JPH0474166A - 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、ａ−１−（ｐ−クロルフェニル）１−（２−
ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパン（以下、〃−
クロルフェニラミンと称する）から光学分割法により光
学活性１−（ｐクロルフェニル）−１−（２−ピリジル
）−３−ジメチルアミノプロパン（以下、クロルフェニ
ラミンと称する）を製造する方法に関する。

ｄ−クロルフェニラミンは、優れた抗ヒスタミン作用を
有し、現在医薬品として多量に使用されている。

〈従来の技術〉 従来知られている祿−クロルフェニラミンの光学分割法
としては、〃−フェニルコハク酸をブルシンやキニーネ
などの光学活性の天然塩基を用いて光学分割し、得られ
たｄ−フェニルコハク酸を用いてｄ−クロルフェニラミ
ンの光学分割を行う方法（米国特許第３０３０３７１号
明細書）およびＮ−トシル−Ｄ−アスパラギン酸を用い
て〃−クロルフェニラミンの光学分割を行う方法（特開
昭４８−３６１７７号公報）などがある。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、従来知られている前者の方法は光学分割
剤自体を光学分割しなくてはならないという点て工業的
に有利な方法とはいいかたい。また、後者の方法は２０
°Ｃにて３日間放置して塩を結晶化させな（ではならな
い点でやはり実用性に乏しい。

〈課題を解決するための手段〉 そこで、本発明者らはｄ−クロルフェニラミンを工業的
に実用化可能な方法で分割することを目的として鋭意検
討した。

その結果、この目的は特定の光学活性カルボン酸を分割
剤として用いて光学分割することにより達成されること
が判った。

すなわち、本発明は８−クロルフェニラミンを次式（Ｉ
） で示される光学活性カルボン酸（以下、ＰＴＣＰと称す
る）を分割剤として用いて光学分割することを特徴とす
る光学活性クロルフェニラミンの製造法である。

以下、本発明の構成を詳しく説明する。

本発明で分割剤として用いる光学活性カルホン酸は、光
学活性な乳酸の誘導体であり、そのＤ体およびＬ体のい
ずれも用いることかできる。

乳酸を誘導体とする際原料として用いる光学活性な乳酸
メチルエステルは、現在農薬の原料として広く使われて
おり安価に入手可能である。

乳酸の誘導体は、たとえば乳酸メチルエステルを溶媒に
溶かし、フェニルイソチオシアネートを加えて６０℃で
反応を行ったのち、水を加えてメチルエステルを加水分
解することにより高収率で得ることができる。もちろん
、これ以外の方法で製造したものであっても何ら問題な
い。

また、この分割剤は非常に安定な化合物であり分割回収
の際に分解、ラセミ化することはない。

すなわち、本発明で用いる分割剤は安価に工業的に入手
可能な化合物である。

本発明において、原料として用いられる濯クロルフェニ
ラミンは、ｄ−クロルフェニラミンと！−クロルフェニ
ラミンとを等壷金むラセミ型混合物だけでなく、いずれ
か一方の光学異性体を等量以上に含む混合物をも包含す
る。

〃−クロルフェニラミンの光学分割は次の手順と条件で
行う。

まず、溶媒中で〃−クロルフェニラミンに対して１．０
〜３．０モル、好ましくは１．５〜２．５モルの光学活
性ＰＴＣＰを接触させてジアステレオマー塩をつくる。

ここで使用する溶媒としては、〃−クロルフェニラミン
とＰＴＣＰを溶解するとともに溶液中でこれらの化合物
を化学的に変質せしめることな（、かつ、ジアステレオ
マー塩を析出せしめるものであればよい。たとえば、エ
タノール、メタノールなどのアルコール類や酢酸メチル
、酢酸エチルなどのエステル類、メチルエチルケトン、
アセトンなどのケトン類などが使用できる。また、これ
らの溶媒は単独でも、また混合溶媒として使用すること
もできる。さらに、これらの溶媒は水との混合溶媒とし
て使用することもできる。

祿−クロルフェニラミンにＰＴＣＰを接触させる方法と
しては、前記溶媒中に〃−クロルフェニラミンを一挙に
加えてもよいし、順次加えてもよい。さらにあらかじめ
〃−クロルフェニラミンと分割剤とからつくった塩を形
成したのち、該溶媒中に溶解させてもよい。

次に、かくして得られたジアステレオマー塩を含む溶液
を冷却および／あるいは濃縮する。

すると、難溶性のジアステレオマー塩か溶液から晶析し
てくる。

難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析出させる際の
温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であればよ
く、目的に応じて適宜法められるが、通常は０℃から１
００℃の範囲で十分である。

難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾過、遠心分離
などの通常の固液分離法によって容易に分離することか
できる。

一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの母
液を冷却および７／あるいは濃縮し、易溶性のジアステ
レオマー塩を析出せしめたのち、これを分離することも
できる。

かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法で
分解することによって、ｄ−クロルフェニラミンまたは
ｌ−クロルフェニラミンと分割剤を分離・採取すること
ができる。

ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえば
水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法などが適
用できる。たとえばジアステレオマー塩を水中に溶解ま
たは分散させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸を添加すると
水に難溶性の光学活性カルボン酸が析出し、ｄ−クロル
フェニラミンまたは！−クロルフェニラミンの鉱酸塩が
水中に溶解する。

通常の手段で分割剤を固液分離したのち、母液を濃縮・
晶析すればｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロルフ
ェニラミン鉱酸塩が得られる。さらに、得られた鉱酸塩
を水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液に加え、トル
エン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出したのち、濃
縮・蒸留すれはｄ−クロルフェニラミンまたは！−クロ
ルフェニラミンか得られる。

本発明で分割剤として用いるＰＴＣＰは難溶性であり、
ジアステレオマー塩溶液から高収率で回収することがで
き、しかも回収の過程で分解、ラセミ化することはない
。

つまりこの分割剤は光学活性が保持されているので再使
用して光学分割を行うことかできる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

なお、実施例中クロルフェニラミンの光学純度（％ｅｅ
）は以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　
Ｌ　Ｃ）により分析を行った。

カラム・ＣＨＴＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ （ダイセル） 移動層：ｎ−へキサン・イソプロパツール・ジエチルア
ミン混液 （９７，５：　２．５　：　０．０２５）流　　　量：
　１．　Ｏｍｌ　／　ｍｉｎ検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 保持時間：４体−ＬＬ３ｍｉｎ １体−１３，４ｍ１ｎ 実施例Ｉ Ｊ−クロルフェニラミン２７．４ｇ（０，１モル）Ｄ−
ＰＴＣＰ４５ｇ　（０，２モル）およびメタノール３０
０　ｍｌをフラスコに仕込み、約５０℃で３０分間加温
して溶解した。これを室温まで除冷し、ｄ−クロルフェ
ニラミンとＤ−ＰＴＣＰのジアステレオマー塩結晶の数
片を添加し、室温で３０分間撹拌したのち析出した結晶
を濾別し、ｄ−クロルフェニラミンのＤ−ＰＴＣＰ塩の
白色結晶１１．３ｇを得た。

この結晶をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１に懸
濁し、ｄ−クロルフェニラミンをトルエン２００　ｍｌ
で抽出した。このトルエン溶液ヲ水洗したのち濃縮、蒸
留して、淡黄色油状のｄ−クロルフエニラミン４．２ｇ
を得た。用いたｄ−クロルフエニラミン量に対して収率
は３０．７％、ＨＰ　Ｌ　Ｃによる分析の結果、光学純
度は９４％ｅｅであった。

一方、抽出母液には濃硫酸を加え強酸性にして約１時間
撹拌したのちが過し、結晶を水洗して乾燥し、６．７ｇ
のＩ）−ＰＴＣＰを得た。（回収率９６％） 〈発明の効果〉 （１）本発明で使用する分割剤は安価な原料がら高収率
で得られるため、工業的に給供可能な化合物である。

（２）本発明で使用する分割剤は化学的に非常に安定な
ため、ジアステレオマー塩溶液がら極めて高収率でラセ
ミ化することなく回収することができるため、分割剤の
再使用が可能である。

（３）本発明方法は収率および光学純度においても従来
方法と何ら標色がなく優れている。

（４）シたがって、本発明によれば工業的に実用化可能
な光学活性クロルフェニラミンの製造方法が提供できる
。

特許出願大東し株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｄｌ−１−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２−ピリジ
   ル）−３−ジメチルアミノプロパンを次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） で示される光学活性カルボン酸を分割剤として用いて光
   学分割することを特徴とする光学活性１−（ｐ−クロル
   フェニル）−１−（２−ピリジル）−３−ジメチルアミ
   ノプロパンの製造法。