DE60106489T2 - Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel - Google Patents

Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
DE60106489T2
DE60106489T2 DE60106489T DE60106489T DE60106489T2 DE 60106489 T2 DE60106489 T2 DE 60106489T2 DE 60106489 T DE60106489 T DE 60106489T DE 60106489 T DE60106489 T DE 60106489T DE 60106489 T2 DE60106489 T2 DE 60106489T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
independently selected
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60106489T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60106489D1 (de
Inventor
Anima Ghosal
Shmuel Zbaida
K. Swapan CHOWDHURY
M. Robert IANNUCCI
Wenqing Feng
B. Kevin ALTON
E. James PATRICK
R. Harry DAVIS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22973953&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60106489(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE60106489D1 publication Critical patent/DE60106489D1/de
Publication of DE60106489T2 publication Critical patent/DE60106489T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zucker-substituierte 2-Azetidinone, die geeignet sind als hypercholesterolämische Mittel in der Behandlung und Vorbeugung von Atherosklerose, sowie auf eine Kombination eines Zucker-substituierten 2-Azetidinons dieser Erfindung und eines Cholesterol-Biosynthese-Inhibitors zur Behandlung und Prävention von Atherosklerose.
  • Atherosklerotische koronare Herzkrankheiten stellen die Haupt-Todesursache und kardiovaskuläre Sterblichkeit in der wesentlichen Welt dar. Risikofaktoren für atherosklerotische koronare Herzkrankheiten umfassen Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Vorerkrankungen in der Familie, das männliche Geschlecht, Zigarettenrauch und Serumcholesterin dar. Ein Gesamtcholesterinspiegel über 225 bis 250 mg/dl wird mit einer signifikanten Risikoerhöhung in Verbindung gebracht.
  • Cholesterylester sind eine Hauptkomponente von atherosklerotischen Läsionen und die Hauptform der Speicherung von Cholesterol in Zellen der Arterienwände. Die Bildung von Cholesterylestern ist auch ein Schlüsselschritt in der intestinalen Absorption von diätetischem Cholesterin. Zusätzlich zu der Regulierung von diätetischem Cholesterin beinhaltet die Regulierung der Cholesterinhomöostase des gesamten Körpers in Menschen und Tieren die Modulierung der Cholesterin-Biosynthese, Gallensäuren-Biosynthese, und des Katabolismus der cholesterinhaltigen Plasmalipoproteine. Die Leber ist das hauptsächlich für die Cholesterol-Biosynthese und Katabolismus verantwortliche Organ und aus diesem Grund ist es einer der primär bestimmenden Faktoren für die Plasma-Cholesterinspiegel. Die Leber ist der Ort der Synthese und Sekretion von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte ("very low density lipoproteins", VLDL), welche anschließend in Lipoproteine niedriger Dichte ("low density lipoproteins", LDL) im Kreislauf metabolisiert werden. LDL sind die hauptsächlichen Cholesterin tragenden Lipoproteine im Plasma und eine Zunahme von deren Konzentration wird korreliert mit einer erhöhten Atherosklerose.
  • Wenn die Cholesterinabsorption im Darm auf irgendeine Weise reduziert ist, wird weniger Cholesterin an die Leber geliefert. Die Konsequenz dieser Aktion ist eine verminderte hepatische Lipoprotein-(VLDL)-Produktion und eine Zunahme in der hepatischen Ausscheidung von Plasmacholesterin, hauptsächlich als LDL. Somit ist der Nettoeffekt einer Inhibierung der Cholesterinabsorption im Darm eine Abnahme des Plasma-Cholesterinspiegels.
  • Mehrere 2-Azetidinonverbindungen wurden als geeignet zur Senkung von Cholesterin und/oder zur Inhibierung der Bildung von cholesterinhaltigen Läsionen in Säugetierarterienwänden beschrieben: WO 93/02048 beschreibt 2-Azetidinonverbindungen, in denen der Substituent in der 3-Position Arylalkylen, Arylalkenylen oder Arylalkylen ist, worin die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkylengruppe unterbrochen ist durch ein Heteroatom, Phenylen oder Cycloalkylen; WO 94/17038 beschreibt 2-Azetidinonverbindungen, in denen der Substituent der 3-Position eine arylalkylspirocyclische Gruppe ist; WO 95/08532 beschreibt 2-Azetidinonverbindungen, in denen der Substituent der 3-Position eine Arylalkylengruppe ist, die im Alkylenbereich durch eine Hydroxygruppe substituiert ist; WO 95/26334 beschreibt Verbindungen, in denen der Substituent der 3-Position eine Aryl(oxo oder -thio)alkylengruppe ist, die substituiert ist im Alkylenbereich durch eine Hydroxygruppe; und US 5 633 246 beschreibt die Herstellung von Verbindungen, in denen der Substituent der 3-Position eine Arylalkylengruppe ist, die substituiert ist im Alkylenbereich durch eine Hydroxygruppe, und worin die Alkylengruppe über eine -S(O)0-2-Gruppe mit dem Azetidinonring verbunden ist.
  • Ebenso offenbaren das europäische Patent 199 630 B1 und die europäische Patentanmeldung 337 549 A1 Elastaseinhibitor-substituierte Azetidinone, die geeignet sind in der Behandlung von entzündlichen Zuständen, die von mit verschiedenen Krankheitszuständen, z. B. Atherosklerose, assoziierten Gewebezerstörungen herrühren.
  • Andere bekannte Hypocholesterolämika beinhalten Pflanzenextrakte, wie etwa Sapogenine, insbesondere Tigogenin und Diosgenin. Glykosidderivate von Tigogenin und/oder Diosgenin sind offenbart in WO 94/00480 und WO 95/18143.
  • Die Inhibierung von der Cholesterin-Biosynthese durch 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A-Reduktase (EC1.1.1.34)-Inhibitoren konnte als ein effektiver Weg zur Reduzierung von Plasma-Cholesterin gezeigt werden (Witzum, Circulation, 80, 5 (1989), Seiten 1101–1114) und zur Reduktion von Atherosklerose. Die Kombinationstherapie eines HMG CoA Reduktaseinhibitors und eines Gallensäuresequestrationsmittels hat sich als effektiver in menschlichen Hyperlipidämie-Patienten gezeigt als die jeweiligen Mittel in der Monotherapie (Illingworth, Drugs, 36 (Suppl, 3) (1988), Seiten 63–71).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zucker-substituierte 2-Azetidinone, insbesondere auf von Glucose abgeleitete Konjugate cholesterinsenkender 2-Azetidinone mit einer Aryl- oder substituierten Arylgruppe als Substituenten in der 1-Position und mit einer hydroxysubstituierten Phenylgruppe, insbesondere einer 4-Hydroxyphenylgruppe in der 4-Position.
  • Beispiele von als Substituenten in der vorliegenden Erfindung geeigneten Zuckern umfassen Hexose und Ribose, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel I präsentiert:
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin:
    R26 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) OH,
    • b) OCH3,
    • c) Fluor und
    • d) Chlor;
    R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00030002
    -SO3H; natürliche und unnatürliche Aminosäuren;
    R, Ra und Rb sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, -NH2, Azid, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkoxy und -W-R30;
    W ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- und -O-C(S)-N(R31)-;
    R2 und R6 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Aryl und Aryl(C1-C6)alkyl;
    R3, R4, R5, R7, R3a und R4a sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Aryl(C1-C6)alkyl, -C(O)(C1-C6)Alkyl und -C(O)Aryl;
    R30 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R32-substituiertem T, R32-substituiertem T-(C1-C6)alkyl, R32-substituiertem (C2-C4)Alkenyl, R32-substituiertem (C1-C6)Alkyl, R32-substituiertem (C3-C7)Cycloalkyl und R32-substituiertem (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl;
    R31 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und (C1-C4)Alkyl;
    T ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Pyridyl;
    R32 ist unabhängig ausgewählt aus 1–3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, (C1-C4)Alkyl, -OH, Phenoxy, -CF3, -NO2, (C1-C4)Alkoxy, Methylendioxy, Oxo, (C1-C4)Alkylsulfanyl, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)Alkyl, -C(O)-N((C1-C4)Alkyl)2, -C(O)-(C1-C4)Alkyl, -C(O)-(C1-C4)Alkoxy und Pyrrolidinylcarbonyl; oder R32 ist eine kovalente Bindung und R31, der Stickstoff, an welchen es gebunden ist, und R32 bilden eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, N-Methylpiperazinyl-, Indolinyl- oder Morpholinylgruppe oder eine (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, N-Methylpiperazinyl-, Indolinyl- oder Morpholinylgruppe;
    Ar1 ist Aryl oder R10-substituiertes Aryl;
    Ar2 ist Aryl oder R11-substituiertes Aryl;
    Q ist -(CH2)q-, worin q 2–6 ist, oder mit dem Kohlenstoff der 3-Position des Rings des Azetidinons die Spirogruppe:
    Figure 00040001
    bildet;
    R12 ist
    Figure 00050001
    R13 und R14 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH(C1-C6-Alkyl)-, -C(di-(C1-C6)alkyl), -CH=CH- und -C(C1-C6)Alkyl)=CH-; oder R12 zusammen mit einem benachbarten R13 oder R12 zusammen mit einem benachbarten R14 bilden eine -CH=CH- oder eine -CH=C((C1-C6)Alkyl)-Gruppe;
    a und b sind unabhängig 0, 1, 2 oder 3, vorausgesetzt daß nicht beide Null sind; vorausgesetzt daß wenn R13 -CH=CH- oder -C(C1-C6-Alkyl)=CH- ist, a 1 ist; vorausgesetzt daß wenn R14 -CH=CH- oder -C(C1-C6-Alkyl)=CH- ist, b 1 ist; vorausgesetzt daß wenn a 2 oder 3 ist, die R13 dieselben sein oder sich voneinander unterscheiden können; und vorausgesetzt daß wenn b 2 oder 3 ist, die R14 dieselben sein oder sich voneinander unterscheiden können;
    R10 und R11 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1–3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)Alkyl, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6-Alkylen)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 und Halogen;
    Ar1 kann auch Pyridyl, Isoxazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl sein;
    R19 und R20 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Aryl und Aryl-substituiertem (C1-C6)Alkyl;
    R21 ist (C1-C6)Alkyl, Aryl oder R24-substituiertes Aryl;
    R22 ist H, (C1-C6)Alkyl, Aryl(C1-C6)alkyl, -C(O)R19 oder -COOR19;
    R23 und R24 sind unabhängig 1–3 Gruppen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH und Halogen; und
    R25 ist H, -OH oder (C1-C6)Alkoxy.
  • Ar2 ist vorzugsweise Phenyl oder R11-Phenyl, insbesondere (4-R11)-substituiertes Phenyl.
  • Bevorzugte Definitionen von R11 sind niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, und Halogen, insbesondere Fluor.
  • Ar1 ist vorzugsweise Phenyl oder R10-substituiertes Phenyl, insbesondere (4-R10)-substituiertes Phenyl. Eine bevorzugte Definition von R10 ist Halogen, insbesondere Fluor.
  • Vorzugsweise ist Q ein Niederalkyl oder eine Spirogruppe, wie oben definiert, worin vorzugsweise R13 und R14 jeweils Ethylen sind und R12 ist
  • Figure 00060001
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel 2 ist daher eine, worin R1 wie oben definiert ist und in der die verbleibenden Variablen die folgenden Definitionen aufweisen:
    Ar1 ist Phenyl oder R10-substituiertes Phenyl, worin R10 Halogen ist;
    Ar1 ist Phenyl oder R11-Phenyl, worin R11 1 bis 3 Substituenten sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkoxy und Halogen;
    Q ist Niederalkyl (d. h. C1-C2), wobei Q = C-2 bevorzugt ist, oder wobei Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom der 3-Position des Rings des Azetidinons die Gruppe
    Figure 00060002
    bildet, worin vorzugsweise R13 und R14 jeweils Ethylen sind und a und b sind jeweils 1, und worin R12
    Figure 00060003
    sind;
    bevorzugte Variablen für die R1-Gruppen der Formel
    Figure 00060004
    sind wie folgt:
    R2, R3, R4, R5, R6 und R7 sind unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl und Acetyl.
  • Bevorzugte Variablen für Gruppe R1 der Formel
    Figure 00070001
    sind wie folgt:
    R3, R3a, R4 und R4a sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl und Acetyl;
    R, Ra und Rb sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, -NH2, Azid, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkoxy und -W-R30, worin W -O-C(O)- oder -O-C(O)-NR31- ist, R31 ist H und R30 ist (C1-C6)Alkyl, -C(O)-(C1-C4)Alkoxy(C1-C6)alkyl, T, T-(C1-C6)Alkyl, oder T oder T-(C1-C6)Alkyl, worin T substituiert ist durch ein oder zwei Halogene oder (C1-C6)Alkylgruppen.
  • Bevorzugte R30-Substituenten sind 2-Fluorophenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Dichlorophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Thienylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, Thiazol-2-yl-methyl, 2-Furyl, 2-Methoxycarbonylbutyl und Phenyl. Bevorzugte Kombinationen von R, Ra und Rb sind wie folgt: 1) R, Ra und Rb sind unabhängig -OH oder -O-C(O)NH-R30, insbesondere worin Ra -OH ist und R und Rb -O-C(O)-NH-R30 sind und R30 ausgewählt ist aus den oben identifizierten bevorzugten Substituenten, oder worin R und Ra -OH sind und Rb ist -O-C(O)-NH-R30 worin R30 2-Fluorophenyl, 2,4-Difluorophenyl, 2,6-Di-chlorphenyl ist; 2) Ra ist -OH, Halogen, Azid oder (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-alkoxy, Rb ist H, Halogen, Azid oder (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkoxy, und R ist -O-C(O)-NH-R30, insbesondere Verbindungen, worin Ra -OH ist, Rb H ist und R30 2-Fluorophenyl ist; 3) R, Ra und Rb sind unabhängig -OH oder -O-C(O)-R30 und R30 ist (C1-C6)Alkyl, T, oder T substituiert durch ein oder zwei Halogene oder (C1-C6)Alkylgruppen, insbesondere Verbindungen, worin R -OH ist und Ra und Rb -O-C(O)-R30 sind, worin R30 2-Furyl ist; und 4) R, Ra und Rb sind unabhängig -OH oder Halogen. Drei zusätzliche bevorzugte Fälle sind Verbindungen, bei denen der C1'-anomere Sauerstoff in R-Orientierung ist, der C2'-anomere Sauerstoff in β-Orientierung ist und worin die R-Gruppe in α-Orientierung ist.
  • R1 ist vorzugsweise ausgewählt aus:
    Figure 00080001
    worin Ac Acetyl ist und Ph Phenyl ist.
  • Somit ist eine bevorzugte Verbindung dieser Erfindung eine durch die Formel (II) repräsentierte:
    Figure 00080002
    worin R1 wie oben definiert ist.
  • Eine stärker bevorzugte Verbindung ist eine durch die Formel (III) repräsentierte:
  • Figure 00090001
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf das Verfahren der Verwendung eines Zucker-substituierten 2-Azetidinons, insbesondere eines der Formel (I), zur Behandlung oder Vorbeugung von Atherosklerose oder der Reduzierung des Plasma-Cholesterinspiegels, umfassend die Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Säugetier mit Bedarf für so eine Behandlung, Vorbeugung oder Reduzierung.
  • In einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Zucker-substituiertes 2-Azetidinon, insbesondere eines der Formel (I), und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren der Reduzierung hepatischer Cholesterolesterspiegel, ein Verfahren der Reduzierung von Plasma-Cholesterinspiegeln, und auf ein Verfahren der Behandlung oder Vorbeugung von Atherosklerose, umfassend die Verabreichung einer effektiven Menge einer Kombination eines Zucker-substituierten 2-Azetidinons dieser Erfindung, insbesondere eines der Formel (I) und eines Cholesterin-Biosynthese-Inhibitors an ein Säugetier mit Bedarf für solch eine Behandlung. Das heißt, die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Zucker-substituierten 2-Azetidinons in Verbindung mit einem Cholesterin-Biosynthese-Inhibitor (und in ähnlicher Weise auf die Verwendung eines Cholesterin-Biosynthese-Inhibitors in Kombination mit einem Zucker-substituierten 2-Azetidinon) zur Behandlung oder Vorbeugung von Atherosklerose oder zur Reduzierung von Plasma-Cholesterinspiegeln.
  • In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine effektive Menge einer Kombination eines Zucker-substituierten 2-Azetidinons und eines Cholesterin-Biosynthese-Inhibitors und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers. In einem letzten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Kit, umfassend in einem Behälter eine effektive Menge eines Zucker-substituierten 2-Azetidinons in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, und in einem separaten Behälter eine effektive Menge eines Cholesterin-Biosynthese-Inhibitors in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Alkyl" oder "Niederalkyl" geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und "Alkoxy" bezieht sich analog auf Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • "Alkenyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit ein oder mehreren konjugierten oder unkonjugierten Doppelbindungen in der Kette. Ähnlicherweise bedeuten "Alkinyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffketten mit ein oder mehreren Dreifachbindungen in der Kette. Wo eine Alkylkette, Alkenylkette oder Alkinylkette zwei andere variable Gruppen verbindet und somit bivalent ist, werden die Begriffe Alkylen, Alkenylen und Alkinylen verwendet.
  • "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten Kohlenstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, während "Cycloalkylen" sich auf einen korrespondierenden bivalenten Ring bezieht, worin die Verknüpfungspunkte mit anderen Gruppen alle Positionsisomere umfassen.
  • "Halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Radikale.
  • "Aryl" bedeutet Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl.
  • "Phenylen" bedeutet eine bivalente Phenylgruppe, einschließlich ortho-, meta- und para-Substitution.
  • "Aminosäure" bezieht sich auf natürliche und unnatürliche Aminosäuren und umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glycin, Leucin, Serin und Valin.
  • R24-Benzyl und R24-Benzyloxy beziehen sich auf Benzyl und Benzyloxyradikale, welche am Phenylring substituiert sind.
  • Die obigen Angaben, nach denen beispielsweise R19, R20 und R25 als unabhängig voneinander aus einer Gruppe von Substituenten ausgewählt angegeben werden, bedeutet, dass R19, R20 und R25 unabhängig ausgewählt werden, aber auch, dass in Fällen, in denen eine Gruppe R19, R20 oder R25 mehr als einmal in einem Molekül vorkommt, diese vorkommenden Gruppen unabhängig ausgewählt werden (z. B. wenn R10 -OR19 ist, worin R19 Wasserstoff ist, kann R11 -OR19 sein, worin R19 Niederalkyl ist). Fachleute werden erkennen, dass die Größe und Art des oder der Substituenten auf die Anzahl der Substituenten, die vorliegen können, Einfluss haben wird.
  • Verbindungen der Erfindung weisen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf und folglich werden alle Isomere, einschließlich Diastereomere und Rotationsisomere als Teil dieser Erfindung angesehen. Die Erfindung beinhaltet α- und β-Stereoisomere in optisch reiner Form und in Mischungen, einschließlich razemischen Mischungen. Isomere können unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt werden, entweder durch Reagieren optisch reiner oder optisch angereicherter Ausgangsmaterialien oder durch Trennung der Isomeren einer Verbindung der Formel (I).
  • Verbindungen der Erfindung mit einer Aminogruppe können pharmazeutisch akzeptable Salze mit organischen und anorganischen Säuren bilden. Beispiele geeigneter organischer und anorganischer Säuren zur Salzbildung sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und andere organische und anorganische Carbonsäuren, die in diesem Gebiet der Technik wohlbekannt sind. Das Salz wird gebildet durch Inkontaktbringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter Bildung eines Salzes. Die freie Basenform kann wiedergewonnen werden durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Lösung einer Base, wie etwa verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat. Die freie Basenform unterscheidet sich von der entsprechenden Salzform in gewissem Maße in einigen physikalischen Eigenschaften, wie etwa der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, das Salz ist jedoch ansonsten äquivalent zu dessen entsprechender freier Basenform hinsichtlich des Zwecks der Erfindung.
  • Gewisse Verbindungen der Erfindung sind sauer (z. B. jene Verbindungen, welche eine Carboxylgruppe aufweisen). Diese Verbindungen bilden pharmazeutisch akzeptable Salze mit anorganischen und organischen Basen. Beispiele derartiger Salze sind das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Goldsalz und Silbersalz. Ebenso umfasst sind Salze, die gebildet werden mit pharmazeutisch akzeptablen Aminen wie etwa Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Cholesterol-Biosynthese-Inhibitoren zur Verwendung in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie etwa Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, NK-104 (Itavastatin) und ZD4522; HMG CoA-Synthetase-Inhibitoren, z. B. L-659,699 ((E,E-11-[3'R-(Hydroxymethyl)-4'-oxo-2'R-oxetanyl]-3,5,7R-trimethyl-2,4-undecadiensäure); Squalen-Synthese-Inhibitoren, beispielsweise Squalestatin 1; und Squalen-Epoxidase-Inhibitoren, beispielsweise NB-598 ((E)-N-Ethyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-3-[(3,3'-bithiophen-5-yl)methoxy]benzol-methanamin-hydrochlorid). Bevorzugte HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren sind Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Simvastatin. Der HMG CoA-Reduktase-Inhibitor Simvastatin ist am stärksten bevorzugt.
  • Die Cholesterin senkenden 2-Azetidinon-Bereiche der Verbindungen der Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Zucker und die Derivate davon, wie die oben zu R1 definierten Substituenten sind in diesem technischen Gebiet bekannt oder werden einfach mittels bekannter Verfahren hergestellt.
  • Vorzugsweise werden in den oben beschriebenen Reaktionen Zuckerderivate eingesetzt, worin die nicht-reaktiven Hydroxygruppen durch geeignete Schutzgruppen, wie oben für R2, R3, R3a, R4, R4a, R5 und R7, außer Wasserstoff, definiert, geschützt, vorzugsweise Niederalkyl, Acetyl oder Benzyl, Gruppen, welche nach der Reaktion der Bereitstellung des Zuckerkonjugats entfernt werden können. Wenn die Seitenketten der 1- und 4-Position des 2-Azetidinons Substituentengruppen umfassen, die unter den eingesetzten Bedingungen reaktiv sind, werden besagte reaktive Gruppen durch geeignete Schutzgruppen vor der Reaktion mit dem Zucker oder dem Derivat davon geschützt, und die Schutzgruppen werden im Anschluss entfernt. Abhängig von der Natur der Schutzgruppen können die Schutzgruppen im Zuckerbereich und an den Seitenketten der 1- und 4-Position des Azetidinons sequenziell oder gleichzeitig entfernt werden.
  • Reaktive Gruppen, die in den obigen Prozessen nicht involviert sind, können während der Reaktionen mit konventionellen Schutzgruppen geschützt werden, die nach der Reaktion mittels Standardprozeduren entfernt werden können. Die folgende Tabelle 1 zeigt einige typische Schutzgruppen:
  • Tabelle 1
    Figure 00130001
  • Verglichen mit den nicht Zucker-substituierten 2-Azetidinon Cholesterin senkenden Mitteln weisen die Verbindungen dieser Erfindung mehrere pharmakologische und physikalische Vorteile auf. Die Verbindungen werden mit einer geringeren Geschwindigkeit absorbiert, ergeben niedrigere Plasmaspiegel und höhere intestinale Spiegel. Frühere Tests zeigten, dass der Darm ein wahrscheinlicher Ort der Aktivität der 2-Azetidinonverbindungen ohne Zuckersubstituent ist. Siehe van Heek, M. et al., "In vivo mechanismbased discovery of a potent cholesterol absorption inhibitor (SCH 58235) through the identification of the active metabolites of SCH 48461", J. Pharmacol Exp. Ther., 283 (1997), Seiten 157–163, und van Heek M. et al. "Comparison of the activity and deposition of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH 58235, and its glucuronide", Br. J. Pharmacol., 129, (2001) Seiten 1748–1754. Die hier beanspruchten Verbindungen, welche über die Galle ausgeschieden werden, zeigen effiziente Bereitstellung der Verbindung am gewünschten Ort unter Minimierung der systemischen Belastung, was zu einer Verringerung potenzieller Toxizitätsprobleme führt.
  • Zusätzlich zu dem Verbindungsaspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Verringerung von Plasma-Cholesterinspiegeln, welches die Verabreichung einer Hypercholesterolämie-effektiven Menge der Verbindung der Formel (I) dieser Erfindung an ein Säugetier im Bedarf einer solchen Behandlung umfasst. Die Verbindung wird vorzugsweise in einem zur oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) dieser Erfindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Die Verbindungen der Formel (I) können in irgendeiner konventionellen oralen Dosierungsform verabreicht werden, wie etwa Kapseln, Tabletten, Pulvern, Stärkekapseln, Suspensionen oder Lösungen. Die Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können hergestellt werden unter Verwendung konventioneller pharmazeutisch akzeptabler Trägerstoffe und Additive sowie konventioneller Techniken. Derartige pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe und Additive umfassen nichttoxische kompatible Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Emulgierungsmittel und dergleichen.
  • Die effektive Menge einer Verbindung der Formel (I) liegt in dem Bereich von etwa 0,001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 1 mg/kg in einer Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen. Für ein mittleres Körpergewicht von 70 kg ist die effektive Menge folglich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg des Wirkstoffs pro Tag, verabreicht in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 aufgeteilten Dosen. Die exakte Dosis wird jedoch durch den betreuenden Arzt bestimmt und ist abhängig von der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und Reaktion des Patienten.
  • Für die Kombinationen dieser Erfindung, in denen das substituierte Azetidinon verabreicht wird in Kombination mit einem Cholesterin-Biosynthese-Inhibitor, liegt die typische Tagesdosis des Cholesterin-Biosynthese-Inhibitors bei 0,1 bis 80 mg/kg des Säugetiergewichts pro Tag, verabreicht in einer Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen, üblicherweise ein- oder zweimal am Tag: beispielsweise für HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren etwa 10 bis etwa 40 mg pro Dosis, verabreicht 1- bis 2-mal am Tag, was eine totale Tagesdosis von etwa 10 bis 80 mg pro Tag ergibt, und für die anderen Cholesterin-Biosynthese-Inhibitoren etwa 1 bis 1.000 mg pro Dosis, verabreicht 1- bis 2-mal am Tag, was eine totale Tagesdosis von etwa 1 mg bis etwa 2 g pro Tag ergibt. Die exakte Dosis einer jeglichen zu verabreichenden Komponente der Kombination wird bestimmt durch den betreuenden Arzt und ist abhängig von der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und Reaktion des Patienten.
  • Wenn die Komponenten einer Kombination getrennt voneinander verabreicht werden, ist die Anzahl der Dosen einer jeden täglich verabreichten Verbindung nicht notwendigerweise dieselbe, z. B. wenn eine Komponente eine höhere Aktivitätsdauer aufweist, wird sie daher weniger häufig verabreicht werden müssen.
  • Da sich die vorliegende Erfindung auf die Reduzierung von Plasma-Cholesterinspiegeln durch Behandlung mit einer Kombination von aktiven Wirkstoffen bezieht, worin besagte aktive Wirkstoffe separat verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung auch auf die Kombinierung separater, pharmazeutischer Zusammensetzungen in Form einer Zusammenstellung ("Kit"). Das heißt, eine Zusammenstellung ist vorgesehen, in der zwei getrennte Einheiten kombiniert werden: eine Cholesterin-Biosynthese-inhibierende pharmazeutische Zusammensetzung und eine pharmazeutische Zusammensetzung eines Zucker-substituierten 2-Azetidinon-Inhibitors. Die Zusammenstellung umfasst vorzugsweise Anweisungen zur Verabreichung der separaten Komponenten. Die Form der Zusammenstellung ist insbesondere vorteilhaft, wenn die separaten Komponenten in verschiedenen Dosierungsformen (z. B. oral und parenteral) verabreicht werden müssen oder in verschiedenen Dosierungsintervallen verabreicht werden.
  • Wir haben gefunden, dass die Verbindungen dieser Erfindung die Plasma-Lipid-Spiegel und hepatischen Cholesterinesterspiegel senken. In Tierversuchen wurde gefunden, dass die Verbindungen dieser Erfindung die Absorption von Cholesterin im Darm inhibieren und die Bildung von Cholesterylestern in der Leber signifikant reduzieren. Somit sind die Verbindungen dieser Erfindung hypercholesterolämische Mittel aufgrund ihrer Eignung, die Veresterung und/oder Absorption von Cholesterin im Darm zu inhibieren; sie sind daher geeignet in der Behandlung und Prävention von Atherosklerosen in Säugetieren, insbesondere in Menschen.
  • Die nachstehenden Verbindungen 6A und "Beispiel 1", die jeweils in US-Patenten Nrn. 5,767,115 und 5,756,470 offenbart sind, zeigen pharmakologische Aktivität als hypercholesterolämische Mittel.
  • Figure 00160001
  • Beispiel 1
  • Die in-vivo-Aktivität (siehe nachstehende Tabelle 1) der obigen Verbindungen 6A und Beispiel 1 können nach der folgenden Prozedur bestimmt werden.
  • In-vivo-Test für hypolipidämische Mittel unter Verwendung hyperlipidämischer Hamster
  • Hamster werden in Gruppen von sechs aufgeteilt und eine Diät mit kontrolliertem Cholesterin (Purina Chow #5001, enthaltend 0,5% Cholesterin) über sieben Tage gegeben. Der Verbrauch der Nahrung wird überwacht zur Bestimmung der diätetischen Cholesterinbelastung in Gegenwart von Testverbindungen. Die Tiere werden einmal täglich, beginnend mit der Verabreichung der Diät mit der Testverbindung behandelt. Die Dosierung erfolgt mittels einer oralen Sonderfütterung von 0,2 ml Maiskeimöl alleine (Kontrollgruppe) oder einer Lösung (oder Suspension) der Testverbindung in Maiskeimöl. Alle sterbenden Tiere oder Tiere in schlechtem physischem Zustand werden euthanasiert. Nach sieben Tagen werden die Tiere anästhesiert mittels IM-Injektion von Ketamin und geopfert durch Enthauptung. Blut wird gesammelt in den Röhrchen eines VacutainersTM, enthaltend EDTA zur Analyse des gesamten Plasma-Cholesterins und der Triglyceride, und die Leber wird herausgenommen zur Analyse des freien und veresterten Cholesterins und des Triglyceridgewebes. Die Daten werden angegeben als prozentuale Verringerung des Plasma- Cholesterins und der hepatischen Cholesterinester relativ zu den Vergleichswerten.
  • Die Daten werden angegeben als prozentuale Veränderung (d. h. prozentuale Reduzierung des Plasma-Cholesterins und der hepatischen Cholesterinester) relativ zu der Kontrolle, so dass negative Zahlen einen positiven Cholesterin senkenden Effekt anzeigen. Die Ergebnisse des Tests sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00170001
  • Das nachfolgend beschriebene Beispiel 3 zeigt, dass sowohl die Verbindung der Formel (III) und Beispiel 1 nach Hydrolyse mit β-Glucuronidase die Verbindung 6A (alle oben dargestellt) liefern. Experimente Nrn. 1 und 2 bestätigen, dass Verbindung 6A sowohl Beispiel 1 als auch die Verbindung der Formel (III) liefert nach der Inkubierung von Verbindung 6A mit Mikrosomen des gastrointestinalen Traktes oder UGT2B7. Da sowohl Verbindung 6A und Beispiel 1 dargestellt sind, um die pharmakologische Aktivität zu zeigen (Tabelle 1) wird erwartet, dass die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) der vorliegenden Erfindung ähnliche pharmakologische Aktivitäten aufweisen.
  • Experimentelles
    • 1. Inkubierung der Verbindung 6A mit gesammelten menschlichen Lebermikrosomen (n = 10), ergänzt durch Uridin 5'-Diphosphatglucuronsäure (UDPGA) ergab ein Verbindung 6A-Glucuronid (Retentionszeit ca. 7 min), welches konsistent war mit Beispiel 1 (phenolisches Glucuronid). Die Inkubationen von Verbindung 6A mit gesammelten menschlichen Jejunum-Mikrosomen (n = 4) und den menschlichen Jenunum-Mikrosomen zweier Individuen, ergänzt durch UDPGA, ergab zwei verschiedene Verbindung-6A-Glucuronide (Retentionszeiten ca. 7 und ca. 9 min), konsistent jeweils mit den Glucuroniden von Beispiel 1 (phenolisch) und Verbindung III (benzylisch). LC/MS-Analyse zeigte, dass beide Peaks m/z 584 aufweisen.
    • 2. Verbindung 6A wurde inkubiert mit 9 kommerziell erhältlichen, durch rekombinante cDNA-exprimierten, menschlichen UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT Supersomen) in Gegenwart von UDPGA (Tabelle 2). Supersomen UGT1A1 und UGT1A3 ergaben ausschließlich Beispiel 1. Inkubation mit UGT2B7 Supersomen ergab hauptsächlich Verbindung III, zusammen mit einer geringen Menge an Beispiel 1. Tabelle 2
      Figure 00180001
    • 3. β-Glucuronidasehydrolyse der Mischung aus Beispiel 1 und Verbindung III (Verbindung 6A-benzylische Glucuronide) erhalten aus Jejunum-Mikrosomen (5, 10, 20, 30 und 180 min, Tabelle 3) demonstriert, dass Beispiel 1 schneller hydrolysiert wird als Verbindung III. Nach Hydrolyse über 18 Stunden waren beide Peaks hydrolysiert unter Erhalt eines einzigen Peaks für Verbindung 6A.
      Figure 00180002
      Figure 00190001
      Tabelle 3
      Figure 00190002
  • Vergrößerung der Produktion und strukturelle Identifizierung der Verbindung III
  • Vergrößerte Präparation und Extraktion der Verbindung III
  • Eine Vergrößerung der Produktion der Verbindung III wurde durchgeführt unter Verwendung von 1,23 mg (0,05 mM) an 14C-SCH 58235 und 60 mg Protein aus durch cDNA exprimierten rekombinanten menschlichen UGT2B7 Supersomen, ergänzt durch UDPGA (2 mM) in 60 ml Tris-Puffer, pH 7,4. Die Inkubation wurde durchgeführt über 2 Stunden bei 37°C und einer Festphasenextraktion (SPE) unterworfen. Die Methanolelution der SPE wurde getrocknet und Verbindung III wurde, wie unten beschreiben, weiter gereinigt.
  • Isolation der Verbindung III für die LC/NMR-Analyse
  • Verbindung III wurde isoliert unter Verwendung präparativer HPLC mit Fraktionssammlung. Der getrocknete Rückstand der SPE-Methanol-Elution wurde in ca. 3 ml Methanol aufgenommen und zentrifugiert (16.000 g) unter Entfer nung fester Niederschläge. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde erneut gelöst in ca. 2 ml CH3OH : DMSO (20 : 80, v : v). Die präparative HPLC-Säule (Inertsil C8, 250 × 20 mm) ergab eine Retentionszeit von jeweils ca. 15,0 und 20,6 min für Beispiel 1 und Verbindung III. Verbindung III wurde isoliert unter Verwendung von 200 μl Injektionen (10 insgesamt) auf eine präparative Säule mit Sammlung von 0,5 min Fraktionen. Verbindung III wurde eluiert in Fraktionen mit den Nummern 37 (18,5 min) bis 44 (22,0 min) für jede Injektion. Diese innerhalb der beobachteten Retentionszeit für die Verbindung III liegenden Fraktionen wurden mittels LC-MS/MS analysiert. Die Fraktionen (18,5–22 min) wurden kombiniert und getrocknet.
  • Bestimmung der Struktur der Verbindung III mittels LC/NMR
  • LC-NMR wurde durchgeführt unter Verwendung mobiler Phasen von 20 mM Ammoniumacetat-d3 (pH 7,0) und Acetonitril. Der HPLC-Gradient betrug 30% Acetonitril über 10 Minuten und stieg dann an auf 40% über 20 Minuten. Der Metabolit wurde bei ungefähr 10 Minuten eluiert. LC-NMR wurde durchgeführt im gestoppten Fluss-Modus ("stop-flow mode") am Gipfel des Metabolit-Peaks. 1 D Protonen und 2D-Protonen-Protonen-Korrelationsspektren wurden mit einem Varian 600 MHz NMR-Spektrometer bei 20°C aufgenommen. Entsprechende NMR-Daten wurden erhalten an synthetischen Standards der Verbindung 6A und Beispiel 1 (Verbindung 6A-phenolisches Glucuronid). Basierend auf den NMR-Daten der Probe und dem Vergleich mit jenen der Standards wurden die Protonen-Zuordnungen für diesen Metabolit (Molekulargewicht 585) gemacht. Die Struktur dieses Metaboliten wurde als das Verbindung 6A-benzylisches Glucuronid (Verbindung III) identifiziert.

Claims (19)

  1. Verbindung dargestellt durch die Strukturformel (I):
    Figure 00210001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin: R26 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: a) OH, b) OCH3, c) Fluor und d) Chlor; R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00210002
    -SO3H; natürliche und unnatürliche Aminosäuren; R, Ra und Rb sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, -NH2, Azid, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkoxy oder -W-R30; W ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- und -O-C(S)-N(R31)-; R2 und R6 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Aryl und Aryl(C1-C6)alkyl; R3, R4, R5, R7, R3a und R4a sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Aryl(C1-C6)alkyl, -C(O)(C1-C6)Alkyl und -C(O)Aryl; R30 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R32-substituiertem T, R32-substituiertem T-(C1-C6)alkyl, R32-substituiertem (C2-C4)Alkenyl, R32-substituiertem (C1-C6)Alkyl, R32-substituiertem (C3-C7)Cycloalkyl und R32-substituiertem (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl; R31 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und (C1-C4)Alkyl; T ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Pyridyl; R32 ist unabhängig ausgewählt aus 1–3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, (C1-C4)Alkyl, -OH, Phenoxy, -CF3, -NO2, (C1-C4)Alkoxy, Methylendioxy, Oxo, (C1-C4)Alkylsulfanyl, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)Alkyl, -C(O)-N((C1-C4)Alkyl)2, -C(O)-(C1-C4)Alkyl, -C(O)-(C1-C4)Alkoxy und Pyrrolidinylcarbonyl; oder R32 ist eine kovalente Bindung und R31, der Stickstoff, an welchen es gebunden ist, und R32 bilden eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, N-Methylpiperazinyl-, Indolinyl- oder Morpholinylgruppe oder eine (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, N-Methylpiperazinyl-, Indolinyl- oder Morpholinylgruppe; Ar1 ist Aryl oder R10-substituiertes Aryl; Ar2 ist Aryl oder R11-substituiertes Aryl; Q ist -(CH2)q-, worin q 2–6 ist, oder mit dem Kohlenstoff der 3-Position des Rings des Azetidinons die Spirogruppe:
    Figure 00230001
    bildet; R12 ist
    Figure 00230002
    R13 und R14 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH(C1-C6-Alkyl)-, -C(di-(C1-C6)alkyl), -CH=CH- und -C(C1-C6)Alkyl)=CH-; oder R12 zusammen mit einem benachbarten R13 oder R12 zusammen mit einem benachbarten R14 bilden eine -CH=CH- oder eine -CH=C((C1-C6)Alkyl)-Gruppe; a und b sind unabhängig 0, 1, 2 oder 3, vorausgesetzt daß nicht beide Null sind; vorausgesetzt daß wenn R13 -CH=CH- oder -C(C1-C6-Alkyl)=CH- ist, a 1 ist; vorausgesetzt daß wenn R14 -CH=CH- oder -C(C1-C6-Alkyl)=CH- ist, b 1 ist; vorausgesetzt daß wenn a 2 oder 3 ist, die R13 dieselben sein oder sich voneinander unterscheiden können; und vorausgesetzt daß wenn b 2 oder 3 ist, die R14 dieselben sein oder sich voneinander unterscheiden können; R10 und R11 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1–3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)Alkyl, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6-Alkylen)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 und Halogen; Ar1 kann auch Pyridyl, Isoxazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl sein; R19 und R20 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Aryl und Aryl-substituiertem (C1-C6)Alkyl; R21 ist (C1-C6)Alkyl, Aryl oder R24-substituiertes Aryl; R22 ist H, (C1-C6)Alkyl, Aryl(C1-C6)alkyl, -C(O)R19 oder -COOR19; R23 und R24 sind unabhängig 1–3 Gruppen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH und Halogen; und R25 ist H, -OH oder (C1-C6)Alkoxy.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar1 Phenyl oder R10-substituiertes Phenyl ist und Ar2 Phenyl oder R11-Phenyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R10 Halogen ist und R11 Niederalkoxy oder Halogen ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00240001
    worin R2, R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl und Acetyl.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus:
    Figure 00240002
    worin: R3, R3a, R4 und R4a ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl und Acetyl; R, Ra und Rb sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, -NH2, Azid, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkoxy und -W-R30 worin W -O-C(O)- oder -O-C(O)-NR31- ist, R31 ist H und R30 ist (C1-C6)Alkyl, -C(O)-(C1-C4)Alkoxy(C1-C6)alkyl, T, T-(C1-C6)Alkyl, oder T oder T-(C1-C6)Alkyl, worin T substituiert ist durch ein oder zwei Halogene oder (C1-C6)Alkylgruppen.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R30 2-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Thienylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, Thiazol-2-yl-methyl, 2-Methoxycarbonylbutyl oder Phenyl ist, oder W ist -O-C(O)- und R30 ist (C1-C6)Alkyl, T oder T substituiert durch ein oder zwei Halogene oder (C1-C6)Alkylgruppen.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin: Ar1 Phenyl oder R10-substituiertes Phenyl ist; Ar2 Phenyl oder R11-substituiertes Phenyl ist; R10 Halogen ist; R11 Niederalkoxy oder Halogen ist; Q ist -(CH2)q-, worin q 2–6 ist; oder Q bildet mit dem Kohlenstoff der 3-Position des Rings des Azetidinons die Gruppe:
    Figure 00250001
    worin R13 und R14 jeweils Ethylen sind und a und b sind jeweils 1, und worin R12
    Figure 00250002
    ist; R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00250003
    worin R2, R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl und Acetyl; oder R1 ist
    Figure 00260001
    worin R3, R3a, R4 und R4a ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl und Acetyl; und R, Ra und Rb sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, -NH2, Azid, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkoxy und -W-R30, worin W -O-C(O)- oder -O-C(O)-NR31- ist, R31 ist H und R30 ist (C1-C6)Alkyl, -C(O)-(C1-C4)Alkoxy(C1-C6)alkyl, T, T-(C1-C6)Alkyl, oder T oder T-(C1-C6)Alkyl, worin T substituiert ist durch ein oder zwei Halogene oder (C1-C6)Alkylgruppen.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00260002
    worin R2, R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl und Acetyl.
  9. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00260003
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00270001
    -SO3H; natürliche und unnatürliche Aminosäuren; und worin R2, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, Benzyl und Acetyl; R, Ra und Rb sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, -NH2, Azid, (C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkoxy und -W-R30- worin W -O-C(O)- oder -O-C(O)-NR31- ist, R31 ist H und R30 ist (C1-C6)Alkyl, -C(O)-(C1-C4)Alkoxy(C1-C6)alkyl, T, T-(C1-C6)Alkyl, oder T-(C1-C6)Alkyl, worin T substituiert ist durch ein oder zwei Halogene oder (C1-C6)Alkylgruppen.
  10. Verbindung der Formel (III):
    Figure 00270002
  11. Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung des Choleste rinspiegels in einem Säugetier mit dem Bedürfnis für solch eine Behandlung.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine effektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 10 in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder für die Reduzierung des Cholesterinspiegels, umfassend eine effektive Menge eines Kombination einer wie in Anspruch 1 oder 10 definierten Verbindung, einem Cholesterin-Biosynthese-Inhibitor und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der Cholesterin-Biosynthese-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, L-659,699, Squalestatin 1, NB-598, NK-104 (Itavastatin) und ZD4522.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin der Cholesterin-Biosynthese-Inhibitor Simvastatin ist.
  16. Ein Set, umfassend in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder zur Reduzierung des Cholesterinspiegels, umfassend in einem Behälter eine effektive Menge eines Cholesterin-Biosynthese-Inhibitors in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und in einem zweiten Behälter eine effektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 10 in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  17. Verwendung einer effektiven Menge einer Kombination eines Cholesterin-Biosynthese-Inhibitors und einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 10 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose oder der Reduzierung des Cholesterinspiegels zur simultanen oder sequenziellen Verabreichung.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, worin der Cholesterin-Biosynthese-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lovastatin, Pra vastatin, Fluvastatin, Simvastatin, Atorvastatin, L-659,699, Squalestatin 1, NB-598, NK-104 (Itavastatin) und ZD4522.
  19. Verwendung nach Anspruch 17, worin der Cholesterin-Biosynthese-Inhibitor Simvastatin ist.
DE60106489T 2000-12-20 2001-12-17 Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel Expired - Lifetime DE60106489T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25687500P 2000-12-20 2000-12-20
US256875P 2000-12-20
PCT/US2001/049127 WO2002050090A1 (en) 2000-12-20 2001-12-17 Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60106489D1 DE60106489D1 (de) 2004-11-18
DE60106489T2 true DE60106489T2 (de) 2005-10-13

Family

ID=22973953

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60129863T Expired - Lifetime DE60129863T2 (de) 2000-12-20 2001-12-17 Hydroxysubstituierte 2-Azetidinone verwendbar als Hypocholesterolemische Arzneimittel
DE60106489T Expired - Lifetime DE60106489T2 (de) 2000-12-20 2001-12-17 Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60129863T Expired - Lifetime DE60129863T2 (de) 2000-12-20 2001-12-17 Hydroxysubstituierte 2-Azetidinone verwendbar als Hypocholesterolemische Arzneimittel

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20020137690A1 (de)
EP (1) EP1347987B1 (de)
JP (2) JP4351842B2 (de)
KR (1) KR100883461B1 (de)
CN (1) CN100475829C (de)
AR (1) AR035611A1 (de)
AT (2) ATE369334T1 (de)
AU (2) AU2002231049B2 (de)
BR (1) BR0116212A (de)
CA (1) CA2432798C (de)
CY (1) CY1106912T1 (de)
CZ (1) CZ302193B6 (de)
DE (2) DE60129863T2 (de)
DK (2) DK1347987T3 (de)
EC (1) ECSP034659A (de)
ES (2) ES2287826T3 (de)
GE (1) GEP20053548B (de)
HK (2) HK1056735A1 (de)
HU (1) HUP0302269A3 (de)
IL (1) IL155771A0 (de)
MA (1) MA26975A1 (de)
MX (1) MXPA03005671A (de)
MY (1) MY129148A (de)
NO (2) NO326981B1 (de)
NZ (1) NZ525722A (de)
PE (1) PE20020718A1 (de)
PL (1) PL208242B1 (de)
PT (2) PT1593670E (de)
RU (1) RU2297422C2 (de)
SI (2) SI1593670T1 (de)
SK (1) SK286703B6 (de)
TR (1) TR200402758T4 (de)
TW (1) TWI316942B (de)
WO (1) WO2002050090A1 (de)
ZA (1) ZA200303694B (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL157552A0 (en) 2001-03-28 2004-03-28 Schering Corp Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
JP2005015434A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
EP1522541A1 (de) * 2003-10-07 2005-04-13 Lipideon Biotechnology AG Neue hypocholesterolemische Verbindungen
EP1918000A2 (de) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Verbindungen aus lipidverändernden Wirkstoffen und substituierten Azetidinonen und Behandlungen für Gefäßzustände
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7871998B2 (en) 2003-12-23 2011-01-18 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity
AU2004308332B2 (en) 2003-12-23 2008-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
EP1807070A1 (de) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Kombinationen aus substituierten azetidinonen und cb1-antagonisten
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
SA06270191B1 (ar) * 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
CA2644905A1 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe compositions
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
AR065913A1 (es) * 2007-04-02 2009-07-08 Theracos Inc Derivados de glicosido bencilico, composicion y combinacion farmaceutica y uso
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2379547A1 (de) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidinderivate und verfahren zu deren anwendung
KR20110120320A (ko) * 2009-02-11 2011-11-03 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물
EP2403848A1 (de) 2009-03-06 2012-01-11 Lipideon Biotechnology AG Pharmazeutische hypocholesterinemische zusammensetzungen
CA2757722C (en) 2009-04-01 2018-05-22 Matrix Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
KR101102749B1 (ko) * 2009-11-30 2012-01-05 최길용 곱셈 학습기
KR20150079373A (ko) 2013-12-30 2015-07-08 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제
CN105055404B (zh) * 2015-08-19 2017-07-18 四川大学 Hmgcs2抑制剂在制备治疗可卡因成瘾的药物中的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3595B (en) * 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) * 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
DK0877750T3 (da) * 1995-10-31 2002-07-15 Schering Corp Som hypocholesterolemiske midler velegnede, sukkersubstituerede 2-azetidinoner
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AUPQ342599A0 (en) * 1999-10-14 1999-11-04 University Of Melbourne, The Conjugates and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1347987B1 (de) 2004-10-13
CA2432798C (en) 2007-02-27
ATE279425T1 (de) 2004-10-15
HK1056735A1 (en) 2004-02-27
MY129148A (en) 2007-03-30
DK1593670T3 (da) 2007-11-05
SI1593670T1 (sl) 2007-12-31
NZ525722A (en) 2004-11-26
CN100475829C (zh) 2009-04-08
EP1347987A1 (de) 2003-10-01
RU2003122520A (ru) 2005-02-27
HUP0302269A3 (en) 2009-08-28
CY1106912T1 (el) 2012-09-26
WO2002050090A1 (en) 2002-06-27
US20020137690A1 (en) 2002-09-26
ZA200303694B (en) 2004-08-13
GEP20053548B (en) 2005-06-27
CA2432798A1 (en) 2002-06-27
DE60129863T2 (de) 2008-04-30
TWI316942B (en) 2009-11-11
MA26975A1 (fr) 2004-12-20
KR20030063414A (ko) 2003-07-28
SK286703B6 (sk) 2009-03-05
NO20032806L (no) 2003-08-19
NO20083737L (no) 2003-08-19
JP2009132745A (ja) 2009-06-18
MXPA03005671A (es) 2003-10-06
ATE369334T1 (de) 2007-08-15
PT1347987E (pt) 2005-01-31
WO2002050090A8 (en) 2004-04-15
NO326981B1 (no) 2009-03-30
SK7702003A3 (en) 2003-10-07
AU2002231049B2 (en) 2006-07-20
KR100883461B1 (ko) 2009-02-16
SI1347987T1 (en) 2005-02-28
JP2004516299A (ja) 2004-06-03
AU3104902A (en) 2002-07-01
ES2230385T3 (es) 2005-05-01
DE60106489D1 (de) 2004-11-18
DK1347987T3 (da) 2005-01-31
PL208242B1 (pl) 2011-04-29
ECSP034659A (es) 2003-07-25
AR035611A1 (es) 2004-06-16
NO20032806D0 (no) 2003-06-19
IL155771A0 (en) 2003-12-23
DE60129863D1 (de) 2007-09-20
CZ302193B6 (cs) 2010-12-08
RU2297422C2 (ru) 2007-04-20
HK1084945A1 (en) 2006-08-11
TR200402758T4 (tr) 2004-11-22
ES2287826T3 (es) 2007-12-16
CN1483039A (zh) 2004-03-17
HUP0302269A2 (hu) 2003-10-28
PE20020718A1 (es) 2002-08-09
PT1593670E (pt) 2007-11-08
BR0116212A (pt) 2003-12-30
JP4351842B2 (ja) 2009-10-28
CZ20031674A3 (cs) 2003-10-15
PL363237A1 (en) 2004-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60106489T2 (de) Zuckersubstituierte 2-azetidinone verwendbar als hypocholesterdenische arzneimittel
EP1169313B1 (de) Mit zuckerresten substituierte 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
KR100311554B1 (ko) 콜레스테롤저하제로유용한슈가-치환된2-아제티디논
DE60215530T2 (de) Neues glykolipid, und heilmittel für autoimmunerkrankungen, das dieses als wirkstoff enthält
DE3213650A1 (de) N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur beeinflussung der koerpereigenen abwehr
EP0550895B1 (de) 4,13-Dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3109335C2 (de) Ebelacton A und B, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0838469B1 (de) 10,13,15-Trioxatricyclo(9.2.1.1. 9.6)-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1001799B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend peptichemio
DE19547958B4 (de) Anthracyclin-Derivate
EP0381070A1 (de) Synthetische amphiphilische Glykoconjugate für neurologische Verwendung
DE3028148A1 (de) N-glykosylderivate der antibiotika aus der anthracylingruppe, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE69824301T2 (de) Glycosphingolipide enthaltende gefriergetrocknete zusammensetzung
CN111556746A (zh) 青蒿酸糖缀合物化合物、其制备和使用方法
DE60300683T2 (de) Prucaloprid-n-oxid
DE19805822B4 (de) 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69917440T2 (de) 5-Imino-13-desoxy-antracyclin-Derivate, ihre Verwendung sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE60003718T2 (de) Benzophenon alpha-glycopyranoside, herstellung und therapeutische verwendung
EP1593670B1 (de) Hydroxysubstituierte 2-Azetidinone verwendbar als Hypocholesterolemische Arzneimittel
EP1510521A1 (de) Zuckersubstituierte 2-Azetidinone Verwendbar als Hypocholesterdenische Arzneimittel
DE69734192T2 (de) Acylierungsmittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2033629A1 (de) Mittel zur Erniedrigung des Serum Lipidspiegels bei Menschen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition