BR112017008500B1

BR112017008500B1 - Métodos para produção de praziquantel, seus sais diastereoméricos, e seu uso

Info

Publication number: BR112017008500B1
Application number: BR112017008500-3A
Authority: BR
Inventors: David Maillard; Andreas Waechtler; Jeremy MAURIN; Ewgenij Wakaresko; Christian Jasper
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2014-11-21
Filing date: 2015-11-19
Publication date: 2021-04-13
Also published as: US9932337B2; IL252381B; CA2968436A1; JP6917892B2; EP3221296A1; IL252381A0; CN107001359B; WO2016078765A1; AU2015349033B2; JP2017536370A; EP3221296B1; ES2706314T3; BR112017008500A2; US20170320873A1; CN107001359A; AU2015349033A1; ZA201704197B

Abstract

a presente invenção refere-se a métodos para a produção de precursores de praziquantel enantiopuro ou enantioenriquecido e a métodos para a produção de praziquantel enantiopuro ou enantioenri-quecido compreendendo os métodos para a produção dos precursores de praziquantel. a presente invenção refere-se ainda a compostos ou intermediários úteis em tais métodos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a métodos para a produção dos precursores de Praziquantel enantiopuro ou enantioenriquecido e a métodos para a produção de Praziquantel enantiopuro ou enantioenriquecido compreendendo os métodos para a produção dos precursores de Praziquantel. A presente invenção se refere ainda a compostos ou intermediários úteis em tais métodos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] O anti-helmíntico Praziquantel foi registrado, aprovado e comercializado no início dos anos 80 do último século como um racemato. No entanto, a molécula ativa (eutômero) é o (R)- enantiômero (P. Andrews, H. Thomas, R. Pohlke, J. Seubert, Medical Research Reviews 3, 147(1983)).

[0003] O Praziquantel racêmico tem um gosto repugnantemente amargo. Isto leva a questões de aceitação - em particular no tratamento de crianças pequenas. O eutômero (R)-Praziquantel é considerado ter um gosto menos amargo do que o distômero (S)- Praziquantel (T. Meyer e outro (2009), PLoS Neg. Trop. Dis. 3(1):e357). Desta maneira, há um forte demanda quanto a um processo de fabricação eficiente em custo para (R)-Praziquantel enantiomericamente puro.

[0004] Muitos esforços foram feitos nas últimas décadas para desenvolver um processo de fabricação para (R)-Praziquantel ou seus análogos. Esses processos podem ser divididos em dois grupos, primeiro vias de síntese enantiosseletiva e segundo métodos usando um processo racêmico em combinação com uma resolução quiral. Até agora, alguns processos enantiosseletivos foram relatados, mas todos eles são trabalhosos e caros.

[0005] Woelfle e outros descrevem uma resolução quiral do precursor de Praziquantel Praziquanamina (1,2,3,6,7,11b-Hexa-hidro- pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona pelo ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico (Resolution of Praziquantel, M. Woelfle, J.P. Seerden, J. de Gooijer, Krees Pouwer, P. Olliaro, M.H. Todd, (2011) PLoS Negl. Trop. Dis. 5(9):e1260.doi:10.1371/jornal.pntd.000260). Esta resolução obtém rendimentos muito baixos devido ao fato que duas etapas de cristalização são necessárias para atingir pureza óptica suficientemente alta. Um outro problema associado com este procedimento é a reciclagem trabalhosa e de demorada de (S)- Praziquanamina que poderia ser feita usando a sequência: acilação, desidrogenação oxidativa, hidrogenação e finalmente desacilação. Além disso, a reciclagem de ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico causa problemas porque ela é propensa à saponificação e transesterificação. Ambos os aspectos são particularmente difíceis em escala de produção.

[0006] Alberto Cedillo Cruz e outros, Tetrahedron: Asymmetry (2014), 25(2), 133-140 descrevem uma separação cromatográfica dos diastereômeros Naproxeno-(R)/(S)-Praziquanamida, ((11bS)- e (11bR)- [(2S)-2-(6-Metóxi-2-naftalenil)-1-oxopropil]-1,2,3,6,7,11b-hexa- hidro-2-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona que são sintetizados a partir de cloreto do ácido (S)-Naproxeno e Praziquanamina racêmica, em uma fase aquiral. A fim de obter a (R)-Praziquanamina, a ligação covalente em (11bR)-[(2S)-2-(6-Metóxi-2-naftalenill)-1-oxopropil]- 1,2,3,6,7,11b-hexa-hidro-2-4H-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona deve ser clivada sob condições drásticas (ácido fosfórico 85%, 150°C). Este processo é trabalho e não econômico. Ainda, não há nenhuma reciclagem eficiente da (S)-Praziquanamina.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0007] É um objetivo da presente invenção prover um método eficiente para a resolução quiral de um precursor de Praziquantel racêmico (em particular Praziquanamina e N-{[(1R)-1,2,3,4,tetra-hidro- 1-isoquinolin-1-il]metil}acetamida (na Praziquanacetamida que segue)), que funciona confiavelmente mesmo em grande escala e que pode ser utilizado em um método para a produção de (R)-Praziquantel enantiopuro e enantioenriquecido.

[0008] Este objetivo foi surpreendentemente alcançado através de um método para a produção de (R)-Praziquanamina enantiopura ou enantiomericamente enriquecida compreendendo a etapa que segue: • Resolução quiral de uma mistura de enantiômeros (S)-(I) e (R)-(I) de uma Praziquanamina,

(S)-(|) (R)-(I)

[0009] através da precipitação de um sal diastereomérico formado por um ou mais enantiômeros (S)-(I) ou (R)-(I) com um ácido 2-aril- propiônico quiral enantiopuro ou enantioenriquecido contendo pelo menos 14 átomos de C.

[00010] A resolução quiral de uma mistura dos enantiômeros (S)-(I) e (R)-(I) do precursor de Praziquantel bem conhecido Praziquanamina ([4-oxo-1,2,3,6,7,1-lb-hexa-hidro-4H-pirazino[2,l-a]isoquinolina]) (I) de acordo com a invenção provê um procedimento simples e eficiente que pode ser integrado a processos existentes para Praziquantel racêmico. Isto permite a preparação de (R)-Praziquantel através de uma adaptação apropriada de processos existentes para Praziquantel racêmico. Esses processos existentes (por exemplo, o processo Shin- Poong ou o processo Merck original) são bem estabelecidos e altamente otimizados mesmo em grande escala. A (R)- Praziquanamina enantiopura ou enantiomericamente enriquecida obtida através do método de acordo com a invenção pode ser usada para obter (R)-Praziquantel enantiopuro ou enantiomericamente enriquecido em grandes quantidades.

[00011] O objetivo da invenção foi alcançado também através de um método para a produção de [(1R)-1,2,3,4,tetra-hidro-1-isoquinolin- 1-il]metanamina ((R)-Praziquandiamina N-substituída), compreendendo a etapa que segue: • Resolução quiral de uma mistura de enantiômeros (S)-(II) e (R)-(II) de Praziquandiamina N-substituída

[00012] através da precipitação de um sal diastereomérico formado por um dos enantiômeros (S)-(II) ou (R)-(II) com um ácido 2-aril- propiônico enantiopuro ou enantioenriquecido contendo pelo menos 14 átomos de C, onde R2 significa terc-butiloxicarbonila, benzoíla, ciclo- hexanoíla ou acetila, preferivelmente acetila (-(C=O)-CH3).

[00013] De acordo com as estruturas químicas mostradas acima, no contexto da presente invenção, o termo “(R)-Praziquandiamina)” se refere a 1,2,3,4-tetra-hidro-1-isoquinolin-1-il]metanamina e o termo “(R)-Praziquandiamina N-substituída)” se refere a derivados de 1,2,3,4-tetra-hidro-1-isoquinolin-1-il]metanamina, que carrega um substituinte R2 no átomo de nitrogênio exocíclico.

[00014] Praziquandiamina é também um precursor conhecido para a síntese de Praziquantel. Desta maneira, de acordo com o que é descrito acima para Praziquanamina, o método para a produção de (R)-Praziquandiamina N-substituída enantiopura ou enantiomericamente enriquecida também provê um procedimento simples e eficiente que pode ser implementado em um dos processos em grande escala bem estabelecidos e altamente otimizados para a síntese de Praziquantel racêmico. Não obstante, toda a (R)- Praziquandiamina N-substituída enantiopura ou enantiomericamente enriquecida obtida através do método de acordo com a invenção pode ser usada para obter (R)-Praziquantel enantiopura ou enantiomericamente enriquecida em grandes quantidades.

[00015] Para o propósito da presente invenção o termo “mistura dos enantiômeros” inclui misturas racêmicas onde a razão enantiomérica é 50:50 bem como misturas enantioenriquecidas (enantiomericamente enriquecidas). O termo “enantiopuro” significa que um enantiômero está presente em uma pureza óptica >95%ee, preferivelmente >98%ee. Desta maneira, o termo “enantioenriquecido” (enantiomericamente enriquecido) se refere aqui a uma mistura dos dois enantiômeros, onde a razão enantiomérica é maior do que 50:50, mas menos do que 97,5:2,5.

[00016] De acordo com a invenção, o ácido 2-aril-propiônico quiral enantiopuro ou enantioenriquecido contém pelo menos 14 átomos de C, preferivelmente entre 14 e 20 átomos de C e ainda mais preferivelmente entre 14 e 16 átomos de C. Para o propósito da presente invenção “arila” se refere a um resíduo compreendendo pelo menos um sistema de hidrocarboneto aromático tendo 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono formando a estrutura de núcleo do sistema. Desta maneira, “arila” inclui resíduos monocíclicos compreendendo 6 átomos de carbono formando a estrutura de núcleo, isto é, uma porção fenila bem como resíduos bicíclicos compreendendo 10 átomos de carbono formando a estrutura de núcleo, por exemplo, uma porção naftila ou azulenila. Os resíduos monocíclicos ou bicíclicos são não substituídos ou substituídos com substituintes adicionais tais como, em particular, metila, metóxi, F, Cl, CF3, benzoíla ou similar. Desta maneira, ácido 2- (6-metóxi-naftalen-2-il)-propiônico ou ácido 2-(3-benzoilfenil)propiônico são exemplos específicos de ácidos 2-aril-propiônicos quirais, enantiopuros, contendo pelo menos 14 átomos de C. Ácido (S)-2-(6- metóxi-naftalen-2-il)propiônico, que é o API (Ingrediente Farmacêutico Ativo) Naproxeno, será referido como (S)-Naproxeno, enquanto seu enantiômero ácido (R)-2-(6-metóxi-naftalen-2-il)-propiônico será referido como (R)-Naproxeno. Desta maneira, o (S)-enantiômero de ácido 2-(benzoilfenil)propiônico será referido como (S)-Cetoprofeno, enquanto seu ácido (R)-enantiômero será referido como (R)- Cetoprofeno.

[00017] A precipitação do sal diastereomérico (formado pelo uso ou do precursor de Praziquantel Praziquanamina ou precursor de Praziquantel N-substituído Praziquandiamina) a partir de um solvente ou uma mistura de solvente apropriado pode ser realizada em temperaturas diferentes. Esfriamento pode ser usado para facilitar a formação de sal. Com relação a isso, solventes ou misturas de solventes apropriados são solventes hidroxílicos tais como álcoois e água ou solventes não hidroxílicos polares tais como acetonitrila, acetona, acetato de etila e misturas dos mesmos. Em modalidades muito específicas, misturas de 2-propanol e água são usadas.

[00018] Subsequente à sua precipitação, o sal diastereomérico é separado e o precursor de (R)-Praziquantel enantiopuro ou enantiomericamente enriquecido ((R)-Praziquanamina ou (R)- Praziquandiamina N-substituída) é isolado. Desta maneira, uma modalidade importante da presente invenção inclui um método que compreende ainda as etapas que seguem: • Separação do sal diastereomérico; • Isolamento de (R)-Praziquanamina.

[00019] Ainda, uma outra modalidade importante inclui um método que compreende ainda as etapas que seguem: • Separação do sal diastereomérico; • Isolamento de (R)-Praziquandiamina N-substituída (preferivelmente (R)-Praziquanacetamida).

[00020] De acordo com a invenção, o sal diastereomérico precipitado é preferivelmente separado através de separação líquido/sólido simples.

[00021] Para o isolamento subsequente do precursor de (R)- Praziquantel ((R)-Praziquanamina e (R)-Praziquandiamina N- substituída tal como em particular (R)-Praziquanacetamida), procedimentos do estado da técnica para separar os dois componentes de um sal de amônio orgânico podem ser usados, tal como em particular métodos que envolvem o tratamento do sal com base alcalina aquosa na presença de um solvente orgânico. Neste caso, a amina orgânica é extraída na fase orgânica enquanto o ácido orgânico é mantido na fase aquosa como sal alcalino. Em outras modalidades, o sal diastereomérico derivado ou de (R)- Praziquanamina ou da (R)-Praziquandiamina N-substituída tal como em particular (R)-Praziquanacetamida é tratado com ácido mineral aquoso e o ácido orgânico é extraído pelo solvente orgânico, enquanto o sal de ácido mineral de amônio orgânico é mantido em solução aquosa. A amina orgânica derivada do precursor de (R)-Praziquantel pode ser isolada da solução aquosa através de tratamento com uma solução alcalina aquosa e subsequente extração da amina orgânica em uma fase orgânica. No caso de (R)-Praziquanamina ser usada como um precursor de (R)-Praziquantel, uma outra possibilidade é transformar a amina orgânica de sua solução de sal de amônio aquosa diretamente (sem isolamento anterior) na ciclo-hexil carboxamida correspondente usando um sistema de duas fases (aquoso/orgânico), que é formado através da adição de solvente tal como diclorometano, tolueno, metil-THF, THF e outros. O valor do pH é ajustado para acima de pH 8 através de uma base aquosa tal como NaOH, KOH ou outros. Então o reagente orgânico (por exemplo, um cloreto de ácido orgânico, preferivelmente cloreto de ácido ciclo-hexanocarboxílico) é adicionado em forma pura ou dissolvida em um solvente orgânico tais como aqueles mencionados acima enquanto o pH é mantido acima de 8 através da adição simultânea de base aquosa. No caso de (R)- Praziquanacetamida ser usada, o grupo amida é facilmente clivado para obter (R)-Praziquanamina através do tratamento com HCl aquoso, que é descrito na literatura por Rupe e Frey em Helv. Chim. Acta (1939), 22, 673 para a benzamida racêmica bem como o isolamento de 1,2,3,4-tetra-hidro-1-isoquinolinometanamina racêmica pura. Acilação seletiva de (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- isoquinolinometanamina no nitrogênio exocíclico foi mostrada por Z. Czarnocki e outros (Tetrahedron Asymmetry 17 (2006)1415).

[00022] Nesses casos, onde a solubilidade em água do ácido 2-aril- propiônico quiral, enantiopuro, é pobre, é também possível acidificar a mistura de reação contendo o sal diastereomérico com ácido aquoso (preferivelmente um ácido inorgânico ou um ácido sulfônico orgânico ou ácido trifluoracético ou uma mistura de qualquer um dos acima) para obter desintegração do sal diastereomérico, com o que a (R)- Praziquanamina e (R)-N-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1-isoquinolinil)metil]- carboxamida (preferivelmente (R)-Praziquanacetamida) é mantida em solução como sal de amônio, enquanto o ácido 2-aril-propiônico quiral, enantiopuro, livre, precipita e é filtrado. Desta maneira, (R)- Praziquanamina e R-N-[(1,2,3,4-tetra-hidro-1-isoquinolinil)metil]- carboxamida (tal como em particular (R)-Praziquanacetamida) podem ser separadas do ácido quiral através de separação líquida/sólida. Em modalidades muito específicas, o ácido solúvel em água, que é usado para acidificar a mistura de reação, é selecionado de um grupo consistindo em HCl, HBr, Hl, H2SO4, HNO3, H3PO4, ácido metanossulfônico, ácido trifluormetano sulfônico, ácido tolueno sulfônico e misturas dos mesmos em todas as proporções.

[00023] Uma outra modalidade específica da invenção compreende métodos onde o ácido 2-aril-propiônico usado como ácido quiral para separação do precursor de Praziquantel racêmico (Praziquanamina ou Praziquandiamina N-substituída) é (S)-Naproxeno [ácido (S)-2-(6- metóxi-naftalen-2-il)-propiônico] ou (S)-Cetoprofeno. O uso desses ácidos quirais é particularmente vantajoso, porque ambos são API’s, que estão facilmente disponíveis em grandes quantidades e purezas altas.

[00024] Em adição a isso, foi mostrado que (S)-Naproxeno é facilmente separável dos precursores de Praziquantel aplicado de acordo com a presente invenção (isto é, (R)- ou (S)-Praziquanamina bem como (R)- ou (S)-Praziquandiamina N-substituída), que é muito importante para reciclagem direta e eficiente do composto. Desta maneira, uma modalidade muito importante da invenção compreende método, onde o ácido 2-aril-propiônico é (S)-Naproxeno e o sal diastereomérico precipitado compreende (S)-Naproxeno e (R)- Praziquanamina (R)-(I). Em modalidades específicas este sal tem uma estequiometria de X:1, onde X é um número real entre 1 e 3. Em modalidades importantes particulares, o sal diastereomérico é caracterizado por uma estequiometria de 2:1 [(S)-Naproxeno:(R)- Praziquanamina] como mostrado abaixo:

[00025] O sal 2:1 de [(S)-Naproxeno:(R)-Praziquanamina] pode ser separado em alto rendimento e alta seletividade a partir da (S)- Praziquanamina no licor-mãe, através de uma separação líquido/sólido simples, porque ele precipita de um solvente ou mistura de solvente apropriado sob esfriamento. Desta maneira, a precipitação pode ser realizada na mesma etapa de reação que a formação de sal). Solventes ou misturas de solventes apropriados são solventes hidroxílicos tais como álcoois e água ou solventes não hidroxílicos polares tais como acetonitrila, acetona, acetato de etila e misturas de qualquer um dos acima. Em modalidades específicas, misturas de 2- propanol e água são usadas.

[00026] Certamente o processo de separação descrito acima tem uma imagem de espelho quando (R)-Naproxeno é usado. Então, o sal 2:1 de [(R)-Naproxeno:(S)-Praziquanamina] precipita e (R)- Praziquanamina é mantida em solução para processamento adicional em (R)-Praziquantel. Este processo de espelho específico é, certamente, um outro aspecto da presente invenção. Um aspecto adicional poderia ser a separação de Naproxeno racêmico por R- Praziquanamina. No entanto, devido a considerações de qualidade e viabilidade em modalidades preferidas (R)-Praziquanamina do sal 2:1 de [(S)-Naproxeno:(R)-Praziquanamina] é processado adicionalmente em (R)-Praziquantel.

[00027] Em uma modalidade preferida particular, a separação do sal 2:1 de [(S)-Naproxeno:(R)-Praziquanamina] é realizada através de precipitação do sal a partir de uma mistura de solvente contendo 2- propanol e água (preferivelmente em uma razão entre 10:1 e 1:10 e mais preferivelmente em uma razão de 4:1 ou 3:2). O sólido precipitado (sal diastereomérico) é filtrado (lavagem opcional da torta de filtro, preferivelmente com 2-propanol esfriado ou uma mistura esfriada de 2-propanol/água, por exemplo, em uma razão de 4:1 ou 3:2). O enantiômero (S) (S)-(I) permanece no licor-mãe. O sal 2:1 de [(S)-Naproxeno: (R)-Praziquanamina] obtido após precipitação pode ser diretamente usado ou ele pode ser seco antes do processamento adicional.

[00028] Uma modalidade adicional da invenção compreende um método onde o ácido 2-aril-propiônico é (S)-Naproxeno, a Praziquandiamina N-substituída (R)-(II) é (R)-Praziquanacetamida ((R)-N[(1,2,3,4,-tetra-hidro-1-isoquinolinil)metil]-acetamida) e o sal diastereomérico precipitado compreende (S)-Naproxeno e (R)- Praziquanacetamida. Em modalidades específicas este sal tem uma estequiometria de X:1, onde X é um número real entre 1 e 3. Em modalidades importantes particulares, o sal diastereomérico é caracterizado por uma estequiometria de 1:1 [(S)-Naproxeno:(R)- Praziquanacetamida] como mostrado abaixo:

[00029] Em uma outra modalidade, o ácido 2-aril-propiônico é (S)- Cetoprofeno, a Praziquandiamina N-substituída de acordo com a fórmula (R)-(II) é (R)-Praziquanacetamida e o sal diastereomérico precipitado compreende (S)-Cetoprofeno e (R)-Praziquanacetamida. Em uma modalidade específica da invenção este sal tem uma estequiometria de X:1, onde X é um número real entre 1 e 3. Em modalidades importantes particulares, o sal diastereomérico é caracterizado por estequiometria de 1:1 [(S)-Cetoprofeno:(R)- Praziquanacetamida] como mostrado abaixo:

[00030] O sal de [(S)-Naproxeno:(R)-Praziquanacetamida] bem como [(S)-Cetoprofeno:(R)-Praziquanacetamida] podem ser separados em alto rendimento e alta seletividade a partir de (S)- Praziquanacetamida no licor-mãe através de uma separação líquido/sólido simples, porque ele precipita a partir de um solvente ou mistura de solvente apropriado sob esfriamento. Desta maneira, a precipitação pode ser realizada na mesma etapa de reação que a formação de sal. Solventes ou misturas de solvente apropriados são solventes hidroxílicos tais como álcoois e águas ou solventes não hidroxílicos polares tais como acetonitrila, acetona, acetato de etila e misturas dos mesmos. Preferidos são misturas de 2-propanol e água.

[00031] Certamente o processo de separação descrito acima tem também uma imagem de espelho, quando (R)-Naproxeno ou (R)- Cetoprofeno é usado. Então, o sal diastereomérico ([(R)- Naproxeno:(S)-Praziquanacetamida] e [(S)-Cetoprofeno:(R)- Praziquanacetamida], respectivamente, precipita e (R)- Praziquanacetamida é mantida em solução para processamento adicional em (R)-Praziquantel. Este processo de espelho específico é um outro aspecto da presente invenção. Não obstante, devido a considerações de qualidade e viabilidade em modalidades preferidas, (R)-Praziquanacetamida derivada do sal 1:1 de [(S)-Naproxeno:(R)- Praziquanacetamida] correspondente ou o sal 1:1 de [(S)- Naproxeno:(R)-Praziquanacetamida correspondente é processado adicionalmente em (R)-Praziquantel.

[00032] O isolamento subsequente do precursor de (R)- Praziquantel ((R)-Praziquanamina ou (R)-Praziquanacetamida N- substituída) a partir do sal pode ser obtido através de tratamento do sal diastereomérico com base alcalina aquosa na presença de um solvente orgânico. Neste caso a amina orgânica é extraída na fase orgânica enquanto o ácido orgânico é mantido na fase aquosa como sal alcalino. Este procedimento é aplicável para o isolamento do precursor de (R)-Praziquantel (por exemplo, (R)-Praziquanamina), embora a extração do precursor de (R)-Praziquantel (por exemplo, (R)- Praziquanamina) em uma fase orgânica (tal como diclorometano) seja tediosa e acompanhada de perda de rendimento.

[00033] O ácido livre de (S)-Naproxeno é quase insolúvel em água. Esta propriedade pode ser usada para isolamento do precursor de (R)- Praziquantel ((R)-Praziquanamina ou (R)-Praziquanacetamida). Desta maneira, modalidade muito importante compreende métodos onde o sal diastereomérico é o sal 2:1 de [(S)-Naproxeno: (R)- Praziquanamina] e onde o isolamento de (R)-Praziquanamina a partir de [(S)-Naproxeno:(R)-Praziquanamina] é realizado através de suspensão do sal em água e subsequente adição de um ácido solúvel em água. Em tais casos, o ácido solúvel em água é preferivelmente um ácido inorgânico ou um ácido sulfônico orgânico ou ácido trifluoracético ou uma mistura de qualquer um dos acima. Em pH aproximadamente 1, o sal desintegra e (R)-Praziquanamina é mantida em solução como sal de amônio, enquanto o ácido livre de (S)- Naproxeno precipita e é filtrado. Devido à solubilidade muito baixa do (S)-Naproxeno livre, este processo pode ser realizado em temperaturas diferentes, tal como em particular temperatura ambiente. O processo descrito permite reciclagem de (S)-Naproxeno em alta pureza com rendimentos muito bons sem nenhuma purificação adicional. Desta maneira, o método de acordo com a invenção provê um processo muito eficiente para reciclar e reusar (S)-Naproxeno. Este conceito é aplicável a sais consistindo em (S)-Naproxeno e (R)- Praziquanacetamida e a modalidade correspondente é um outro aspecto da presente invenção.

[00034] Desta maneira, um método específico de acordo com a invenção compreende as etapas que seguem: • Separação de sal 2:1 de [(S)-Naproxeno:(R)- Praziquanamina] através de separação líquido/sólido; • Isolamento de (R)-Praziquanamina a partir do sal 2:1 de [(S)-Naproxeno:(R)-Praziquanamina] através de acidificação da mistura de reação e (subsequente) separação de líquido/sólido.

[00035] E um outro método específico de acordo com a invenção compreende as etapas que seguem: • Separação de sal 1:1 de [(S)-Naproxeno:(R)- Praziquanacetamida através de separação líquido/sólido; • Isolamento de (R)-Praziquanacetamida a partir de sal 1:1 de [(S)-Naproxeno:(R)-Praziquanacetamida através de acidificação da mistura de reação e (subsequente) separação de líquido/sólido.

[00036] Um método específico adicional de acordo com a presente invenção compreende as etapas que seguem: • Separação de sal 1:1 de [(S)-Cetoprofeno:(R)- Praziquanacetamida através de separação de líquido/sólido; • Isolamento de (R)-Praziquanacetamida a partir de sal 1:1 de [(S)-Cetoprofeno:(R)-Praziquanacetamida através de acidificação da mistura de reação e (subsequente) separação de líquido/sólido.

[00037] Como acima descrito, em modalidades importantes particulares um ácido inorgânico ou ácido sulfônico orgânico ou ácido trifluoracético é usado para a acidificação e em modalidades muito específicas este ácido solúvel em água é selecionado de um grupo consistindo em HCl, HBr, Hl, H2SO4, HNO3, H3PO4, ácido metano sulfônico, ácido trifluormetano sulfônico, ácido tolueno sulfônico e misturas dos mesmos.

[00038] Não obstante, uma modalidade particular importante da presente invenção compreende um método onde • o ácido 2-aril-propiônico é (S)-Naproxeno e o sal diastereomérico precipitado compreende (S)-Naproxeno e (R)- Praziquanamina (R)-(I); • o sal diastereomérico é [(S)-Naproxeno:(R)- Praziquanamina], que tem uma estequiometria de X:1, onde X é um número real entre 1 e 3; • o método compreende ainda as etapas que seguem: • Separação do sal diastereomérico [(S)-Naproxeno: (R)- Praziquanamina] através de separação líquido/sólido; • Isolamento de (R)-Praziquanamina através de acidificação da mistura de reação e (subsequente) separação líquido/sólido.

[00039] Analogamente uma outra modalidade particular importante da presente invenção compreende um método onde • o ácido 2-aril-propiônico é (S)-Naproxeno ou (S)- Cetoprofeno, a (R)-Praziquandiamina N-substituída de acordo com a fórmula (R)-(II) é (R)-Praziquanacetamida; • o sal diastereomérico tem uma estequiometria de X:1, onde X é um número real entre 1 e 3; • o método compreende ainda as etapas que seguem: ■ Separação do sal diastereomérico através de separação líquido/sólido; ■ Isolamento de (R)-Praziquanacetamida (como solução de sal de amônio aquosa) através de acidificação da mistura de reação e (subsequente) separação de líquido/sólido.

[00040] A (R)-Praziquanamina isolada pode ser convertida em (R)- Praziquantel através de N-acilação usando um derivado reativo de ácido ciclo-hexanocarboxílico.

[00041] Desta maneira, um outro aspecto da invenção compreende métodos que combinam o método para a produção de (R)- Praziquanamina como acima descrito com a etapa que segue: ■ Reação da (R)-Praziquanamina com um derivado do ácido ciclo-hexanocarboxílico.

[00042] Em uma modalidade simples particular, o filtrado aquoso obtido após a precipitação de (S)-Naproxeno é diretamente ou após concentração a vácuo aplicado para a reação de N-acilação sem procedimentos de processamento anteriores tal como extração e/ou evaporação de solvente (parcial). Isto é particularmente vantajoso em caso da reação de N-acilação ser realizada em um sistema solvente bifásico, onde um solvente é água (preferivelmente sob condições Schotten-Baumann). Em tais casos o filtrado aquoso é preferivelmente misturado com um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano) para formar um sistema bifásico e o pH é ajustado para 5,6 ou acima usando uma base apropriada (por exemplo, uma solução aquosa de NaOH) antes da adição do derivado do ácido ciclo-hexilcarboxílico reativo. Todas as etapas subsequentes da reação de N-acilação podem ser realizadas de acordo com procedimentos conhecidos.

[00043] Em uma modalidade preferida particular da presente invenção, o derivado do ácido ciclo-hexanocarboxílico reativo usado na reação de N-acilação é cloreto do ácido ciclo-hexanocarboxílico, mas a reação também pode ser realizada usando outros derivados reativos tais como anidridos mistos ou métodos de formação de ligação amida apropriados, que são conhecidos de formação de ligação de peptídeo e descritos na literatura (por exemplo, Madeleine, M., Joullié e Kenneth, M., Lassen ARKIVOC 2010 (viii) 189-250).

[00044] Em modalidades onde o precursor de Praziquantel é uma (R)-Praziquandiamina N-substituída, onde R2 significa terc- Butiloxicarbonila, benzoíla ou acetila, a (R)-Praziquandiamina N- protegida isolada pode ser, por exemplo, convertida em (R)- Praziquantel através da sequência de reação que segue, onde as etapas de reação diferentes podem ser realizadas, por exemplo, em analogia aos procedimentos descritos por Rupe e Frey em Hev. Chim. Acta 1939, 22, 673 e Z. Carnocky e outros, Tetrahedron Asymmetry 17 (2006)1415:

[00045] Desta maneira, uma outra modalidade da presente invenção inclui um método para a produção de (R)-Praziquantel enantiopuro ou enantiomericamente enriquecido compreendendo um método como descrito acima e etapas que seguem: • Desproteção da (R)-Praziquandiamina N-substituída (R)- (II); • Reação da (R)-Praziquandiamina não protegida obtida em a) com um derivado do ácido ciclo-hexilcarboxílico reativo; • Ciclização da carboxamida obtida em b) com cloreto de cloroacetila.

[00046] Em uma modalidade muito particular o substituinte R2 da (R)-Praziquandiamina N-substituída (R)-(II) é um grupo acetila. Neste caso específico a sequência de reação é como segue (novamente, as etapas podem ser realizadas, por exemplo, em analogia aos procedimentos descritos por Rupe and Frey em Hev. Chim. Acta 1939, 22, 673 e Z. Carnocky e outros, Tetrahedron Asymmetry 17 (2006)1415):

[00047] Em modalidades onde R é ciclo-hexanoíla, não há nenhuma necessidade de realizar uma etapa de desproteção e a ciclização da carboxamida pode ser realizada imediatamente após o isolamento do derivado de Praziquandiamina.

[00048] Uma outra modalidade importante da invenção compreende métodos para a produção de (R)-Praziquantel enantiopuro ou enantiomericamente enriquecido que compreende ainda a etapa de: • Racemização de (S)-Praziquanamina ou derivados da mesma

[00049] A (S)-Praziquanamina pode ser obtida do licor-mãe após precipitação e separação do sal diastereomérico. A combinação da resolução quiral com a etapa de racemização provê um procedimento de reciclagem muito valioso, que seria realizado apenas uma vez dentro do processo de produção de acordo com a invenção ou várias vezes em uma fileira. A reciclagem da (S)-Praziquanamina indesejada reduz refugo e então melhora significantemente a eficiência total. O método de acordo com a invenção provê um processo simples e eficiente para a preparação de (R)-Praziquanamina enantiopura ou enantiomericamente enriquecida e então para (R)-Praziquantel, que pode ser integrado em processos de produção já existentes e bem estabelecidos de produção racêmica para aumentar a sua eficiência.

[00050] O método de acordo com a invenção inclui processos onde o material de partida é racemizado completamente ou parcialmente. Uma racemização parcial seria útil para manter reações colaterais baixas e tal procedimento pode ser ainda eficientemente usado, por exemplo, em procedimentos cíclicos, onde a sequência de racemização/resolução quiral é realizada várias vezes em uma fileira.

[00051] De acordo com a invenção, derivados de (S)- Praziquanamina incluem em particular derivados protegidos de nitrogênio particulares de acordo com a fórmula (S)-(I)-PG:

[00052] Onde

[00053] o grupo de proteção PG significa terc-butiloxicarbonila, benzoíla ou acetila, preferivelmente terc-butiloxicarbonila.

[00054] Desta maneira, um outro aspecto da invenção se refere a métodos compreendendo a etapa que segue: • Racemização de composto enantiomericamente puro ou enantiomericamente enriquecido de acordo com a fórmula (I’)

[00055] Onde

[00056] uma base é usada, e

[00057] R1 significa H, terc-butiloxicarbonila, benzoíla ou acetila,

[00058] preferivelmente H ou terc-butiloxicarbonila.

[00059] Novamente, este método de acordo com a invenção inclui processos onde o material de partida é racemizado completamente ou parcialmente. Uma racemização parcial seria útil para manter reações colaterais baixas e tal procedimento pode ainda ser eficientemente usado, por exemplo, em procedimentos cíclicos, onde a sequência de racemização/resolução quiral é realizada várias vezes em uma fileira. Em um processo para a produção de (R)-Praziquantel o procedimento de racemização pode ser usado para reciclar o (S)-enantiômero (S)-(I’) obtido após a resolução quiral a fim de aumentar a eficiente total.

[00060] Surpreendentemente, a requerente constatou que (R)- ou (S)-Praziquanamina enantiopura bem como Praziquanamina N- protegida enantiopura tal como (S)-(I)-PG racemizam através de tratamento com bases apropriadas sob condições apropriadas.

[00061] Bases diferentes seriam usadas para obter condições básicas apropriadas para a racemização do precursor de Praziquantel enantiomericamente puro ou enantiomericamente enriquecido de acordo com a fórmula (I’). No entanto, foi mostrado que uma seleção apropriada da base é um fator importante em vista de possíveis reações colaterais, que geralmente levam à decomposição do material de partida.

[00062] Uma modalidade muito importante da presente invenção compreende métodos, onde a base usada para a racemização do precursor de Praziquantel de acordo com a fórmula (I’) é um alcóxido alcalino terciário. Alcóxidos alcalinos terciários tais como terc- butóxidos alcalinos ou terc-pentóxidos alcalinos bem como seus homólogos superiores são reagentes padrão facilmente disponíveis, mas a maioria deles permite realização da reação de racemização com rendimento muito bom com um nível baixo de reações de decomposição indesejadas. Em uma modalidade vantajosa particular da invenção terc-butóxido de sódio ou preferivelmente potássio é usado para a racemização. Este reagente permite realização da racemização com notável rendimento dentro de um tempo de reação muito curto.

[00063] Em uma outra modalidade específica da presente invenção, a racemização do precursor de Praziquantel de acordo com a fórmula (I’) é realizada em um meio de reação aprótico dipolar. Em modalidades específicas o meio de reação aprótico dipolar é selecionado de um grupo consistindo em N-metil-2-pirrolidona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, metiltetra- hidrofurano (Metil-THF), dioxana e misturas dos mesmos em todas as proporções, preferivelmente o meio de reação é tetra-hidrofurano. Misturas adequadas incluem, por exemplo, misturas de tetra- hidrofurano e dimetilsulfóxido (em particular tetra-hidrofurano em combinação com 0,3 eq. a 1,0 eq. de dimetilsulfóxido), que seria útil para acelerar a reação de racemização. No entanto, mais preferivelmente o meio aprótico dipolar é tetra-hidrofurano sozinho. Foi notado que reações colaterais indesejadas podem ser reduzidas se a mistura de reação contiver apenas pouca ou nenhuma água.

[00064] Outros parâmetros que influenciam a reação de racemização são a estequiometria de base e a temperatura. Modalidades importantes da invenção compreendem métodos onde a quantidade de base usada no processo de racemização está na faixa entre 0,05 eq. a 1,5 eq., preferivelmente 0,3 eq. a 1,0 eq. e, sobretudo, preferivelmente 0,4 eq. a 0,8 eq. Ainda, a racemização do precursor de Praziquantel de acordo com a fórmula (I’) é preferivelmente realizada em uma temperatura na faixa entre -50° C e +40° C, preferivelmente entre -25° C e +30° C e - em particular no caso de R1 ser H - a temperatura é mais preferivelmente entre 0o C e 30° C.

[00065] Não obstante, uma modalidade muito específica da invenção se refere a um método para a racemização de compostos enantiomericamente puros ou enantiomericamente enriquecidos de acordo com a fórmula (I’) usando condições básicas

[00066] onde • R1 significa H, terc-butiloxicarbonila, benzoíla ou acetila, preferivelmente H ou terc-butiloxicarbonila; • a base é um alcóxido alcalino terciário, preferivelmente terc-butóxido de sódio ou potássio e ainda mais preferivelmente terc- butóxido de potássio; • o meio de reação aprótico dipolar é selecionado de um grupo consistindo em N-Metil-2-pirrolidona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano, dioxana e misturas dos mesmos em todas as proporções, preferivelmente o meio de reação é tetra-hidrofurano; • a quantidade de base usada para a racemização está na faixa entre 0,05 eq. a 1,5 eq., preferivelmente 0,3 eq. a 1,0 eq. e, sobretudo, preferivelmente 0,4 eq. a 0,8 eq.; • a racemização é realizada em uma temperatura na faixa entre -50o C e +40o C, preferivelmente entre -25o C e +30o C e - em particular em modalidades onde R1 é H - sobretudo preferivelmente entre 0o C e 30o C.

[00067] Nesta modalidade específica, o enantiômero usado na racemização seria particularmente a (S)-Praziquanamina. Como acima indicado, reações colaterais seriam reduzidas se a mistura de reação contiver apenas pouca ou nenhuma água. É preferido utilizar este processo de racemização específico para aperfeiçoar processos para a preparação de (R)-Praziquantel enantiopuro ou enantiomericamente enriquecido com base em resolução quiral de Praziquanamina através da transferência de (S)-Praziquanamina enantiopura ou enantiomericamente enriquecida para seu racemato (ou próximo da composição racêmica), que é então submetido a uma resolução quiral.

[00068] Um aspecto adicional da invenção se refere a um sal consistindo na (R)-Praziquanamina e no (S)-Naproxeno ou solvatos dos mesmos. Este sal é preferivelmente caracterizado por uma estequiometria de X:1 ((S)-Naproxeno:(R)-Praziquanamina), onde X é qualquer número real entre 1 e 3, mas preferivelmente X é 2 como mostrado abaixo:

[00069] Um outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de um sal consistindo em (R)-Praziquanamina e (S)-Naproxeno com uma estequiometria preferida de 2:1 ((S)-Naproxeno:(R)-Praziquanamina) ou solvatos dos mesmos em um método de acordo com a invenção como acima descrito.

[00070] Um outro aspecto da invenção se refere a um sal consistindo em derivado de (R)-Praziquanacetamida e (S)-Naproxeno ou (S)-Cetoprofeno e solvatos dos mesmos. Esses sais são preferivelmente caracterizados por uma estequiometria de X:, onde X é um número real entre 1 e 3, mas preferivelmente X é 1 como, por exemplo, mostrado abaixo (a) sal de (S)-Naproxeno e b) sal de (S)- Cetoprofeno);

[00071] Um outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de um sal consistindo em (R)-Praziquanacetamida e (S)-Naproxeno ou (R)-Praziquanacetamida e (S)-Cetoprofeno ou solvatos de qualquer um dos acima em um método de acordo com a invenção como acima descrito.

[00072] O termo “solvatos” significa formas de adição dos compostos da presente invenção com solventes, preferivelmente solventes farmaceuticamente aceitáveis que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm a tendência em aprisionar uma razão molar fixa de moléculas solventes no estado sólido cristalino, desta maneira formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, por exemplo, um mono- ou multi-hidrato. Se o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato, por exemplo, um metanolato ou etanolato. Se o solvente for um éter, o solvato formado é um eterato, por exemplo, eterato de dietila.

[00073] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos Esquemas e Exemplos que seguem, usando materiais apropriados e são exemplificados adicionalmente pelos exemplos específicos que seguem.

[00074] A invenção será ilustrada, mas não limitada, através de referência às modalidades específicas descritas nos exemplos que seguem. A menos que de outro modo indicado nos esquemas, as variáveis têm o mesmo significado que acima descrito.

[00075] Os materiais de partida para a preparação de compostos da presente invenção podem ser preparados através de métodos como descrito nos exemplos ou através de métodos conhecidos per ser, como descrito na literatura de química orgânica sintética e conhecido do versado na técnica ou podem ser obtidos comercialmente.

[00076] A menos que de outro modo especificado, todos os materiais de partida, exceto precursores de Praziquantel, tal como, por exemplo, rac-Praziquanamina, são obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificações adicionais. Os precursores de Praziquantel (por exemplo, Praziquanamina e Praziquandiamina) são intermediários em procedimentos conhecidos para a síntese de Praziquantel tal como em particular o processo Merck original bem como no processo Shin- Poong para rac-Praziquantel. A menos que de outro modo especificado, todas as temperaturas são expressas em oC e todas as reações são conduzidas em TA. SEÇÃO EXPERIMENTAL: ABREVIAÇÕES: ee excesso enantiomérico rac racêmico HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho J Constante de Acoplamento KOtBu terc-butóxido de potássio m Multipleto mL Mililitro pf MS Ponto de Fusão Espectrometria de Massa (S)-PZQ (R)-PZQ TA (S)-Praziquantel (R)-Praziquantel Temperatura Ambiente s Singleto t Tripleto THF Tetra-hidrofurano Exemplo 1: Preparação de (R)-Praziquanamina com base em Praziquanamina racêmica utilizando um processo cíclico

1.1: Resolução quiral de Praziquanamina racêmica através da formação de sal de (SJ-2-(6-Metóxi-naftalen-2-il)-propionato de (R)- Praziquanamônio (estequiometria 1:2)

[00077] 520 g (2,54 mol) de Praziquanamina racêmica (HPLC- pureza 98,8%) e 585 g (2,54 mol) de (S)-Naproxeno são aquecidos sob agitação em uma mistura de solvente feita de 2-propanol (4010 g) e água deionizada (1005 g) até 65° C até dissolução completa. A solução resultante é agitada e esfriada para -19° C enquanto precipitação de sal começa em cerca de 45° C. Quando a temperatura alvo é atingida, o precipitado é filtrado, a torta de filtro é lavada uma vez com 780 g de uma mistura solvente esfriada (-20° C) a partir de 2- propanol e água (4/1) e então duas vezes cada vez com 780 g de 2- propanol esfriado (-20° C). Após secagem (24 h a 50° C sob vácuo) 764,7 g (1,13 mol) de R-Praziquanamina/Sal de Naproxeno (R/SS) são obtidos como um sólido branco (88,7% de teoria) com um excesso enantiomérico relacionado à (R)-Praziquanamina de 98,6%.

[00078] Após evaporação do licor-mãe e porções de lavagem, um resíduo amarelo de 351,1 g é isolado contendo (S)-Naproxeno e (S)- Praziquanamina residual com um excesso enantiomérico relacionado à (S)-Praziquanamina de 70,2%. C40H42O7N2 (662,77 g.mol-1), p.f. 157-159°C 1H RMN(CD3OD): 6,14-6,19 (m, 6Harom), 5,87 (dt, J=8, 2Hz, 2Harom), 5,62-5,72 (m, 6Harom), 5,56 (ddd, J=8, 4, 2Hz, 2Harom), 3,31 (dd, J=8 ,4 Hz, 1H), 3,14-3,18 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,28 (dd, J=12, 8Hz, 2H), 2,23 (dd, J=8 ,4Hz, 1H), 1,98 (AB, J=18Hz, 2H), 1,77-1,79 (m, 4H), 1,21-1,38 (m, 4H), 0,01 (d, J=8 Hz, 6H), 13C RMN(CD3OD): 177,2 (s, 2CO2H), 167,5 (s, 1C=O), 157,6 (s, 2COMe), 136,2 (s, 2qCarom), 134,5 (s, 1qCarom), 133,7 (s, 2qCarom), 133,6 (s, 1qCarom), 129,0 (s, 2qCarom), 128,8 (s, 1Carom), 128,7 (s, 2Carom), 126,7 (s, 1Carom), 126,6 (s, 2Carom), 126,4 (s, 1Carom), 125,8 (s, 2Carom), 125,4 (s, 2Carom), 124,5 (s, 1Carom), 118,4 (s, 2Carom), 105,2 (s, 2Carom), 55,7 (s, 1CH), 54,3 (s, 2OCH3), 48,3 (s, 1CH2), 48,1 (s, 1CH2), 45,3 (s, 2CH), 38,8 (s, 1CH2), 28,2 (s, 1CH2), 17,6 (s, 2CH3).

[00079] Análise de XRD: Difractrômetro/Detector: SuperNova (Agilent), Detector de CCD Atlas; radiação: Cu Kα (1,5418 A), espelhos de raio-X; temperatura

[00080] -73,15° C (200 K); sistema de cristal ortorrômbico; Grupo de espaço: P212121; Parâmetros de látice: a, b, c: 5,98347(19) A, 22,2133(8) A, 25,4991(9) A; α, β, y: 90,00°, 90,00°, 90,00°.

1.2: Liberação de (R)-Praziquanamina, Precipitação de (S)- Naproxeno e conversão de (R )-Praziquanamina em (R )- Praziquantel

[00081] 300 g (0,453 mol) de sal de (R)-Praziquanamina/(S)- Naproxeno obtenível de acordo com 1.1 são suspensos sob agitação em 1200 g de água deionizada. 145,2 g (1 mol) de ácido clorídrico aquoso (25% p) são adicionados em gotas a 20° C. O pH da mistura cai para cerca de 1 enquanto agitação da suspensão fica mais fácil. Após adição completa, a mistura é agitada por mais 30 min antes da filtragem. A torta de filtro é então lavada três vezes cada vez com 200 g de água deionizada. Após secagem (25 h a 50° C sob vácuo) 204,8 g (0,890 mol) de Naproxeno são isolados como um sólido branco (97,9% de teoria) e podem ser reusados para separação de (R)- Praziquanamina.

[00082] O filtrado aquoso e porções de lavagem são reunidos e diclorometano (1330 g) é adicionado. Enquanto agitando, 113,2 g (0,906 mol) de NaOH aquoso (32% p) são adicionados em temperatura ambiente, enquanto o pH aumenta para cerca de 5,6. Cloreto do ácido ciclo-hexanocarboxílico (69,60 g, 0,475 mmol) é consequentemente adicionado em gotas dentro de 30 minutos, enquanto mantendo o pH na faixa entre 7,5 e 11,5 através de adição paralela de 56,3 g (0,453 mol) de NaOH aquoso (32% p). Após adição completa, 20 g (0,16 mol) de NaOH aquoso adicional (32% p) são adicionados atingindo um pH de 13 e a mistura bifásica é agitada por mais 90 min. Agitação é finalmente parada e as fases são deixadas sedimentar. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes cada com 332,5 g de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são repetidamente e completamente lavadas com água deionizada e evaporadas. O resíduo é absorvido em uma mistura de etanol (129 g) e n-heptano (300 g) e dissolvido sob agitação a 55° C. A solução resultante é esfriada para -35° C e agitada por 30 min a -35° C antes da filtragem. A torta de filtro é lavada três vezes cada vez com 143 g de uma mistura fria (-25° C) feita de n-heptano/etanol (7/3 p/p). Após secagem (16 h a 40° C sob vácuo), 122,9 g (0,391 mol) de (R)- Praziquantel são isolados como um sólido branco (86% de teoria) com uma HPLC-pureza de 99,6% e um excesso enantiomérico de 99,8% (R). C19H24N2O2 (312.42 g.mol-1), p.f. 109-110°C. 1.3: Racemização de (SJ-Praziquanamina a partir do licor-mãe de separação

[00083] O resíduo marrom claro (351,1 g) do licor-mãe e lavagens de separação de rac-Praziquanamina obtenível de acordo com 1.1 é suspenso sob agitação em 1400 g de água deionizada. 386,4 g (2,65 mol) de ácido clorídrico aquoso (25% p) são adicionados em gotas a 20° C. O pH da mistura cai para cerca de 1 enquanto o sólido marrom está dissolvendo. Após 3 h de agitação há apenas sólido branco suspenso restante que é filtrado. A torta de filtro é lavada com HCl aquoso diluído e seca (24 h a 40° C sob vácuo) resultando em 60,7 g (0,264 mol) de sólido branco a vermelho claro caracterizado como (S)- Naproxeno.

[00084] Uma alíquota de dois terços do filtrado aquoso é obtida e 99 g (2,47 mol) de NaOH sólido são adicionados sob agitação e controle de temperatura em cerca 25° C, o pH atingindo 12-13. A Praziquanamina então liberada é extraída completamente com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas são finalmente evaporadas fornecendo 167,6 g (0,820 mol) de um resíduo amarelo- laranja de Praziquanamina com um HPLC-pureza de 96,4% e um excesso enantiomérico de ee=78,9% (S).

[00085] Uma alíquota de 40 g (0,191 mol) deste resíduo é dissolvida sob agitação em 250 g de THF a 35° C e então esfriada para temperatura ambiente. Sob atmosfera inerte (oxigênio e umidade excluídos) uma solução de 11 g (0,098 mol) de terc-butóxido de potássio dissolvido em 140 g de THF é adicionada em gotas sob controle de temperatura. A mistura de reação fica imediatamente púrpura escuro e é agitada por 6 horas a 23° C após adição completa. 56 g (0,383 mol) de HCl aquoso (25% p) são finalmente adicionados, o pH é então ajustado para 9-10 através da adição de NaOH aquoso (35% p). 600 g de água e 700 g de diclorometano são adicionados, as fases são separadas e a camada aquosa é extraída completamente com Diclorometano. Evaporação das camadas orgânicas combinadas fornece 34,9 g (0,167 mol) de um resíduo oleoso laranja de Praziquanamina racemizada com uma HPLC-pureza de 96,8% e um excesso enantiomérico de 2% (S) (rendimento de racemização: 87,4% de teoria). 1.4: Separação de Praziquanamina racemizada através de formação de Sal de (R )-PZQ-Amina/Naproxeno

[00086] 17 g (0,084 mol) de Praziquanamina racemizada obtenível de acordo com 1.3 e 19,35 g (0,084 mol) de Naproxeno são processados de acordo com o procedimento de formação de sal diastereomérico como foi descrito acima. 21,3 g (0,0317 mol) de sal de (R)-Praziquanamina/Naproxeno (R/SS) são obtidos como um sólido branco (76% de teoria) com um excesso enantiomérico de 99,2% (R).

[00087] Novo cálculo mostra que a sequência de reação descrita acima, que inclui a reciclagem do (S)-enantiômero falso, permite um aumento do rendimento de separação total para até 60% (rendimento total teoricamente possível sendo 75%) comparado com um processo sem uma etapa de reciclagem.

[00088] O procedimento cíclico descrito neste exemplo pode ser facilmente modificado em caso onde outros compostos de acordo com a fórmula (I’) ou (S)-(I)-PG devem ser usados no processo de racemização. A título de exemplo, no caso de Praziquanamina BOC- protegida (R1 = terc-butiloxicarbonila) ser usada na racemização, o material racêmico é desprotegido para fornecer Praziquanamina (R1 = H) antes da resolução quiral. Ainda, o processo cíclico seria também usado para a síntese de qualquer um dos precursores de Praziquantel de acordo com a fórmula (I’), neste caso uma conversão química correspondente de (R)-Praziquanamina enantiomericamente pura ou enantiomericamente enriquecida (R1 = H) é realizada após a etapa de resolução quiral. Exemplo 2: Síntese de terc-Butil éster do ácido 4-oxo- 1,3,4,6,7,11b-hexa-hidro-pirazino[2,1-a]isoquinolino-2-carboxílico (Praziquanamina BOC-protegida)

[00089] Uma solução de 10,8 g (0,049 mol) de terc-butil carbonato de terc-butiloxicarbonila em 20 mL de diclorometano é lentamente adicionada a 10 g (0,049 mol) de rac-Praziquanamina (1,2,3,6,7,11b- Hexa-hidro-pirazino[2,1-a]isoquinolin-4-ona) dissolvidos em 60 mL de diclorometano em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 4 horas. Após diluição com 50 mL de diclorometano a mistura de reação é lavada com 72 g (0,049 mol) de HCl aquoso (2,5% p) e subsequentemente com água deionizada. Evaporação da camada orgânica fornece 14,52 g (0,048 mol) de rac-Praziquanamina BOC- protegida como um sólido branco com uma HPLC-pureza de 99,6% (98% de teoria). C17H22N2O3 (302,38 g.mol-1), p.f. 118-121°C 1H RMN(CDCl3): 7,16-7,28 (m, 4Harom), 4,81-4,88 (m, 2H), 4,63-4,76 (m, 1H), 4,50 (AB, J=18Hz, 1H), 3,87 (AB, J=18Hz, 1H), 2,74-3,03 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 13C RMN(CDCl3): 165,3 (s, 1C=O), 153,8 (s, 1C=O), 135,0 (s, 1qCarom), 132,8 (s, 1qCarom), 129,3 (s, 1Carom), 127,4 (s, 1Carom), 126,8 (s, 1Carom), 125,3 (s, 1Carom), 81,0 (s, 1qC), 55,3 (s, 1CH), 47,8 (s, 1CH2), 46,5 (s, 1CH2), 38,9 (s, 1CH2), 28,8 (s, 1CH2), 28,4 (s, 3CH3).

[00090] A Praziquanamina (S)-BOC-protegida enantiomericamente enriquecida pode ser preparada analogamente partindo de (S)- Praziquanamina enriquecida, que é, por exemplo, obtenível do licor- mãe da resolução quiral. Exemplo 3: Racemização de Praziquanamina-(SJ-BOC-protegida enantiomericamente enriquecida

[00091] A uma solução de Praziquanamina (S)-BOC-protegida enantiomericamente enriquecida 16,7 g (0,054 mol, HPLC-pureza 97,9%, R/S=11/89) em 130 mL de THF, uma solução de 1,5 g (0,013 mol) de terc-butóxido de potássio em 14 mL de THF é lentamente adicionada sob exclusão de umidade e oxigênio. A mistura laranja escuro é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é então despejada em 100 mL de água contendo 1,1 g (0,018 mol) de ácido acético. Após adição de diclorometano, separação e extrações de fase com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas são evaporadas, fornecendo 16,2 g (0,0523 mol) de rac- Praziquanamina BOC-protegida como um sólido amarelo/laranja com uma HPLC-pureza de 96,7% e excesso enantiomérico de 1,6% (S) (96% de teoria).

[00092] A rac-Praziquanamina BOC-protegida é finalmente desprotegida para rac-Praziquanamina através de condições padrão e pode ser reusada para uma nova etapa de separação como acima descrito. Exemplo 4: Preparação de (R)-Praziquantel com base na Praziquanacetamida racêmica(N- ((1,2,3,4-Tetra-hidro-1- isoquinolinil) metil)-acetamida

4.1. Preparação de Rac-Praziquanacetamida (N-((1,2,3,4-Tetra- hidro-1-isoquinolinil)metil)-acetamida)

1H RMN(CD3SOCD3): 7,9 (t, J=8Hz, 1NH), 7,05-7,15 (m, 4Harom), 3,89 (dd, J=8 Hz, 4Hz, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,11-3,20 (m, 1H), 2,993,08 (m, 1H), 2,79-2,86 (m, 1H), 2,67 (t, J=8Hz, 2H), 1,85 (s, 3H)

[00093] Preparação é realizada de acordo com o processo Merck conhecido como, por exemplo, descrito na DE 25 04 250. 4.2. Resolução quiral de rac-Praziquanacetamida (N-((1,2,3,4- Tetra-hidro-1-isoquinolinil)metil)-acetamida) e isolamento de sal de (R )-Praziquanacetamida/Naproxeno

[00094] 8 g (39,2 mmol) de Praziquanacetamida racêmica e 9 g (39,1 mmol) de Naproxeno são aquecidos sob agitação em acetonitrila (125 g) até 80° C até dissolução completa. A solução resultante é agitada e esfriada para 10° C enquanto precipitação de sal ocorre. Quando a temperatura alvo é atingida, o precipitado é imediatamente filtrado e a torta de filtro lavada uma vez com 20 g de acetonitrila fria (4° C). Após secagem (24 h a 40° C sob vácuo), 4,5 g (10,4 mmol) de sal de (R)-Praziquanacetamida/Naproxeno (R/S) são obtidos como um sólido branco (53% de teoria) com um excesso enantiomérico de 97,4% de enantiômero (R).

[00095] Alternativamente este sal poderia ser também isolado, por exemplo, a partir de acetona ou misturas de isopropanol/água.

[00096] É possível recristalizar este sal a partir de acetonitrila a fim de aumentar o excesso enantiomérico até 100%. Ele não é de qualquer forma necessário para a síntese de R-Praziquantel enantiopuro devido ao número de etapas que seguem enquanto que a enantiopureza dos intermediários será aperfeiçoada através de etapas de purificação. C26H29O4N2 (434.53 g.mol-1), p.f. 155-156°C 1H RMN(CD3OD): 6,14-6,17 (m, 3Harom), 5,93 (dd, J=8, 2Hz, 1Harom), 5,70-5,72 (m, 3Harom), 5,63-5,65 (m, 2Harom), 5,56 (m, 1Harom), 2,88 (dd, J=12 Hz, 4Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2,14-2,18 (m, 1H), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,86-1,92 (m, 1H), 1,78-1,82 (m, 2H), 1,601,66 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 2H), 0,42 (s, 3H), 0,01 (d, J=8 Hz, 3H). 13C RMN(CD3OD): 181,4 (s, 1CO2H), 173,1 (s, 1C=O), 157,4 (s, 1COMe), 138,1 (s, 1qCarom), 133,5 (s, 1qCarom), 132,9 (s, 1qCarom), 131,2 (s, 1qCarom), 129,0 (s, 1qCarom), 128,9 (s, 1Carom), 128,7 (s, 1Carom), 127,4 (s, 1Carom), 126,5 (s, 1Carom), 126,4 (s, 1Carom), 126,3 (s, 1Carom), 126,2 (s, 1Carom), 125,2 (s, 1Carom), 118,2 (s, 1Carom), 105,2 (s, 1Carom), 55,1 (s, 1CH), 54,3 (s, 1OCH3), 47,5 (s, 1CH), 42,5 (s, 1CH2), 38,7 (s, 1CH2), 26,0 (s, 1CH2), 21,1 (s, 1CH3), 18,1 (s, 1CH3),

[00097] Análise de XRD: Difractômetro/Detector: SuperNova (Agilent), Detector de CCD Atlas; radiação: Cu Kα (1.5418 A), espelhos de raio-X; temperatura

[00098] -73,15° C (200 K); sistema de cristal ortorrômbico; Grupo de espaço: P212121; Parâmetros de látice: a, b, c: 6,1006(4) A, 16,783(2) Â, 22,818(5) A; α, β, y: 90,00°, 90,00°, 90,00°.

4.3. Isolamento de (R)-Praziquanacetamida e preparação de (R)- Praziquantel

[00099] (R)-Praziquanacetamida é facilmente obtida a partir de seu sal (com Naproxeno ou Cetoprofeno) através da adição de um excesso (4 eq.) de ácido (por exemplo, ácido clorídrico) à suspensão de sal em água. Após filtragem do ácido quiral livre liberado (Naproxeno ou Cetoprofeno) e lavagem completa da torta com água (taxa de recuperação de ácido quiral: pelo menos 97%), sal de cloridrato de (R)-Praziquanacetamida é quantitativamente liberado e pode ser convertido in situ em (R)-Praziquandiamina apenas através de aquecimento até 95-100° C por várias horas. Após esfriamento, neutralização com hidróxido de sódio e extrações com metil-THF, (R)- Praziquandiamina está diretamente envolvida na síntese do precursor de carboxamida correspondente de acordo com um procedimento descrito (J. Seubert (Patent Merck GmbH), DE2504250(A1)).

[000100] (R)-Praziquantel é subsequentemente preparado a partir do precursor de carboxamida através de ciclização com cloreto de cloro- acetila também de acordo com procedimentos relatados como, por exemplo: Houben-Weyl, Vol.XI/2, Stuttgart 1958, 518-546; J.Seubert (Merck Patent GmbH), DE 25 04 250; or R.Pohlke, F. Loeblich, J. Seubert, H. Thomas, P. Andrews (Merck Patent GmbH), US 3,993,760. Exemplo 5: Sal de (R)-Praziquanacetamida/Cetoprofeno (Sal do ácido (R)- N- ((1,2,3,4-Tetra-hidro-1-isoquinolinil)metil)-acetamida- (S )-2-(3-Benzoil-fenil-2-il)-propiônico)

[000101] 8 g (39,2 mmol) de Praziquanacetamida racêmica e 9,96 g (39,2 mmol) de Cetoprofeno são aquecidos sob agitação em acetonitrila (340 g) até 80° C até dissolução completa. A solução resultante é agitada e esfriada para -20° C. Quando a temperatura alvo é atingida, a mistura é agitada mais por 2 h permitindo precipitação de sal. O precipitado é subsequentemente filtrado e a torta de filtro lavada uma vez com 16 g de acetonitrila fria (-20° C). Após secagem (24 h a 40° C sob vácuo), 3,5 g (7,6 mmol) de sal de (R)-Praziquanacetamida/ Cetoprofeno (R/S) são obtidos como um sólido branco (39% de teoria) com um excesso enantiomérico de 93,9% de enantiômero (R). C28H30O4N2 (458.55 g.mol-1), p.f. 116-118°C 1H RMN(CD3OD): 6,2-6,32 (m, 3Harom), 6,11-6,18 (m, 3Harom), 6,03-6,07 (m, 2Harom), 5,95-5,99 (t, J=8Hz, 1Harom), 5,76-5,82 (m, 3Harom), 5,71-5,74 (m, 1Harom), 3,02 (dd, J=8, 4Hz, 1H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,11-2,17 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 1,84-1,86 (m, 1H), 1,731,79 (m, 1H), 1,47-1,60 (m, 2H), 0,47 (s, 3H), 0,01 (d, J=8 Hz, 3H). 13C RMN(CD3OD): 197,2 (s, 1C=O), 180,0 (s, 1CO2H), 173,2 (s, 1C=O), 143,8 (s, 1qCarom), 37,5 (s, 1qCarom), 137,3 (s, 1qCarom), 132,6 (s, 1qCarom), 132,3 (s, 1Carom), 131,7 (s, 1Carom), 130,6 (s, 1qCarom), 129,6 (s, 2Carom), 128,9 (s, 1Carom), 128,8 (s, 1Carom), 128,0 (s, 2Carom), 127,9 (s, 1Carom), 127,7 (s, 1Carom), 127,6 (s, 1Carom), 126,5 (s, 1Carom), 126,3 (s, 1Carom), 55,1 (s, 1CH), 50,3 (s, 1CH), 42,3 (s, 1CH2), 38,7 (s, 1CH2), 25,7 (s, 1CH2), 21,1 (s, 1CH3), 18,2 (s, 1CH3).

[000102] Alternativamente, este sal poderia ser também isolado, por exemplo, a partir de acetato de etila.

[000103] É possível recristalizar este sal a partir de acetonitrila a fim de aumentar o excesso enantiomérico até 100%. Ele não é de modo algum necessário para a síntese de (R)-Praziquantel enantiopuro devido ao número de etapas que seguem enquanto que a enantiopureza dos intermediários será aperfeiçoada através de etapas de purificação.

Claims

1. Método para produção de (R)-Praziquanamina enantiopura ou enantiomericamente enriquecida, caracterizado pelo fato de que compreendendo a seguinte etapa: • Resolução quiral de uma mistura dos enantiômeros (S )-(I) e (R )-(I) da Praziquanamina,

(S)-(l) (R)-(l) por meio de precipitação de um sal diastereomérico formado por um dos enantiômeros (S)-(I) ou (R)-(I) com um ácido 2-aril-propiônico quiral, enantiopuro ou enantioenriquecido, contendo pelo menos 14 átomos de C.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido 2-aril-propiônico é (S )-Naproxeno ou (S )- Cetoprofeno.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ácido 2-aril-propiônico é (S)- Naproxeno e o sal diastereomérico precipitado compreende (S)- Naproxeno e (R )-Praziquanamina (R )-(I).

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o sal diastereomérico é [(S)-Naproxeno:(R)- Praziquanamina], que apresenta uma estequiometria de X:1, sendo que X é um número real entre 1 e 3.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: • Separação do sal de [(S )-Naproxeno:( R )-Praziquanamina] 2: 1 por meio de separação líquido/sólido; • Isolamento de (R)-Praziquanamina do sal de [(S)- Naproxeno:(R)-Praziquanamina] 2:1 por acidificação da mistura de reação e separação líquido/sólido.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um ácido inorgânico ou um ácido sulfônico orgânico ou ácido trifluoroacético é usado para acidificação.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: • o ácido 2-aril-propiônico é (S)-Naproxeno e o sal diastereomérico precipitado compreende (S )-Naproxeno e (R )- Praziquanamina (R )-(I); • o sal diastereomérico é [(S )-Naproxeno:( R )- Praziquanamina], que apresenta uma estequiometria de X:1, sendo que X é um número real entre 1 e 3; • o método compreende ainda as seguintes etapas: • Separação do sal diastereomérico [(S)-Naproxeno:(R)- Praziquanamina] por meio de separação líquido/sólido; • Isolamento de (R) -Praziquanamina por acidificação da mistura de reação e separação líquido/sólido.

8. Método para produção de (R )-Praziquantel enantiomericamente enriquecido, caracterizado pelo fato de que compreende um método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e etapa seguinte: • Reação de (R )-Praziquanamina (R )-(I) com um derivado do ácido ciclohexilcarboxílico.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o derivado do ácido ciclohexilcarboxílico usado é cloreto do ácido ciclohexilcarboxílico.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a reação com cloreto de ácido ciclohexilcarboxílico é realizada na presença de um sistema solvente bifásico, sendo que um solvente é água.

11. Método para produção de (R)-Praziquanacetamida enantiopura ou enantiomericamente enriquecida, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa: • Resolução quiral de uma mistura dos enantiômeros (S )-(II) e (R )-(II) da Praziquandiamina N-substituída

por meio de precipitação de um sal diastereomérico formado por um dos enantiômeros (S )-(II) ou (R )-(II) com um ácido 2-aril-propiónico quiral, enantiopuro ou enantioenriquecido, contendo pelo menos 14 átomos de C, sendo que R2 denota denota terc-butiloxicarbonila, benzoila, ciclo-hexanoila ou acetila.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o ácido 2-aril-propiônico é (S)- Naproxeno ou (S )-Cetoprofeno.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: • Separação do sal diastereomérico por separação líquido/sólido; • Isolamento de (R )-Praziquandiamina N- substituída do sal diastereomérico por acidificação da mistura de reação e separação líquido/sólido.

14. Método para produção de (R )-Praziquantel enantiomericamente enriquecido, caracterizado pelo fato de que compreende um método, como definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 13, e as etapas a seguir: • Desproteção da (R )-Praziquandiamina N-substituída (R )-(II); • Reação de (R )-Praziquandiamina não protegida obtida em (a) com um derivado do ácido ciclo-hexilcarboxílico reativo; • Ciclização da carboxamida obtida em (b) com cloreto de cloroacetila.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a seguinte etapa: • Racemização de composto enantiomericamente puro ou enantiomericamente enriquecido de acordo com a Fórmula (I')

na qual se utiliza uma base, e R1 significa H, terc-butiloxicarbonila, benzoíla ou acetila.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a base é um alcóxido alcalino terciário.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que: • a base é um alcóxido alcalino terciário; • o meio de reação aprótica dipolar é selecionado dentre um grupo que consiste em N -metil-2-pirrolidona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano, dioxano e suas misturas em todas as proporções, de preferência, o meio de reação é tetra-hidrofurano; • a quantidade de base usada na racemização está na faixa de 0,05 eq a 1,5 eq; •a racemização é realizada a uma temperatura na faixa entre -50 ° C e + 40 ° C.

18. Sal diastereomérico, caracterizado pelo fato de que compreendendo (R )-Praziquanamina e (S )-Naproxeno e seus solvatos.

19. Sal diastereomérico, caracterizado pelo fato de que compreende (R )-Praziquanacetamida e (S )-Naproxeno ou (S )- Cetoprofeno e seus solvatos.

20. Uso de um composto, como definido na reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que é em um método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.