CN101709047A - 第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法 - Google Patents

第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法 Download PDF

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罗晓燕
高嘉斌
岳伟民
段梅莉
周宇峰
李鑫
孙琳
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Abstract

本发明涉及一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法；2，2-二甲基丙醛与甘氨酸甲酯盐酸盐反应形成(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯，再在DBU的催化下与烯醛发生迈克尔加成，随后水解得到吡咯环。吡咯环硫化、甲基化后与赖氨酸的衍生物缩合，最后去硫甲基制得吡咯赖氨酸。本发明的优点：廉价易得的化工原料，来源广泛，价格便宜；反应条件温和易控制；反应装置简单，操作成本低；采用各种保护基，使得各个中间体化合物更加稳定，不易变质；采用的每步反应都是成熟的，定量反应，收率较高。

Description

第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法
【技术领域】
本发明涉及精细化工技术领域，具体地说，是一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法。
【背景技术】
2002年，俄亥俄州立大学的两个研究小组报道，他们识别出世界上第22个由遗传基因编码的氨基酸。在确证发现新型的第二十二种天然氨基酸后，对该氨基酸的结构确证马上展开。结果发现是由在赖氨酸和(4R，5R)-4-甲基-吡咯环-5-羧基两部分组成。其化学结构如下：
Figure G2009100518749D0000011
吡咯赖氨酸
由于吡咯赖氨酸在基因编译码研究及其在生命科学领域的重大意义，对吡咯赖氨酸的研究吸引了众多科学家的注意力。
Joseph A.Krzycki的同事Michael K.Chan一直从事氨基酸的人工合成研究。在近一年的时间里，Michael K.Chan领导的研究组报道合成了吡咯赖氨酸的化学方法。
而在国内，对于吡咯赖氨酸的化学合成研究无人进行，对于由第22种天然氨基酸的发现而带来的基因编译码的扩充研究更几乎仍旧是一片空白。只有田云、明镇寰、董玉华等科学家翻译了有关吡咯赖氨酸的报道，并比较了第21种天然氨基酸与第22种天然氨基酸的基因编码的异同。2005年，王恩多教授比较系统地解释了吡咯赖氨酸在古生菌中的具体编码机制。
对于Michael K.Chan领导的研究组报道的第一条吡咯赖氨酸的全合成路线，其中存在着一定的不足。例如，过早的将不稳定的亚胺键暴露在后续反应中，容易导致亚胺键因不稳定而变化。另外在环状亚胺中间体的制备过程中，将分子量镍巨大的络合物水解得到分子量相对很小的环状亚胺中间体，将后处理纯化阶段不易得到占反应混合物小部分量的环状亚胺中间体化合物。
为避免上述路线中的不足以及使国内对吡咯赖氨酸的研究有所进展。我们课题组对吡咯赖氨酸的化学合成进行了研究，设计了一条全新的全合成路线。此线路最大的优点是将不稳定的亚胺基团用硫甲基进行保护，增加其稳定性，使亚胺基团能够经受住一系列的后续反应。
【发明内容】
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法及合成中出现的新的中间体。
本发明的化学反应路线是：
一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，具体步骤为：
(1)将甘氨酸甲酯盐酸盐，苯，2，2-二甲基丙醛和三乙胺在苯中回流，反应时间为1～3hr，反应温度为80～120℃；得到化合物(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯；
所述的化合物2，2-甲基丙醛、甘氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1∶1∶1～1.3∶1∶1；
(2)将(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯，四氢呋喃，溴化锂，巴豆酸乙酯以及1，8-二氮杂二环(5、4、0)-7-十一烯搅拌进行迈克加成反应，反应时间为10～30min，反应温度为10～50℃；得到2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯；
所述的化合物(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯与DBU的摩尔比为1∶1～1∶1.2；
(3)将2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯，甲醇，水与乙酸混合酸解，反应温度为60～100℃；成环得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷；
所述的甲醇与水的体积比为2∶1～8∶1；
所述水与(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯质量比为6∶1～2∶1；
所述的乙酸的加入量为(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯质量的1％～5％；
(4)将3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷，四氢呋喃，拉韦森试剂混合搅拌硫化反应，反应温度为10～50℃；反应时间为1h～3h；得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷；
所述的拉韦森试剂与化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷的摩尔比为1∶0.5～1∶0.7；
(5)将化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷，丙酮，碘甲烷甲基化反应，反应时间为10～18h，反应温度为0～40℃；得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯；
所述的碘甲烷与化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷的摩尔比为1∶1～1.5∶1；
(6)将化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯、四氢呋喃、水和氢氧化锂搅拌水解后在叠氮磷酸二苯酯催化下与(R)-6-氨基-2-三氟乙酰氨基己酸甲酯进行缩合反应，反应时间为3～6h，反应温度为10～50℃；得到化合物(2R)-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯；
所述的四氢呋喃和水的体积比为1∶1～5∶1；
所述的叠氮磷酸二苯酯与化合物(R)-6-氨基-2-三氟乙酰氨基己酸甲酯的摩尔比为1∶1～1.5∶1；
(7)将化合物(2R)-6-(3-甲基-5硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯，四氢呋喃、甲醇和水，氢氧化锂搅拌反应，反应时间为4～10h，反应温度为10～50℃；得到化合物(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸锂；
所述的混合溶剂中，四氢呋喃、甲醇和水的体积比为1∶1∶1～2∶2∶1；
所述的氢氧化锂与(2R)-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯的摩尔比为1∶1～1.5∶1；
(8)将化合物(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸锂，丙酮，雷尼镍，加热反应，反应温度为40～80℃，反应时间为0.5～3h；得到吡咯赖氨酸锂盐；
所述的雷尼镍与(2R)--2-氨基-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸锂的质量比为10∶1～30∶1。
与现有的技术相比，本发明的积极效果是：
(1)本发明的主要原料都是廉价易得的化工原料，来源广泛，价格便宜；
(2)本发明的反应条件温和易控制；
(3)本发明的反应装置简单，操作成本低；
(4)本发明采用汇聚式路线，且路线中没有原子量的大幅降低，因此更具有原子经济性；
(5)本发明采用各种保护基，使得各个中间体化合物更加稳定，不易变质；
(6)本发明采用的每步反应都是成熟的，有的都是定量反应，收率较高。
【具体实施方式】
以下提供本发明第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法的具体实施方式。
实施例1
一、(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯(1)
将0.740g甘氨酸甲酯盐酸盐(0.578mmol)，8ml苯，0.507g 2，2-二甲基丙醛(0.578mmol，0.64ml)加入25ml烧瓶中，再滴入0.584g三乙胺(0.578mmol)，开始加热，回流1h。反应结束后，水洗，萃取，干燥，减压蒸馏，得到油状液体化合物(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯0.81g，产率为90％。
1H-NMR(500Hz，CDCl3)：1(9H，s)，3.66(3H，s)，4.07(2H，s)，7.46(1H，s)。
二、2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯(2)
将0.81g化合物1(0.517mmol)(步骤一制备的)，22ml无水THF加入50ml烧瓶中，在与其中加入0.494g溴化锂(0.569mmol)，再加入0.589g巴豆酸乙酯(0.517mmol，0.64ml)，再加入0.786g 1，8-二氮杂二环(5、4、0)-7-十一烯(0.517mmol，0.77ml)，在室温下搅拌反应10min。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂四氢呋喃，加入饱和氯化铵水溶液洗涤中和反应产物。萃取干燥，减压蒸馏得粗产物2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯1.09g，粗产率为79％。
三、3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷(3)
将上步反应得到的1.09g粗产物化合物2(步骤二制备的)，19.1ml甲醇，4.8ml水(V/V＝4∶1)加入50ml烧瓶中，再加入少量乙酸，开始加热反应，回流12h。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，用饱和碳酸氢钠溶液中和。经萃取，干燥减压蒸馏得粗产物。最后经过柱层析得到白色固体化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷0.183g。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：6.17(1H，s)，3.77(1H，d)，3.71(3H，s)，2.52(2H，dd)，1.96(1H，m)，1.23(3H，d)，EI-MS：157.1[M]+。
四、3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷(4)
将0.127g化合物3(0.809mmol)(步骤三制备的)，2ml四氢呋喃加入25ml烧瓶中，在加入0.180g拉韦森试剂(0.444mmol)，在室温下反应1.5h。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂四氢呋喃，然后经柱层析得到白色固体化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷0.129g，产率为92％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.51(1H，br)，4.1(1H，d)，3.78(3H，s)，3.12(1H，dd)，2.71(1H，m)，2.56(1H，dd)，1.28(3H，d)；13C NMR(CDCl3)：206.5(C)，171.0(C)，69.5(CH)，53.4(CH2)，51.4(CH3)，37.4(CH)，19.6(CH3)，ESI-MS 173.0511[M]+。
五、3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯(5)
在气体保护下，将0.125g化合物4(0.723mmol)(步骤四制备的)，1.2ml丙酮加入25ml烧瓶中，再加入0.108g碘甲烷(0.758mmol，47.25ul)，于室温下反应12h。将反应中白色中间体化合物滤出，将其溶于二氯甲烷中，滴入饱和碳酸氢钠溶液，分离有机层，经干燥、减压蒸馏后得到化合物0.115g，产率为85％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.18(1H，d)，3.68(3H，s)，2.88(1H，dd)，3.78(1H，m)，2.41(3H，s)，2.44(1H，dd)，1.12(3H，d)，13C NMR(CDCl3)：177.0(C)，173.6(C)，80.8(CH)，52.7(CH3)，47.3(CH)，38.0(CH2)，20.1(CH3)，14.2(CH3)，ESI-MS 187.0667[M]+。
六、(2R)-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯(6)
在气体保护下，将0.200g化合物5(1.07mmol)(步骤五制备的)，1.5ml混合溶剂，氢氧化锂(1.07mmol)加入25ml烧瓶中，室温下搅拌反应3h。反应结束后除去其中的溶剂，再于烧瓶中加入7.5ml二甲基甲酰胺，依次加入0.274g化合物(R)-2-氨基-6-苯甲氧酰胺基己酸甲酯(1.07mmol)，0.216g三乙胺(2.11mmol，0.32ml)，0.353g叠氮磷酸二苯酯(1.28mmol，0.28ml)，在室温下反应12h。萃取，干燥，减压蒸馏得到粗产物，经柱层析得到化合物(2R)-6-(3-甲基-5硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯50mg，产率为50％。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.16(1H，br)，4.51(1H，q)，4.18(1H，d)，4.05(1H，br)3.78(1H，m)，3.74(3H，s)，3.68(3H，s)，3.12(2H，m)，2.88(1H，dd)，2.44(1H，dd)，1.87-1.75(2H，m)，11.46(2H，m)，1.33-1.26(2H，m)，1.12(3H，d)，ESI-MS 412.1457[M+H]+。
七、(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸锂(7)
将50mg化合物6(0.12mmol)(步骤六制备的)溶解在四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，加入氢氧化锂，反应在室温下进行6h。反应粗产物经柱层析得到化合物(2R)--2-氨基-6-(3-甲基-5硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸锂39mg，产率为85％。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.51(1H，q)，4.18(1H，d)，4.05(1H，br)3.78(1H，m)，3.68(3H，s)，3.12(2H，m)，2.88(1H，dd)，2.44(1H，dd)，2.21(2H，br)，1.87-1.75(2H，m)，1.46(2H，m)，1.33-1.26(2H，m)，1.12(3H，d)，ESI-MS 308.1632[M+H]+。
八、(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸锂(吡咯赖氨酸锂盐)(8)
将0.100g化合物7(0.326mmmol)(步骤七制备的)，7ml丙酮加入25ml烧瓶中，再加入1g雷尼镍，开始加热，回流1h。反应结束后，过滤，干燥，减压蒸馏得到粗产物，经柱层析得到吡咯赖氨酸锂盐30mg，产率为45％。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.74(1H，s)4.51(1H，q)，4.18(1H，d)，4.05(1H，br)3.78(1H，m)，3.12(2H，m)，2.88(1H，dd)，2.44(1H，dd)，2.21(2H，br)，1.87-1.75(2H，m)，1.46(2H，m)，1.33-1.26(2H，m)，1.12(3H，d)，ESI-MS 262.2512[M+H]+。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，其特征在于，具体步骤为：
(1)将甘氨酸甲酯盐酸盐、苯、2，2-二甲基丙醛和三乙胺在苯中回流反应，时间为1～3hr，反应温度为80～120℃；得到化合物(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯；
(2)将(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯、四氢呋喃、溴化锂、巴豆酸乙酯以及1，8-二氮杂二环(5、4、0)-7-十一烯，搅拌进行迈克加成反应，反应时间为10～30min，反应温度为10～50℃；得到2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯；
(3)将2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)-3-甲基戊二酸甲乙酯、甲醇、水与乙酸混合酸解，反应温度为60～100℃；成环得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷；
(4)将3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷、四氢呋喃、拉韦森试剂混合搅拌硫化反应，反应温度为10～50℃；反应时间为1h～3h；得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷；
(5)将化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷、丙酮、碘甲烷甲基化反应，反应时间为10～18h，反应温度为0～40℃；得到化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯；
(6)将化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯、四氢呋喃、水和氢氧化锂搅拌水解后在叠氮磷酸二苯酯催化下与(R)-6-氨基-2-三氟乙酰氨基己酸甲酯进行缩合反应，反应时间为3～6h，反应温度为10～50℃；得到化合物(2R)-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯；
(7)将化合物(2R)-6-(3-甲基-5硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)-2-三氟乙酰氨基-己酸甲酯，四氢呋喃、水和甲醇，氢氧化锂中搅拌反应，反应时间为4～10h，反应温度为10～50℃；得到化合物(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸锂；
(8)将化合物(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸锂、丙酮、雷尼镍，加热反应，反应温度为40～80℃，反应时间为0.5～3h；得到吡咯赖氨酸锂盐。
2.如权利要求1所述的一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，所述的化合物2，2-二甲基丙醛，甘氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺的摩尔比为1∶1∶1～1.3∶1∶1。
3.如权利要求1所述的一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，所述的化合物(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯与1，8-二氮杂二环(5、4、0)-7-十一烯的摩尔比为1∶1～1∶1.2。
4.如权利要求1所述的一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，其特征在于，在所述的步骤(3)中，所述的甲醇与水的体积比为2∶1～8∶1；所述水与(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯质量比为6∶1～2∶1；所述的乙酸的加入量为(E)-2-(2，2-二甲基亚丙基氨基)乙酸甲酯质量的1％～5％。
5.如权利要求1所述的一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，其特征在于，在所述的步骤(4)中，所述的拉韦森试剂与化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-氧代吡咯烷的摩尔比为1∶0.5～1∶0.7。
6.如权利要求1所述的一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，其特征在于，在所述的步骤(5)中，所述的碘甲烷与化合物3-甲基-2-羧基甲酯-5-硫代吡咯烷的摩尔比为1∶1～1.5∶1。
7.如权利要求1所述的一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，其特征在于，在所述的步骤(6)中，所述的四氢呋喃和水的体积比为1∶1～5∶1；所述的叠氮磷酸二苯酯与化合物(R)-6-氨基-2-三氟乙酰氨基己酸甲酯的摩尔比为1∶1～1.5∶1。
8.如权利要求1所述的一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，其特征在于，在所述的步骤(7)中，所述的混合溶剂中，四氢呋喃、甲醇和水的体积比为1∶1∶1～2∶2∶1；所述的氢氧化锂与(2R)-2-三氟乙酰氨基-6-(3-甲基-5-硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸甲酯的摩尔比为1∶1～1.5∶1。
9.如权利要求1所述的一种第二十二种天然氨基酸-吡咯赖氨酸的化学全合成方法，其特征在于，在所述的步骤(8)中，所述的雷尼镍与(2R)-2-氨基-6-(3-甲基-5硫甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基)己酸锂的质量比为10∶1～30∶1。
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