CN108358916B - 一种(r)-吡喹酮中间体及(r)-吡喹酮的制备方法 - Google Patents
一种(r)-吡喹酮中间体及(r)-吡喹酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种(R)‑吡喹酮中间体及(R)‑吡喹酮的制备方法。所述方法为以二氢异喹啉与硝基甲烷为原料，在手性催化剂、碱及助磨剂的作用下，以1～4颗直径为8～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中反应20～60分钟，加入氯乙酰氯，继续反应5～30分钟；反应结束后混合物经石油醚和乙酸乙酯淋洗，重结晶得到(R)‑吡喹酮中间体；中间体经铁催化还原得(R)‑1‑氨甲基‑2‑氯乙酰基四氢异喹啉，其与环己甲酰氯在碱及助磨剂的作用下，以1～6颗直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中进行酰胺化‑环合反应。反应结束后混合物直接经柱层析分离纯化得到(R)‑吡喹酮。本发明反应条件温和、操作简便、污染少、产品收率高、对映选择性好，具有较好推广应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物及中间体制备技术领域，具体涉及一种无溶剂机械球磨条件下的(R)-吡喹酮中间体及(R)-吡喹酮的制备方法。
背景技术
吡喹酮又名环吡异喹酮，为广谱抗寄生虫病用药，因其疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便等特点，现在已经成为治疗多种寄生虫病的首选药物。吡喹酮药物一般是以消旋体的形式给药，其中(R)-吡喹酮是有效杀虫成分，而(S)-吡喹酮为无效成分，具有苦味和一定的副作用。尽管世界卫生组织呼吁使用(R)-型体给药，并将优先生产(R)-吡喹酮列在其2008–2013战略计划中，但多年来(R)-吡喹酮化学合成收率低、成本高、三废排放量大等工艺难题一直未能有效解决。迄今，(R)-吡喹酮的文献报道方法主要有酶催化水解法，手性拆分法及不对称合成法三类，具体如下：
1)酶催化水解法
利用喹啉衍生物或二氢异喹啉衍生物为原料，在腈基水解酶，D-氨基酸氧化酶，或脂肪酶/蛋白酶等酶的水解作用下高选择性的得到(R)-吡喹酮中间体，后经还原、(胺化)、酰化、环合等操作制得(R)-旋吡喹酮。如文献：CN:104557911A，CN:103160562A，CN:103333942A，US:9139859B2，CN:103333931A等。
式1腈基水解酶催化法制备(R)-吡喹酮
式2 D-氨基酸氧化酶催化法制备(R)-吡喹酮
式3脂肪酶/蛋白酶催化法制备(R)-吡喹酮
腈基水解酶催化法制备(R)-吡喹酮工艺需要使用氰化钠剧毒试剂；D-氨基酸氧化酶催化法制备(R)-吡喹酮工艺，虽然能够获得高对映选择性的产品，但反应步骤长，总收率低，且需使用水合肼类毒性物质及邻苯二甲酰亚胺试剂，反应原子经济性较低；脂肪酶/蛋白酶催化法制备(R)-吡喹酮工艺，总产率较高，但反应条件苛刻，且需使用大量环境不友好的二氯亚砜试剂，限制其在工业化生产上的应用。
2)手性拆分法
利用二苯甲酰基酒石酸、酒石酸、S-萘普生等手性拆分试剂对消旋吡喹酮中间体D、E、F进行拆分得到对应的R-型吡喹酮中间体，经后续酰化、环合反应得到(R)-吡喹酮。如文献：化学试剂，2016，38(12)，1153-1156；CN:105753865A，Tetrahedron:Asymmetry,2014,25:133-140，WO2016/0878765A1，Org.Biomol.Chem.,2013,11:4921-4924等。
式4手性拆分吡喹酮中间体D制备(R)-吡喹酮
式5手性拆分吡喹酮中间体E制备(R)-吡喹酮
式6手性拆分吡喹酮中间体F制备(R)-吡喹酮
手性拆分吡喹酮中间体D制备(R)-吡喹酮工艺，虽能获得高立体选择性的产品，但需在吡喹酮生产工艺的基础上进行再次水解拆分，原料((S)-吡喹酮)及溶剂损耗大，且酸碱废弃物排放多；手性拆分吡喹酮中间体E制备(R)-吡喹酮工艺，虽较前述拆分工艺有所改进，仍存在原料不易获得、产率较低等问题，限制其工业化生产。手性拆分吡喹酮中间体F制备(R)-吡喹酮工艺，较好地避免了毒性试剂的使用，但反应总收率极低(3.9％)。
3)不对称合成法
不对称合成法是获取手性药物最直接的方法，能够有效避免因手性拆分所致的繁琐操作与原料损失，但利用不对称合成法制备(R)-吡喹酮的工艺目前仅有不对称催化氢化反应，具体为：以苯乙胺为起始原料，经酰胺化后向Bischler-Napieralski环合产物中引入手性钌(Noyori)催化剂，经不对称催化还原、肼解后得中间体R-E’，再经酰化环合后得(R)-吡喹酮(Tetrahedron:Asymmetry,2006,17(9),1415-1419)。该方法需要使用贵金属手性催化剂及辅助离去基团，生产成本较高。
式7不对称催化氢化法制备(R)-吡喹酮
综上，尽管目前已有多条(R)-吡喹酮药物的合成路线，但这些合成方法中大多存在生产成本高、使用环境不友好的试剂、溶剂或剧毒性原料等问题，还有一些反应步骤冗长且成本较高。因此开发(R)-吡喹酮的高效、绿色合成路线具有迫切的必要性。
无溶剂反应避免了使用溶剂所带来的危险性、毒害性以及成本增加等缺点，成为近年来研究热点之一。相对于传统溶液反应，机械球磨促进的无溶剂反应，1)各物质能够得到有效的混合；2)底物分子在剪切、冲击或碰撞等力的作用下发生粉碎细化，更大程度地增加了反应面积，使得反应能够快速、高效地进行；3)无溶剂或微溶剂的环境能够避免溶剂效应对反应收率及选择性的影响。4)通过机械力活化某些反应底物，使反应沿传统热力学无法进行的方向进行。然而，机械球磨法在无溶剂不对称合成反应中的应用较少，目前还未见采用机械球磨法促进无溶剂不对称Aza-Henry反应制备(R)-吡喹酮中间体的报道。
发明内容
本发明的目的为克服现有(R)-吡喹酮制备工艺中存在的使用大量溶剂及毒性试剂、生产成本高、效率低等问题，提供一种(R)-吡喹酮中间体及(R)-吡喹酮的制备方法，它是利用机械球磨法促进无溶剂不对称Aza-Henry反应来快速、高效地制备(R)-吡喹酮关键中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，避免反应过程中溶剂及毒性试剂的使用，再经温和条件下的硝基还原反应及一步无溶剂酰胺化-环合反应制备(R)-吡喹酮。
所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于以二氢异喹啉与硝基甲烷为原料，在手性催化剂、碱及助磨剂的作用下，以1～4颗直径为8～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中，以10～30Hz的研磨频率在室温下反应20～60分钟，随后加入氯乙酰氯，在同一研磨频率下继续反应5～30分钟，反应结束后将反应混合物经体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，再重结晶得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，其反应方程式如下：
所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于手性催化剂的投料物质的量为二氢异喹啉的5％～30％，优选为8％～25％，手性催化剂为式(L1)所示的硫脲类催化剂、式(L2)所示的奎宁-硫脲类双功能催化剂、式(L3)所示的脯氨醇类催化剂或式(L4)所示的S-1,1'-联-2-萘酚催化剂的任意一种，其结构式如下所示：
所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1：1～3.5：1～3，优选为1：1.5～3：1～2.5。
所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于碱为三乙胺、二氮杂二环辛烷、叔丁胺、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或任意两种物质的量比为1:1的组合物；碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1～3倍，优选为1.2～2.5倍。
所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于助磨剂为硅胶、中性氧化铝，氯化钠中的一种或任意两种质量比为1:1的组合物，助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为4.8～5.0：1，优选为4.9：1。
所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于重结晶溶剂为无水甲醇、无水乙醇或正丁醇中的一种，重结晶溶剂体积与(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品质量比为8.9～25.7：1；重结晶温度为40～80℃。
所述的一种(R)-吡喹酮中间体制备(R)-吡喹酮的方法，其特征在于包括如下步骤：将(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉经铁催化还原制备(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，再将(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉与环己甲酰氯在碱及助磨剂的作用下，以1～6颗直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中，在10～30Hz研磨频率下室温经酰胺化-环合反应10～60分钟，反应结束后混合物直接经柱层析分离纯化得到(R)-吡喹酮，柱层析溶剂为体积比为2：1的石油醚和乙酸乙酯混合液，其反应方程式如下:
所述的方法，其特征在于环己甲酰氯与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的物质的量比为1～3：1，优选为1.2～3：1。
所述的方法，其特征在于碱选自三乙胺、二氮杂二环辛烷、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或任意两种物质的量比为1:1的组合物，优选为三乙胺或氢氧化钠；碱与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料物质的量比为1～3：1，优选为1.5～3：1。
所述的方法，其特征在于助磨剂为硅胶、中性氧化铝及氯化钠中的一种，优选为硅胶，助磨剂与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料质量比为1：2.5～2.7，优选为1：2.68。
本发明的反应方程式如下：
本发明所涉及的反应方程式中，(1)、(2)、(3)分别表示第一步、第二步及第三步，即(R)-吡喹酮中间体的制备方法为第一步，(R)-吡喹酮的制备方法中的两步分别称为第二步和第三步。
所述的式(L1)所示的硫脲催化剂(毕得医药，货号BD233646)和式(L4)所示的S-1,1'-联-2-萘酚(贝斯特试剂，货号B00144301)为市售产品。所述的式(L2)所示的奎宁-硫脲类双功能和式(L3)所示的手性脯氨醇催化剂合成方法如式(10)、式(11)所示：
式10
式11
根据本发明，其中所涉及的将(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉经铁催化还原制备(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，对于本领域技术人员来说是非常熟悉的公知常识，将通过下文的实施实例予以说明，此处不再赘述。
通过采用上述技术，本发明与现有技术相比具有以下优点：
(1)本发明首次将机械球磨法用于无溶剂不对称Aza-Henry反应制备(R)-吡喹酮关键中间体，并利用机械球磨法实现一步无溶剂酰胺化-环合反应获得高对映选择性的(R)-吡喹酮，有效避免了传统合成工艺中的毒性试剂的使用，革除了反应中易对环境产生污染的溶剂，符合绿色环保要求；
(2)本发明涉及的(R)-吡喹酮的制备方法，具有条件温和、步骤简短、操作简便、污染少、产品收率高、对映选择性好、成本低、反应时间短等优点，为大规模生产(R)-吡喹酮，开拓其国际市场奠定基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备。
例1-1：将二氢异喹啉(0.655g,5mmol)，硝基甲烷(0.915g,15mmol)，式(L4)所示的S-1,1'-联-2-萘酚催化剂(0.299g,0.5mmol)，三乙胺(1.518g,15mmol)，硅胶和氯化钠(各1.6g)依次加入至25mL研磨罐中，再加入2颗12mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以10Hz研磨频率室温下研磨60分钟，随后加入氯乙酰氯(0.565g,5mmol)，在同一研磨频率下继续研磨30分钟。反应结束后，将反应混合经体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉1.115g(yield:83％,ee:68％)。再以10mL无水甲醇为溶剂，40℃进行重结晶，收集母液，减压浓缩得到0.758g目标产物(yield:68％,ee:99％)。
白色固体，熔点99-100℃，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.30–7.24(m,2H),7.24–7.18(m,2H),6.96–6.93(m,1H),6.18(t,J＝6.0Hz,1H),4.80–4.75(m,(including d,J＝7.8Hz),1H),4.74–4.68(m,(including d,J＝7.8Hz),1H),4.21(d,J＝12.0Hz,1H),4.13(d,J＝12.0Hz,1H),3.96–3.90(m,1H),3.75–3.69(m,1H),3.13–3.05(m,1H),2.95–2.89(m,1H)；MS(ESI):269([M+H]+)；HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷＝30:70,流速＝1.0mL/min,紫外(UV)检测波长:210nm,t1＝19.2min,t2＝62.4min,86％ee,99％ee(重结晶后).
例1-2：将二氢异喹啉(0.655g,5mmol)，硝基甲烷(1.068g,17.5mmol)，式(L2)所示的奎宁-硫脲类双功能催化剂(0.149g,0.25mmol)，叔丁胺(0.365g,7.5mmol)，中性氧化铝(3.2g)依次加入至25mL研磨罐中，再加入3颗10mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以30Hz研磨频率室温下研磨20分钟，随后加入氯乙酰氯(1.129g,10mmol)，在同一研磨频率下继续研磨20分钟。反应结束后，将反应混合经体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉1.102g(yield:82％,ee:72％)。再以15mL甲醇为溶剂，50℃进行重结晶，收集母液，减压浓缩得到0.771g目标产物(yield:70％,ee:99％)。物性数据同实施例1-1。
例1-3：将二氢异喹啉(0.655g,5mmol)，硝基甲烷(0.305g,5mmol)，式(L3)所示的脯氨醇类催化剂(0.286g,1mmol)，碳酸氢钠(0.084g,1mmol)，氢氧化钠(0.160g,4mmol)，氯化钠(3.2g)依次加入至25mL研磨罐中，再加入4颗8mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以在20Hz研磨频率室温下研磨50分钟，随后加入氯乙酰氯(1.684g,15mmol)，在同一研磨频率下继续研磨5分钟。反应结束后，将反应混合经体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉产物1.075g(yield:80％,ee:65％)。再以15mL正丁醇为溶剂，80℃进行重结晶，收集母液，减压浓缩得到0.645g目标产物(yield:60％,ee:98％)。物性数据同实施例1-1。
例1-4：将二氢异喹啉(0.655g,5mmol)，硝基甲烷(0.610g,10mmol)，式(L1)所示的硫脲类催化剂(0.162g,0.5mmol)，氢氧化钠(0.240g,6mmol)，氯化钠(3.2g)依次加入至25mL研磨罐中，再加入1颗14mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以25Hz研磨频率室温下研磨40分钟，随后加入氯乙酰氯(1.123g,10mmol)，在同一研磨频率下继续研磨10分钟。反应结束后，将反应混合经体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉1.169g(yield:87％,ee:72％)。再以30mL无水乙醇为溶剂，50℃进行重结晶，收集母液，减压浓缩得到0.842g目标产物(yield:72％,ee:99％)。物性数据同实施例1-1。
例1-5：将二氢异喹啉(0.655g,5mmol)，硝基甲烷(0.458g,7.5mmol)，式(L2)所示的奎宁-硫脲类双功能催化剂(0.894g,1.5mmol)，二氮杂二环辛烷(0.672g,6mmol)，硅胶(3.2g)依次加入至25mL研磨罐中，再加入2颗14mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以25Hz研磨频率室温下研磨20分钟，随后加入氯乙酰氯(0.845g,7.5mmol)，在同一研磨频率下继续研磨5分钟。反应结束后，将反应混合经体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉1.209g(yield:90％,ee:70％)。再以25mL无水乙醇为溶剂，60℃进行重结晶，收集母液，减压浓缩得到0.846g目标产物(yield:70％,ee:97％)。物性数据同实施例1-1。
实施例2(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备。
用54mL乙醇和水(V/V＝3：1)的混合溶剂溶解(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(1.075g,4.0mmol)，加入还原铁粉(1.120g,20.0mmol)，氯化铵(0.120g,2mmol)，缓慢升温至回流。TLC跟踪反应，4h后反应完毕，抽滤反应液，滤液用二氯甲烷(50mL)萃取3次，加入无水硫酸钠干燥。减压浓缩后经柱层析(DCM/MeOH/NH3·H2O＝80：4：1)分离得到(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉0.720g(yield:80％,ee:99％)；
淡黄色油状液体，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.24–7.15(m,1H),7.15–7.11(m,1H),4.87(ddd,J＝12.7,5.2,2.6Hz,1H),4.81(dd,J＝10.0,4.6Hz,1H),3.74(dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),3.67(d,J＝17.4Hz,1H),3.53(d,J＝17.3Hz,1H),3.04–2.94(m,1H),2.93–2.79(m,1H),2.77–2.73(m,1H),2.00(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.1,134.8,134.1,129.2,126.9,126.5,124.6,56.6,49.8,49.6,40.9,38.7,28.7；HRMS(ESI):C12H15ClN2O2([M+H]+):calcd.239.0946,Found:239.0936；HPLC条件:手性AD-H柱,异丙醇/正己烷＝30:70,流速＝0.7mL/min,紫外(UV)检测波长:254nm,t1＝16.7min,t2＝23.9min,99％ee.
实施例3(R)-吡喹酮药物的制备。
例3-1：将实施例2制得的(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(1.194g,5mmol)，环己甲酰氯(0.876g,6mmol)，三乙胺(0.758g,7.5mmol)，硅胶(3.2g)依次加入到50mL不锈钢研磨罐中，再加入6颗6mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以15Hz研磨频率室温下研磨40分钟。反应结束后，将反应混合物直接经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离，得到(R)-吡喹酮1.327g(yield:85％,ee:97％)。
白色固体，熔点110–112℃，Major isomer:Minor isomer＝3:1,Major isomer:1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.38–7.16(m,4H),4.83–4.78(m,2H),5.17(d,J＝12.0Hz,1H),4.48(d,J＝16.8Hz,1H),4.09(d,J＝17.4Hz,1H),3.05–2.76(m,4H),2.51–2.45(m,1H),1.93–1.70(m,5H),1.67–1.47(m,2H),1.35–1.24(m,3H).Minor isomer:4.38(d,J＝10.8Hz,1H),3.87(d,J＝18.6Hz,1H),3.31–3.22(m,1H),2.60–2.55(m,1H)；MS(ESI):313.2([M+H]+)；HPLC条件:手性OD-H柱,异丙醇/正己烷＝25:75,流速＝1.0mL/min,紫外(UV)检测波长:240nm,t1＝14.2min,t2＝18.3min,97％ee.
例3-2：将(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(1.194g,5mmol)，环己甲酰氯(2.199g,15mmol)，碳酸铯(1.629g,5mmol)，中性氧化铝(3.2g)依次加入到50mL不锈钢研磨罐中，再加入4颗8mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以30Hz研磨频率室温下研磨10分钟。反应结束后，将反应混合物直接经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离，得到(R)-吡喹酮1.171g(yield:75％,ee:95％)。物性数据同实施例3-1。
例3-3：将(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(1.194g,5mmol)，环己甲酰氯(0.733g,5mmol)，氢氧化钠(0.600g,15mmol)，中性氧化铝(3.2g)依次加入到50mL不锈钢研磨罐中，再加入2颗14mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以10Hz研磨频率室温下研磨60分钟。反应结束后，将反应混合物直接经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离，得到(R)-吡喹酮1.265g(yield:81％,ee:97％)。物性数据同实施例3-1。
例3-4：将(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(1.19g,5mmol)，环己甲酰氯(1.466g,10mmol)，碳酸氢钠(0.840g,10mmol)，氯化钠(3.2g)依次加入到50mL不锈钢研磨罐中，再加入1颗10mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以20Hz研磨频率室温下研磨35分钟。反应结束后，将反应混合物直接经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离，得到(R)-吡喹酮0.859g(yield:55％,ee:96％)。物性数据同实施例3-1。
例3-5：将(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉(1.194g,5mmol)，环己甲酰氯(1.466g,10mmol)，二氮杂二环辛烷(0.560g,5mmol)，碳酸铯(1.629g,5mmol)，硅胶(3.2g)依次加入到50mL不锈钢研磨罐中，再加入2颗12mm不锈钢研磨球。密封研磨罐后，将研磨罐置于球磨机中，以20Hz研磨频率室温下研磨50分钟。反应结束后，将反应混合物直接经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离，得到(R)-吡喹酮1.374g(yield:88％,ee:97％)。物性数据同实施例3-1。
综上所述，本发明利用机械球磨法进行不对称Aza-Henry反应制备(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，随后经过温和条件下的硝基还原及一步无溶剂酰化-环合反应得到(R)-吡喹酮药物。本发明方法与现有工艺路线相比，步骤简短，操作简便，成本较低，极大地减少了环境不友好溶剂(如乙腈、二氯甲烷)、毒性试剂(如氰化物、水合肼、氯化亚砜)或贵金属(如钌)的使用，所得产品收率高，对映选择性好，为大规模生产(R)-吡喹酮，开拓其国际市场奠定基础。
Claims (17)
1.一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于以二氢异喹啉与硝基甲烷为原料，在手性催化剂、碱及助磨剂的作用下，以1～4颗直径为8～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中，以10～30Hz的研磨频率下室温下反应20～60分钟，随后加入氯乙酰氯，在同一研磨频率下继续反应5～30分钟，反应结束后将反应混合物经体积比为6：1的石油醚和乙酸乙酯淋洗，再重结晶得到(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于手性催化剂的投料物质的量为二氢异喹啉的5％～30％，手性催化剂为式(L1)所示的硫脲类催化剂、式(L2)所示的奎宁-硫脲类双功能催化剂、式(L3)所示的脯氨醇类催化剂或式(L4)所示的S-1,1'-联-2-萘酚催化剂的任意一种，其结构式如下所示：
。
3.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1：1～3.5：1～3。
4.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于碱为三乙胺、二氮杂二环辛烷、叔丁胺、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或任意两种物质的量比为1:1的组合物；碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1～3倍。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于助磨剂为硅胶、中性氧化铝，氯化钠中的一种或任意两种质量比为1:1的组合物，助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为4.8～5.0：1。
6.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于重结晶溶剂为无水甲醇、无水乙醇或正丁醇中的一种，重结晶溶剂体积与(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉粗品质量比为8.9～25.7：1；重结晶温度为40～80℃。
7.一种以权利要求1所述的(R)-吡喹酮中间体制备(R)-吡喹酮的方法，其特征在于包括如下步骤：将(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉经铁催化还原制备(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉，再将(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉与环己甲酰氯在碱及助磨剂的作用下，以1～6颗直径为6～14mm的不锈钢研磨球为研磨介质，于密闭研磨罐中，在10～30Hz研磨频率下室温经酰胺化-环合反应10～60分钟，反应结束后混合物直接经柱层析分离纯化得到(R)-吡喹酮，柱层析溶剂为体积比为2：1的石油醚和乙酸乙酯混合液，其反应方程式如下：
。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于环己甲酰氯与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的物质的量比为1～3：1。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于碱选自三乙胺、二氮杂二环辛烷、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或任意两种物质的量比为1:1的组合物；碱与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料物质的量比为1～3：1。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于助磨剂为硅胶、中性氧化铝及氯化钠中的一种，助磨剂与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料质量比为1：2.5～2.7。
11.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于手性催化剂的投料物质的量为二氢异喹啉的8％～25％。
12.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1：1.5～3：1～2.5。
13.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1.2～2.5倍。
14.根据权利要求1所述的一种(R)-吡喹酮中间体(R)-1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法，其特征在于助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为4.9：1。
15.根据权利要求7所述的方法，其特征在于环己甲酰氯与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的物质的量比为1.2～3：1。
16.根据权利要求7所述的方法，其特征在于碱选自三乙胺或氢氧化钠；碱与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料物质的量比为1.5～3：1。
17.根据权利要求7所述的方法，其特征在于助磨剂为硅胶，助磨剂与(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的投料质量比为1：2.68。
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