JP2009132745A - 低コレステロール血症剤として有用な糖置換2−アゼチジノン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の化合物は、例えば、1位に置換基としてアリール基または置換アリール基および4位にヒドロキシ置換フェニル基(特に、4−ヒドロキシフェニル基)を有するコレステロールを低下させる2−アゼチジノンのグルコース誘導結合体に関する。例えば、低コレステロール血症に有効な量の本発明の化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する方法が提供される。
【選択図】なし
Description
本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において、低コレステロール血症剤として有用な糖置換2−アゼチジノン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための本発明の糖置換2−アゼチジノンとコレステロール生合成阻害因子との組み合わせに関連する。
本発明は、糖置換2−アゼチジノンに関し、詳細には、1位に置換基としてアリール基または置換アリール基および4位にヒドロキシ置換フェニル基(特に、4−ヒドロキシフェニル基)を有するコレステロールを低下させる2−アゼチジノンのグルコース誘導結合体に関する。本発明における置換基として有用な糖の例としては、ヘキソース、およびリボースが挙げられるが、これらに限られない。
Wは、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から独立して選択され;
R2およびR6は、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から独立して選択され;
R30は、R32置換T、R32置換T(C1−C6)アルキル、R32置換(C2−C4)アルケニル、R32置換(C1−C6)アルキル、R32置換(C3−C7)シクロアルキルおよびR32置換(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R31は、Hおよび(C1−C4)アルキルからなる群から独立して選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され;
R32は、H、ハロゲノ、(C1−C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1−C4)アルキルスルファニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基から独立して選択されるか;あるいはR32は、共有結合であり、そしてR31、これが結合している窒素、およびR32は、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または(C1−C4)アルコキシカルボニル置換のピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し;
Ar1は、アリールまたはR10置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR11置換アリールであり;
Qは、−(CH2)q−であり、ここでqは、2〜6であるか、またはQは、アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、スピロ環:
R13およびR14は、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−、−C(ジ−(C1−C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1−C6アルキル)=CH−からなる群から独立して選択されるか;またはR12は、隣接するR13と一緒になるか、もしくはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1−C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、両方が0ではないという条件で、独立して、0、1、2、または3であり;ただし、R13が、−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;ただし、R14が、−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;ただし、aが2または3である場合、R13は同じであるかまたは異なり得;そしてbが2もしくは3である場合、R14は同じであるかまたは異なり得;
R10およびR11は、(C1−C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1−5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21−、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0−2R21、−O(CH2)1−10−COOR19、−O(CH2)1−10CONR19R20、−(C1−C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3の置換基からなる群から独立して選択され;
Ar1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得;
R19およびR20は、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはR24置換アリールであり;
R22は、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の基であり;そして
R25は、H、−OHまたは(C1−C6)アルコキシである。
Ar1は、フェニルまたはR10置換フェニルであり、ここでR10は、ハロゲノであり;
Ar2は、フェニルまたはR11フェニルであり、ここでR11は、C1−C6アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
Qは、低級アルキル(すなわち、C−1〜C−2)であり、Q=C−2が好ましく、またはQは、アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、基
R3、R3a、R4およびR4aは、H、(C1−C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択され;
R、RaおよびRbは、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から独立して選択され、ここでWは、−O−C(O)−、または−O−C(O)−NR31−であり、R31は、Hであり、そしてR30は、(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、T、T−(C1−C6)アルキルまたはTもしくはT−(C1−C6)アルキルであり、ここでTは、1つまたは2つのハロゲノもしくは(C1−C6)アルキル基によって置換される。
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」または「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味し、そして、「アルコキシ」は、同様に1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
ハムスターを6グループに分け、制御されたコレステロール食餌(0.5%コレステロールを含む、Purina Chow#5001)を7日間与えた。食餌の消費をモニターし、試験化合物の存在下での、食餌のコレステロール曝露量を決定する。これらの動物に、食餌開始から始めて、1日に1回、試験化合物を投与する。とうもろこし油単独(コントロール群)またはとうもろこし油中の試験化合物溶液(もしくは懸濁液)を0.2mL経口胃管栄養法により投与する。瀕死もしくは低い身体状態のすべての動物を安楽死させた。7日後、この動物にケタミンのIM注射により麻酔をし、断頭により屠殺した。血液をVacutainerTMチューブ(血漿総コレステロールおよびトリグリセリド分析のためのEDTAを含む)で採血し、肝臓を遊離およびエステル化したコレステロールならびにトリグリセリド組織分析のために切り出した。コントロールレベルに対する、血漿コレステロールおよび肝コレステロールエステルの減少パーセントとしてデータを報告する。
1.ウリジン5’−二リン酸−グルクロン酸(UDPGA)を補充した、プールしたヒト肝臓ミクロソーム(n=10)との化合物6Aのインキュベーションは、例1(フェノールグルクロニド)と一致して、1つの化合物6A−グルクロニド(保持時間約7分間)を産生した。しかし、プール(n=4)およびUDPGA補充した2つの個々のヒト空腸ミクロソームしたとの化合物6Aのインキュベーションは、それぞれ例1(フェノール)および化合物III(ベンジル)グルクロニドと一致して、2つの異なる化合物6A−グルクロニド(保持時間約7分間および約9分間)を産生した。LC/MS分析は、両方のピークが、m/z584を有することを示した。
(化合物IIIのスケールアップ調製および抽出)
14C−SCH58235の1.23mg(0.05mM)およびTris緩衝液(pH7.4)60ml中でUDPGA(2mM)を補充した組換えヒトUGT2B7スーパーソームを発現したcDNAのタンパク質60mgを用いて、化合物IIIのスケールアップ生産をおこなった。37℃で2時間インキュベーションをおこない、固相抽出(SPE)に供した。SPEからのメタノール溶出物を乾燥し、下記に記載されるように化合物IIIをさらに精製した。
分取用HPLCを用いて、画分回収物により化合物IIIを単離した。SPEメタノール溶出物からの乾燥した残渣を約3mlのCH3OH中に再構成し、遠心分離して(16,000g)固体の沈殿物を取り出した。メタノールをエバポレートし、残渣を約2mlのCH3OH:DMSO(20:80、v:v)中に再溶解した。分取用HPLCカラム(Inertsil C8、250×20mm)は、例1および化合物IIIについてそれぞれ、約15.0および20.6分の保持時間を与えた。化合物IIIを0.5分の画分を回収した分取用カラムに対する200μL注入物(合計で10)を用いて単離した。画分中の抽出した化合物IIIは、各々の注入において37(18.5分)〜44(22.0分)に番号付けした。化合物IIIについて観察された保持時間内のこれらの画分は、LC−MS/MSにより分析した。画分(18.5〜22分)をあわせて、乾燥させた。
LC−NMRを、20mM酢酸アンモニウム−d3(pH7.0)およびアセトニトリルの移動相を用いて実行した。HPLCの勾配は、10分間でアセトニトリル30%であり、次いで20分間で40%に達した。代謝産物を、約10分で溶出した。LC/NMRを代謝産物ピークの頂点上でのストップフローモードで実施した。1Dプロトンおよび2Dプロトン−プロトン相関スペクトルを20℃においてVarian600MHz NMR分光計で記録した。合成標準の化合物6Aおよび例1(化合物6A−フェノールグルクロニド)上で、対応するNMRデータを得た。試料のNMRデータおよび標準のNMRデータとの比較に基づき、この代謝産物(MW585)についてのプロトンの割り当てを作成した。この代謝産物の構造を、化合物6A−ベンジルグルクロニド(化合物III)であると同定した。
例えば、本発明により、以下が提供される:
(項1) 構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって:
ここで
R 26 は、以下:
a)OH;
b)OCH 3 ;
c)フッ素;および
d)塩素
からなる群から選択され;
R 1 は、以下:
−SO 3 H;天然および非天然のアミノ酸からなる群から選択され;
R、R a およびR b は、H、−OH、ハロゲノ、−NH 2 、アジド、(C 1 −C 6 )アルコキシ(C 1 −C 6 )−アルコキシまたは−W−R 30 からなる群から独立して選択され;
Wは、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R 31 )−、−NH−C(O)−N(R 31 )−および−O−C(S)−N(R 31 )−からなる群から独立して選択され;
R 2 およびR 6 は、H、(C 1 −C 6 )アルキル、アリールおよびアリール(C 1 −C 6 )アルキルからなる群から独立して選択され;
R 3 、R 4 、R 5 、R 7 、R 3a およびR 4a は、H、(C 1 −C 6 )アルキル、アリール(C 1 −C 6 )アルキル、−C(O)(C 1 −C 6 )アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から独立して選択され;
R 30 は、R 32 置換T、R 32 置換T(C 1 −C 6 )アルキル、R 32 置換(C 2 −C 4 )アルケニル、R 32 置換(C 1 −C 6 )アルキル、R 32 置換(C 3 −C7)シクロアルキルおよびR 32 置換(C 3 −C7)シクロアルキル(C 1 −C 6 )アルキルからなる群から独立して選択され;
R 31 は、Hおよび(C 1 −C 4 )アルキルからなる群から独立して選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され;
R 32 は、H、ハロゲノ、(C 1 −C 4 )アルキル、−OH、フェノキシ、−CF 3 、−NO 2 、(C 1 −C 4 )アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C 1 −C 4 )アルキルスルファニル、(C 1 −C 4 )アルキルスルフィニル、(C 1 −C 4 )アルキルスルホニル、−N(CH 3 ) 2 、−C(O)−NH(C 1 −C 4 )アルキル、−C(O)−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−C(O)−(C 1 −C 4 )アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基から独立して選択されるか;あるいはR 32 は、共有結合であり、そしてR 31 、これが結合している窒素、およびR 32 は、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または(C 1 −C 4 )アルコキシカルボニル置換のピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し;
Ar 1 は、アリールまたはR 10 置換アリールであり;
Ar 2 は、アリールまたはR 11 置換アリールであり;
Qは、−(CH 2 ) q −であり、ここでqは、2〜6であるか、またはQは、アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、スピロ基:
を形成し;
R 12 は、
であり;
R 13 およびR 14 は、−CH 2 −、−CH(C 1 −C 6 アルキル)−、−C(ジ−(C 1 −C 6 )アルキル)、−CH=CH−および−C(C 1 −C 6 アルキル)=CH−からなる群から独立して選択されるか;またはR 12 は、隣接するR 13 と一緒になるか、もしくはR 12 は、隣接するR 14 と一緒になって、−CH=CH−もしくは−CH=C(C 1 −C 6 アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、両方が0ではないという条件で、独立して、0、1、2、または3であり;ただし、R 13 が、−CH=CH−または−C(C 1 −C 6 アルキル)=CH−である場合、aは1であり;ただし、R 14 が、−CH=CH−または−C(C 1 −C 6 アルキル)=CH−である場合、bは1であり;ただし、aが2または3である場合、R 13 は同じであるかまたは異なり得;そしてただし、bが2または3である場合、R 14 は同じであるかまたは異なり得;
R 10 およびR 11 は、(C 1 −C 6 )アルキル、−OR 19 、−O(CO)R 19 、−O(CO)OR 21 、−O(CH 2 ) 1−5 OR 19 、−O(CO)NR 19 R 20 、−NR 19 R 20 、−NR 19 (CO)R 20 、−NR 19 (CO)OR 21 −、−NR 19 (CO)NR 20 R 25 、−NR 19 SO 2 R 21 、−COOR 19 、−CONR 19 R 20 、−COR 19 、−SO 2 NR 19 R 20 、S(O) 0−2 R 21 、−O(CH 2 ) 1−10 −COOR 19 、−O(CH 2 ) 1−10 CONR 19 R 20 、−(C 1 −C 6 アルキレン)−COOR 19 、−CH=CH−COOR 19 、−CF 3 、−CN、−NO 2 およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3(個)の置換基からなる群から独立して選択され;
Ar 1 はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得;
R 19 およびR 20 は、H、(C 1 −C 6 )アルキル、アリールおよびアリール置換(C 1 −C 6 )アルキルからなる群から独立して選択され;
R 21 は、(C 1 −C 6 )アルキル、アリールまたはR 24 置換アリールであり;
R 22 は、H、(C 1 −C 6 )アルキル、アリール(C 1 −C 6 )アルキル、−C(O)R 19 または−COOR 19 であり;
R 23 およびR 24 は、独立して、H、(C 1 −C 6 )アルキル、(C 1 −C 6 )アルコキシ、−COOH、NO 2 、−NR 19 R 20 、−OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の基であり;そして
R 25 は、H、−OHまたは(C 1 −C 6 )アルコキシである、
化合物。
(項2) Ar 1 がフェニルまたはR 10 置換フェニルであり、そしてAr 2 がフェニルまたはR 11 フェニルである、項1に記載の化合物。
(項3) R 10 がハロゲノであり、そしてR 11 が低級アルコキシまたはハロゲノである、項2に記載の化合物。
(項4) R 1 が、以下からなる群から選択される、項1に記載の化合物であって:
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7 が、H、(C 1 −C 6 )アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から独立して選択される、化合物。
(項5) R 1 が、以下から選択される、項1に記載の化合物であって:
ここで、
R 3 、R 3a 、R 4 およびR 4a が、H、(C 1 −C 6 )アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択され;
R、R a およびR b が、H、−OH、ハロゲノ、−NH 2 、アジド、(C 1 −C 6 )アルコキシ(C 1 −C 6 )アルコキシおよび−W−R 30 からなる群から独立して選択され、ここでWは、−O−C(O)−、または−O−C(O)−NR 31 −であり、R 31 は、Hであり、そしてR 30 は、(C 1 −C 6 )アルキル、−C(O)−(C 1 −C 4 )アルコキシ−(C 1 −C 6 )アルキル、T、T−(C 1 −C 6 )アルキルまたはTもしくはT−(C 1 −C 6 )アルキルであり、ここでTは、1つもしくは2つのハロゲノまたは(C 1 −C 6 )アルキル基によって置換される、化合物。
(項6) R 30 が、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−チエニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−2−イル−メチル、2−メトキシカルボニルブチルもしくはフェニルであるか、またはWが−O−C(O)−であり、そしてR 30 が(C 1 −C 6 )アルキル、T、または1もしくは2つのハロゲノまたは(C 1 −C 6 )アルキル基によって置換されたTである、項5に記載の化合物。
(項7) 項1に記載の化合物であって、ここで:
Ar 1 は、フェニルまたはR 10 置換フェニルであり;
Ar 2 は、フェニルまたはR 11 −フェニルであり;
R 10 は、ハロゲノであり;
R 11 は、低級アルコキシまたはハロゲノであり;
Qは、−(CH 2 ) q −であり、ここでqは、2〜6であるか、またはQは、アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、基:
を形成し;
ここで、R 13 およびR 14 は、それぞれエチレンであり、aおよびbは、それぞれ1であり、そしてここでR 12 は
であり;
R 1 が、以下からなる群から選択され:
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7 が、H、(C 1 −C 6 )アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から独立して選択されるか;またはR 1 が以下であり:
ここで、R 3 、R 3a 、R 4 およびR 4a が、H、(C 1 −C 6 )アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択され;そしてR、R a およびR b が、H、−OH、ハロゲノ、−NH 2 、アジド、(C 1 −C 6 )アルコキシ(C 1 −C 6 )アルコキシおよび−W−R 30 からなる群から独立して選択され、ここでWは、−O−C(O)−、または−O−C(O)−NR 31 −であり、R 31 は、Hであり、そしてR 30 は、(C 1 −C 6 )アルキル、−C(O)−(C 1 −C 4 )アルコキシ−(C 1 −C 6 )アルキル、T、T−(C 1 −C 6 )アルキルまたはTもしくはT−(C 1 −C 6 )アルキルであり、ここでTが、1つもしくは2つのハロゲノまたは(C 1 −C 6 )アルキル基によって置換される、化合物。
(項8) R 1 が以下からなる群から選択される、項7に記載の化合物であって:
ここで、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7 が、H、(C 1 −C 6 )アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から独立して選択される、化合物。
(項9) 式IIの化合物であって:
ここで、R 1 が、以下からなる群から選択され;
−SO 3 H;天然および非天然のアミノ酸;
ここで、R 2 、R 3 、R 3a 、R 4 、R 4a 、R 5 、R 6 、およびR 7 が、H、(C 1 −C 6 )アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から独立して選択され;
R、R a およびR b が、H、−OH、ハロゲノ、−NH 2 、アジド、(C 1 −C 6 )アルコキシ(C 1 −C 6 )アルコキシおよび−W−R 30 からなる群から独立して選択され、ここでWが、−O−C(O)−、または−O−C(O)−NR 31 −であり、R 31 がHであり、そしてR 30 が(C 1 −C 6 )アルキル、−C(O)−(C 1 −C 4 )アルコキシ−(C 1 −C 6 )アルキル、T、T−(C 1 −C 6 )アルキルまたはTもしくはT−(C 1 −C 6 )アルキルであり、ここでTが、1つもしくは2つのハロゲノまたは(C 1 −C 6 )アルキル基によって置換される、化合物。
(項10) 式IIIの化合物:
(項11) コレステロールレベルを低下させる処置を必要とする哺乳動物においてコレステロールレベルを低下させる方法であって、有効量の項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項12) 薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
(項13) アテローム性動脈硬化症の処置もしくは予防、またはコレステロールレベルの減少のための薬学的組成物であって、項1に記載の化合物、コレステロール生合成阻害因子および薬学的に受容可能なキャリアの組み合わせの有効量を含む、薬学的組成物。
(項14) 前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、L−659,699、スクアレスタチン1、NB−598、NK−104(イタバスタチン)およびZD4522からなる群から選択される、項13に記載の薬学的組成物。
(項15) 前記コレステロール生合成阻害因子がシンバスタチンである、項13に記載の薬学的組成物。
(項16) 第1の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害因子、そして第2の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の項1に記載の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する組み合わせにおける使用のための薬学的組成物を単一パッケージ中の別個の容器中に含む、キット。
(項17)アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物へ有効量のコレステロール生合成阻害因子と項1に記載の化合物との組み合わせを一度にまたは経時的に投与する工程を包含する、方法。
(項18) 前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、L−659,699、スクアレスタチン1、NB−598、NK−104(イタバスタチン)およびZD4522からなる群から選択される、項17に記載の方法。
(項19) 前記コレステロール阻害因子がシンバスタチンである、項17に記載の方法。
(項20) コレステロールレベルを低下する処置を必要とする哺乳動物においてコレステロールレベルを低下する方法であって、有効量の項10に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項21) 有効量の項10に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項22) アテローム性動脈硬化症の処置もしくは予防、またはコレステロールレベルの減少のための薬学的組成物であって、項10に記載の化合物、コレステロール生合成阻害因子および薬学的に受容可能なキャリアの組み合わせの有効量を含む、薬学的組成物。
(項23) 前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、L−659,699、スクアレスタチン1、NB−598、NK−104(イタバスタチン)およびZD4522からなる群から選択される、項22に記載の薬学的組成物。
(項24) 前記コレステロール阻害因子がシンバスタチンである、項22に記載の薬学的組成物。
(項25) 第1の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害因子、そして第2の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の項10に記載の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する組み合わせにおける使用のための薬学的組成物を単一パッケージ中の別個の容器中に含む、キット。
(項26) アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物へ有効量のコレステロール生合成阻害因子および項10に記載の化合物の組み合わせを一度にまたは経時的に投与する工程を包含する、方法。
(項27) 前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、L−659,699、スクアレスタチン1、NB−598、NK−104(イタバスタチン)およびZD4522からなる群から選択される、項26に記載の方法。
(項28) 前記コレステロール生合成阻害因子がシンバスタチンである、項26に記載の方法。
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