BG66189B1

BG66189B1 - Енантиоселективен синтез на междинни съединения на азетидинон

Info

Publication number: BG66189B1
Application number: BG108168A
Authority: BG
Inventors: Xiaoyong Fu; Timothy Mcallister; T. Thiruvengadam; Chou-Hong Tann
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2001-03-28
Filing date: 2003-09-09
Publication date: 2011-12-30
Also published as: WO2002079174A2; ATE305459T1; UA75644C2; MXPA03008803A; EA006898B1; IL157552A; EE05453B1; CZ304929B6; US6627757B2; JP4145663B2; CN1500083A; JP2004532210A; CN1275949C; CZ20032610A3; ZA200306612B; BRPI0208384B1; DE60206365T2; RS50386B; BR0208384A; EP1373230B1

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула@@Съединението е междинно при получаването на съединения, които са полезни като хипохолестеролемични средства за лечение и профилактика на атеросклероза.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на междинни съединения на хидроксиалкил заместени азетидинони.

Предшестващо състояние на техниката

Хидроксиалкил заместени азетидинони, например 1 -(4-флуорфенил)-3(1<)- [3 (З)-хидрокси-3-(4-флуорфенил)-пропил)]-4(8)-(4хидроксифенил)-2-азетидинон, са описани в патент на САЩ № 5,767,115. Тези съединения са полезни, като хипохолестеролемични средства при лечението на и предпазването от атеросклероза.

В патент на САЩ № 5,728,827 и патент на САЩ № 5,561,227 се изявяват претенции за методи за получаване на съответните азетидинони без 3-хидрокси заместител. Други методи за получаване на 1-(4-флуорфенил)-3(1<)-[3(8)-хидрокси-3-(4-флуорфенил)-пропил)]-4(8)-(4хидроксифенил)-2-азетидинон се разкриват в патент на САЩ № 5,631,365, патент на САЩ № 5,739,321 и патент на САЩ №6,207,822 В1 (‘822 патент).

Според метода описан в ‘822 патент, междинното съединение с Формула I е защитено с подходяща хидроксизащитна група, такава като силилова защитна група, като тази произлизаща от хлортриметилсилан (TMSC1) или трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBDMSC1). Този силилиран продукт по-нататък взаимодейства със силил-енол етерно силилиращо средство, като бистриметилсилилацетамид (BSA). След това се прибавя циклизиращо средство, като кватернерни алкил-, арилалкил- или арил-алкил-алкиламониеви флуоридни соли за предизвикване на вътрешно-молекулна циклизация на предварително силилираното съединение с Формула I. Накрая, защитните групи се отстраняват от циклизираното съединение посредством използване на стандартни методи, като обработка с разредена киселина, с цел образуването на хипохолестеролемичен азетидинон, който има Формулата

Резюме на изобретението

Това изобретение предлага подобрен, прост и с висок добив метод за получаване на междинно съединение, което е полезно за получаването на азетидинони. Междинното съединение, съединение с Формула I:

се получава посредством метод, който включва:

а) разбъркване на съединение с Форму-

в тетрахидрофуран, в присъствието на киселина, или алтернативно в тетрахидрофуран в отсъствието на киселина, до образуване на смес;

б) обединяване на сместа от етап (а) с катализатор, избран от (А) съединение, избрано от групата от съединения, представени с

Формула III, или (Б) съединение с Формула IV,

66189 Bl

б) обединяване на сместа от етап (а) с катализатор, избран от (А) съединение, избрано от групата от съединения, представени с Формула III, или (Б) съединение с Формула IV

Формула III

Η

Формула IV където R¹ от Формула III е (С^С^-алкил, и където R и S определят стереохимията при хиралните въглеродни атоми;

в) редуциране на кетона, съседен на пара-флуорфенила с боран-тетрахидрофуран комплекс; и

г) прекъсване на реакцията с МеОН (метилов алкохол).

Техническа същност на изобретението

В една съставна част тук, има описан метод за получаване на съединение с Формула I

който включва етапите (а) - (г), които са показани по-горе.

В предпочетена съставна част, методът включва:

а) разбъркване на съединение с Формула II в тетрахидрофуран в присъствието на киселина, до образуване на смес;

Формула III

Формула IV където R¹ от Формула III е (С,-С₆)-алкил, и където R и S определят стереохимията при хиралните въглеродни атоми;

в) редуциране на кетона, съседен на парафлуорфенила с боран-тетрахидрофуран комплекс; и

Следващите определения се използват в настоящата спецификация и претенции освен, където е определено по друг начин. Тези определения се използват, въпреки това дали изразът се използва самостоятелно или в комбинация с други изрази. Следователно, определението “алкил” се използва за “алкил”, както и за “алкиловите” части на “алкокси”, “алкиламино” и т.н.

“Алкил” представлява права или разклонена наситена въглеводородна верига, която има желания брой въглеродни атоми. Където броят на въглеродните атоми не е определен, се има предвид 1 до 6 въглеродни атома.

Киселината от етап (а) е избрана от групата, състояща се от BF₃ · OEt₂, ВС1₃, пара-толуенсулфонова киселина, трифлуороцетна киселина, метансулфонова киселина и камфорсулфонова киселина.

Ако се използва катализатор с Формула

66189 Bl

IV, той трябва да бъде използван в присъствието на триалкилборат, предпочетено триметилборат.

В друга съставна част от настоящото изобретение, отношението на киселината към съединението с Формула II е в молни проценти от 5 1-10%, предпочетено 1-5%, по-предпочетено в молни проценти от 2-3%.

В друга съставна част от настоящото изобретение, отношението на катализатора към съединението с Формула II от етап (б) е в молни 10 проценти от 0.1-10%, предпочетено 1-5%, попредпочетено в молни проценти от 2-3%.

В следваща съставна част от настоящото изобретение, температурата на етапа на редукция (в) е обикновено между -15 и 65°С, предпочете- 15 но между -10 и 55°С, по-предпочетено между 0° и 30°С и обикновено между 23 и 28°С.

В друга съставна част от настоящото изобретение, има описан метод за получаване на съединение с Формула I 20

който метод няма киселина на етап (а). Така, методът включва: 35

а) разтваряне на съединение с Формула II в тетрахидрофуран до образуване на смес;

б) обединяване на сместа на етап (а) с катализатор, избран от (А) съединение, избрано от групата от съединения, представени с Формула III, или (Б) съединение с Формула IV

Формула III

Формула IV където R¹ от Формула III е (СуС^-алкил, и където R и S определят стереохимията при хиралните въглеродни атоми;

В предпочетена съставна част на алтернативния метод (без киселина на етап (а)), описан веднага отгоре, температурата на редукцията на етап (в) е между 23 и 28°С.

В друга съставна част на алтернативния метод (без киселина на етап (а)), описан веднага отгоре, отношението на катализатора към съединението с Формула II от етап (б) е в молни проценти от 0.1-10%, предпочетено 1-5%, попредпочетено в молни проценти от 2-3%.

Формула II

Формула I

66189 Bl

Настоящото изобретение разкрива нова хемоселективна и стереоселективна редукция на кетона, съседен на пара-флуорфенила при използване на ВН₃-тетрахидрофуранов комплекс. В преди това патентован метод, патент на САЩ № 6,207,822 В1 (‘822 патент), чието разкритие е включено тук посредством цитат, е описана редукция на споменатия кетон при използване на ВН₃ Me₂S (BMS) комплекс, като редуциращо средство. Обаче, използването на споменатия BMS комплекс може да доведе до засягане на околната среда. Заместването на BMS с боран тетрахидрофуранов комплекс елиминира последиците за околната среда, идващи от използването на BMS комплекса.

Обаче, простото заместване на ВН₃ Me₂S с ВН₃-тетрахидрофуранов комплекс при редукцията предизвиква съществено количество на допълнителна редукция на амидната връзка при сравнение с редукцията на кетона, съседен на пара-флуорфенила, давайки по този начин ниска селективност. Така, първоначалните опити с ВЦ-тетрахидрофуран дадоха желания процент на желания енантиомер (SS) по отношение на нежелания енантиомер (SR), обаче, добивът в разтвор не беше оптимизиран поради получаването на споменатия по-горе допълнително редуциран страничен продукт от амида. В настоящия метод заявителите откриха, че обръщането на последователността на прибавяне изненадващо преодолява ниската хемоселективност при редукцията. Получаването на допълнителен редуциран страничен продукт от амида значително се намалява, докато в същото време в резултат се постига висока диастереоселективност на продукта.

Новият метод изисква прибавянето на ВН,тетрахидрофуран към разтвор на Формула II и Щ)-тетрахидро-1 -метил-3,3-дифенил-1 Н,ЗН-пирол[ 1,2-с][ 1,3,2]оксазаборолидин (съкратено, като (R)-MeCBS) катализатор в тетрахидрофуран (от Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri).

Няколко опита дадоха резултати, при които допълнително редуцирания страничен продукт се минимизира до <1% с диастереоселективност от 97:3. В действителност; моларният еквивалент (eq) на ВН₃-тетрахидрофуран се поддържа до ~0.6 eq, докато % моларни добиви са обикновено над 97%. Подобни резултати могат да бъдат получени с “in-situ” получен катализатор при използване на съединение с Формула IV (R-дифенилпролинол) и триметилборат. (Виж цитат: М. Masui, Т. Shioiri, Synlett., 1997,273).

Описание на примерите

Следващите примери, които са използвани за получаване на съединението с Формула I илюстрират настоящото изобретение, въпреки че такива примери не трябва да бъдат тълкувани, като ограничаващи обхвата на изобретението. Алтернативни реагиращи вещества и аналогични методи в обхвата на изобретението ще бъдат очевидни за специалистите от областта. Разтворите на продукта от следващите примери (които съдържат съединението с Формула I) могат да бъдат използвани директно, като такива в следващи етапи от метода за получаване на хидроксиалкил заместени азетидинони, или алтернативно, съединенията с Формула I могат да бъдат изкристализирали или изолирани при използване на методи, които са познати и разпознати от всеки с обикновени познания в областта.

Съкращенията, които са използвани в описанието на схемите, получаванията и примерите са:

(R)-MeCBS=Щ)-тетрахидро-1 -метил-3,3дифенил- 1 Н,ЗН-пирол[ 1,2-с][ 1,3,2]оксазаборолидин

ТХФ - тетрахидрофуран

ВЕТХ=високоефективна течна хроматография

МеОН = метанол

Atm = атмосфери ml = милилитри g = грамове

PTSA = пара-толуенсулфонова киселина

CSA = (18)-(+)-камфорсулфонова киселина

TFA=трифлуороцетна киселина de = разлика между SS% и SR% Пример 1 (Отсъства киселина на етап (а)) Петдесет (50) g от съединението с Формула II се зареждат в тригьрлена, облодънна колба от 1000 ml, снабдена с термометър, вход за N₂h фуния за прибавяне. Прибавят се 500 ml ТХФ за разтваряне на 50 g от съединението с Формула II при около 20 до 25°С. Количеството се концентрира при 1 atm до количество с обем от около 150 ml. Температурата се нагласява до около 20 до 25°C. Зареждат се 4.2 ml от предварител

66189 Bl но лабораторно получен (R)-MeCBS катализатор в толуен (3 mol %). Бавно, в продължение на 1.5 h, при температура между около 23° и 28°С се зареждат 70.4 ml от 1М боран-тетрахидрофуранов комплекс в разтвор на ТХФ (от Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). От количеството се вземат проби за ВЕТХ за контрол на процеса на реакцията. След оценяване, че реакцията е завършена се прибавят бавно 20 ml МеОН за под държане на температурата на реакцията под 25°С с цел прекъсване на реакцията. Количеството се концентрира под вакуум и температура под 40°С до достигане на количество с обем от около 100 ml. Прибавят се 250 ml толуен и разтвор от 5 ml сярна киселина в 100 ml вода. Сместа се разбърква за около 10 min и количеството се оставя да се разслои. Киселият слой на дъното се отстранява. Прибавят се двукратно 100 ml вода за промиване на количеството. Количеството се концентрира под вакуум при под 50°С до получаване на обем от около 100 ml. Резултатите са променливи, но обикновено се получават добиви от -99% и 95%.

Пример 2 (Присъства киселина (PTSA. пара-толуенсулфонова киселина) на етап (а))

Петдесет (50) kg от съединението с Формула II и 0.8 kg пара-толуенсулфонова киселина (PTSA) се зареждат в 300-галонов стъклен прав реактор, снабден с термодвойка, вход за N₂ и резервоар за прибавяне. При около 20 до 25°С се прибавят 267 kg сух ТХФ за разтваряне на 50 kg от съединението с Формула II и паратолуенсулфоновата киселина. Количеството се концентрира при 1 atm до количество с обем от около 185 1. Температурата се нагласява до около 20 до 25°С. Към количеството се прибавят 200 1 ТХФ. Количеството се концентрира при 1 atm до количество с обем от около 185 1. Температурата се нагласява до около 20 до 25°С. Прибавят се 3.4 kg от предварително лабораторно получен (R)-MeCBS катализатор в толуен (3 mol %). Бавно, в продължение на 1.5 h, при температура между около 23 и 28°С се зареждат 70.3 kg от 1М боран-ТХФ комплекс в разтвор на ТХФ. От количеството се вземат проби за ВЕТХ за контрол на процеса на реакцията. След оценка на реакцията за завършена, при използване на същия следващ метод, както е описано в Пример 1 (т.е. прекъсване с МеОН, концентрация под вакуум на количеството, и т.н., но в подходящи съотношения на реагиращите вещества за този пример), се получава съединението с Формула

I със среден добив от 98.4%. Получава се процентен добив от -97%, добив на разтвора от 100% и разлика между SS% и SR% (de) от 93.6%.

Пример 3 (Присъства киселина на етап (а)) Петнадесет (15) kg от съединението с Формула II се зареждат в 50-галонов стъклен линеен реактор, снабден с термодвойка, вход за N₂ и резервоар за прибавяне. При около 20 до 25°С се прибавят 1501 сух ТХФ за разтваряне на 15 kg от съединението с Формула II. Количеството се концентрира при 1 atm до количество с обем от около 55 1. Температурата се нагласява до около 20 до 25°С. Прибавят се 1.5 kg от предварително получен (R)-MeCBS катализатор в толуен (3 mol %). В продължение на 1.5 h, при температура в интервала между около 23 и 28°С се зареждат 18.55 kg от 1М боран-тетрахидрофуранов комплекс в разтвор на ТХФ. От количеството се вземат проби за ВЕТХ за контрол на процеса на реакцията. След оценка на реакцията за завършена, при използване на същия следващ метод, както е описано в Пример 1 (т.е. прекъсване с МеОН, концентрация под вакуум на количеството, и т.н., но в подходящи съотношения на реагиращите вещества за този пример), се получава съединението с Формула I с добив от 100% с разлика между SS% и SR% (de) от 95.4%.

Пример 4 (Присъства киселина (CSA) на етап (а))

Тридесет (30) g от съединението с Формула

II и 0.386 g (2 mol %) от (18)-(+)-10-камфорсулфонова киселина (CSA) се зареждат в тригърлена облодънна колба от 500 ml снабдена с термометър, вход за N₂ и фуния за прибавяне. При около 20 до 25°C се прибавят 111 ml сух ТХФ за разтваряне на 30 g от съединението с Формула II и (18)-(+)-10-камфорсулфонова киселина. Прибавят се 2.2 ml от предварително приготвен (R)-MeCBS катализатор в толуен (3 mol %). Бавно, в продължение на 1.5 h, при температура в интервала между около 23 и 28°С се зареждат 39.9 ml от 1М боран-тетрахидрофуранов комплекс в разтвор на ТХФ. От количеството се вземат проби за ВЕТХ за контрол на процеса на реакцията. След оценка на реакцията за завършена, при използване на същия

66189 Bl от групата от съединения, представени с форму- следващ метод, както е описано в Пример 1 (т.е. прекъсване с МеОН, концентрация под вакуум на количеството, и т.н., но в подходящи съотношения на реагиращите вещества за този пример), се получава съединението с Формула I. Резултатите са променливи, но обикновено се получават добиви от -99% и разлика между SS% и SR% (de) от -94%.

Пример 5

При използване на метода, описан в Пример 4, CSA се замества с други киселини. Тази група от други киселини включва BF₃ · OEt₂, ВС1₃, трифлуороцетна киселина (TFA) или метансулфонова киселина. Резултатите са променливи, но обикновено всички добиви се получават с предпочетено съотношение SS: RS от -95-97% до -3-5% и разлика между SS% и SR% (de) от -91 до -93.8%.

Основно се получават химичните добиви близо до 97% и над това.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на съединение с формула I характеризиращ се с това, че включва етапите:

а) разбъркване на съединение с форму- в тетрахидрофуран, в присъствието на киселина, или алтернативно в тетрахидрофуран в отсъствието на киселина, до образуване на смес;

б) обединяване на сместа от етап (а) с катализатор, избран от (А) съединение, избрано

Формула III

Формула IV където R¹ от формула III е (С^С^-алкил, и където R и S определят стереохимията при хиралните въглеродни атоми;

в) редуциране на кетона, който е съседен на пара-флуорфенила с боран-тетрахидрофуран комплекс; и

г) прекъсване на реакцията с МеОН (метилов алкохол).
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че киселината при етап (а) е BF₃*OEt₂, ВС1₃, пара-толуенсулфонова киселина, трифлуороцетна киселина, метансулфонова киселина или камфорсулфонова киселина.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че катализаторът с Формула IV е използван в присъствието на триалкилборат.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че споменатия триалкилборат е триметилборат.
5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че споменатата киселина присъства в 1-10 молни процента по отношение на споменатото съединение с Формула II.
6. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че споменатата киселина присъства в 1-5 молни процента по отношение на споменатото съединение с Формула II.
7. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че споменатата киселина при

66189 Bl съства в 2-3 молни процента по отношение на споменатото съединение с Формула II.
8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият катализатор присъства в 0.1-10 молни процента по отноше- 5 ние на споменатото съединение с Формула II.
9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият катализатор присъства в 1-5 молни процента по отношение на споменатото съединение с Формула II.
10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият катализатор присъства в 2-3 молни процента по отношение на споменатото съединение с Формула II.
11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че температурата на етапа на редукция (в) е между -15 и 65°С.
12. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че температурата на етапа на редукция (в) е между -10 и 55°С.
13. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че температурата на етапа на редукция (в) е между 0 и 30°С.
14. Метод съгласно претенция 1, характе ризиращ се с това, че температурата на етапа на редукция (в) е между 23 и 28°С.
15. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че на етап (а) присъства киселина.
16. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че на етап (а) отсъства киселина.
17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че температурата на етапа на редукция (в) е между 23 и 28°С.
18. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че споменатият катализатор присъства в 0.1-10 молни процента по отношение на споменатото съединение с Формула II.
19. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че споменатият катализатор присъства в 1-5 молни процента по отношение на споменатото съединение с Формула II.
20. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че споменатият катализатор присъства в 2-3 молни процента по отношение на споменатото съединение с Формула II.