド
(好ましくはグルカル酸)を水溶液として含有する密閉、滅菌バイアルからなる
。過テクネテートイオンは、還元剤とりガントを含有するバイアルに添加される
。ついで内容物を混合し、リガンドが標識されるのに十分な時間インキュベート
する。放射標識リガンドはそのまま、精製しないで使用できる。
本発明をさらに、以下の例証によって詳細に説明する。
グルカル酸−カリウム(25mg)を0.2M炭酸水素塩溶液(1,0m7+)
中にpH8,0で溶解した。このグルカレート溶液500μlに、0.1M酢酸
中塩化第−錫(2,5mg/rd)40μl、ついで””Tc発生装置溶出液(
60mCi)500μlを加えた。得られた溶液を室温に5分間放置したのち、
ペーパークロマトグラフィー (Whatman 3MM、6096CH* C
N: 40%H,0)によって放射化学的純度を分析した。
様々な濃度のグルカル酸カリウム(0,09〜12、 25mg/+++1)を
用い、例1に記載したと同様にして−″Tc−Tc−グルカレートた。生成物を
ペーパークロマトグラフィーによって分析した(Whatman 31M 。
6096CH3CN : 40%)(、Q 、 *@′″TcO*−Rf=1.
0.”” Tc−グルカレート、Rf==0.4;”” TcO,x)(,01
Rf=O)、表1のデータは、0.2炭酸水素塩中6mg/mlのグルカル酸カ
リウム濃度が還元テクネチウムを完全に安定化するのに十分であることを示して
いる。
表 1
各種グルカル酸濃度において室温で1時間インキュベートしたのちの””TcO
,および”・”Tc−グルカレートの百分率
(ペーパークロマトグラフィーにより分析)12.25 .0 100,0
6.12 .0 100.0
3.06 11.5 88.5
1.53 19.5 80.5
0、76 24.4 75.6
0、38 30.0 70.0
0.19 旧、0 59.0
0、09 57.0 43.0
グルカル酸カリウム6および12mg/+++/から例1の記載と同様にして製
造した1′″Tc−グルカレートのサンプルを7時間にわたって分析した。表2
に示した結果は、12 mg/ mlのグルカレートから作成したプレバレージ
ョンの方が安定で、約2時間までは安定であったことを示している。
表 2
室温における■′″Tc−グルカレートの安定性生体内分布の研究はB a l
b / cマウスについて実施した。マウス(各群3匹)にテクネチウム標識
D−グルカレート100μCiを静脈内注射した。マウス群を注射1.4および
8時間後に層殺し、臓器を摘出し、秤量し、カウントした。
表3には、1〜24時間後にわたる時点での各種臓器によるTc−99m−グル
カレートの取り込みを示す。
舅−−ユ
1時間 4時間 8時間 24時間
血液 1.72±0.43 1.26±0.η 0,90上0.200.56±
0.叩絆鳳 0.44±0.76 N/A N/A N/A胃 0.935±0
.51 3.49±!L 10 1.13±0.98 0.39±0,34小腸
2.90±1.121乾±0.9G O,89±0.460.58±0.36
腎臓 24.3 +4.152&5G+0.7519.20”5.008.4
fl、74肝臓 1.54±0.51 1.49±0.08 1.03±0.1
80.42±0.05肺臓 3.90土!、80 3.43±1.35 1.9
5±1.04 1.52±1.02心臓 0.0±1.100.75±1.30
0.30±0.52 N/A筋肉 0.32±0.202.31+″L9110
.59±O,82O,簡±1.■N/A=データなし
急性心筋梗塞イヌに1”Tc−グルタレートを注射した。
モ・ングレル種イヌ(n=3)を、ベンドパルビクールの静脈内投与で(30m
g/ kg)麻酔し、呼吸はハーバ−ドレスビレ−ターで維持した。左開胸術を
実施し、心臓を6膜クレードル中に懸垂し、左前下行冠状動脈(LAD)の尖端
から基底への約3分の2のセグメントを自由に切り離した。ついてLADを絹の
結紮糸で閉塞した。LAD閉塞閉塞3凌
を確立させた。再潅流15分時にインジウム標識R I ID I 0Fab−
DTPA (Centocor, Inc.) 200μCiを注射し、さらに
30秒後、テクネチウム標識グルカレーhlomciを注射した。トレーサーの
投与と同時に、ガンマ−カメラによる一連のイメージングを開ウィンドウ20%
で、In−l1lイメージは247KeV光ピークを用いウィンドウ20%で得
られた。5時間のin vivo造影期間ののち、イヌはベンドパルビタールの
過量投与によって屠殺した。ついで、心臓組織をトリフェニルテトラゾリウムク
ロリドの静脈内注入によって染色した。次に、心臓組織を切り取り、冷水で洗浄
し、全摘出心臓として、また4℃で一夜保存したのち、房室溝に平行に4個のス
ライスに切断した心臓スライスとして、造影した。次に、各スライスを8等分し
た細片に分割し、各細片をさらに心外および心向サンプルに分割して、秤量しつ
いでガンマウェルカウンター(LKBCoIIpu Gamma Counte
r )でカウントとして、各種放射性同位元素の分布を調べた。興味ある領域か
らのカウントは、Tc−99mについては127 〜140KeVで、In−I
IIについては174 〜247KeVで得られた。対銅静脈からの血液サンプ
ルは、1、2、3、4、5、10、15、20、30、45、60および75分
に採取した。1分血液サンプルを100%で使用して血中クリアランスを測定し
た。屠殺時には、肝臓、肺臓、腎臓、肺臓および骨格筋からの組織サンプルも採
取した。
注射後80、136および290分に撮影したシンチグラフィー像は、80分に
最小血液プール放射能で、急性心筋壊死領域か明瞭に可視化されることを示した
。結果は図に示す。心臓スライスの心筋梗塞領域には、””Tc−グルカレート
の顕著な取り込みか明瞭に認めラット脳の脳梗塞領域を可視化するためにTc−
99m−グルカレートを使用した。
28匹のSprague−Dawley C Dラット( CharlesRi
ver Laboratories)の単離頚動脈内に、トロンビン誘発血栓を
注射して、実験的脳梗塞を作成した。血栓注入後l、3、5および24時間に、
約1.5〜2.0+sCiのTc−99m−グルカレートをラットの静脈内に注
射した。造影は、1.5〜2.0時間後に、31径ピンホールを置いたコリメー
ターを有するガンマ−カメラを用いて実施した。各動物に、0.6mC1濃度で
のTl−201ジエチルジチオカルバメート(DDC)を注入不足マーカーとし
て用いた。得られたガンマ−イメージをコンピューター面積測定によって分析し
た。梗塞領域と正常脳領域におけるカウント密度の比を計算した。梗塞:正常脳
組織におけるTl−201 DDC放射能の比がl:1未満のラット(n=25
)について、Tc −99m−グルカレート局在比を分析した。脳の傷害の持続
はTc−99m−グルカレートの局在には影響しないように思われた。卒中領域
対正常脳領域でのTc−99m−グルカレートの放射能の比は、全ての卒中動物
において最大であった。結果を表4に示す。
表 4
脳梗塞ラットにおける1′″Tc−グルカレートの局在1 2、98 +/−
0.7 0.3 +だ 0.13 4、1 +/− 1.7 0.3 +/−
0.35 4、1 +/−2.4 0.4 ÷/−0.224 4、8 +/−
1.9 0.3 +/− 0.2“SD=標準偏差
図2に示すように、すべての脳梗塞領域がTc −99m−グルカレートによる
ガンマ−シンチグラフィーによって可視化された。さらにこの試験では、卒中に
おける01″″Tc−グルカレートの蓄積はs6′″Tc−グルコヘプトネート
よりも迅速かつ強力であることが確立された。
均等
本技術分野の熟練者には、以上記述した本発明の特定の実施態様に対する多くの
均等方法が明白であり、また単なる定常的な実験を用いて確認できよう。これら
の均等方法は、以下の請求の範囲に包含されるものである。
請求の範囲
1.(a)”・Tc−グルカレートの造影有効量を対象に非経口的に注射し、(
b) ”’″TcTc−グルカレート梗塞部位に局在させ、(C)対象をガンマ
−カメラで走査して心筋梗塞のイメージを得る工程からなる、対象の心筋梗塞の
造影方法。
2、@9“Tc−グルカレートは静脈内に投与する「請求項2J記載の方法。
3、(a) ””″Tc−グルカレートの造影有効量を対象に非経口的に注射し
、(b) ”” T c−グルカレートを脳梗塞部位に局在させ、(C)対象を
ガンマ−カメラで走査して脳梗塞のイメージを得る工程からなる、対象の脳梗塞
の造影方法。
4、 ””Tc−グルカレートは静脈内に投与する「請求項3」記載の方法。
国際調査報告
一一―−1ムーkwmaHm p(τlυs 89104446−−−^−mk
PCT/us 89104446
Claims (11)
- 1.(a)炭水化物が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、nは1〜10の整数であり、RはCO2H、PO3H2、SO3H、N +R′3、CHOおよび1〜5個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より 選ばれ、R′は1〜5個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基である )の化合物またはその塩である99mTc−炭水化物錯体の造影有効量を対象に 非経口的に投与し、(b)99mTc−炭水化物錯体を、虚血、梗塞または罹患 組織の部位に局在させ、(c)対象をガンマーカメラで走査して、虚血、梗塞ま たは罹患組織のイメージを得る各工程からなる、虚血、梗塞または罹患組織を造 影する方法。
- 2.nは4であり、Rは−COOHである「請求項1」記載の方法。
- 3.炭水化物はグルカル酸またはその塩である「請求項1」記載の方法。
- 4.組織は心筋または脳である「請求項1」記載の方法。
- 5.(a)99mTc−グルカレートの造影有効量を対象に非経口的に投与し、 (b)99mTc−グルカレートを虚血、梗塞または罹患組織の部位に局在させ 、(c)対象をガンマーカメラで走査して、虚血、梗塞または罹患組織のイメー ジを得る各工程からなる、虚血、梗塞または罹患組織を造影する方法。
- 6.99mTc−グルカレートは静脈内に投与する「請求項5」に記載の方法。
- 7.(a)99mTc−グルカレートの造影有効量を対象に非経口的に投与し、 (b)99mTc−グルカレートを心筋梗塞部位に局在させ、(c)対象をガン マーカメラで走査して、心筋梗塞のイメージを得る各工程からなる、対象の心筋 梗塞の造影方法。
- 8.99mTc−グルカレートは静脈内に投与する「請求項7」記載の方法。
- 9.(a)99mTc−グルカレートの造影有効量を対象に非経口的に投与し、 (b)99mTc−グルカレートを脳梗塞部位に局在させ、(c)対象をガンマ ーカメラで走査して、脳梗塞のイメージを得る各工程からなる、対象の脳梗塞の 造影方法。
- 10.99mTc−グルカレートは静脈内に投与する「請求項9」記載の方法。
- 11.99mTcと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、nは1〜10の整数であり、RはCO2H、PO3H2、SO3H、N +R′3、CHOおよび1〜5個の炭素原子を有するアルキル基からなる群より 選ばれ、R′は1〜5個の炭素原子を有する置換または非置換アルキル基である )の化合物またはその塩との錯体からなる虚血、梗塞または罹患組織を検出する ための造影剤。
Applications Claiming Priority (2)
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