JP2018016568A - S−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの製造方法、及び該化合物を用いた(1s)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル及びその塩の製造方法 - Google Patents
S−4−[4−(ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル]−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリルの製造方法、及び該化合物を用いた(1s)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル及びその塩の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[1]
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル酒石酸塩から、塩基の存在下、該酒石酸塩の遊離体である(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを製造する方法であって、
芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる少なくとも1つの難水溶性有機溶媒と水とを含む溶媒中で反応することを特徴とする方法。
[2]
前記塩基が無機塩基であることを特徴とする[1]に記載の方法。
[3]
前記芳香族炭化水素がトルエンであることを特徴とする[1]又は[2]に記載の方法。
[4]
前記ハロゲン化炭化水素がクロロホルムであることを特徴とする[1]又は[2]に記載の方法。
[5]
[1]〜[4]のいずれか1項に記載の方法によってS-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを製造した後、得られた該化合物を用いて(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩を製造する方法。
本願発明における酒石酸塩(4)は、下記の合成経路により製造することができる。
酒石酸塩(4)を塩基と反応させることにより遊離体(5)を得ることができる。本発明にかかる酒石酸塩(4)の遊離体(5)の製造方法は、少なくとも芳香族炭化水素及び/又はハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる少なくとも1つの難水溶性有機溶媒と水とを含む溶媒中で、塩基の存在下、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル酒石酸塩(4)から、該酒石酸塩の遊離体である(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル(5)を得ることを特徴とする。
本発明にかかる酒石酸塩(4)の遊離体(5)の製造方法によって得られた遊離体(5)よりエスシタロプラム及びその塩を製造することで、光学純度と化学純度が共に極めて高いエスシタロプラム及びその塩を製造することができる。
本願発明にかかる前記酒石酸塩(4)、及び遊離体(5)、並びにエスシタロプラム蓚酸塩(7)の化学純度、及び光学純度の測定は、HPLC法を用いて以下の条件で行った。
酒石酸塩(4)、及び遊離体(5)の純度・特定不純物、並びにエスシタロプラム蓚酸塩(7)の測定は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。HPLC測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、純度とは、得られたクロマトグラムにおける対象物質のピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるHPLC分析における酒石酸塩(4)、及び遊離体(5)の保持時間は22.2分付近である。また、特定不純物(i)の保持時間は40.1分付近であり、特定不純物(ii)の保持時間は41.7分付近、エスシタロプラム蓚酸塩(7)の保持時間は35.1分付近である。
装置:ウォーターズ社製2695
検出器:紫外吸光光度計(ウォーターズ社製2489)
検出波長:237nm
カラム:内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの
移動相A:アセトニトリル/緩衝液=10/90
移動相B:アセトニトリル/緩衝液=65/35
緩衝液:リン酸二水素カリウム3.4gを水1000mLに溶かし、リン酸を加えてpH3.0に調製する。
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
注入量:20μL
サンプル濃度:0.5mg/mL
酒石酸塩(4)、及び遊離体(5)の光学純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。HPLC測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、酒石酸塩(4)、及び遊離体(5)の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおける酒石酸塩(4)、及び遊離体(5)のピーク面積値の、S体とR体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるHPLC分析における酒石酸塩(4)、及び遊離体(5)の保持時間は34.1分付近である。またR体の酒石酸塩の保持時間は37.5分付近である。
装置:ウォーターズ社製2695
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検出波長:240nm
カラム:CHIRALCEL OD−H(内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmのセルロース誘導体をコーティングしたシリカゲルが充填されたもの)
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流速:0.7mL/min
カラム温度:30℃付近の一定温度
注入量:10μL
サンプル濃度:2.0mg/mL
エスシタロプラム蓚酸塩(7)の光学純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。HPLC測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、エスシタロプラム蓚酸塩(7)の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおけるエスシタロプラム蓚酸塩(7)のピーク面積値の、S体とR体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるHPLC分析におけるエスシタロプラム蓚酸塩(7)の保持時間は19.3分付近である。また、R体のシタロプラムの保持時間は25.3分付近である。
装置:ウォーターズ社製2695
検出器:紫外吸光光度計(ウォーターズ社製2489)
検出波長:240nm
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmのオボムコイド共有結合したアミノ化シリカゲルが充填されたもの
移動相:緩衝液/アセトニトリル=85/15
流速:0.6mL/min
カラム温度:30℃付近の一定温度
注入量:15μL
サンプル濃度:0.125mg/mL
温度計、撹拌羽をとりつけた2000mLの4口フラスコにラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル(3a)200g、イソプピルアルコール800mLを加え、35℃で撹拌溶解した。また、温度計、撹拌羽をとりつけた1000mLの4口フラスコに(+)-ジ-(p-トルオイル)88g、イソプピルアルコール700mLを加え、25℃で撹拌溶解した。溶解確認後、(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸の溶液を2000mLの4口フラスコに加え、遊離体(3a)を酒石酸塩化させて析出させ、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩(4)80gを得た(収率25.6%、化学純度:99.787%、不純物1:0.030%、不純物2:0.034%、光学純度:95.94%)。
前記酒石酸塩(4)を、溶媒及び溶媒量を用いて晶析し、冷却して晶析体を得た。
本発明における酒石酸塩(4)の晶析体を脱酒石酸して遊離体(5)とする遊離化反応を行い、本発明にかかる酒石酸塩(4)の遊離体(5)を得ることができる。前記遊離化反応について、実施例1〜6及び比較例1〜3を以下に示した。
<(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)の製造>
撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに、実施例1で取得した(酒石酸塩(4b)5.0g(9.3mmol、化学純度:99.196%、不純物1:0.388%、不純物2:0.137%、光学純度:99.96%)、トルエン25mL(酒石酸塩(4b)1質量部に対して5.0容量部)、精製水25mL(酒石酸塩(4b)1質量部に対して5.0容量部)、23%水酸化ナトリウム水溶液3.2g(18.7mmol、2.0当量)を加え、攪拌した。得られた混合液を25℃で30分攪拌し、酒石酸塩(4b)が溶解したのを目視により確認した。撹拌後、200mL分液ロートにより、有機層と水層を分離し有機層に精製水5.0mL(酒石酸塩(4b)1質量部に対して1.0質量部)を加えて水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)3.2g(9.3mmol、収率100%)を取得した。
溶媒と溶媒量、及び水の含有量を表1記載の条件とした以外は実施例1と同様にして(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)を得た。結果を表1に示す。
該遊離体(5)の閉環反応によりエスシタロプラム(6)を得ることができ、さらに、前記エスシタロプラムに酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩(7)とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)(5)からエスシタロプラム蓚酸塩(7)への製造例
得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)を撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに加え、トルエン24mL((1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)1質量部に対して8.5質量部)、トリエチルアミン1.8g(8.8mmol、1.1当量)を加え、5℃で30分撹拌した。撹拌後、塩化パラトルエンスルホニル1.7g(8.8mmol、1.1当量)を加え、5℃で1時間撹拌した。撹拌後、精製水5mL((1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)1質量部に対して2.0質量部)、25%アンモニア水1.4g(8.8mmol、1.1当量)を加え、25℃に加温し30分攪拌した。撹拌後、反応溶液を100mL分液ロートで有機層と水層に分液し、有機層を精製水5mL((1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体(5)1質量部に対して2.0質量部)で水洗した。水洗後、有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し、エスシタロプラム(6)2.3g(7.2mmol、収率89%)を取得した。
得られたエスシタロプラム(6)を撹拌翼、温度計を取り付けた100mLの三つ口フラスコに加え、アセトン18mL(エスシタロプラム(6)1質量部に対して7.9質量部)を加え、45℃で30分撹拌した。撹拌後、シュウ酸0.7g(7.9mmol、1.1当量)を加え、結晶の析出を確認した。結晶の析出確認後、25℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトン2.3mL(エスシタロプラム(6)1質量部に対して0.8質量部)により、濾別した結晶を2回洗浄した。得られた白色結晶を40℃で12時間減圧乾燥し、白色結晶としてエスシタロプラム(6)蓚酸塩(7)2.5g(6.1mmol)を得た(収率:85%、化学純度:99.900%、光学純度:99.95%)。
Claims (5)
- (1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル酒石酸塩から、塩基の存在下、該酒石酸塩の遊離体である(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを製造する方法であって、
芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる少なくとも1つの難水溶性有機溶媒と水とを含む溶媒中で反応することを特徴とする方法。 - 前記塩基が無機塩基であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記芳香族炭化水素がトルエンであることを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ハロゲン化水素がクロロホルムであることを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法によってS-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルを製造した後、得られた該化合物を用いて(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩を製造する方法。
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