EA013018B1 - Способ получения кристаллического периндоприла - Google Patents

Способ получения кристаллического периндоприла Download PDF

Info

Publication number
EA013018B1
EA013018B1 EA200800200A EA200800200A EA013018B1 EA 013018 B1 EA013018 B1 EA 013018B1 EA 200800200 A EA200800200 A EA 200800200A EA 200800200 A EA200800200 A EA 200800200A EA 013018 B1 EA013018 B1 EA 013018B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
perindopril
salt
organic solvent
tert
octylammonium
Prior art date
Application number
EA200800200A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800200A1 (ru
Inventor
Бранко Энко
Антон Копар
Original Assignee
Лек Фармасьютиклз Д. Д.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лек Фармасьютиклз Д. Д. filed Critical Лек Фармасьютиклз Д. Д.
Publication of EA200800200A1 publication Critical patent/EA200800200A1/ru
Publication of EA013018B1 publication Critical patent/EA013018B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу получения кристаллического периндоприла. Настоящее изобретение также относится к новым солям алкиламмония и периндоприла и способам их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения высокоочищенного кристаллического периндоприла. Настоящее изобретение также относится к новым солям алкиламмония и периндоприла.
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли известны как ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента и используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Периндоприл (28,3а8,7а8)((2-(1(этоксикарбонил)-(8)-бутиламино)-(8)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоновая кислота характеризуется формулой (I)
СООЕ1 (I)
Периндоприл впервые был описан в патентах ЕР 0049658 В1 и И8 4508729 в форме оптически чистого 8,8,8,8,8-изомера и в форме натриевой соли. Затем в многочисленных патентах и заявках, таких как ЕР 0308341 В1, ЕР 1279665 А1, ГСО 2004/099236 описаны различные способы получения периндоприла.
Несолевая форма периндоприла представляет собой маслообразный, аморфный или в основном не кристаллический материал в зависимости от используемого способа для его получения и присутствия примесей. До настоящего времени только соль трет-бутиламина и периндоприла, т.е. эрбумин периндоприла, впервые описанная в патенте ЕР 0308341, характеризуется достаточно высокими кристаллическими свойствами, что позволяет использовать ее в фармацевтике (т.е. характеризуется определенными и стабильными физическими свойствами). В патентах ЕР 1296947 В1, ЕР 1294689 А и ЕР 1296948 В1 представлены соответственно α-, β- и γ-кристаллические формы эрбумина периндоприла. В заявке ГСО 2004/113293 описаны δ- и ε-кристаллические формы эрбумина периндоприла и в заявке ГСО 2004/046172 описан моногидрат эрбумина периндоприла.
Следует также упомянуть документы предшествующего уровня техники, в которых описаны способы получения очищенного эрбумина периндоприла. Например, в заявке ГСО 2005/019173 описан способ получения очищенного эрбумина периндоприла экстракцией водного раствора периндоприла или его соли соответствующим органическим растворителем при рН от 4,0 до 6,5, с последующим отделением органического слоя и получением эрбумина периндоприла при добавлении трет-бутиламина. Однако ни в указанном, ни в любом другом опубликованном документе предшествующего уровня техники не описано выделение кристаллического периндоприла.
Кристаллический периндоприл и способ его получения описаны только в заявке РСТ/ЕР 2005/00283. Согласно указанному способу, неочищенный периндоприл очищают методом фильтрации через колонку. Однако фильтрация через колонку является не пригодной для масштабирования в промышленности.
В связи с этим существует необходимость в разработке усовершенствованного способа получения кристаллического периндоприла, который можно использовать в промышленном масштабе и который позволяет получить высокоочищенный конечный продукт.
В настоящем изобретении предлагается новый способ получения кристаллического периндоприла с использованием новых солей алкиламмония и периндоприла, которые выбирают из группы, включающей соли трет-октиламмония и периндоприла и неопентиламмония и периндоприла.
Способ по настоящему изобретению позволяет устранить недостатки, известные в предшествующем уровне техники, т.е. исключить стадию фильтрации через колонку, и позволяет получать кристаллический периндоприл формулы (I) высокой хроматографической чистоты в промышленном масштабе.
Первый объект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллического периндопила, хроматографическая чистота которого предпочтительно составляет по крайней мере 99%, причем способ включает следующие стадии:
(a) превращение неочищенного пренидоприла в соль алкиламмония, которую выбирают из группы, включающей соли трет-октиламмония и периндоприла и неопентиламмония и периндоприла, и (b) получение периндоприла из указанных солей алкиламмония и периндоприла и выделение кристаллического периндоприла.
Согласно предпочтительному способу по настоящему изобретению стадия (а) включает следующие подстадии:
(а1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе, или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды, (а2) добавление амина, выбранного из группы, включающей трет-октиламин и неопентиламин, (а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40°С и
- 1 013018 (а4) отделение полученного осадка.
Органический растворитель, используемый для подстадии (а1), например, выбирают из группы, включающей сложные эфиры, нитрилы, кетоны, простые эфиры, хлорированные углеводороды и С4С8алкиловые спирты или их смеси. Предпочтительными растворителями для использования на подстадии (а1) являются сложные эфиры или нитрилы. Более предпочтительными растворителями для использования на подстадии (а1) являются изопропилацетат, этилацетат или ацетонитрил.
Наиболее предпочтительным растворителем для использования на подстадии (а1) для получения соли трет-октиламмония и периндоприла является ацетонитрил, прежде всего ацетонитрил, содержащий небольшое количество воды, предпочтительно до 5 мас.% воды, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,5 мас.% воды.
Наиболее предпочтительным растворителем для использования на подстадии (а1) для получения соли неопентиламмония и периндоприла является этилацетат.
Раствор, полученный на подстадии (а1), необязательно отфильтровывают перед добавлением амина на подстадии (а2) с целью удаления возможных нерастворимых примесей.
Амин, используемый на подстадии (а2), можно добавлять одной порцией, несколькими порциями или по каплям в неразбавленной или растворенной форме, предпочтительно при температуре от приблизительно -20°С до температуры кипения используемого органического растворителя. Предпочтительно амин добавляют при температуре от приблизительно 30 до приблизительно 40°С. Амины добавляют в избытке в соотношении от приблизительно 1:1,1 до приблизительно 1:5 экв., предпочтительно от приблизительно 1:1,5 до приблизительно 1:3 экв.
На подстадии (а3) раствор предпочтительно охлаждают до температуры менее 20°С. Раствор, содержащий трет-октиламин, более предпочтительно охлаждают до температуры менее 10°С, наиболее предпочтительно до 0°С.
Более предпочтительно раствор, содержащий неопентиламин, охлаждают до температуры менее 0°С, наиболее предпочтительно до -10°С.
На подстадии (а4) осадок предпочтительно отделяют фильтрованием.
Фильтрование осадка на подстадии (а4) предпочтительно проводят в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 24 ч после завершения подстадии (а3), более предпочтительно в течение от приблизительно 2 до приблизительно 6 ч после завершения подстадии (а3).
Осадок, полученный на подстадии (а4), необязательно перекристаллизовывают перед проведением стадии (Ь). Перекристаллизацию необязательно проводят в одном и том же растворителе, что и на стадии (a) или в другом растворителе, который выбирают из группы, включающей сложные эфиры, нитрилы, кетоны, простые эфиры, хлорированные углеводороды и С4-С8алкиловые спирты или их смеси с водой. Предпочтительно в качестве растворителей для перекристаллизации используют сложные эфиры, нитрилы, их смеси или их смеси с водой. Наиболее предпочтительной для перекристаллизации является смесь ацетонитрила с водой.
Согласно более предпочтительному способу по настоящему изобретению, обеспечивающему отличные результаты, предлагается стадия (а), включающая следующие подстадии:
(а1') растворение неочищенного периндоприла в ацетонитриле, содержащем предпочтительно небольшое количество воды, предпочтительно до 5 мас.% воды, более предпочтительно от 0,5 до 3,5 мас.% воды, (а2') добавление трет-октиламина предпочтительно при 40°С, (а3') охлаждение полученного раствора до температуры менее 10°С, предпочтительно до 0°С и (а4') отделение полученного осадка фильтрованием.
В первом предпочтительном варианте способа (Ь1) по настоящему изобретению предлагается стадия (b) , включающая следующие подстадии:
(Ь11) растворение соли алкиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в воде или в водном растворе хлорида натрия, (Ь12) подкисление полученного водного раствора до рН, при котором периндоприл находится в форме свободной кислоты предпочтительно при добавлении по крайней мере одной органической или неорганической кислоты или их смеси, (Ь13) экстракция полученного периндоприла из водной фазы органическим растворителем, (Ь14) упаривание указанного органического растворителя, (Ь15) обработка полученного остатка органическим растворителем, (Ь16) отделение полученного осадка фильтрованием и выделение кристаллического периндоприла.
На подстадии (Ь12) предпочтительно добавляют смесь, включающую С1-С6алкановую кислоту или сильную неорганическую кислоту, более предпочтительно смесь, содержащую уксусную кислоту и соляную кислоту. На стадии (Ь12) предпочтительно добавляют кислоту и исходную соль алкиламмония и периндоприла в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 4 экв., более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 2 экв., наиболее предпочтительно от приблизительно 1,05 до приблизительно 1,15 экв. кислоты на 1 экв. исходной соли.
Суспензию, полученную на подстадии (Ь12), необязательно нагревают до температуры от приблизи
- 2 013018 тельно 30 до приблизительно 50°С, предпочтительно до приблизительно 35°С, при этом получают раствор соли алкиламмония и периндоприла.
Органический растворитель для использования на стадии (Ы3) предпочтительно выбирают из группы, включающей сложные эфиры, хлорированные углеводороды, простые эфиры или ароматические углеводороды, более предпочтительным органическим растворителем на стадии (Ъ13) является этилацетат или дихлорметан, наиболее предпочтителен дихлорметан.
Органический растворитель для использования на стадии (Ъ15) предпочтительно выбирают из группы, включающей простые эфиры или углеводороды, более предпочтительным органическим растворителем на стадии (Ъ15) является диэтиловый эфир или гексан, наиболее предпочтителен гексан.
В первом более предпочтительном варианте способа (Ы) по настоящему изобретению предлагается стадия (Ъ), включающая следующие подстадии:
(Ъ11') растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в водном растворе хлорида натрия, (Ъ12') подкисление полученного водного раствора до рН, при котором периндоприл находится в форме свободной кислоты, при добавлении смеси уксусной кислоты и соляной кислоты, (Ъ13') экстракция полученного периндоприла из водной фазы дихлорметаном, (Ъ14') упаривание дихлорметана, (Ъ15') обработка полученного остатка гексаном, (Ъ16') отделение полученного осадка фильтрованием и выделение кристаллического периндоприла.
Во втором предпочтительном варианте способа (Ъп) по настоящему изобретению предлагается стадия (Ъ), включающая следующие подстадии:
(Ъи1) растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в органическом растворителе, (Ъи2) удаление катиона трет-октиламмония из полученного раствора и (Ъи3) упаривание указанного органического растворителя, при этом получают кристаллический периндоприл.
На подстадии (Ъп1) соль трет-октиламмония и периндоприла предпочтительно растворяют в органическом растворителе, который выбирают из группы, включающей спирты, ацетонитрил и этилацетат, предпочтительно изопропанол. Полученную смесь необязательно нагревают для полного растворения соли алкиламмония и периндоприла.
На подстадии (Ъп2) катион трет-октиламмония предпочтительно удаляют из раствора, полученного на подстадии (Ъп1), осаждением в форме нерастворимой соли, которую затем отделяют фильтрованием. Для этого раствор, полученный на подстадии (Ъп1), обрабатывают по крайней мере одной кислотой, что приводит к образованию аниона в используемом растворителе, который образует нерастворимую соль с катионом трет-октиламмония. Органический растворитель на подстадии (Ъп1) предпочтительно выбирают из группы, включающей спирт и этилацетат. На подстадии (Ъп2) предпочтительно используют неорганическую кислоту. В более предпочтительном варианте на подстадии (Ъп1) в качестве органического растворителя используют изопропанол, а на подстадии (Ъп2) в качестве кислоты используют серную кислоту.
На подстадии (Ъи2) кислоту предпочтительно добавляют при температуре от приблизительно 30 до приблизительно 40°С.
Во втором более предпочтительном варианте способа (Ъп) по настоящему изобретению предлагается стадия (Ъ), включающая следующие подстадии:
(Ъй1') растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в органическом растворителе, (Ъи2') обработка полученного раствора по крайней мере одной кислотой с последующим удалением полученной нерастворимой соли трет-октиламмония и (Ъи3') упаривание указанного органического растворителя, при этом получают кристаллический периндоприл.
Во втором наиболее предпочтительном варианте способа (Ъп) по настоящему изобретению предлагается стадия (Ъ), включающая следующие подстадии:
(Ъй1') растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в изопропаноле, (Ъи2') обработка полученного раствора серной кислотой с последующим удалением полученного нерастворимого сульфата трет-октиламмония, (Ъи3') упаривание изопропанола, при этом получают кристаллический периндоприл.
Кристаллический периндоприл, полученный согласно способу по настоящему изобретению, является высокоочищенным, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, и его можно использовать для получения высокоочищенного эрбумина периндоприла. Хроматографическая чистота такого очищенного эрбумина периндоприла составляет более 99,6%, предпочтительно более 99,8%. Способы получения эрбумина периндоприла из периндоприла известны в предшествующем уровне техники.
- 3 013018
Второй объект настоящего изобретения относится к новым солям алкиламмония и периндоприла. При исследовании солей периндоприла и множества различных катионов металлов и органического аммония неожиданно было установлено, что только две соли периндоприла, кроме соли трет-бутиламина и периндоприла, характеризуются удовлетворительной негигроскопичностью и определенными физическими свойствами. Эти соли включают соль неопентиламмония и периндоприла (т.е соль 2,2диметилпропиламмония и периндоприла) и соль трет-октиламмония и периндоприла (т.е. соль 2,4,4триметил-2-пентиламмония и периндоприла). Указанные новые соли получают на стадии (а) согласно способу по настоящему изобретению, как описано выше.
Новые соли алкиламмония и периндоприла по настоящему изобретению выделяют в кристаллическом состоянии с определенными характеристиками, что упрощает дальнейшую обработку. Например, соль трет-октиламмония и периндоприла характеризуется определяемой температурой плавления, порошковой рентгенограммой, как показано на фиг. 3, со следующими характеристическими величинами угла 2θ:
Угол 20 (°) Относительная интенсивность (%)
5,76 61,42
7,34 17,79
9,68 50,79
13,95 18,85
14,38 23,78
14,75 100,00
15,35 43,69
16,52 73,52
17,30 17,44
19,44 41,22
19,99 34,35
20,80 57,66
22,22 33,41
22,72 54,67
23,98 34,82
26,40 45,04
26,87 19,08
Согласно способу по настоящему изобретению осаждение новой соли алкиламмония и периндоприла на стадии (а) обеспечивает эффективность очистки периндоприла. Очистка означает, что полученная соль трет-октиламмония содержит существенно меньше примесей по сравнению с исходным материалом (т.е. неочищенным периндоприлом). Например, очистка периндоприла повторной перекристаллизацией соли трет-октиламмония из ацетонитрила, как описано в примере 3 и показано в табл. 2, позволяет повысить хроматографическую чистоту, которая составляет от 72,5 до 99,8%.
Согласно способу по настоящему изобретению новую соль алкиламмония и периндоприла можно использовать для получения высокоочищенного эрбумина периндоприла, причем в первом варианте указанную соль превращают в эрбумин периндоприла через кристаллический периндоприл согласно способу по настоящему изобретению, как описано выше. Во втором варианте раствор периндоприла, полученный на подстадиях (Ы3), (Ьи2) или (Ьп2'), обрабатывают трет-бутиламином, при этом получают эрбумин периндоприла в виде осадка. В третьем варианте раствор периндоприла, полученный на подстадиях (Ь13), (Ьп2) или (Ьи2'), концентрируют, полученный концентрат разбавляют органическим растворителем, предпочтительно этилацетатом, и полученный раствор обрабатывают трет-бутиламином, при этом получают эрбумин периндоприла в виде осадка.
Более того, новая соль алкиламмония и периндоприла характеризуется достаточно высокой стабильностью при хранении в течение продолжительного периода времени и может использоваться в фармацевтических композициях.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, описанному выше, в котором на дополнительной стадии периндоприл, полученный на стадии (Ь), или его новые соли алкиламмония, полученные на стадии (а), перерабатывают в фармацевтически приемлемые лекарственные формы, прежде всего в таблетки, пилюли, капсулы или инъекционные препараты.
Другой объект настоящего изобретения относится к способам получения соли неопентиламмония и периндоприла и/или соли трет-октиламмония и периндоприла, включающим стадию (а), согласно способу по настоящему изобретению, описанному выше.
Предпочтительный способ получения соли неопентиламмония и периндоприла включает следующие стадии:
(а1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе, или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды, (а2) добавление неопентиламина, (а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40°С и (а4) отделение полученного осадка.
- 4 013018
Условия проведения стадий (а1), (а2), (а3) и (а4) подробно описаны выше.
Предпочтительный способ получения соли трет-октиламмония и периндоприла включает следующие стадии:
(а1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе, или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды, (а2) добавление трет-октиламина, (а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40°С и (а4) отделение полученного осадка.
Условия проведения стадий (а1), (а2), (а3) и (а4) подробно описаны выше.
Более предпочтительный способ получения соли трет-октиламмония и периндоприла включает следующие стадии:
(а1') растворение неочищенного периндоприла в ацетонитриле, содержащем предпочтительно небольшое количество воды, предпочтительно до 5 мас.% воды, более предпочтительно от 0,5 до 3,5 мас.% воды, (а2') добавление трет-октиламина предпочтительно при 40°С, (а3') охлаждение полученного раствора до температуры менее 10°С, предпочтительно до 0°С и (а4') отделение полученного осадка фильтрованием.
Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соли неопентиламмония и периндоприла, соли третоктиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами.
Еще один объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим комплексы включения соли неопентиламмония и периндоприла с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными, комплексы включения соли третоктиламмония и периндоприла с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными, или комплексы включения высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами. Циклодекстрины или их алкилированные и гидроксиалкилированные производные предпочтительно выбирают из группы, включающей α-, β-, γ- и ε-циклодекстрины и их алкилированные или гидроксиалкилированные производные, более предпочтительно комплексы включения гидроксипропил-в-циклодекстрина.
Терапевтически эффективное количество соли периндоприла означает количество соли периндоприла, включающее количество периндоприла в составе лекарственной формы, предназначенной для лечения гипертензии или сердечно-сосудистых заболеваний. Обычно фармацевтически эффективное количество периндоприла составляет от 1 до 15 мг, предпочтительно от 2 до 8 мг.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают из группы, включающей связующие агенты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, стабилизаторы, консерванты, замасливатели, ароматизаторы, вкусовые добавки, подсластители и другие эксципиенты, используемые в фармацевтике. Предпочтительно носители и эксципиенты выбирают из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, крахмал, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль гликолята крахмала, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон и другие эксципиенты, приемлемые в фармацевтике.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению необязательно могут содержать комбинированные продукты, включающие один или более других фармацевтически активных компонентов кроме периндоприла. В качестве дополнительных фармацевтически активных компонентов предпочтительно используют диуретики, например индапамид.
Пригодными фармацевтическими композициями являются твердые лекарственные формы, такие как таблетки с быстрым высвобождением и замедленным высвобождением активного компонента, шипучие таблетки, диспергируемые таблетки и капсулы.
Фармацевтические композиции получают методами, известными в фармацевтике.
Другой объект настоящего изобретения относится к применению соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии или сердечной недостаточности.
Еще один объект настоящего изобретения относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии или сердечной недостаточности, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического перин
- 5 013018 доприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%.
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
На фиг. 1 представлен ИК-спектр соли неопентиламмония и периндоприла.
На фиг. 2 представлен ИК-спектр соли трет-октиламмония и периндоприла.
На фиг. 3 представлены данные рентгеноструктурного анализа соли трет-октиламмония и периндоприла.
Пример 1. Получение неочищенного периндоприла.
Смесь бензилового эфира (28,3а8,7а8)-2-карбоксипергидроиндола (9,54 г), Ν-((8)-1карбэтоксибутил)-(8)-аланина (7,26 г) и гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-ННИ.Итетраметилурония (12,7 г) в ацетонитриле (225 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли солевой раствор (560 мл). Продукт дважды экстрагировали этилацетатом (по 400 мл), объединенные экстракты промывали сначала водой (800 мл), подкисляли конц. соляной кислотой и затем снова промывали водой (1,5 л).
Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме при 40°С, при этом получали бензиловый эфир (28,3а8,7а8)-((2-(1-(этоксикарбонил)-(8)-бутиламино)-(8)-пропионил) октагидроиндол-2-карбоновой кислоты (бензиловый эфир периндоприла) (13,5 г, 88%).
Неочищенный бензиловый эфир периндоприла (13,5 г) растворяли в метаноле (300 мл), в полученный раствор добавляли катализатор (10% палладий на угле, 1,35 г). Смесь перемешивали при умеренной скорости потока водорода при комнатной температуре в течение еще 5 ч. Затем катализатор отфильтровывали, промывали метанолом (50 мл) и раствор упаривали в вакууме при 50°С. Неочищенный периндоприл получали в виде прозрачного бесцветного масла (72,5% периндоприла, рассчитано по площади пика).
Пример 2. Получение соли неопентиламмония и периндоприла ((28,3а8,7а8)-((2-(1-(этоксикарбонил)-(8)-бутиламино)-(8)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоксилат 2,2-диметилпропиламмония).
Неочищенный периндоприл (2,85 г), полученный, как описано в примере 1, растворяли в этилацетате (30 мл), затем раствор нагревали до 35°С и добавляли неопентиламин (2,4 мл). Смесь охлаждали до -10°С и через 24 ч осадок отделяли фильтрованием и сушили. Получали соль неопентиламмония и периндоприла (2,23 г, 63%). 1пл.: 80-130°С (разл.) - микроскоп Кофлера, 85°С (начало плавления) (метод дифференциальной сканирующей калориметрии, ДСК). ИК-спектр представлен на фиг. 2.
Пример 3. Получение соли трет-октиламмония и периндопила ((28,3а8,7а8)-((2-(1-(этоксикарбонил)(8)-бутиламино)-(8)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоксилат 2,2,4-триметил-2-пентиламмония).
Неочищенный периндоприл (26,3 г), полученный, как описано в примере 1, растворяли в ацетонитриле (300 мл), затем раствор нагревали до 40°С и добавляли трет-октиламин (21 мл). При образовании первых кристаллов в смесь добавляли воду (2,5 мл) и смесь нагревали до температуры кипения до растворения кристаллов. Затем раствор охлаждали до 0°С и через 4 ч осадок соли трет-октиламмония отделяли фильтрованием и сушили. При этом получали неочищенную соль (21 г, 59%), которую перекристаллизовывали из смеси ацетонитрила (300 мл) и воды (10 мл), при этом получали очищенную кристаллическую соль (выход после кристаллизации 85%). Тпл.: 154°С (разл.) - (начало плавления, ДСК). ИКспектр представлен на фиг. 2.
На фиг. 3 изображена порошковая рентгенограмма, на которой наблюдаются следующие характеристические величины углов 2Θ:
Таблица 1
Угол 20 (°)
Относительная интенсивность
5,76
7,34
9,68
13,95 14,38 14,75 15,35
16,52
17,30
19,44
19,99 20,80 22,22 22,72 23,98 26,40 26,87 (%)
61,42
17.79
50.79
18,85
23,78 100,00 43,69 73,52
17,44
41,22
34,35
57.66 33,41
54.67 34,82 45,04 19,08
- 6 013018
В табл. 2 представлена степень очистки периндоприла, полученного согласно способу, описанному в примере 3, т.е. хроматографическая чистота, рассчитанная по площади пика (в %).
Таблица 2
Хроматографическая чистота (%„ по площади пика)
Неочищенный периндоприл 72,5
Неочищенная соль третоктиламмония и периндоприла 98,7 ;
Кристаллическая соль третоктиламмония и периндоприла 99,8
Пример 4. Получение соли трет-октиламмония и периндоприла.
Периндоприл (13,6 г, содержание 91%), полученный, как описано в примере 1, растворяли в ацетонитриле (200 мл) и при перемешивании добавляли воду (1,25 мл). Затем раствор нагревали до 40°С и добавляли трет-октиламин (8,0 мл), медленно нагревали до температуры кипения смеси и наконец охлаждали до 0°С. После выдерживания в течение 6 ч при 0°С осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и сушили, при этом получали соль (13,1 г, 78%).
Пример 5. Получение очищенного периндоприла ((28,3а8,7а8)-((2-(1-(этоксикарбонил)-(8)бутиламино)-(8)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты) из соли трет-октиламмония и периндоприла.
Соль трет-октиламмония и периндоприла (8,11 г), полученную, как описано в примере 4, суспендировали в изопропаноле (100 мл), смесь нагревали до 60°С, при этом получали раствор, который затем охлаждали до 25°С и по каплям добавляли серную кислоту (936 мг, 96%, ά 1,84). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и осадок отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха при 45°С, остаток растирали в диизопропиловом эфире (15 мл) и снова упаривали досуха. Растирание повторяли дважды, при этом получали вязкую массу, которую сушили в течение 30-60 мин при комнатной температуре в высоком вакууме, при этом получали очищенный периндоприл (6,0 г, 100%) в виде твердого стеклообразного материала (содержание 97%).
Пример 6. Получение кристаллического периндоприла из соли трет-октиламмония и периндоприла.
Соль трет-октиламмония и периндоприла (994 мг), полученную, как описано в примере 4, суспендировали в растворе ЫаС1 (32 мл, 10%), затем добавляли уксусную кислоту (0,56 мл) и смесь конц.НС1/вода, 1:1 (0,30 мл). Суспензию нагревали до 35°С в течение 10 мин, при этом получали раствор соли и полученный раствор дважды экстрагировали дихлорметаном (по 20 мл). Объединенные экстракты снова промывали два раза 10% раствором №1С1 (по 40 мл). Затем дихлорметан удаляли при упаривании, остаток обрабатывали гексаном (10 мл), смесь перемешивали в течение 5 ч и твердое вещество отделяли фильтрованием, при этом получали кристаллический периндоприл (655 мг, 99,1%).
Пример 7. Получение эрбумина периндоприла из соли трет-октиламмония и периндоприла.
Соль трет-октиламмония и периндоприла (5,0 г), полученную, как описано в примере 4, растворяли в этилацетате (150 мл) и воде (3 мл), смесь нагревали до кипения, при этом получали раствор, который затем охлаждали до 55°С и по каплям добавляли серную кислоту (564 мг, 96%, ά 1,84). Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и осажденный сульфат отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха при температуре менее 45°С и остаток сушили в высоком вакууме (1 мбар), при этом получали очищенный периндоприл (3,55 г).
Остаток (содержание периндоприла 97,96% по площади пика, 1,49 г) растворяли в этилацетате (18 мл), добавляли трет-бутиламин (1,0 мл). Смесь нагревали до кипения, горячий раствор фильтровали под давлением и охлаждали до комнатной температуры. Осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, при этом получали эрбумин периндоприла (1,12 г, 99,83% по площади пика).
Анализ полученных в экспериментах продуктов проводили с использованием следующего оборудования.
Температуру плавления определяли на микроскопе Кофлера и дифференциальном сканирующем калориметре Мей1ег То1ебо Э8С822с.
ИК-спектры регистрировали на спектрофотометре №со1е1 №хи8 РТ1К (таблетки КВг).
Порошковые рентгенограммы образцов получали на приборе 81етеп5 Ό-5000, метод отражения: излучение СиКа, диапазон угла 2Θ от 2 до 37°, шаг 0,04° 2Θ, время интегрирования 1 с.
Условия хроматографии.
Подвижная фаза.
А: гептансульфонат натрия (0,92 г) растворяли в воде (1000 мл), добавляли триметиламин (1 мл) и доводили до рН 2,0 добавлением смеси хлорной кислоты и воды,
В: ацетонитрил.
Колонка: С8, 4 мкм, размер пор 6 нм, 250x4,0 мм (Мегск Зирегарйеге 60 ЯР-8), температура: 70°С, скорость потока: 1,5 мл/мин, длина волны: 215 нм, объем пробы: 20 мкл.
- 7 013018
Градиент: __________________________________
Γΐ Г%А %в
0 73 27
8 73 27
25 40 60
30 40 60
40 20 80
45 0 100
50 73 27
Оборудование: хроматографическая система \Уа1ег5 ЛШаисе 2695, детектор РИА 2996, программное обеспечение Ешрочтег 5.0.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения кристаллического периндоприла, включающий следующие стадии:
    (a) превращение неочищенного периндоприла в соль алкиламмония, которую выбирают из группы, включающей соль трет-октиламмония и соль периндоприла и неопентиламмония и периндоприла, и (b) получение периндоприла из указанных солей алкиламмония и выделение кристаллического периндоприла.
  2. 2. Способ по п.1, в котором указанной солью алкиламмония и периндоприла является соль третоктиламмония и периндоприла.
  3. 3. Способ по п.1, в котором указанной солью алкиламмония и периндоприла является соль неопентиламмония и периндоприла.
  4. 4. Способ по п.1, в котором стадия (а) включает следующие подстадии:
    (а1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе, или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды, (а2) добавление амина, выбранного из группы, включающей трет-октиламин и неопентиламин, (а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40°С и (а4) отделение полученного осадка.
  5. 5. Способ по п.4, в котором указанный органический растворитель выбирают из группы, включающей сложные эфиры, нитрилы, кетоны, простые эфиры, хлорированные углеводороды и С4-С8алкиловые спирты.
  6. 6. Способ по п.4, в котором указанным органическим растворителем является ацетонитрил, а указанным амином является трет-октиламин.
  7. 7. Способ по п.4, в котором указанным органическим растворителем является ацетонитрил, содержащий менее 5 мас.% воды, а указанным амином является трет-октиламин.
  8. 8. Способ по п.4, в котором указанным органическим растворителем является этилацетат, а указанным амином является неопентиламин.
  9. 9. Способ по п.1, в котором стадия (Ь) включает следующие подстадии:
    (Ь11) растворение соли алкиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в воде или в водном растворе хлорида натрия, (Ь12) подкисление полученного водного раствора до рН, при котором периндоприл находится в форме свободной кислоты, предпочтительно при добавлении по крайней мере одной органической или неорганической кислоты или их смеси, (Ь13) экстракция полученного периндоприла из водной фазы органическим растворителем, (Ь14) упаривание указанного органического растворителя, (Ь15) обработка полученного остатка органическим растворителем, (Ь16) отделение полученного осадка фильтрованием и выделение кристаллического периндоприла.
  10. 10. Способ по п.9, в котором кислотой, которую добавляют на подстадии (Ь12), является смесь уксусной кислоты и соляной кислоты.
  11. 11. Способ по п.9, в котором органический растворитель для использования на подстадии (Ь13) выбирают из группы, включающей сложные эфиры, хлорированные углеводороды, простые эфиры или ароматические углеводороды.
  12. 12. Способ по п.9, в котором органическим растворителем для использования на подстадии (Ь13) является дихлорметан.
  13. 13. Способ по п.9, в котором органический растворитель для использования на подстадии (Ь15) выбирают из группы, включающей простые эфиры или углеводороды.
  14. 14. Способ по п.9, в котором органическим растворителем для использования на подстадии (Ь15) является гексан.
  15. 15. Способ по п.1, в котором стадия (Ь) включает следующие подстадии:
    (Ьи1) растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в органическом растворителе,
    - 8 013018 (Ьи2) удаление катиона трет-октиламмония из полученного раствора и (Ьи3) упаривание указанного органического растворителя, при этом получают кристаллический периндоприл.
  16. 16. Способ по п.1, в котором стадия (Ь) включает следующие подстадии:
    (Ьи1) растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в органическом растворителе, (Ьи2) обработка полученного раствора по крайней мере одной кислотой, с последующим удалением полученной нерастворимой соли трет-октиламмония, и (Ьи3) упаривание указанного органического растворителя, при этом получают кристаллический периндоприл.
  17. 17. Способ по п.15 или 16, в котором указанный органический растворитель, используемый на подстадии (Ьи1), выбирают из группы, включающей спирты, ацетонитрил и этилацетат.
  18. 18. Способ по п.15 или 16, в котором указанным органическим растворителем, используемым на подстадии (Ьп1), является изопропанол.
  19. 19. Способ по п.16, в котором указанной кислотой, используемой на подстадии (Ьп2), является серная кислота.
  20. 20. Способ по любому из пп.1-19, в котором на дополнительной стадии периндоприл, полученный на стадии (Ь), или его новые соли алкиламмония, полученные на стадии (а), перерабатывают в фармацевтически приемлемые лекарственные формы.
  21. 21. Соль трет-октиламмония и периндоприла.
  22. 22. Кристаллическая соль трет-октиламмония и периндоприла, которая характеризуется порошковой рентгенограммой со следующими характеристическими углами 2Θ:
    Угол 20 (°)
    Относительная интенсивность
    5,76
    7,34
    9,68
    13,95
    14,38
    14,75
    15,35
    16,52
    17,30
    19,44
    19,99 20,80 22,22 22,72 23,98 26,40 26,87
    61,42
    17.79
    50.79
    18,85
  23. 23,78
    100,00
    43,69
    73,52
    17,44
    41,22
    34,35
    57.66
    33,41
    54.67
    34,82
    45,04
    19,08
    23. Кристаллическая соль трет-октиламмония и периндоприла, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, как показано на фиг. 3.
  24. 24. Способ получения соли трет-октиламмония и периндоприла, включающий следующие стадии:
    (а1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе, или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды, (а2) добавление трет-октиламина, (а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40°С и (а4) отделение полученного осадка.
  25. 25. Соль неопентиламмония и периндоприла.
  26. 26. Способ получения соли неопентиламмония и периндоприла, включающий следующие стадии: (а1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе, или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды, (а2) добавление неопентиламина, (а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40°С и (а4) отделение полученного осадка.
  27. 27. Способ получения эрбумина периндоприла, включающий способ получения кристаллического периндоприла по любому из пп.1-19.
  28. 28. Применение соли трет-октиламмония и периндоприла или соли неопентиламмония и периндоприла для получения эрбумина периндоприла.
  29. 29. Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования при лечении сердечнососудистых заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического
    - 9 013018 периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами.
  30. 30. Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования при лечении сердечнососудистых заболеваний, включающая комплексы включения соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами.
  31. 31. Применение соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
EA200800200A 2005-07-25 2006-07-24 Способ получения кристаллического периндоприла EA013018B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200500214 2005-07-25
PCT/EP2006/007258 WO2007017087A1 (en) 2005-07-25 2006-07-24 Process for the preparation of crystalline perindopril

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800200A1 EA200800200A1 (ru) 2008-06-30
EA013018B1 true EA013018B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=37451139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800200A EA013018B1 (ru) 2005-07-25 2006-07-24 Способ получения кристаллического периндоприла

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7923570B2 (ru)
EP (1) EP1910287B1 (ru)
JP (1) JP4972643B2 (ru)
CN (1) CN101228126B (ru)
AT (1) ATE549315T1 (ru)
AU (1) AU2006278866B2 (ru)
BR (1) BRPI0613976A2 (ru)
CA (1) CA2615691C (ru)
EA (1) EA013018B1 (ru)
MX (1) MX2008001151A (ru)
SI (1) SI1910287T1 (ru)
UA (1) UA92752C2 (ru)
WO (1) WO2007017087A1 (ru)
ZA (1) ZA200800138B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090099370A1 (en) * 2005-08-12 2009-04-16 Sandoz Ag Crystalline Form of Perindopril Erbumine
EA014773B1 (ru) * 2005-08-12 2011-02-28 Лек Фармасьютиклз Д.Д. Способ получения эрбумина периндоприла
SI22543A (sl) * 2007-06-27 2008-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove soli perindoprila
GB0910692D0 (en) 2009-06-20 2009-08-05 Teva Pharma Compound
CN111116709B (zh) * 2019-12-31 2022-06-24 北京鑫开元医药科技有限公司 一种培哚普利制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005019173A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-03 Hetero Drugs Limited Process for pure perindopril tert-butylamine salt
WO2005068425A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-28 Lek Pharmaceuticals D.D. New crystalline form of perindopril

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
US20020107230A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
GB2395195A (en) * 2002-11-18 2004-05-19 Cipla Ltd Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005019173A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-03 Hetero Drugs Limited Process for pure perindopril tert-butylamine salt
WO2005068425A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-28 Lek Pharmaceuticals D.D. New crystalline form of perindopril

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VINCENT M. ET AL.: "SYNTHESIS AND ACE INHIBITORY ACTIVITY OF THE STEREOISOMERS OF PERINDOPRIL (S 9490) AND PERINDOPRILATE (S 9780)" DRUG DESIGN AND DISCOVERY, HARWOOD ACADEMIC PUBLISHERS GMBH, vol. 9, no. 1, 1992, pages 11-28, XP000885876 ISSN: 1055-9612 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20080306135A1 (en) 2008-12-11
JP4972643B2 (ja) 2012-07-11
CN101228126A (zh) 2008-07-23
CA2615691C (en) 2015-11-10
AU2006278866A1 (en) 2007-02-15
CN101228126B (zh) 2011-10-19
JP2009502833A (ja) 2009-01-29
MX2008001151A (es) 2008-03-13
UA92752C2 (ru) 2010-12-10
EP1910287A1 (en) 2008-04-16
CA2615691A1 (en) 2007-02-15
BRPI0613976A2 (pt) 2011-02-22
ATE549315T1 (de) 2012-03-15
US7923570B2 (en) 2011-04-12
AU2006278866B2 (en) 2012-03-15
SI1910287T1 (sl) 2012-09-28
EP1910287B1 (en) 2012-03-14
EA200800200A1 (ru) 2008-06-30
WO2007017087A1 (en) 2007-02-15
ZA200800138B (en) 2009-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6600047B2 (en) Process for making amlodipine maleate
JP3493341B2 (ja) ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形
TWI518072B (zh) 塔適那偉（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）硫酸氫鹽之製法及其新穎的形式
EA013018B1 (ru) Способ получения кристаллического периндоприла
EA029079B1 (ru) Способ получения фармацевтических промежуточных соединений высокой чистоты
US20090099370A1 (en) Crystalline Form of Perindopril Erbumine
HU229189B1 (hu) Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása
BG65022B1 (bg) Метод за получаване на калциева сол на зофеноприл
JP4923050B2 (ja) ペリンドプリルエルブミンの調製方法
US5637730A (en) Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril
EA012420B1 (ru) Улучшенный способ очистки периндоприла
US6521792B2 (en) Process for separating the diastereomeric bases of 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cylohexanol
EP1692118B1 (en) A process for the resolution of nefopam
WO2013162390A1 (en) Process for preparation of high purity n- [2- (diethylamine) ethyl] - 5 - formyl - 2, 4 - dimethyl - 1h - pyrrole - 3 - carboxyamide
CA2843773C (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法
EP1070083A1 (fr) Formes cristallines du 1s-[1alpha(2s*,3r*),9alpha]-6,10-dioxo-n- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-isoquinolyl)carbonyl]- amino]octahydro-6h-piridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxamide
KR20100034465A (ko) 불순한 비결정성 프라바스타틴 나트륨염을 정제하여 결정성프라바스타틴 나트륨염을 제조하는 방법
JPS61178954A (ja) α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―オキソ―γ―フェニル酪酸エチルの製造法
NZ516627A (en) Process for the separation of the diastereomeric bases of 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU