HU230229B1 - Azetidinon-intermedier vegyületek enantioszelektiv szintézise - Google Patents
Azetidinon-intermedier vegyületek enantioszelektiv szintézise Download PDFInfo
- Publication number
- HU230229B1 HU230229B1 HU0303526A HUP0303526A HU230229B1 HU 230229 B1 HU230229 B1 HU 230229B1 HU 0303526 A HU0303526 A HU 0303526A HU P0303526 A HUP0303526 A HU P0303526A HU 230229 B1 HU230229 B1 HU 230229B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- process according
- present
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 36
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 3
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical group COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- -1 Hydrosulphonyl-substituted azetidinone Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[2-(5-methoxy-2-nitrosophenyl)ethyl]-1-nitrosobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=O)C(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)N=O)=C1 YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000517795 Alouatta sara Species 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 101150061939 rnmt gene Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (hidroxl-alkil)-szubsztituált azetl.dinon-intermedierek előállítására,. A íhidrozi-aiti!) -szubsztituált azetidinonokgt, igy az 1~ (4-fruor-fenéi)-3 (B)-- [3 <S)~ -h.idraxi-3- (4---binor-fenél) -propil)-4 (S) - í á-hidroxi-fari 1} -2-azetiOinont leírják az üd 5,367,115 számú szabadalmi iratban. Erek a vegyületek alacsony verkoiesztarinszintet eredményező szerekként as atberosclerosis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatok,
A 3-' (hidroxi-szubsztituens) nélküli megfelelő azetialnon előállítására szolgáld eljárásokat az US 5.,728,827 Ó& dd 5,581,227 száma szabadalmi Aratok igénypontjelbán védik. Az 1-(é-fluor-fenéi)-3(R) - [3 (S) -hiaroxi-3- (4-fluor-feni.1) -propél) -4 (S) - (4hldrori-fenil; -2···azétidinen előállítására szolgáló egyéb eljárásokat sz US 5,631,365, US 5,733,321 és az US 6,203,322 BI (3022 számú szabadalom) számú szabadalmi iratokban közük.
Ami a '822 számé szabadalmat illeti, az (I) képietű intermedier vegyületet egy megfeleld hldroxiosoportot védő csoporttal, igy egy szilit védőosoporttal, például a klór-trímet11-szliánból (TMSC11 vagy a (butil-dimefii-sziiil)-kioriőből ílBUhSCl) származóval védik, őzt a ázililezett terméket a továbbiakban reagáitatják egy szélil-enol-éter sziliiező ágenssel, példán! biez(trlmetil-szilil)-aoetamiddal ÍBSA) , Azután az előzőekben sziliiezett (1) képietű vegyület intramolekuláris aíkllzálása céljából egy ci.klizázószert, például egy kvatemer alkil·, aralkil· vagy aralkil-(alkil-ammónium)-flaorzdsót adnak hozzá.
Végül a oikiizált regyületrőz szokásos eljárásokkal, így híg savvei történő kezeléssel a védőesoportokat el távoliévá kapjék a aj jfeXÁ rf Q, képletű, alacsony vérkeleszterinszintet eredményező azetidinont. Találmány··.okkal az azetidinonok előállításában hasznos intermedier vegyüiet előállításéra szolgáló javított, egyszerű, magas hozássá eljárást boosátnnk rendel kezesre:. As OH
O
ix
V'V%OÖ á' rt?
XX képletű intermedier vegyületet a következő lépéseket tartalmazó eljárással állítják elő:
a) egy
(in képierű vegyületet sav jelenlétében, vagy más módszer szerint sav jelenléte nélkül, teéraníároforácban keverve keveréket képezünk;
b? az aí lépesben kapott keveréket vagy (áj a
(ΪΠ)
Ρ' általános képietö’vegyüietek közül vagy (gj &
cm képletű vegyüietek kétül választott katalizátorral elegyítjük, ahol fi ' < ' < * v ' eo , > ' \ , s oeoport^ eslááááál :áN1rr1 (<s-áyááfásá^áiiiáiiiiisNffáásfááááái . Iá
R és S a királis szénatomok sztereokémiáját mutatja;
ej a p~fiuor-fenil-csoporttaX szomszédos ketoncsoportot agy borán-10000010001uráo komplexszel redukáljuk; és dj a reakciót metanol hozzáadásával leállítjak.
Az egyik megvalósításban Itt leírunk egy eljárást az
képletű vegyület előállítására, amely a fentiekben megadott ajdj Iepése kei tártálme z za <
Egy előnyös megvalósításában az eljárás a kővetkező lépésekből áll:
a) egy (IIi képietö vegyületet sav jelenlétében tetrahidroZoránban keverve keveréket képezünk;
omímnsz bi az aj lécesben bánóét keveréket vaov (A; a Ph
általános képietü vegyületek kézül vagy (Bj a
H képietü vegyületek kénül választott katalizátorral elegyítjük, ahol fd jelentése a ;lflj általános képletben 1-6 szénatomos alkilcsoport., éa ;
h és S a királis szénatomok sztereokémiáját moteljai c; a p-flnor-fenil-csoporttal szomszédos ketoncsoportot egy borán-tetrahibrofürán komplex segítségévei, redukáljuk; és dj a reakciót metanol hozzáadásával leállít jak., hacsak másként nem említjaki a kővetkező definíciók a jelen leírásban és az igénypontokban végig érvényesek, Ezek a definíciók érvényes függetlenül ettél, hogy az illető kifejezést Önmagéban vagy egyéb kifejezésekkel kombináltan használjuk. Eszerint az alki!” kifejezés alkilt jelent akkor is, ha az ^aikoxi”, alkil-amino, stb, csoportok 5Salkil”-részeként szerepei.
Az í!alkil kifejezés a megadott számé szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó,· telített saénhidrogéniáncot jelenti. Ahol a szénatomok száma nincs megadva, ott 1-6 szénatomot jelent.
Az a) lépesben a sav a BE^OEt-;, BCX^, p-tolnolsxoifoosav, zr i tiucr-ecetsav, metánszuifonsav és kámforsznifcnaav valamenmmvaz
1yi ké t j e1ent i,
Amennyiben a (IV) általános képiatü katalizátort alkalmaztató akkor ez egy t riel ki. 1-borát, előnyösen trlmetli-borát jelenlétében kell alkalmazni;.
A találmány egy másik megvalósításában a savnak a Ul) képletü vegynletbez való aránya 1 és lö mól % között, előnyösen 1 és 5 mól % körött, előnyösebben 2 és 3 möl % között van.
A találmány további megvalositásában a o) redukciós lépés hőmérséklete általában - lö és 65% között, előnyösen - 10 és 55°C között, előnyösebben 0 és 30*0 között, tipikusan. 23 és 28°C körött van, .A találmány egy másik megvalósításénál létránk egy eljárást az
képletű vegyüiet előállítására, amely eljárás nem tartalmaz savat az a) lépésben. így az eljárás a következő lépésekből áll:
a) e (ΪΙ) képlett vegyűletet oldjuk tetrahi-drofuránban/ köve re k ke p z és e c é 1 j á nö .1;
b) az a) lépesben, kapott keveréket egyesit jük (A) a
képletű vegyüietek közül választott katalizátorral, ahol ál jelentése a (111.) általános képletben .1~S szénatomos alk.íl~ csoport? és
R és S a királis szénatomok sztereokémiáját jelzi?
o) á p-fiaor-fenri-osoporttai. szomszédos ketoncsoportot egy foorán-tetnahidrofurán komplex alkalmazásával redukáljuk? ás ö) a reakciót metanol hozzáadásával leállítjak,
A közvetlenül a fentiekben leint alternatív eljárás egy előnyös megvalósításában (ahol az a) lépésben sav nincs jelen) a o) redukciós lépésben a hőmérséklet 11 és 28'kl között van..
A. közvetlenül a fentiekben leint alternatív eljárás egy másik megvalósításában (ahol az a) lépesben sav nincs jelen) a fo) lépésbexi a katalizátornak a (11) képletű vegyülethez való aránya. ö>i és lö mól % közötti előnyösen 1 és 5 mői % között, előnyösebben 2 és 3 moi % között van.·
Találmányunkban közöljük a. p-f inor-fenti-csoport tel szomszédos ketonceopoft kémiailag szelektív és sztereoazelektiv redukcióját egy 3H?1THF komplex alkalmazásával. Az bő 6,207,822 számú korábbi szabadalmi iratban (a ’822 szabadalmiiratban).
z? ..em/ss;
β'ϊ
amelynek közlését Itt referenciaként megemlítjük, közlík az említett keton redu-kcióját, redukáldszerként BBg.MegS (BMS) komplex alkalmazásával, áz említett BM3 komplex alkalmazása aseaban környezeti gondokhoz vezethet, B 3MS horán-tetrahidrofurán komplex' szel való belyettesitése kiküszöböli a BMS komplex alkalmazásé' val járó környezeti problémákat„ e BigMegS-nek B)-h,TBF~ei való egyszerű helyettesítése a redukoléban az amidkötés jelentős mennyiségű túlzott redukcióját okozta a p-fiuor-feni,!''Csoporttal szomszédos ketoncsoport redukciójához képest, lágy gyenge szelektivitást eredményezve. így a Bög.THF-el végzett kezdeti kísérletek a kívánt (SS) enantiomernek a nem kívánt (SR) enentiomerhez képest kívánt %-á.t eredményezték, azonban az oldat-kitermelés nem volt optimális az amidből a fent említett tóiredokált melléktermék képződése folytán, A fel.....
találok a folyamatban azt találták, hegy a hozzáadagolás sorrendjének megfordítása meglepő mohon kiküszöbölte a redukció gyenge kémiai szelektivitását, áz amidből a tűlrehukáit melléktermék képződése jelentősen csökkent, míg ugyanakkor a termék nagyfokú diasztereoszeiektivitárát eredményezte.
űz új eljárás szerint BHg.TFF-et adunk a (11) képletű vegyült és (B.) -tetra-hidro-l-met 11-3,3-diienil~3.H, 3H-pi.rrölo~ (1,2-cj[1,3,2)oxaza-borolldin [ (R)-MeCBS-ként rövidített) katalizátor (a Sigma-Bldrich cégtől, Si, Louis, Missouri) oldatához.
Egyes kísérletek olyan eredményeket adtak, amelyekben a túlredukált melléktermék mennyisége 1 % alá csökkent, és a diasztereoszelektivitás aránya ki:3 volt. Ténylegesen, a ΒζΜ,ΤΒΕ moláris egyenértékűt (eg) körülbelül 0,6 eq-nak tartottuk, míg a %-os moláris kitermelések. általában 97 % fölött voltak. Hasonló eredmények voltak, elérhetők Mm alté készített katalizátorral, a (IV) általános , képletű vegyület (R-öifeoil-prolinoI) és trimt.il-borát alkalmazásával. [Lásd Hasal; Ti Shiorii hivatkosásaití Synlett, 273 (1297) j.
A találmány akt (I) képletö. vegyület előállítására alkalmazott alábbi példák szemléltetik, de az ilyen példák nem tekinthetők a találmány oltalmi köre korlátozójának. A találmány oltalmi kárén belüli alternatív reagensek és hasonló eljárások nyilvánvalók lesznek a szakterületen jártasak számára. Az alábbi példák termékeinek oldatai (amelyek tartalmazzak az fi) képletö vegyületet) közvetlenül, felhasználhatok; mint olyan a hidroxi-alkrl-szubsztitoált azetidinonok előállítására szolgáló eljárás azt követő lépéseiben, vagy más módszer szerint; az (1) képletö vegyület kristályosítható; vagy a szakterületen szokásos ismerétekkel rendelkezők által ismert és elismert eljárás alkalmazásával izeiéiható.
Példák
A vázlatok; készítmények és példák leírásában alkalmazott rövidítések a kővetkezők;
ik) -HeCSö ::: ÍR) -tetrahidro-l-mot 11-3; 3-dlfenil-lH, 3H-pirrolo[1;2-o][1,3,2)orazaborolidin
Tfí F - te t. r a h 1 d r o f ü r á n ükLC - nagyhatékonyságú felyadékkromatográtia
He OH - metanol
FISA - p-tolaolszolfonsav
CSA :::: (13)-(<·)-10-kámforsznlfonsav
TFA - trifluor^ecétsav de - az SSO és S6% közötti különbség i, példa (Sav ai»«s jelen az a) lépégben) :
Hőmérővel, éí-bavezetéssel és adagolótölcsérrel ellátött gömbölyű fenekű, háromnyakú, 1000 ml-es lombikba SOg (XX) képlete vegyüietet mérünk, ét hög (XX) képletü vegyület körülbelül 20-25*0-00 való feloldása céljából 500 ml THF-et adagolunk hozzá. A sarzsot légköri nyomáson (1 afcm) körülbelül 150 ml sarzsterfogatra betöményitlük. A hőmérsékletet beállítjuk körülbelül 2ü~ 25°C-ra, Az oldathoz hozzáadjuk laboratóriumban előállított (R)RCBS katalizátor 3 mól %-oa toluoioa oldatának 4,2 ml~ét. Azután borán-TRF komplex (az Aiöricb Chemical öompany-töi, hiiuaukee, hisoonsin) 1 H~os toiuoios oldatának 30,4 mi-ét körülbelül 23 és 2S°C közötti, hőmérsékleten, 1,5 éra alatt lassan adagoljuk hozzá, A. reakciőaiegyből mintákat véstünk a reakció előrehaladásának HPLC'-'vel való ellenőrzése céljából, hintán a reakciót befejezettnek Ítéljük, lassan 20 ml metanolt adagolunk bottá, a hőmérsékletet 25*C alatt tartva, és Így a reakciót leállítjuk, A sarzsot vákuumban, 40°C alatti hőmérsékleten körülbelül 100 mi térfogatra bekoncentráljak. Ezután 250 ml toluolt és 5 ml kénsav 100 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá.. Az elegyet körülbelül 10 percig keverjük, majd hagyjuk ülepedni, Az alsó savas rétégét elválasztjuk. A sarzsot 2 x löd ml vízzel mossuk. Azután a sarasét vákuumban, 50*C alatti, hőmérsékleten körülbelül 100 ml-re bekoncentráljuk, At eredmények váltakoznak, de általában az 5S% és SR% közötti különbség 03 % és 35 % körött van, r?. w/Bs
2.. példa (p-tcloolszolfoasaií· vasi jalen sz a) Xépéshard Egy 1134 literes (300 gallonos), termoelemmel, te-gázbevezetéssel. és adagclótartáilyal ellátott, zománcozott reaktorba 50 kg (11) képlett vegyülatet és 0,8 kg p-töinölszulfonsavst (PTSá) adagolónk, Ehhez 20? kg vízmentes tetrahidröfuránt adónk az 50 kg (II) képletö. vegyület és a p-tcluol szol fon sav körülbelül 20 és 25% közötti hőmérsékletéé veié feloldása cél.jából. A sarzsot légköri (1 atm) nyomáson, körülbelül 185 liter sarzstéríogatra koncentráljuk. A hőmérsékletet körülbelül 2:0--25%-ra. állítjuk be. A sarzshoz 200 liter TSF-et adagolónk, á. sarasat légköri (1. atm) nyomásén körülbelül 185 liter sarzstéríogatra koncentráljuk. A hőmérsékletet beállítjuk körülbelül 20-25%-rs. Előre elkészített (P)-daCBS katalizátor 3 mól %~-os toluolcs oldatából 3,4 kg-ot adagolunk hozza. Azután borán-THF komplex 1 d-os toluolos oldatáből. 70,3 fcg-ot 1,5 éra alatt, körülbelül 23 és 28% közötti hőmérsékleten. adunk: lassan hozzá, A sarasból mintákat veszünk a reakció előrehaladásának HELü-vel való követése céljából. Miután a reakciót teljesnek Ítéljük meg, az 1, példánál leirt, ezt követő eljárással azonos (vagyis metanollal való leállítás, a sarzs vákuumban való bekonceatrálása, stb., de e példánál a reagensek megfelelő arányával? eljárás alkalmazásával az (1) képleté. vegyülefet átlagosan 98,7 % kitermeléssel, kapjuk, körülbelül 97 %-os kitermelést, 100 %-os oldat kitermelést, és az SS% és
SR% közötti 93,8 % különbséget kapunk.
% .Pálda (sav van jelen az a) .lépesben)
Egy 189 literes (50 gallonos), termoelemmel, Ng. gázbevezetéssel és adagolótartáliyai ellátott zománcozott reaktorba 15 kg rnmt/ss χ·<
ί > «· (ől) képietü vegyületet adagolunk, A (lő? képletü vegyület ŐS kg-jának feloldana céljából körülbelül 20 ős 2t’:l közötti hdmér™ sékleteü ISO illet vízmentes THF™et adunk hozzá. A sarzsot lég™ köti (1 atm) nyomáson körülbelül 55 liter ssrzstérfdgatrs bekonoentráljuk. A hőmérsékletet beállítjuk körülbelül lO-lSdt-ra.
Azután elére elkészített ÍR}-MeCBS katalizátor 3 mól %-os toiuoios oldatának 1,5 kg-ját adjuk hozzá. 1,5 óra alatti körülbelül 23 és 28í;C közötti hőmérsékleten borán-THF komplex '1 M tatra™ hidrofurános oldatából 18,55 kg-ot adagolunk hozzá, A sár zabol mintákat· veszünk a reakció előrehaladásának HPLC-vel való ellenőrzése cellából, Mintán a reakciót befejezettnek találjuk, azt követőét? az 1. példában leírttal azonos (vagyis metanollal való leállítás, a sarzs vákuumban való bekoncentrálásd, stb.) eljárás alkalmazásával, de e példánál a reagensek megfelelő arányával, az (I? képietü vegyületet lön %-os kitermeléssel, az SSá és Süt közötti 95,4 %-os különbséggel kapjuk.
árpáidé (tóHw^ecetsav v«a jelen &« a} lépésben> Hőmérővel., dz gázbevezetéssel és adagolót dicsértei ellátott
500 ml-es, háromnyskü, gömbölyű fenekű lombikba 30 g (lő) képle™ tü vegyületet eső,388 g (2 mól 1) (IS)-H)-IG-kámíorsznifönssvat (CSA) adagolunk, körülbelül 20 és 25öü közötti hőmérsékleten Ili ml vízmentes tetrahidrofuránt aduok hozzá a 30 g (II) képietü vegyület és az (IS)-(aj-őö-kámíorsznliohssv feloldása céljából» éhhez az oldathoz előre elkészített (F)-MCBS katalizátor 3 mól %-os toluolos oldatát adjuk, körülbelül 23 és 23¾ közötti hőmérsékleten 1,5 óra alatt lassan hotán~ő?-)F komplex 1 b tetrahidrofurános oldatából 39,9 ?nl-t adunk hozzá, A. sarasból mintákat ve??. no/ss:
szánk a reakció előrehaladásának HPLC-vel való követése céljából, Miután a reakciót befejezettnek teleljük, at 1, példában leírttal azonos, azt követő (vagyis metanollal a reakció leállítása, a tarts vákuumban való betöményitése, stb.) eljárással, de e példában a megfelelő reagens-arányok alkalmazasával nyerjük at (1; képletű vegyületet, Az eredmények váltakoznak, de általában körülbelül 99 %-os kitermelést és az SS% és SR% közötti körülbelül 94 %-os különbségét kapónk.
A fenti 4. példában leírt eljárás alkalmazásával, de a CSA helyett egyéb savakat alkalmazunk. At egyéb savak között Bfá.Okts, BClz, trifiuor-eoetsav {TFA} vagy metánszuiíonsav szerepel, Az eredmények váltakoznak, de általában minden kitermelési eredmény kedvező BSjSR arányt és 91 és $3,8 % közötti de-t mutat.,
A kémiai kitermelések általában 97 %-hoz közeliek vagy afölöttiek.
Claims (17)
- Eljárás egy képíetü vegyületet sav jelenlétében tetrahidrofurármal vágy más módszer szerint sav jelenléte nélkül., te éra. hidroforánnal keverve keveréket képrünk?fcg sz aj lépésben kapott keveréket egyesítjük egy kataii sátorral, amely vagy általános képíetü vegyületek csoportjából kává laszfcott vegyület, vagy (B) egy7 7 . 4öö/SS7?<fSS7.»2 képletű vegyület, ahol R'1 jelentése a (III) általános képletben egy 1-6 szénatomos al ki lesöpört, és A és S a sztereokémiát jelzik a kiráiis szénatomoknál;ej a p-fluor-lenii—csoporttal szomszédos ketoncsoportot egy borán-tétrahidrofurán komplexszai redukáljuk; ésd) a reakciót, metanol hozzáadásával leállítjuk.
- 2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aj lépésben alkalmazott sav B3h*öEt.y, BChh, p-toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav, metánszulfansav vagy kámforszol fonsav,
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű katalizátort egy trialki.l-borát jelenlétében alkalmazzuk.1. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a triaikil-borát trimetil-borát.
- 5. A 2. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sav a (TI; képletű vegyületre vonatkoztatva 1 - 10 moll arányban van jelen.
- 6:. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sav a (II) képletű vegyület re vonatkoztatva i - 5 mólt arányban van jelen.1- A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sav a (II) képiető vegyületre vonatkoztatva 2 - 3 p.6,1% arányban van jelen.
- 8, Az 1. igénypont szerinti eljárás,, áznál jellemezve, hogy a katalizátor a (II) képietü vegyületre vonatkozatva 0,1 - 10 vili arányban van leien,
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy a: katalizátor a (II) képietö vegyületre vonat hozatva 1 - 5 mől% arányban van jelen.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátor a (II) képietö vegyületre vonatkozatva 2 - 3 mől% a r aa ybán v a n j eIen.
- 11. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) redukciós lépésben a hőmérséklet - IS és 65aC között van.
- 12. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a o) redukciós lépésben a hőmérséklet - 10 és 55*C között van.
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a o) redukciós lépésben a hőmérséklet ö és 3-1'C között van.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a o) reáokciős lépésben a. hőmérséklet 23 és 23”C között van.
- 15. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben a sav jelen van.
- 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aj lépésben sav nincs jelen.
- 17. A 1-6:. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c- reo„<o ó.~ lépésben a hőmérséklet 23 és 23*2 között van.13. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátor a (II) képietü vegyületre vonatkoztatva 0,1 ~ 10 molt arányban van jelen.
- 19, M lő, igénypont szerinti eljárás, azzal jeilemezve, hogy a katalizátor a (II) képlett vegyületre vonatkoztatva 1-5 mól% arányban van jelen.
- 20. & 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátor a (11) képletü vegyületre vonatkoztatva 2-3 mél% arányban van jelen.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27928801P | 2001-03-28 | 2001-03-28 | |
| US60/279,288 | 2001-03-28 | ||
| PCT/US2002/009123 WO2002079174A2 (en) | 2001-03-28 | 2002-03-25 | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303526A2 HUP0303526A2 (hu) | 2004-01-28 |
| HUP0303526A3 HUP0303526A3 (en) | 2004-11-29 |
| HU230229B1 true HU230229B1 (hu) | 2015-10-28 |
Family
ID=23068350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303526A HU230229B1 (hu) | 2001-03-28 | 2002-03-25 | Azetidinon-intermedier vegyületek enantioszelektiv szintézise |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6627757B2 (hu) |
| EP (1) | EP1373230B1 (hu) |
| JP (1) | JP4145663B2 (hu) |
| KR (1) | KR100590342B1 (hu) |
| CN (1) | CN1275949C (hu) |
| AT (1) | ATE305459T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002258605B2 (hu) |
| BG (1) | BG66189B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI0208384B1 (hu) |
| CA (1) | CA2442219C (hu) |
| CZ (1) | CZ304929B6 (hu) |
| DE (1) | DE60206365T2 (hu) |
| DK (1) | DK1373230T3 (hu) |
| EA (1) | EA006898B1 (hu) |
| EE (1) | EE05453B1 (hu) |
| ES (1) | ES2245733T3 (hu) |
| HK (1) | HK1057546A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20030760B1 (hu) |
| HU (1) | HU230229B1 (hu) |
| IL (2) | IL157552A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03008803A (hu) |
| NZ (1) | NZ527852A (hu) |
| PL (1) | PL205952B1 (hu) |
| RS (1) | RS50386B (hu) |
| SI (1) | SI1373230T1 (hu) |
| SK (1) | SK287408B6 (hu) |
| UA (1) | UA75644C2 (hu) |
| WO (1) | WO2002079174A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200306612B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20040132058A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-07-08 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| AU2004303742B2 (en) | 2003-12-23 | 2008-06-19 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| EP1723414A4 (en) * | 2004-01-16 | 2008-03-26 | Merck & Co Inc | NPC1L1 (NPC3) AND METHOD FOR IDENTIFYING ITS LIGANDS |
| WO2006039334A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
| ES2435790T3 (es) | 2004-12-03 | 2013-12-23 | Intervet International B.V. | Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1 |
| US8308559B2 (en) * | 2007-05-07 | 2012-11-13 | Jay Chun | Paradise box gaming system |
| TW200726746A (en) | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| JP2008543744A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-12-04 | マイクロビア インコーポレーテッド | 有機金属ベンゼンホスホナートカップリング剤 |
| AU2006244043A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Microbia, Inc. | Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| AU2006249905A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Microbia, Inc. | Processes for production of 4-(biphenylyl)azetidin-2-one phosphonic acids |
| CN101243072A (zh) * | 2005-06-20 | 2008-08-13 | 先灵公司 | 用作组胺h3拮抗剂的哌啶衍生物 |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| WO2007030721A2 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of (3r,4s)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe |
| HU0501164D0 (en) * | 2005-12-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New industrial process for the production of ezetimibe |
| EP1973877A2 (en) | 2006-01-18 | 2008-10-01 | Schering Corporation | Cannibinoid receptor modulators |
| WO2007094480A1 (ja) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. | 光学活性アルコールを製造する方法 |
| WO2007100807A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| CA2661404A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
| WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| US20090047716A1 (en) * | 2007-06-07 | 2009-02-19 | Nurit Perlman | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
| CA2694264A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Intervet International B.V. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| BRPI0814806A2 (pt) * | 2007-06-28 | 2015-02-03 | Intervet Int Bv | Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1 |
| WO2009032264A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction |
| US20090312302A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-17 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders |
| CN102186972B (zh) | 2008-08-29 | 2014-08-20 | 科德克希思公司 | 用于立体选择性生产(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的酮还原酶多肽 |
| CA2757722C (en) | 2009-04-01 | 2018-05-22 | Matrix Laboratories Ltd. | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| ES2575560T3 (es) | 2009-08-19 | 2016-06-29 | Codexis, Inc. | Polipéptidos cetorreductasa para preparar fenilefrina |
| US9040262B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-05-26 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
| WO2012155932A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of ezetimibe |
| CN111518046B (zh) * | 2020-06-04 | 2022-04-15 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法 |
Family Cites Families (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2046823A1 (de) | 1970-09-23 | 1972-03-30 | Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung |
| JPS5628057A (en) | 1979-08-13 | 1981-03-19 | Isuzu Motors Ltd | Front cab suspension device for tiltable cab |
| DE3006193C2 (de) | 1980-02-19 | 1984-04-12 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Elektrische Anschlußverbindung der Elektroden eines Gasentladungs-Überspannungsableiters |
| US4680391A (en) | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| JPS61121479A (ja) | 1984-11-19 | 1986-06-09 | Mitsubishi Electric Corp | 太陽電池素子 |
| JPS61180212A (ja) | 1985-02-06 | 1986-08-12 | Asahi Optical Co Ltd | 後絞り型写真レンズ |
| JPS62219681A (ja) | 1986-03-20 | 1987-09-26 | Toshiba Corp | 光信号処理素子の基準光源 |
| NZ222015A (en) | 1986-10-03 | 1989-10-27 | Lilly Co Eli | 7-(meta-substituted phenylglycine)-1-carba-1-dethiacephalsporins and pharmaceutical compositions |
| US4803266A (en) | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| EP0333268A1 (en) | 1988-03-18 | 1989-09-20 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
| NZ228600A (en) | 1988-04-11 | 1992-02-25 | Merck & Co Inc | 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives |
| US4952689A (en) | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
| US4876365A (en) | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| FR2640621B1 (fr) | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
| US4983597A (en) | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5120729A (en) | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| IL99658A0 (en) | 1990-10-15 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH04356195A (ja) | 1991-05-30 | 1992-12-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| US5561227A (en) | 1991-07-23 | 1996-10-01 | Schering Corporation | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones |
| US5688785A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| MY131273A (en) | 1991-07-23 | 2007-07-31 | Schering Corp | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
| US5688787A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
| LT3300B (en) | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| LT3595B (en) | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| ATE205475T1 (de) | 1993-07-09 | 2001-09-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von azetidinonen |
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5627176A (en) | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5633246A (en) | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5624920A (en) | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| US5631635A (en) * | 1995-05-08 | 1997-05-20 | Motorola, Inc. | Message/response tracking system and method for a two-way selective call receiving device |
| US5618707A (en) | 1996-01-04 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof |
| PT877750E (pt) | 1995-10-31 | 2002-09-30 | Schering Corp | 2-azetidinonas substituidas por acucar uteis como agentes hipocolesterolemiantes |
| WO1997016424A1 (en) | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| WO1997021676A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis |
| CZ341098A3 (cs) | 1996-04-26 | 1999-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy |
| US5886171A (en) | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| US5739321A (en) | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
| GB9611947D0 (en) | 1996-06-07 | 1996-08-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1998001100A2 (en) | 1996-07-09 | 1998-01-15 | Merck & Co., Inc. | Method for treating homozygous familial hypercholesterolemia |
| WO1998005331A2 (en) | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators |
| US6139865A (en) | 1996-10-01 | 2000-10-31 | Eurand America, Inc. | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
| US5756470A (en) | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| FR2758461A1 (fr) | 1997-01-17 | 1998-07-24 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6242439B1 (en) | 1997-10-07 | 2001-06-05 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Azetidinone derivatives for the treatment of HCMV infections |
| US6133001A (en) | 1998-02-23 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US5919672A (en) | 1998-10-02 | 1999-07-06 | Schering Corporation | Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| PT1137634E (pt) | 1998-12-07 | 2005-10-31 | Schering Corp | Processo para a sintese de azetidinonas |
| US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| EP2281899A3 (en) | 1999-04-05 | 2012-01-04 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-3(S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| AU4343500A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| CA2432798C (en) | 2000-12-20 | 2007-02-27 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| AU2002216097B2 (en) | 2000-12-21 | 2006-09-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
| TWI291957B (en) | 2001-02-23 | 2008-01-01 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same |
-
2002
- 2002-03-25 CA CA002442219A patent/CA2442219C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 MX MXPA03008803A patent/MXPA03008803A/es active IP Right Grant
- 2002-03-25 NZ NZ527852A patent/NZ527852A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 US US10/105,710 patent/US6627757B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 PL PL363864A patent/PL205952B1/pl unknown
- 2002-03-25 ES ES02728561T patent/ES2245733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 AU AU2002258605A patent/AU2002258605B2/en not_active Expired
- 2002-03-25 EE EEP200300464A patent/EE05453B1/xx unknown
- 2002-03-25 JP JP2002577801A patent/JP4145663B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 DE DE60206365T patent/DE60206365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 SK SK1186-2003A patent/SK287408B6/sk unknown
- 2002-03-25 IL IL15755202A patent/IL157552A0/xx unknown
- 2002-03-25 SI SI200230193T patent/SI1373230T1/sl unknown
- 2002-03-25 HU HU0303526A patent/HU230229B1/hu unknown
- 2002-03-25 WO PCT/US2002/009123 patent/WO2002079174A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-25 DK DK02728561T patent/DK1373230T3/da active
- 2002-03-25 RS YUP-748/03A patent/RS50386B/sr unknown
- 2002-03-25 AT AT02728561T patent/ATE305459T1/de active
- 2002-03-25 BR BRPI0208384A patent/BRPI0208384B1/pt active IP Right Grant
- 2002-03-25 EA EA200300970A patent/EA006898B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 CZ CZ2003-2610A patent/CZ304929B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 UA UA2003109666A patent/UA75644C2/uk unknown
- 2002-03-25 CN CNB028075374A patent/CN1275949C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 EP EP02728561A patent/EP1373230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 KR KR1020037012486A patent/KR100590342B1/ko active IP Right Grant
-
2003
- 2003-08-24 IL IL157552A patent/IL157552A/en unknown
- 2003-08-25 ZA ZA200306612A patent/ZA200306612B/en unknown
- 2003-09-09 BG BG108168A patent/BG66189B1/bg unknown
- 2003-09-19 HR HR20030760A patent/HRP20030760B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-07 HK HK04100111A patent/HK1057546A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230229B1 (hu) | Azetidinon-intermedier vegyületek enantioszelektiv szintézise | |
| CA3008903C (en) | Methods and intermediates for preparing pharmaceutical agents useful to modify the pharmacokinetics of a co-administered drug | |
| JP4616620B2 (ja) | アゼチジノンの合成プロセス | |
| AU2002258605A1 (en) | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds | |
| US20080091014A1 (en) | Synthetic Method and Intermediates of Rosuvastatin Calcium and Preparation Methods of Intermediates | |
| EP2548870A1 (en) | Process for the Synthesis of Cyclic Alkylene Ureas | |
| EP3464237B1 (en) | Novel process for the preparation of gadolinium complex of (4s)-4-(4-ethoxybenzyl)-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-3,6,9- triazaundecanedioic acid disodium (gadoxetate disodium) | |
| Motorina et al. | An intramolecular 1-azadiene Diels-Alder approach to the preparation of synthetic equivalents of pyridine | |
| CN102219803B (zh) | 一种伊替米贝中间体的制备方法 | |
| Commercon et al. | Diastereoselective chlorocyclofunctionalization of n-allylic trichloroacetamides: Synthesis of an analogue and potential precursor of RP49532 | |
| Nakano et al. | An efficient method for the p-methoxybenzylation of hydroxy groups with 2-(4-methoxybenzyloxy)-3-nitropyridine | |
| HU229690B1 (en) | Method for preparing 4-(3-pyridinyl)-1h-imidazole and the intermediates used | |
| KR101059339B1 (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법 | |
| Brickner et al. | N-acyl-3-alkylidenyl-and 3-alkyl azeitidin-2-ones: a new class of monocyclic β-lactam antibacterial agents 2. Synthesis and structure-activity relationships of heteroatom substituted 3-isopropylidene and 3-isopropyl analogs | |
| Chiba et al. | Reduction of oximes of α-substituted β-ketoesters with sodium cyanoborohydride: stereoselective synthesis of 3, 4-cis-substituted azetidin-2-ones | |
| Odinokov et al. | New method for trimethylsilylation of hydroxy-containing compounds. Synthesis of persilylated ecdysteroids and carbohydrates | |
| Voelter et al. | Anhydro sugars, valuable intermediates in carbohydrate syntheses | |
| WO2007069264A2 (en) | Reference standards for determining the purity of telithromycin and processes therefor | |
| Huang et al. | Trimethylsilyl derivatives of N4-Boc-cytosine and their effect on I2-mediated nucleosidation of O-MTM ethers | |
| JP2001233890A (ja) | スルホニル化ヌクレオシド誘導体 | |
| JP2001199993A (ja) | ヒドロキシヌクレオシド誘導体 | |
| JPH0931056A (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
| CZ2006569A3 (cs) | Zpusob C-aminobenzylace aminu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING CORP., US |