WO2021047566A1 - 一种(r)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物和左旋吡喹酮的制备方法 - Google Patents

一种(r)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物和左旋吡喹酮的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2021047566A1
WO2021047566A1 PCT/CN2020/114338 CN2020114338W WO2021047566A1 WO 2021047566 A1 WO2021047566 A1 WO 2021047566A1 CN 2020114338 W CN2020114338 W CN 2020114338W WO 2021047566 A1 WO2021047566 A1 WO 2021047566A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction
substrate
formula
preparing
compound represented
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/114338
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吴坚平
汤灵娇
詹晓
杨立荣
钱明心
Original Assignee
苏州同力生物医药有限公司
浙江大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 苏州同力生物医药有限公司, 浙江大学 filed Critical 苏州同力生物医药有限公司
Priority to CA3154171A priority Critical patent/CA3154171A1/en
Priority to CN202080007474.2A priority patent/CN114341362B/zh
Publication of WO2021047566A1 publication Critical patent/WO2021047566A1/zh
Priority to US17/654,974 priority patent/US20220227766A1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/02—Apparatus for enzymology or microbiology with agitation means; with heat exchange means
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/36—Apparatus for enzymology or microbiology including condition or time responsive control, e.g. automatically controlled fermentors
    • C12M1/38—Temperature-responsive control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M25/00—Means for supporting, enclosing or fixing the microorganisms, e.g. immunocoatings
    • C12M25/16—Particles; Beads; Granular material; Encapsulation
    • C12M25/20—Fluidized bed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M27/00—Means for mixing, agitating or circulating fluids in the vessel
    • C12M27/02—Stirrer or mobile mixing elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/18—External loop; Means for reintroduction of fermented biomass or liquid percolate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/12—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/12—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of temperature
    • C12M41/18—Heat exchange systems, e.g. heat jackets or outer envelopes
    • C12M41/22—Heat exchange systems, e.g. heat jackets or outer envelopes in contact with the bioreactor walls
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture

Definitions

  • tetrahydroisoquinoline alkaloids are widely distributed in plants, such as Lauraceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae, Tranquilidae, Aristolochiaceae, etc.
  • Canadian scientists Kluepfel and others isolated the tetrahydroisoquinoline compound naphthyridinomycin (NDM) from the soil-derived Streptomyces lusitanus AYB-1206 for the first time. With the deepening of research on phytochemical components, more and more tetrahydroisoquinoline compounds have been isolated. So far, more than 60 members of the family have been reported.
  • n is greater than or equal to 5; preferably n is greater than or equal to 10; more preferably, n is greater than or equal to 15; and further preferably, n is greater than or equal to 20.
  • n is 10-40, preferably 15-35, and further preferably 20-30.
  • the mother liquor of the substrate flows through the reaction column from bottom to top, which can help maintain the immobilized lipase in a fluidized state.
  • the dedicated circulating fluidized bed reactor further includes a driving mechanism for driving the substrate mother liquor to circulate between the external circulation system and the reaction column, and the driving mechanism Including but not limited to peristaltic pumps.
  • the reaction is controlled to proceed at a preset pH value, and the preset pH value is 7.8-8.2.
  • the substrate solution includes the substrate, and a pH buffering agent and/or a pH adjusting agent.
  • step (2) is specifically implemented as follows: dissolve compound 2 in a solvent, add sodium borohydride under nitrogen protection and ice bath, add boron trifluoride ether, keep the temperature below 10°C, and complete the addition.
  • the reaction is stirred at a temperature of 20-25°C, wherein the solvent is preferably tetrahydrofuran, and the reaction time is preferably 30-42h.
  • the temperature is lowered to 0-5°C, and water is added dropwise to quench the reaction.
  • a mixed solvent composed of a dichloromethane:methanol volume ratio of 19:1 is used to pass through the column.
  • the present invention also provides yet another technical solution: a product of L-praziquantel, which is prepared by the above-mentioned method and process route.
  • FIG. 4 shows the conversion rate and ee p value of the 5 batches of reaction mixtures measured in Example 5.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

公开了一种如式(I)所示的化合物及左旋吡喹酮的制备方法，以式(I)化合物酯的外消旋体为底物，在固定化脂肪酶的催化作用下发生反应，生成式(I)化合物，其中采用专用循环流化床反应器进行，专用循环流化床反应器包括外循环系统与反应柱，固定化脂肪酶设置于反应柱中，将底物配制成底物母液，使底物母液在外循环系统与反应柱之间循环流通多次，该反应在反应柱中进行，且底物母液在外循环系统与反应柱之间每循环一次进行一次该反应；左旋吡喹酮的制备包括上述式(I)的制备步骤；该式(I)的制备方法能够显著提高酶的利用率及降低酶/底物使用比率，且反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、工艺相对简单，具有工业化应用前景。

Description

一种(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物和左旋吡喹酮的制备方法 技术领域
本发明属于生物化工技术领域，具体涉及一种(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物和左旋吡喹酮的制备方法。
背景技术
自然界中，四氢异喹啉类生物碱在植物中的分布相当广泛，例如樟科、木兰科、罂粟科、毛茛科、防己科、马兜铃科等。1974年，加拿大科学家Kluepfel等从土壤来源的葡萄牙链霉菌(Streptomyces lusitanus AYB-1206)中首次分离得到四氢异喹啉类化合物naphthyridinomycin(NDM)。随着对植物化学成分研究的深入，人们分离得到了越来越多四氢异喹啉类化合物。迄今为止，已报道该家族60余个成员。
为了丰富四氢异喹啉类化合物的结构多样性，学者们利用许多经典的化学合成方法对其进行修饰和改造，例如Pictect-Spengler法、Pomoanz-Fistsch法、Bischler-Napieralski法和仿生合成法。该家族化合物由于具备独特的化学结构，展现出生物活性多样性，成为了化学家和生物学家长期以来研究的热点之一。随着研究的深入，人们发现了该类化合物越来越多的作用靶点，在抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗凝血、支气管扩张及影响中枢神经系统等方面都发挥了重要的生物学活性作用，具有巨大的临床医学价值。
1,2,3,4-四氢异喹啉(THIQ)作为一种特殊的杂环骨架，存在于许多天然的生物碱中。如图1-1所示，许多临床药物都以THIQ为核心骨架，它们具备各种有效的治疗活性。在过去十年里，人们发现多种有效的抗癌抗生素的核心骨架就是THIQ生物碱。其中，最著名的要属Trabectedin(Ecteinascidin 743，
Figure PCTCN2020114338-appb-000001
)的开发。该药物有着较高的抗肿瘤活性，分别于2007年和2015年获得欧盟委员会和美国食品药品管理局(FDA)的批准，用于软组织肉瘤的治疗。许多报道详细研究了Ecteinascidin743的作用机制。另外，(R)-1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉]和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉还是合成帕金森治疗剂的有效模块。
THIQ的羧酸类衍生物是一类重要的化合物，羧基取代位为1位或3位。作为构象受到限制的环状α-氨基酸，它们可替代原有蛋白氨基酸，在新型人工肽的设计中起到重要作用。其中，1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸(1-TIC)已被广泛应用于药物开发和医学研究。利用1-TIC合成的磺胺类羟肟药物能够有效抑制基质金属蛋白酶(MMP)。1-TIC还可用于合成促性腺激素释放激素(GnRH)的受体拮抗剂。另一方面，1-TIC的部分衍生物天然存在，例如在人脑中得到发现并鉴定的(-)-猪毛菜酚-1-羧酸。这些天然的生物碱物质都具备广泛的治疗效果，例如含有6,7-二甲氧基或6,7-亚甲二氧基 的1-TIC衍生物，可合成β-淀粉样蛋白前体蛋白切割酶抑制剂，用于阿尔茨海默病的治疗。
其中，(R)-1-TIC是修饰肽或其他药理活性化合物的潜在构建基块。(R)-1-TIC作为苯基甘氨酸的构象限制类似物，是合成许多生物活性肽的结构基础，例如用于先天免疫保护的抗菌肽(AMPs)。当它作为苯丙氨酸的结构类似替代物时，可用于合成法尼基转移酶抑制剂，是癌症治疗的新手段。
目前，未见有关合成(R)-1-TIC的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的制备(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物的方法。该方法能够显著提高酶的利用率及降低酶/底物使用比率，且反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、工艺相对简单等特点，具有工业化应用前景。
本发明还提供了一种左旋吡喹酮的制备方法，其包括上述制备(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物的方法。
为实现上述目的，本发明采取的一种技术方案如下：
一种制备如式(I)所示的化合物的方法，
Figure PCTCN2020114338-appb-000002
式(I)中，R 1、R 2独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基，所述方法包括：以所述式(I)化合物酯的外消旋体为底物，在固定化脂肪酶的催化作用下发生反应，生成所述式(I)化合物，其特征在于：
所述方法采用专用循环流化床反应器进行，所述专用循环流化床反应器包括外循环系统与反应柱，所述固定化脂肪酶设置于所述反应柱中，其中，将所述底物配制成底物母液，使所述底物母液在所述外循环系统与所述反应柱之间循环流通多次，所述反应在所述反应柱中进行，且所述底物母液在所述外循环系统与所述反应柱之间每循环一次进行一次所述反应。
根据本发明的一些优选方面，所述方法还包括：当第一批次底物反应完成后，取出反应后第一批次反应混合液，然后加入第二批次底物继续进行所述反应，当第二批次底物反应完成后，取出反应后第二批次反应混合液，然后加入第三批次底物继续进行所述反应，当第三批次底物反应完成后，取出反应后第三批次反应混合液，然后加 入第四批次底物继续进行所述反应，以此类推，制得n批次的反应混合液。
根据本发明，n大于等于5；优选地n大于等于10；更优选地，n大于等于15；进一步优选地，n大于等于20。
根据本发明的一些具体方面，n为10–40，优选为15–35，进一步优选为20–30。
根据本发明的一些优选且具体的方面，所述底物母液自下而上流经所述反应柱，如此可有利于将固定化脂肪酶保持在流化状态。
根据本发明的一些优选方面，所述反应柱包括沿上下方向延伸且中空的反应管、包覆在所述反应管外部的夹套(可以用于保持反应管内的反应温度)，还选择性地包括可伸缩且用于控制所述反应管内部液体体积的活塞，所述反应管与所述外循环系统连通。
根据本发明的一些优选方面，所述反应管的上下两端分别设置有用于阻止所述固定化脂肪酶流出所述反应柱的过滤膜。
根据本发明的一些优选方面，所述外循环系统包括用于容纳所述底物母液的底物容器、以及用于控制所述底物容器温度的控温设备，还选择性地包括对所述底物母液进行搅拌的搅拌装置，所述底物容器与所述反应柱连通。
根据本发明的一个具体方面，所述控温设备为恒温水浴器，所述底物容器设置在所述恒温水浴器中，所述搅拌装置为磁力搅拌器，在所述底物容器中放置磁子即可实现对内部所述底物母液的搅拌。
根据本发明的一个具体方面，所述专用循环流化床反应器还包括用于驱动所述底物母液在所述外循环系统与所述反应柱之间循环流通的驱动机构，所述驱动机构包括但不限于蠕动泵。
根据本发明的一些优选方面，所述底物母液中，所述式(I)化合物的外消旋体或式(I)化合物的盐的外消旋体的浓度为5–11g/L，更优选为9.5–10.5g/L。
根据本发明的一些优选方面，所述固定化脂肪酶占所述底物母液的浓度为3.0–3.5g/L，更优选为3.15–3.45g/L。
根据本发明的一些优选方面，所述底物母液在所述循环流化床反应器中的流速为0.40–0.45m/s，更优选为0.41–0.43m/s。
根据本发明的一些优选方面，控制所述反应的温度为25–35℃，更优选为28–33℃，进一步优选为29–32℃。
根据本发明的一些优选方面，控制所述反应在预设pH值下进行，所述预设pH值为7.8-8.2。
根据本发明的一些优选方面，所述固定化脂肪酶为选自苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9、苏州同力生物医药有限公司的Novozyme 435、漂莱特有限公司的Immo 8285、漂莱特有限公司的Immo plus、漂莱特有限公司的D5544和尚科生物 医药(上海)有限公司的SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO中的一种或多种的组合。
根据本发明的一个具体且优选的方面，所述固定化脂肪酶至少包括苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9。
根据本发明的一些具体方面，式(I)中，R 1、R 2独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述的式(I)化合物酯为羧酸酯。根据本发明的一个具体方面，所述式(I)化合物酯为(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸酯或(R)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸酯。
根据本发明的一些优选且具体的方面，所述的式(I)所示的化合物为(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸或(R)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述底物溶液包含所述底物，以及pH缓冲剂和/或pH调节剂。
根据本发明的一个具体且优选的方面，所述pH缓冲剂为磷酸盐，将其溶于水可以配制成磷酸盐缓冲溶液。
根据本发明的一些优选方面，所述的pH调节剂优选为氨水、碱金属氢氧化物或其水溶液。
根据本发明的一个具体且优选方面，所述的pH调节剂为20wt％～35wt％氨水。
本发明同时还提供了又一技术方案：一种左旋吡喹酮的制备方法：其包括上述制备如式(I)所示的化合物的方法，其中R 1、R 2均为氢，并以式(I)所示的化合物(R 1、R 2均为氢)为原料，经如下路线制成所述左旋吡喹酮：
(a)制备化合物1(R为氨基保护基)
Figure PCTCN2020114338-appb-000003
R基团具体可以为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、烯丙氧羰基、三氯乙氧羰基、对甲氧基苄基或苄基等；
(b)由化合物1制备化合物5(即左旋吡喹酮)
Figure PCTCN2020114338-appb-000004
根据本发明的一个具体且优选方面，步骤(1)中，先使化合物1和氯甲酸酯(例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯)在吡啶存在下、溶剂中反应，反应结束，过滤除去沉淀，向反应液中通入氨气使反应生成化合物2。所述溶剂可以为四氢呋喃。进一步地，步骤(1)可具体实施如下：将化合物1加入四氢呋喃中，冷却到0–5℃，加入吡啶，滴加氯甲酸酯(例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯)，过滤析出的沉淀，滤液继续搅拌1–1.5小时，通入氨气，室温搅拌过夜，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物经石油醚打浆，即得化合物2。
根据本发明，步骤(1)中，还可以使化合物1与氨在N,N'-羰基二咪唑(CDI)的存在下反应得到化合物2。根据一个具体方面，先使化合物1和N,N'-羰基二咪唑在溶剂中反应得到羰基咪唑中间体，再由羰基咪唑中间体与氨反应生成化合物2。进一步地，步骤(1)可实施如下：将化合物1溶解到溶剂中，加入N,N'-羰基二咪唑，室温下搅拌5min以上，然后降温至10℃以下，滴加氨水进行反应。其中，室温搅拌时间优选为10–30min，所述滴加氨水时，优选控制反应体系温度为0–5℃。所述溶剂优选四氢呋喃。优选地，得到粗品后，通过层析硅胶柱子进行提纯，洗脱剂：甲醇：二氯甲烷＝0:100–5：95。优选地，洗脱剂按二氯甲烷：甲醇体积比为15–25：1组成。
优选地，步骤(2)中，采用硼氢化钠/三氟硼酸/乙醚体系对化合物2进行还原。
根据一个具体方面，步骤(2)具体实施如下：将化合物2加入到四氢呋喃中，在室温和氩气保护下，分批次加入硼氢化钠，加热回流，滴加三氟化硼乙醚，产生的悬浮液继续搅拌1.5–3小时，待气体释放不明显时，TLC检测化合物2消失，结束反应，将反应液倒入HCl冰水中，调节pH值至8.5–9.5，氯仿萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去溶剂得到化合物3粗产物，直接用于下一步反应。
根据又一具体方面，步骤(2)具体实施如下：将化合物2溶解到溶剂中，氮气保护 和冰浴下加入硼氢化钠，滴加三氟化硼乙醚，保持温度小于10℃，加毕，在温度20–25℃下搅拌反应，其中溶剂优选为四氢呋喃，搅拌反应时间优选为30–42h。优选地，反应完后降温至0–5℃，滴加水淬灭反应。优选地，得到粗品后用二氯甲烷：甲醇体积比为19：1组成的混合溶剂进行过柱。
进一步地，步骤(3)实施如下：将化合物3加入到乙腈中，加入吡啶和盐酸，冷却至0–5℃，缓慢滴加环己基甲酰氯溶解于氯仿的溶液，滴加完毕，在室温下搅拌反应。
进一步地，步骤(4)实施如下：将化合物4的二氯甲烷溶液加入到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中，随后加入选自氢氧化钠、氢氧化鉀、叔丁醇钾及有机胺中的一种或多种，搅拌20–40分钟后，加入苄基三乙基氯化铵，加热回流反应至反应完成。其中，所述氢氧化钠、氢氧化鉀、叔丁醇钾或有机胺可以其本来的形式加入，亦可配成水溶液加入，以后者为优选。根据一个具体方面，优选加入30wt％–50wt％氢氧化钠的水溶液。
本发明同时还提供了又一技术方案：一种左旋吡喹酮产品，其通过上述所述的方法及工艺路线制备而得。
本发明同时还提供了又一技术方案：一种用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分至少包含上述所述的左旋吡喹酮产品。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下有益效果：
本发明创新地使式(I)化合物酯的外消旋体在特定的循环流化床反应器中、在固定化脂肪酶的催化作用下发生反应拆分为式(I)化合物，不仅能够同时兼具高转化率(可达99％以上)且产物对映体过量(e.e. p)值(可达96％)，而且还使得固定化脂肪酶的利用率得以显著提高(重复利用率可以达到20甚至30次以上，且无需人工分离)，同时酶/底物使用比率显著降低，从而极大地节约了酶使用成本(成本可降低30倍甚至35倍以上)，有利于工业化的应用。
附图说明
图1为本发明采用的专用循环流化床反应器的结构示意图；其中，1、恒温水浴器；2、磁力搅拌器；3、蠕动泵；4、反应柱；
图2为实施例1中测得的各批次反应液中转化率和e.e. p值；
图3为实施例1中经过20批次重复利用后的固定化酶QLlip-9与未经使用的新固定化酶QLlip-9各自具有的比酶活；
图4为实施例5中测得的5个批次反应混合液中转化率以及e.e. p值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实 验中的条件。
下述实施例中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。下述中，(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸简称(R)-1-TIC；外消旋底物1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸酯(简称(±)-1)购自苏州同力生物医药有限公司，QLlip-9购自苏州同力生物医药有限公司。下述中，采用高效液相色谱仪Fuli FL2200对目的产物(R)-1-TIC进行检测分析，采用的手性分析柱为CHIRALPAK ZWIX(-)(0.40cm φ×15cm×3μm)；HPLC检测条件：流动相为甲醇：乙腈＝6:4(含50mM甲酸和25mM二乙胺)；流速为0.4mL·min -1；检测波长为220nm；柱温为30℃。
实施例1 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备：
底物母液的配制：用0.1M的水相醋酸铵缓冲液(pH＝8.0)配制10g/L的(±)-1的底物母液并用30％氨水调节溶液的初始pH值至8.0。
称取0.9g QLlip-9。
如图1所示，本例提供一种专用循环流化床反应器，包括外循环系统、反应柱4、蠕动泵3；
其中，外循环系统包括用于容纳底物母液的底物容器、用于控制底物容器温度的控温装置、以及对底物母液进行搅拌的搅拌装置，底物容器与反应柱连通；具体地，控温装置为恒温水浴器1，搅拌装置为磁力搅拌器2，在底物容器中放置磁子即可实现对内部底物母液的搅拌；
反应柱4包括沿上下方向延伸且中空的反应管、包覆在反应管外部的夹套(可以用于保持反应管内的反应温度)，以及可伸缩的且用于控制反应管内部液体体积的活塞，反应管与外循环系统连通；具体地，本例中，采用的反应管的内径为10mm，高度为30cm，反应管的上下两端分别设置有用于阻止QLlip-9流出所述反应柱的过滤膜；
蠕动泵3用于驱动底物母液在外循环系统(本例中具体是底物容器)与反应柱4(本例中具体是反应管)之间循环流通；
进一步地，称取270mL底物母液加入底物容器中(在磁力搅拌器2的作用下持续搅拌)，于30℃保温，同时在反应管内加入QLlip-9(0.9g，相对于底物母液的浓度约为3.33g/L)，打开蠕动泵3，将底物容器中的底物母液自下而上地导入反应管中，控制底物母液流经反应管的流速为0.42m/s，然后从反应管顶部流出后回到底物容器中，如此循环，每循环一次即进行一次反应(反应原理：(±)-1在QLlip-9催化作用下发生反应，生成式(I)化合物(R)-1-TIC)，反应12h，反应结束后，从底物容器中取出反应后的反应混合液，记为第一批次反应混合液；
然后向底物容器中加入第二批次底物继续进行所述反应，当第二批次底物反应完 成后，取出反应后第二批次反应混合液，然后加入第三批次底物继续进行所述反应，当第三批次底物反应完成后，取出反应后第三批次反应混合液，然后加入第四批次底物继续进行所述反应，以此类推，制得20批次的反应混合液。
各批次反应混合液的处理：
向各批次反应混合液中分别加入一定量的1M盐酸溶液，混合均匀后作为样品溶液，然后将包含0.5mL反应液的样品溶液全部转移至25mL容量瓶，用流动相定容、稀释。充分摇匀后取一定量稀释液，经微孔有机滤膜过滤后进样，利用高效液相色谱进行检测1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸两种构型的含量，检测结果参见图2，均显示转化率约大于等于99％(转化率＝[(初始外消旋底物的浓度(g/L)-残余的底物浓度(g/L))/初始外消旋底物的浓度(g/L)]×100％)，e.e. p约为95.9％[e.e. p＝(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％]，表明本发明制备方法能够极大地提升酶的利用率，显著降低酶的使用成本。
(R)-1-TIC的分离提纯：
反应结束后，将第一批次反应混合液趁热过滤，得到澄清的反应液。反应液于60℃下旋蒸浓缩，析出大量晶体后充分抽滤，分离得到产物滤饼。将滤饼置于50℃烘干，最终得到干燥的(R)-1-TIC晶体，分离收率约为80％，纯度大于99％。
同时对上述经过20批次重复利用的固定化酶QLlip-9进行回收，通过真空冷冻处理得到干燥的回收酶，计算得到含水率约为72％。如图3所示，比较回收酶和未经过催化反应的新酶的比酶活差异，新酶的相对比酶活为100％，结果表明经过20批次的重复利用和真空冷冻干燥处理的QLlip-9的相对比酶活仍能保持为98.86％，证明了该酶具有优秀的操作稳定性，重复利用的次数能够达到20次以上，显著降低酶的使用成本。
实施例2 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备基本同实施例1，其区别仅在于：称取90mL底物母液，在反应管内加入0.3g QLlip-9，反应混合液处理后利用高效液相色谱进行检测1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸两种构型的含量，转化率约大于等于99％(转化率＝[(初始外消旋底物的浓度(g/L)-残余的底物浓度(g/L))/初始外消旋底物的浓度(g/L)]×100％)，e.e. p约为94.3％[e.e. p＝(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％]。
(R)-1-TIC的分离提纯方法同实施例1，处理后获得干燥的(R)-1-TIC晶体，纯度大于99％。
实施例3 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备基本同实施例1，其区别仅在于：称取180mL底物母液，在反 应管内加入0.6g QLlip-9，反应混合液处理后利用高效液相色谱进行检测1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸两种构型的含量，转化率约大于等于99％(转化率＝[(初始外消旋底物的浓度(g/L)-残余的底物浓度(g/L))/初始外消旋底物的浓度(g/L)]×100％)，e.e. p约为95.2％[e.e. p＝(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％]。
(R)-1-TIC的分离提纯方法同实施例1，处理后获得干燥的(R)-1-TIC晶体，纯度大于99％。
实施例4 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备基本同实施例1，其区别仅在于：称取360mL底物母液，在反应管内加入1.2g QLlip-9，反应混合液处理后利用高效液相色谱进行检测1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸两种构型的含量，转化率约大于等于99％(转化率＝[(初始外消旋底物的浓度(g/L)-残余的底物浓度(g/L))/初始外消旋底物的浓度(g/L)]×100％)，e.e. p约为96.0％[e.e. p＝(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％]。
(R)-1-TIC的分离提纯方法同实施例1，处理后获得干燥的(R)-1-TIC晶体，纯度大于99％。
实施例5 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备基本同实施例1，其区别仅在于：称取4L底物母液，在反应管内加入13.4g QLlip-9，在反应过程中利用高效液相色谱进行检测1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸两种构型的含量，具体如下：
Figure PCTCN2020114338-appb-000005
本例中重复了5个批次的反应混合液，具体结果参见图4，可以得知5个批次获得的反应混合液中转化率以及e.e. p基本一致，不仅获得了较好的转化率以及e.e. p值，且表明QLlip-9在多次重复利用后，其催化水平依旧稳定，显著地降低了酶的使用成本。
实施例6 左旋吡喹酮的制备
(R)-1-TIC制备左旋吡喹酮的路线如下：
(a)制备化合物1(R为氨基保护基Boc)
Figure PCTCN2020114338-appb-000006
50g(0.283mol)1-(R)-四氢异喹啉甲酸加入到150毫升四氢呋喃中，冷却至0-5℃，滴加120.2克(1.13mol)碳酸钠溶解于450毫升水的溶液，然后将溶解于50ml四氢呋喃的Boc 2O(73.9g，0.339mol)滴加入反应混合溶液中，搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取出的有机层经合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩去溶剂，残余物用石油醚打浆后，得到Boc-甲酸白色固体即为化合物1。
(b)由化合物1制备化合物5(即左旋吡喹酮)，式1至式3中，R相同，且表示氨基保护基Boc
Figure PCTCN2020114338-appb-000007
50g(180mmol)化合物1加入到200毫升四氢呋喃中，冷却到0℃，加入28.4g(360mmol)吡啶，滴加23.4g(216mmol)氯甲酸甲酯，过滤析出的沉淀，滤液继续搅拌1小时，通入氨气，搅拌过夜。加入10毫升水，乙酸乙酯萃取三次，每次30毫升，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物经石油醚打浆，得Boc-甲酰胺白色固体即为化合物2。
化合物2核磁数据为： 1H NMR(CDCl 3,400MHz,δppm)：1.75(s,1H,CH 3),2.78-2.86(m,2H,CH 2CH 2N),3.58-3.76(m,2H,CH 2CH 2N),5.3(d,1H,CHCONH 2),6.17-6.42(d,1H,CHC ONH 2),6.61-6.86(s,1H,CHCONH 2),7.18-7.25(m,4H,ArH)。
35g(126.7mmol)化合物2加入到350ml四氢呋喃中，室温和氩气保护下，分批次加入27g(633.5mmol)硼氢化钠，加热回流，滴加70毫升(633.5mmol)三氟化硼乙醚，产生的悬浮液继续搅拌2小时，待气体释放不明显时，TLC检测原料酰胺消失。
反应液倒入0.1M HCl冰水中，1N氢氧化钠调节pH值至9，氯仿萃取三次，每次50毫升。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去溶剂得到22克化合物3粗产物。
22g化合物3粗产物(83.86mmol)加入到230毫升乙腈中，加入吡啶(125毫升，125mmol),2N盐酸(62.2毫升，125mmol)，冷却至0-5℃，缓慢滴加19.7g(135mmol)环己基甲酰氯溶解于71毫升氯仿的溶液，滴加完毕，混合液在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩去溶剂，剩余物23.1克。
剩余物23.1g溶解在200毫升氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌过夜，旋蒸去溶剂，剩余物以甲醇重结晶，白色固体析出，真空干燥,得到环己甲酰胺盐酸盐白色固体即为化合物4。
环己甲酰胺盐酸盐白色固体(22g,71.23mmol，化合物4)溶解到90mL的二氯甲烷并加入溶解在30ml二氯甲烷的氯乙酰氯(8.29g,71.23mmol)，随后加入50％的NaOH溶液(25.32mL)。搅拌30分钟后，加入苄基三乙基氯化铵(TEBAC,1.64g,7.12mmol)并加热回流2小时。反应结束后，加入125mL的水，并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗两次、5％的盐酸溶液清洗，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，残余物用PE/EA＝20:1～5:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，收集目标产物峰，浓缩，所得浓缩物溶解在乙酸乙酯中，加热至溶解，缓慢冷却至析出晶体，过滤，干燥，得到左旋吡喹酮白色固体(化合物5)，纯度99.16％，100％ee。
左旋吡喹酮晶型核磁数据如下： 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.26-1.30(m,3H),1.46-1.63(m,3H),1.72-1.88(m,5H),2.43-2.56(m,1H),2.77-2.87(m,2H),2.90-3.25(m,2H),3.84-4.10(m,1H),4.35-4.49(m,1H),4.79-4.87(m,2H),5.15-5.18(d,1H),7.17-7.19(d,2H),7.24-7.28(d,2H)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (22)

  1. 一种制备如式(I)所示的化合物的方法，
    Figure PCTCN2020114338-appb-100001
    式(I)中，R 1、R 2独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基，所述方法包括：以所述式(I)化合物酯的外消旋体为底物，在固定化脂肪酶的催化作用下发生反应，生成所述式(I)化合物，其特征在于：
    所述方法采用专用循环流化床反应器进行，所述专用循环流化床反应器包括外循环系统与反应柱，所述固定化脂肪酶设置于所述反应柱中，其中，将所述底物配制成底物母液，使所述底物母液在所述外循环系统与所述反应柱之间循环流通多次，所述反应在所述反应柱中进行，且所述底物母液在所述外循环系统与所述反应柱之间每循环一次即进行一次所述反应；
    所述底物母液自下而上流经所述反应柱；
    所述反应柱包括沿上下方向延伸且中空的反应管、包覆在所述反应管外部的夹套，还选择性地包括可伸缩且用于控制所述反应管内部液体体积的活塞，所述反应管与所述外循环系统连通；所述反应管的上下两端分别设置有用于阻止所述固定化脂肪酶流出所述反应柱的过滤膜；
    所述外循环系统包括用于容纳所述底物母液的底物容器、以及用于控制所述底物容器温度的控温设备，还选择性地包括对所述底物母液进行搅拌的搅拌装置，所述底物容器与所述反应管连通；
    所述底物母液在所述循环流化床反应器中的流速为0.40–0.45m/s；
    控制所述反应的温度为25–35℃；
    控制所述反应在预设pH值下进行，所述预设pH值为7.8–8.2；
    所述固定化脂肪酶占所述底物母液的浓度为3.0–3.5g/L；
    所述底物母液中，所述式(I)化合物的外消旋体或式(I)化合物的盐的外消旋体的浓度为5–11g/L；
    所述固定化脂肪酶至少包括苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9；
    所述方法还包括：当第一批次底物反应完成后，取出反应后第一批次反应混合液，然后加入第二批次底物继续进行所述反应，当第二批次底物反应完成后，取出反应后第二批次反应混合液，然后加入第三批次底物继续进行所述反应，当第三批次底物反应完成后，取出反应后第三批次反应混合液，然后加入第四批次底物继续进行所述反 应，以此类推，制得n批次的反应混合液，n大于等于5。
  2. 一种制备如式(I)所示的化合物的方法，
    Figure PCTCN2020114338-appb-100002
    式(I)中，R 1、R 2独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基，所述方法包括：以所述式(I)化合物酯的外消旋体为底物，在固定化脂肪酶的催化作用下发生反应，生成所述式(I)化合物，其特征在于：
    所述方法采用专用循环流化床反应器进行，所述专用循环流化床反应器包括外循环系统与反应柱，所述固定化脂肪酶设置于所述反应柱中，其中，将所述底物配制成底物母液，使所述底物母液在所述外循环系统与所述反应柱之间循环流通多次，所述反应在所述反应柱中进行，且所述底物母液在所述外循环系统与所述反应柱之间每循环一次即进行一次所述反应。
  3. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述方法还包括：当第一批次底物反应完成后，取出反应后第一批次反应混合液，然后加入第二批次底物继续进行所述反应，当第二批次底物反应完成后，取出反应后第二批次反应混合液，然后加入第三批次底物继续进行所述反应，当第三批次底物反应完成后，取出反应后第三批次反应混合液，然后加入第四批次底物继续进行所述反应，以此类推，制得n批次的反应混合液。
  4. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，n大于等于5；优选地n大于等于10；更优选地，n大于等于20；进一步优选地，n大于等于20。
  5. 根据权利要求1或2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，n为10–40，优选为15–35，进一步优选为20–30。
  6. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述底物母液自下而上流经所述反应柱。
  7. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述反应柱包括沿上下方向延伸且中空的反应管、包覆在所述反应管外部的夹套，还选择性地包括可伸缩且用于控制所述反应管内部液体体积的活塞，所述反应管与所述外循环系统连通。
  8. 根据权利要求7所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述反应管的上下两端分别设置有用于阻止所述固定化脂肪酶流出所述反应柱的过滤膜。
  9. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述外循环系统包括用于容纳所述底物母液的底物容器、以及用于控制所述底物容器温度的控温设备，还选择性地包括对所述底物母液进行搅拌的搅拌装置，所述底物容器与所述反应柱连通。
  10. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述底物母液中，所述式(I)化合物的外消旋体或式(I)化合物的盐的外消旋体的浓度为5–11g/L，优选为9.5–10.5g/L。
  11. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述固定化脂肪酶占所述底物母液的浓度为3.0–3.5g/L，优选为3.15–3.45g/L。
  12. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述底物母液在所述循环流化床反应器中的流速为0.40–0.45m/s，优选为0.41–0.43m/s。
  13. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，控制所述反应的温度为25–35℃，优选为28–33℃，更优选为29–32℃。
  14. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，控制所述反应在预设pH值下进行，所述预设pH值为7.8–8.2。
  15. 根据权利要求2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述固定化脂肪酶为选自苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9、苏州同力生物医药有限公司的Novozyme 435、漂莱特有限公司的Immo 8285、漂莱特有限公司的Immo plus、漂莱特有限公司的D5544和尚科生物医药(上海)有限公司的SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO中的一种或多种的组合。
  16. 根据权利要求15所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述固定化脂肪酶至少包括苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9。
  17. 根据权利要求1或2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，式(I)中，R 1、R 2独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，所述的式(I)化合物酯为羧酸酯。
  18. 根据权利要求17所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物为(R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸或(R)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸。
  19. 根据权利要求1或2所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述底物溶液包含所述底物，以及pH缓冲剂和/或pH调节剂。
  20. 一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括权利要求1-19中任一项所述的制备如式(I)所示的化合物的方法，所述左旋吡喹酮通过采用式(I)所示的化合物为原料制备而得，其中，式(I)中，R 1、R 2均为氢，制备左旋吡喹酮的过程如下：
    Figure PCTCN2020114338-appb-100003
    R为氨基保护基。
  21. 一种左旋吡喹酮产品，其特征在于，所述左旋吡喹酮产品通过权利要求20所述的方法制备而成。
  22. 一种用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，其特征在于：所述活性成分至少包含权利要求21所述的左旋吡喹酮产品。
PCT/CN2020/114338 2019-09-11 2020-09-10 一种(r)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物和左旋吡喹酮的制备方法 WO2021047566A1 (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA3154171A CA3154171A1 (en) 2019-09-11 2020-09-10 Preparation method for (r)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, derivatives thereof and l-praziquantel
CN202080007474.2A CN114341362B (zh) 2019-09-11 2020-09-10 一种(r)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物和左旋吡喹酮的制备方法
US17/654,974 US20220227766A1 (en) 2019-09-11 2022-03-15 Preparation method for (r)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, derivatives thereof and levo-praziquantel

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910856242.3A CN112481344B (zh) 2019-09-11 2019-09-11 一种(r)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物的制备方法
CN201910856242.3 2019-09-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US202217654507A Continuation-In-Part 2019-09-11 2022-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021047566A1 true WO2021047566A1 (zh) 2021-03-18

Family

ID=74865672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/114338 WO2021047566A1 (zh) 2019-09-11 2020-09-10 一种(r)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物和左旋吡喹酮的制备方法

Country Status (3)

Country Link
CN (2) CN112481344B (zh)
CA (1) CA3154171A1 (zh)
WO (1) WO2021047566A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114456928B (zh) * 2022-03-22 2023-10-31 合肥学院 固定酶反应器及反应系统

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103333942A (zh) * 2012-02-28 2013-10-02 苏州同力生物医药有限公司 左旋吡喹酮的合成方法
CN104327077A (zh) * 2013-10-17 2015-02-04 苏州同力生物医药有限公司 左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用
CN105237532A (zh) * 2014-12-05 2016-01-13 苏州同力生物医药有限公司 一种左旋吡喹酮的合成方法及其中间体
CN108794466A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 苏州同力生物医药有限公司 一种无定形左旋吡喹酮固体及其制备方法和应用
CN109897874A (zh) * 2019-03-25 2019-06-18 苏州同力生物医药有限公司 一种制备手性异喹啉羧酸的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103333942A (zh) * 2012-02-28 2013-10-02 苏州同力生物医药有限公司 左旋吡喹酮的合成方法
CN104327077A (zh) * 2013-10-17 2015-02-04 苏州同力生物医药有限公司 左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用
CN105237532A (zh) * 2014-12-05 2016-01-13 苏州同力生物医药有限公司 一种左旋吡喹酮的合成方法及其中间体
CN108794466A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 苏州同力生物医药有限公司 一种无定形左旋吡喹酮固体及其制备方法和应用
CN109897874A (zh) * 2019-03-25 2019-06-18 苏州同力生物医药有限公司 一种制备手性异喹啉羧酸的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI PAN , FENG BIAO , ZHANG XIAO-MING, JIA CHENG-SHENG: "Application of Fluidized Reactor with Recycling in the Enzymatic Synthesis of lauroyl maltose ester", SCIENCE AND TECHNOLOGY OF FOOD INDUSTRY, vol. 29, no. 11, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 216 - 218, XP055791001, ISSN: 1002-0306, DOI: 10.13386/j.issn1002-0306.2008.11.006 *
PAAL TIHAMER A., LILJEBLAD ARTO, KANERVA LIISA T., FORRO ENIKO, FULOP FERENC: "Directed (R)- or (S)-Selective Dynamic Kinetic Enzymatic Hydrolysis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic Esters", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 2008, no. 31, 20 September 2008 (2008-09-20), pages 5269 - 5276, XP055790972, ISSN: 1434-193X, DOI: 10.1002/ejoc.200800789 *
QU, YIXIN , BA LIMIN , LIU SONG , LIU DONG: "Study on Synthesization of 7-ADCA in the Fluidzed-and Fixed-Bed Reactor", COMPUTERS AND APPLIED CHEMISTRY, vol. 22, no. 8, 28 August 2005 (2005-08-28), pages 605 - 608, XP055791006, ISSN: 1001-4160, DOI: 10.16866/j.com.app.chem2005.08.008 *
TIHAMER A PAAL , ENIKO FORRO , ARTO LILJEBLAD , LIISA T KANERVA , FERENC FULLOP: "Lipase-catalyzed kinetic and dynamic kinetic resolution of 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid", TETRAHEDRON ASYMMETRY, vol. 18, no. 12, 20 June 2007 (2007-06-20), pages 1428 - 1433, XP022157440, ISSN: 0957-4166, DOI: 10.1016/j.tetasy.2007.05.016 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114341362B (zh) 2024-02-02
CN112481344B (zh) 2024-02-02
CN114341362A (zh) 2022-04-12
CA3154171A1 (en) 2021-03-18
CN112481344A (zh) 2021-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111343990B (zh) 苯并二氮杂䓬-2-酮和苯并氮杂䓬-2-酮衍生物的拆分方法
KR100937915B1 (ko) 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물
CN103333942B (zh) 左旋吡喹酮的合成方法
US20160272636A1 (en) Crystal form of (r)-praziquantel and preparation method and application thereof
JPS60358B2 (ja) ベンゾモルフアン化合物の製法
CN102417480A (zh) 作为蛋白酶抑制剂的螺环腈类
WO2015055127A1 (zh) 一种左旋吡喹酮的制备方法
CN105237532B (zh) 一种左旋吡喹酮的合成方法及其中间体
WO2021047566A1 (zh) 一种(r)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸及其衍生物和左旋吡喹酮的制备方法
CN115286585A (zh) 一种截短侧耳素衍生物及其应用
WO2013114173A1 (en) A novel process for the preparation of sitagliptin
EP2576563B1 (en) A NOVEL SYNTHETIC APPROACH TO ß-AMINOBUTYRYL SUBSTITUTED COMPOUNDS
CN113024554A (zh) 一种卢美哌隆中间体的制备方法
US20220227766A1 (en) Preparation method for (r)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, derivatives thereof and levo-praziquantel
CN108864089B (zh) 一种吲哚并吡啶酮药物分子及其制备方法和应用
WO2021047565A1 (zh) 一种左旋吡喹酮及其手性中间体的制备方法和组合物
US9802934B2 (en) Process for the synthesis of (R)-praziquantel
JP4861179B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体
CN101580505B (zh) 吡咯并[2，1-b]喹唑啉类天然产物的衍生物及其制备方法和用途
CN101580490A (zh) 3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-取代衍生物及制备方法
Achmatowicz et al. Resolution of 4-cyano-4-(4-nitrophenyl) hexanoic acid: Synthesis of (R) and (S)-3-(4-aminophenyl)-3-ethylpiperidine-2, 6-dione (aminoglutethimide1)
CN116082259B (zh) 氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-ht2b拮抗剂
CN107629052B (zh) 一种吡咯并[3,4b]喹啉-9-胺类化合物及其制备方法和应用
RU2797345C2 (ru) Новые соединения пиридинов и пиразинов в качестве ингибиторов каннабиноидного рецептора 2
CN117343064B (zh) 一种具有抗病毒作用的嘧啶衍生物的制备与应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20863962

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3154171

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20863962

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1