CN104327077A - 左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及 一种左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用。左旋吡喹酮晶型 25 ℃ 下的 X 射线衍射图 (CuKα 辐射 ) 中显示出如下衍射峰： 2-Theta=6.9±0.2° 、 8.3±0.2° 、 15.1±0.2° 、 17.4±0.2° 、 19.8±0.2° 、 21.9±0.2° 、 24.3±0.2° 或 d=12.74±0.20? 、 10.61±0.20? 、 5.87±0.20? 、 5.09±0.20? 、 4.48±0.20? 、 4.06±0.20? 、 3.66±0.20? 。 本发明晶型与已有吡喹酮晶型相比，具有更好的溶解性、更佳的药效和药物动力学特点。本发明的制备方法具有重复性好、绿色环保、低成本、常温常压操作的优点，适于大规模生产。

Description

左旋吡喹酮晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种左旋吡喹酮((R)-praziquantel)晶型，其制备方法及在治疗寄生虫的药物中的应用。此外，本发明还涉及以该左旋吡喹酮晶型为活性成分制备的产品，该产品包括但不限于原料药、制剂、预混剂、保健品等。
背景技术
吡喹酮是人工合成的吡嗪异喹啉衍生物，又名环吡喹酮，白色或类白色结晶粉末，味苦，是世界公认的高效广谱抗寄生虫药物，广泛用于治疗日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫、华支睾吸虫病、肺吸虫病、孟氏裂头蚴、姜片虫、包虫、绦虫和囊虫等疾病。它具有抗虫谱广、疗效高、毒性低、疗程短及使用方便等优点。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，30余年来仍然是市场上治疗多种寄生虫病的首选药物。
吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同组成的外消旋化合物，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮则几乎无疗效，味苦，而且是药物副作用的主要产生来源，对心脏的毒性左旋体比右旋体低。因此开发左旋吡喹酮，将具有疗效更高，毒副作用更少，服药依从性更好的临床应用价值。
中国发明专利公开CN 102786520A公开了吡喹酮晶A型物质及制备方法和应用，该专利报道的吡喹酮晶A型物质，当使用粉末X射线衍射分析时表现Height％＝100峰位置在2-Theta为20.0±0.2°或处并存在43个衍射峰。
中国发明专利公开CN 102786519A公开了吡喹酮的新晶B型物质状态，其在使用粉末X射线衍射分析时表现Height％＝100峰位置在2-Theta为18.7±0.2°或
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种左旋吡喹酮晶型及其制备方法。
本发明同时还提供该左旋吡喹酮晶型的应用和包含左旋吡喹酮晶型的药物组合物。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种左旋吡喹酮晶型，其25℃下的X射线衍射图(CuKα辐射)中显示出如下7个衍射峰：2-Theta＝6.9±0.2°、8.3±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、19.8±0.2°、21.9±0.2°、24.3±0.2°或
进一步地，所述晶型25℃下的X射线衍射图(CuKα辐射)中还显示出如下15个衍射峰：2-Theta＝13.4±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、30.9±0.2°、33.7±0.2°、39.5±0.2°或
进一步地，所述晶型25℃下的X射线衍射图(CuKα辐射)中还显示出如下5个衍射峰：2-Theta＝8.67±0.2°、23.0±0.2°、25.4±0.2°、27.8±0.2°、32.4±0.2°或
根据一个具体且优选方面，所述X射线衍射图如图1所示。
进一步地，所述X射线衍射图中显示了36个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表1所示，其中，峰位置在0.2°内变化。
优选地，所述晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有一个吸收峰，且该吸收峰位置在111±3℃处；晶型的熔点为109±2℃，20℃下的旋光度[α]D为-140.12°(CH3OH)。
根据本发明，所述晶型的红外吸收光谱在3460cm-1、3277cm-1、3065cm-1、3048cm-1、3021cm-1、3003cm-1、2932cm-1、2853cm-1、2660cm-1、1651cm-1、1645cm-1、1622cm-1、1576cm-1、1570cm-1、1558cm-1、1541cm-1、1533cm-1、1522cm-1、1506cm-1、1497cm-1、1489cm-1、1472cm-1、1456cm-1、1437cm-1、1418cm-1、1387cm-1、1364cm-1、1339cm-1、1323cm-1、1296cm-1、1285cm-1、1263cm-1、1254cm-1、1242cm-1、1217cm-1、1190cm-1、1175cm-1、1136cm-1、1121cm-1、1082cm-1、1074cm-1、1061cm-1、1042cm-1、1032cm-1、997cm-1、972cm-1、962cm-1、939cm-1、924cm-1、907cm-1、893cm-1、854cm-1、831cm-1、793cm-1、756cm-1、731cm-1、723cm-1、689cm-1、648cm-1、631cm-1、594cm-1、575cm-1、546cm-1、527cm-1、509cm-1、486cm-1、473cm-1、457cm-1、442cm-1、409cm-1处出现特征吸收峰，且吸收峰位置在±2cm-1内可变化。根据一个具体方面，所述晶型的红外吸收光谱如图5所示。
进一步地，左旋吡喹酮晶型在温度25℃的水溶液中以及模拟胃肠液中的溶解度范围为0.30～0.43g/mL。
本发明采取的又一技术方案是：一种上述的左旋吡喹酮晶型的制备方法，其通过使用有机溶剂对左旋吡喹酮进行重结晶获得。
进一步地，将左旋吡喹酮加入到有机溶剂中，加热至20～60℃，使左旋吡喹酮溶解，过滤，保留滤液，冷却至10～30℃析晶，或加入反溶剂,或减压去溶剂得到白色固体，即为所述左旋吡喹酮晶型。
上述的有机溶剂可以且优选为选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃以及乙腈中的一种或多种的组合；上述的反溶剂可以为选自水、甲苯、正庚烷、环己烷以及丙酮中的一种或多种。
根据本发明的一个具体且优选方面，所述有机溶剂为乙腈，所述反溶剂为丙酮或甲苯或二者的组合。更优选地，所述反溶剂为丙酮和甲苯的组合，且乙腈、丙酮以及甲苯的用量体积比为1：0.4～0.6：3～3.5。
进一步地，所述方法还包括采取如下反应制备左旋吡喹酮的步骤：
上述制备左旋吡喹酮的步骤具体实施如下：使化合物4H与苄基三乙基氯化铵在二氯乙烷溶剂中，在碱存在以及回流温度下反应，反应结束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，有机相依次经水洗、4wt％～6wt％的盐酸溶液清洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后，残余物用PE/EA＝20:1～5:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，浓缩后的产品即为左旋吡喹酮。
上述的碱可以为氢氧化钠或氢氧化钾等。
本发明还提供一种用于防治和/或治疗寄生虫病的产品，其活性成分至少含有本发明上述的左旋吡喹酮晶型。
根据本发明，所述的产品包括但不限于原料药、药品制剂、预混剂、保健品。所述的产品中，左旋吡喹酮晶型的纯度可以为1wt％-100wt％。所述的产品中，左旋吡喹酮晶型可以是唯一的活性成分，也可以与另外一种或一种以上活性成分组成复方产品。
进一步地，本发明提供一种用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，其包括活性成分和药学可接受的载体，其中活性成分至少包含本发明上述的左旋吡喹酮晶型。
更进一步地，所述药物组合物的剂型可以为片剂(包括包衣片，糖衣片，分散片)、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、注射用水针剂、注射用粉针剂、预混剂、气雾剂、混悬剂、溶剂或药棒等。
本发明的左旋吡喹酮晶型在温度25℃的水溶液中以及模拟胃肠液中的溶解度范围为0.30～0.43g/mL，明显高于吡喹酮的溶解度(0.19～0.31g/mL)。这个优点对药物组合物的制剂处方研究非常有利。
此外，本发明研究了上述左旋吡喹酮晶型的抗寄生虫活性，采取了体外培养方法对左旋吡喹酮晶型和吡喹酮晶型的抗日本血吸虫药效进行了比较。结果显示左旋吡喹酮晶型和吡喹酮晶型均可致日本血吸虫挛缩和麻痹，但两者抑制虫体活动的作用强度有明显不同，左旋吡喹酮晶型的IC50仅为吡喹酮晶型的1/5(P＜0.01)(表4)，结果证明，该左旋吡喹酮晶型对日本血吸虫的抗虫活性明显高于吡喹酮晶型。
为了进一步确证左旋吡喹酮晶型的抗虫活性，在人工感染华支睾吸虫的SD大鼠疾病模型中，考察了左旋吡喹酮晶型的疗效。与空白对照组相比，左旋吡喹酮晶型治疗组治疗效果明显(P＜0.01)，治愈率达100％，大鼠粪检未发现虫体。
为了探讨含有左旋吡喹酮晶型的产品在动物体内的药物动力学，大鼠经75mg/kg口服单次给药后，其生物处置作用如下：左旋吡喹酮血浆药物浓度达峰时间为15分钟，血浆药物峰浓度为3132±1440ng/mL，终端半衰期为0.89±0.19h，血浆药时曲线下面积为3572±1793h*ng/mL。进一步比较左旋吡喹酮晶型和吡喹酮晶型经口服吸收后在小鼠体内的血药浓度特征，结果显示：分别给予小鼠100mg/kg左旋吡喹酮和吡喹酮口服后，两组动物血浆中左旋吡喹酮浓度达峰时间均为15分钟，峰浓度分别为1290和464ng/ml，药时曲线下面积分别为677和208hr*ng/ml(参见图6)。据此可见，同等口服剂量给予小鼠后，左旋吡喹酮晶型给药组的血浆有效成分左旋吡喹酮的暴露量以及峰浓度均明显高于吡喹酮晶型组，这为安全给药并提高疗效提供了可能性。
产品中含有左旋吡喹酮晶型作为活性成分，具有比吡喹酮更好的溶解性，有利于制备上述各种药品制剂,并且保证了产品在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度和稳定持续的时间,从而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。
本发明还涉及左旋吡喹酮晶型在制备用于防治和/或治疗寄生虫病的产品中的应用。
所述的寄生虫病包括人类和兽(宠物、畜、禽、鱼及其它水生动物)寄生虫病。
所述的寄生虫病包括多种吸虫病(血吸虫,肝吸虫和肺吸虫等)以及各种绦虫病。
本发明的产品结合其他抗寄生虫药物制成的复方产品，还可以用于治疗线虫病、吸虫病、绦虫病、球虫病、旋毛虫病、心丝虫病、弓形体病、疟疾等。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下有益效果：
本发明提供了与现有文献关于吡喹酮的晶体报道相比明显不同的左旋吡喹酮晶型，产品纯度高，理化性质优异，可重复性好，比目前市面上同类产品吡喹酮晶型具有更强的杀虫活性，更好的溶解性和更为独特的药物动力学特性，为临床开发更易接受的人畜杀虫药物组合物和制剂产品，以达到更为优越的抗寄生虫临床疗效和安全性提供了可能性。
本发明还进一步提供了合成左旋吡喹酮及其晶型的制备工艺，该工艺技术具有绿色环保、低成本、常温常压操作，质量标准易控的优点。其结晶方法能有效提高产品质量，能有效应用于药物组合物的制备，为大规模生产左旋吡喹酮奠定了可靠基础。
附图说明
图1为左旋吡喹酮晶型的粉末X射线衍射图谱；
图2为吡喹酮晶型的粉末X射线衍射图谱；
图3为偏光显微镜下左旋吡喹酮晶型；
图4为偏光显微镜下吡喹酮晶型；
图5为左旋吡喹酮晶型的红外吸收光谱图；
图6为左旋吡喹酮晶型的DSC图谱；
图7为左旋吡喹酮晶型经口服吸收后在大鼠血浆中的药-时曲线；
图8为左旋吡喹酮晶型与吡喹酮晶型分别经口服给予相同剂量后，在小鼠体内的血浆左旋吡喹酮药-时曲线比较。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
左旋吡喹酮晶型的制备
左旋吡喹酮的制备包括如下步骤：
(1)、以式2a表示的化合物来制备式1表示的中间体的步骤：
式1、2a和2b中，X+相同，且代表与羧酸根离子相抗衡的阳离子部分，具体可以为例如H+、K+、Na+或NH4 +，
制备式1表示的中间体的方法如下：首先使式2a或2b表示的化合物与氧气在重组D-氨基酸氧化酶和过氧化氢酶的存在下发生氧化反应，然后使所述氧化反应所得产物在硼烷-胺基络合物的作用下发生还原反应生成所述式1表示的中间体。
(2)、从式1表示的中间体通过如下路线制备左旋吡喹酮：
上述式3至式7中，R相同，且表示氨基保护基。
例1重组D-氨基酸氧化酶的制备
从甘油管或转化平板将含有D-氨基酸氧化酶基因的重组大肠杆菌单菌落接种到含(100ug/mL)氨苄青霉素抗性的4mL液体LB培养基中，于37℃下活化过夜12～16小时，将活化后得到的培养物以2％接种量转接含(100ug/mL)氨苄青霉素抗性的100mL液体LB培养基，于37℃、220rpm振荡培养至OD600值达到约0.6，加入诱导剂异丙基-β-D-硫代半乳糖苷至终浓度0.8mmol/L，于30℃继续培养过夜。离心(4℃,5000rpm,15min)收集细胞，用10mL磷酸缓冲液(100mM，pH 7.0)悬浮细胞。细胞悬浮液置于冰浴中超声波破碎10分钟，再离心(4℃,12000rpm,15min)，上清液于-20℃预冻过夜，然后冷冻干燥34～40小时，即得冻干的粉状重组D-氨基酸氧化酶。
例2中间体1-(R)-四氢异喹啉甲酸铵盐的制备
1.77g(0.01mol)DL-四氢异喹啉-1-甲酸溶解于5ml氨水中(调节pH至8.0)，加入1.5g(0.05mol)硼烷-氨络合物，匀速通入氧气，加入88.5mg重组D-氨基酸氧化酶和18mg过氧化氢酶，搅拌下，于28℃开始反应，HPLC检测反应进程。约28小时HPLC检测结果显示1-(S)-四氢异喹啉-1-甲酸铵盐小于1％。停止反应，加热至50-60℃，半小时以上变性酶蛋白，加热过的反应经硅藻土过滤除酶，滤液中加入反应液2倍体积的丙酮稀释，过滤收集析出的粗品固体，再经水/丙酮(体积比1/2)重结晶得到纯白色固体1.8g，即为化合物1-(R)-四氢异喹啉甲酸铵盐，分离获得率92.5％，e.e.值99.3％。
本例所得产物核磁数据如下：1H-NMR(400MHz,D2O，δppm):3.07–3.10(m,2H,H-4),3.45–3.66(m,2H,H-3),4.95(s,1H,H-1),7.29–7.54(m,4H,Ph)，确证为1-(R)-四氢异喹啉甲酸铵盐。
例3中间体1-(R)-四氢异喹啉甲酸钾盐的制备
1.77g(0.01mol)DL-四氢异喹啉-1-甲酸溶解于5ml K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中(调节pH至8.2)，加入2.61g(0.03mol)硼烷-叔丁基胺络合物，匀速通入氧气，加入35.5mg重组D-氨基酸氧化酶，9mg过氧化氢酶，搅拌下，于35℃开始反应，HPLC检测反应进程。约30小时HPLC检测结果显示1-(S)-四氢异喹啉-1-甲酸钾盐小于1％。停止反应，加热至50-60℃，半小时以上变性酶蛋白，加热过的反应经硅藻土过滤除酶，滤液经甲苯(3x5ml)萃取，甲苯相回收叔丁基胺(2.1g)。萃取后的水相中加入反应液2倍体积的丙酮稀释，过滤收集析出的粗品固体，再经水/丙酮(体积比1/2)重结晶得到纯白色固体1.98g，即为化合物1-(R)-四氢异喹啉甲酸钾盐，分离获得率91.8％，e.e.值99.2％。
例4中间体1-(R)-四氢异喹啉甲酸钠盐的制备
1.77g(0.01mol)DL-四氢异喹啉-1-甲酸溶解于5ml Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液中(调节pH至8.0)，加入1.77g(0.03mol)硼烷-二甲基胺络合物，匀速通入空气，加入53.5mg重组D-氨基酸氧化酶和9mg过氧化氢酶，搅拌下，于37℃开始反应，HPLC检测反应进程。约32小时HPLC检测结果显示1-(S)-四氢异喹啉-1-甲酸钠盐小于1％。停止反应，加热至50-60℃，半小时以上变性酶蛋白，加热过的反应经硅藻土过滤除酶，滤液中加入反应液2倍体积的丙酮稀释，过滤收集析出的粗品固体，再经水/丙酮(体积比1/2)重结晶得到纯白色固体1.86g，即为化合物1-(R)-四氢异喹啉甲酸钠盐，分离获得率93.1％，e.e.值99.3％。
例5中间体1-(R)-四氢异喹啉甲酸铵盐的制备
1.77g(0.01mol)DL-四氢异喹啉-1-甲酸溶解于5ml氨水溶液中(调节pH至8.5)，加入3.45g(0.03mol)硼烷-三乙基胺络合物，缓慢通入空气，加入70.8mg重组D-氨基酸氧化酶，12mg过氧化氢酶，搅拌下，于40℃开始反应，HPLC检测反应进程。约28小时HPLC检测结果显示1-(S)-四氢异喹啉-1-甲酸铵盐小于1％。停止反应，加热至50-60℃，半小时以上变性酶蛋白，加热过的反应经硅藻土过滤除酶，滤液中加入反应液2倍体积的丙酮稀释，过滤收集析出的粗品固体，再经水/丙酮(体积比1/2)重结晶得到纯白色固体1.81g，即为化合物1-(R)-四氢异喹啉甲酸氨盐，分离获得率93.3％，e.e.值99.3％。
例6中间体1-(R)-四氢异喹啉甲酸钾盐的制备
1.77g(0.01mol)(S)-四氢异喹啉-1-甲酸溶解于5ml K2HPO4-KH2PO4缓冲溶液中(调节pH至8.2)，加入3.48g(0.04mol)硼烷-叔丁基胺络合物，匀速通入氧气，加入47.5mg重组D-氨基酸氧化酶，12mg过氧化氢酶，搅拌下，于35℃开始反应，HPLC检测反应进程。约35小时HPLC检测结果显示1-(S)-四氢异喹啉-1-甲酸钾盐小于1％。停止反应，加热至50-60℃，半小时以上变性酶蛋白，加热过的反应经硅藻土过滤除酶，滤液加入反应液2倍体积的丙酮稀释，过滤收集析出的粗品固体，再经水/丙酮(体积比1/2)重结晶得到白色固体1.99g，即为化合物1-(R)-四氢异喹啉甲酸钾盐，分离获得率92.3％，e.e.值99.1％。
例71-(R)-四氢异喹啉甲酸的制备
将实施例6所得化合物1-(R)-四氢异喹啉甲酸钾盐白色固体1.99g溶于5mL纯水中，通入氯化氢气体至pH值2-3，加入10mL丙酮，过滤收集析出的固体，经干燥得1-(R)-四氢异喹啉甲酸1.59g,收率97％，e.e.值99.1％。
本例所得产物的核磁数据如下：1H NMR(DMSO-d6,400MHz,δppm)：2.87-3.11(m,2H,CH2CH2N),3.35-3.76(m,2H,CH2CH2N),5.3(d,1H,CHCOOH),7.24-7.35(m,4H,ArH)，9.45(s,1H,COOH)，确证产物为1-(R)-四氢异喹啉甲酸。
例8(1R)-1-甲羧基-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物4A)的的制备
将溶解在845ml四氢呋喃中的1-(R)-四氢异喹啉甲酸(80g,0.45mol)和溶解在845ml水中的碳酸钠溶液(191.5g,1.8mol)混合后，冷却到0℃，然后将溶解于280ml四氢呋喃的(Boc)2O(108g,0.5mol)在0℃下逐滴滴加到该溶液中，搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取出的有机层经合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，真空蒸干。蒸干后的残余物用PE/EA＝1:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，浓缩后得到白色固体即为化合物4A(106g,产率85％)。
例9(1R)-1-羟甲基-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物4B)的的制备
在N2保护下，往溶解有化合物4A(70.2g,0.25mol)的0℃的975ml四氢呋喃里逐滴加入溶解在四氢呋喃中的BH3溶液(2.0M,377mL,754mmol)。滴加完毕后，再搅拌3小时，然后滴加NaHCO3溶液。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，然后真空蒸干。蒸干后的残余物用PE/EA＝10:1～5:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，浓缩后得到淡黄色油状的产物，即为化合物4B(53.3g,产率80％)。
例10(1R)-1-(N-邻苯二甲酰胺基甲基)-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4C)的制备
往溶解有化合物4B(85g,0.32mol)的1L的二氯甲烷中加入DIAD(131g,0.65mol)和三苯基膦(170g,0.65mol)，室温搅拌30min后，将该混合物降至0℃。然后分批加入邻苯二甲酰亚胺(52.6g,0.36mol)，升至室温后搅拌过夜。反应结束后，加入1L的水，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经过水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，然后真空蒸干。蒸干后的残余物用PE/EA＝200:1～20:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，浓缩后得到白色固体，即为化合物4C(90.0g,产率71％)。
例11(1R)-1-(N-环己基甲酰胺基甲基)-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物4F)的制备
往溶解有化合物4C(61g,0.15mol)的360ml乙醇中滴加60ml的水合肼，回流40min后冷至室温，浓缩后加入360ml的乙酸乙酯，搅拌30min，过滤掉生成的固体，将滤液浓缩得到黄色油状物化合物4D(41.4g)直接用于下一步反应。
化合物4D(41.4g,0.15mol)溶解于450ml的四氢呋喃中，将2mol/L的NaOH溶液(300mL,600mmol)加入并冷却到0℃。然后逐滴加入溶解在150ml THF中的化合物4E(27g,0.18mol)，搅拌2小时后加热到室温，搅拌过夜。反应结束后，加入600ml的水，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经水洗、饱和食盐水洗，然后无水硫酸钠干燥、真空干燥。干燥后用PE/EA＝20:1～10:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，浓缩后得到白色固体，即为化合物4F(40.5g,两步总产率70％)。
例12左旋吡喹酮晶型的制备
化合物4F(90g,0.24mol)和HCl/EA(1.9L)的溶液在室温下搅拌2小时，并用LC-MS检测。反应结束后，蒸去溶剂。蒸后的残余物溶解到二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠清洗、饱和食盐水洗，浓缩后得到白色固体4G(66.9g)。将这个白色固体4G(66.9g,0.24mol)溶解到250ml的二氯甲烷并加入溶解在130ml二氯甲烷的氯乙酰氯(30.3g,0.26mol)，随后加入50％的NaOH溶液(77mL)。搅拌30分钟后，加入苄基三乙基氯化铵(TEBAC,5.5g,0.024mol)并加热回流2小时。反应结束后，加入380ml的水，并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水洗两次、5％的盐酸溶液清洗，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，残余物用PE/EA＝20:1～5:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，浓缩后的产品即为左旋吡喹酮。室温20℃下，将其溶解在乙腈中，过滤，保留滤液，滤液中加入丙酮和甲苯，室温20℃静置过夜，过滤,得到白色固体，即为左旋吡喹酮晶型，乙腈、丙酮以及甲苯的用量体积比为1：0.5：3.3。该步总收率82.4％,纯度99.1％,光学纯度99.5％。
左旋吡喹酮晶型核磁数据如下：1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.26-1.30(m,3H),1.46-1.63(m,3H),1.72-1.88(m,5H),2.43-2.56(m,1H),2.77-2.87(m,2H),2.90-3.25(m,2H),3.84-4.10(m,1H),4.35-4.49(m,1H),4.79-4.87(m,2H),5.15-5.18(d,1H),7.17-7.19(d,2H),7.24-7.28(d,2H)。
例13左旋吡喹酮晶型的表征
1.对左旋吡喹酮晶型以及已有吡喹酮晶型进行了粉末X射线衍射分析(XRPD)；还对左旋吡喹酮晶型进行了红外吸收测定(IR)、差热分析(DSC)以及旋光度测定，其中：
已有吡喹酮晶型的制备方法如下：用30ml甲醇与60ml水在室温(20℃)下混合后，加入0.5g吡喹酮样品中，充分溶解，加热至40℃，真空条件下干燥，得到白色固体，即为吡喹酮晶型。
XRPD测试采用Panalytical(帕纳科)公司的EMPYREAN型X射线衍射仪，CuKα辐射。将约10mg样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用下表描述的参数进行XPRD测试：
红外吸收测定(IR)用Shimadzu的红外检测仪，采用了溴化钾压片法，分别制备了空白溴化钾压片以及样品溴化钾压片，用下表描述的参数进行IR测试：
Measuring Mode:％Transmittance Apodization:Happ-Genzal
No.of Scans:40 Resolution:4cm-1
Range:4000-400cm-1
DSC测试在TAQ200差示扫描量热仪上采集，试验参数如下表所示：
DSC
样品盘 铝盘，压盖
温度范围/℃ 25-200℃
扫描速率/(℃/min) 10
保护气体 氮气
上述左旋吡喹酮晶体，其特征在于，旋光度在20℃时，[α]D＝-140.12°(CH3OH)。
差示扫描量热仪显示上述左旋吡喹酮晶体晶型熔点特征为:108.83℃
左旋吡喹酮晶型和吡喹酮晶型的XRPD图谱分别参见图1和图2，左旋吡喹酮晶型的XPRD峰数据参见表1，左旋吡喹酮晶型与吡喹酮晶型最强的10个衍射峰XPRD数据比较参见表2；偏光显微镜下左旋吡喹酮所有晶体样品均有双折射现象，呈片状晶体或呈长棒状晶体，参见图3，而吡喹酮晶型呈短小棒状晶体，参见图4；左旋吡喹酮晶型的IR谱图、DSC谱图分别参见图5和图6。
表1.左旋吡喹酮晶型的XRPD数据
Caption Angle d value Intensity Intensity％
2-Theta° Angstrom Count ％
1 6.929 12.74616 855 39.2
2 8.329 10.60733 2151 98.6
3 8.667 10.19385 212 9.7
4 12.82 6.8995 166 7.6
5 13.421 6.59225 336 15.4
6 14.08 6.28507 444 20.4
7 15.076 5.87211 2181 100
8 15.724 5.63121 1086 49.8
9 16.611 5.33251 1347 61.8
10 17.4 5.09254 1629 74.7
11 17.875 4.95836 783 35.9
12 18.241 4.85966 373 17.1
13 18.952 4.67892 462 21.2
14 19.795 4.48152 2110 96.7
15 20.591 4.31006 330 15.1
16 21.627 4.10583 560 25.7
17 21.899 4.05534 1510 69.2
18 23.034 3.8581 207 9.5
19 23.781 3.73849 888 40.7
20 24.271 3.66415 1011 46.4
21 25.419 3.50128 136 6.2
22 25.798 3.45069 94 4.3
23 27.43 3.24889 510 23.4
24 27.822 3.20408 136 6.2
25 28.491 3.1303 173 7.9
26 29.022 3.0742 231 10.6
27 29.269 3.04888 184 8.4
28 30.266 2.95061 109 5
29 30.561 2.92283 110 5
30 30.881 2.89324 176 8.1
31 32.4 2.76103 153 7
32 33.727 2.65539 276 12.7
33 34.239 2.61683 85 3.9
34 36.379 2.46765 151 6.9
35 38.423 2.34093 113 5.2
36 39.474 2.28097 682 31.3
表2.左旋吡喹酮晶型与吡喹酮晶型最强10个衍射峰XRPD数据比较
例14对左旋吡喹酮晶型和吡喹酮晶型在水中以及模拟胃肠液中的溶解度进行了测定，具体如下：
称取2mg左右化合物分别置于多个玻璃瓶中，分别加入纯水、模拟胃液(SGF)、模拟禁食状态肠液(FaSSIF)、模拟喂食状态肠液(FeSSIF)，将样品配制至2mg/ml的终浓度。将样品进行超声使之分散均匀，随后在室温(25℃)条件下360度旋转平衡18个小时。在平衡结束后，用肉眼观察样品是否完全溶解，随后用45μm的滤膜过滤，所得滤液用合适的溶剂稀释用于HPLC分析。每一种基质取2份平行样分析，所得结果见表3。
表3.左旋吡喹酮晶型和吡喹酮晶型在不同条件下的溶解度比较
例15比较左旋吡喹酮晶型和吡喹酮晶型在体外培养试验中的抗日本血吸虫活性，具体如下：
将左旋吡喹酮和吡喹酮原粉分别溶于PEG-400，配制成2wt％的药液，并吸取微量(5-50μl)用培养液(台氏液和小牛血清9:1配制，pH7.4，含青霉素和链霉素各100IU/ml)稀释至所需浓度(0.0001-100μg/ml)。去感染日本血吸虫尾蚴5-8周的日本大耳白兔和昆明杂交小鼠，无菌操作下用生理盐水灌注肠系膜静脉和肝脏，检获的血吸虫用台氏液清洗二次后，移入培养液，置37℃培养备用。选取完整、吸游、合抱的虫体，移置盛有4ml分别含不同浓度左旋吡喹酮晶型和吡喹酮晶型培养液的卡式培养瓶中，1对/瓶，于37℃培养不同时间后，在室温下用体视显微镜和倒置显微镜观察虫体的活动和体表变化。虫体活动程度定义如下：
++++虫体急速扭动或翻滚
+++虫体频繁蠕动或阵发性颤抖
++虫体吸游自然，有肠蠕动
+虫体活动减少，肠蠕动消失
±体视镜下(×30)虫体已不动，倒置镜(×250)下仍可见口、腹吸盘微动。
-倒置镜(×250)下虫体完全不动
其中，+++和++++为虫体兴奋；++为正常虫体活动程度；+和±为虫体抑制；持续观察5分钟，仍为阴性者，则判为死亡。结果如表4所示。
表4.左旋吡喹酮晶型与吡喹酮晶型体外抗日本血吸虫药效1比较
(*P<0.01)
左旋吡喹酮 吡喹酮
2IC50±3L95 0.008±0.004 0.042±0.018*
IC10 0.0008 0.0061
IC95 0.149 0.224
1药效：日本血吸虫在给药后痉挛或瘫痪被视为有效
2IC50:半数抑制浓度，单位μM
3L95:95％置信区间
例16、左旋吡喹酮晶型在华支睾吸虫感染的SD大鼠体内抗虫活性评价，具体如下：
取SD大鼠共29只，体重200-300g，每只大鼠给予30个华支睾吸虫囊蚴灌胃，感染后35天涂片粪检，均发现华支睾吸虫卵，示造模成功。随后，将大鼠按体重随机分为左旋吡喹酮(14只)和空白对照组(15只)。左旋吡喹酮用PEG-400配成2％浓度，剂量为100mg/kg，1日2次灌胃，连续治疗2天，对照组予等体积PEG-400。治疗结束后7天，从胆管无菌取虫，计算治
后平均虫体回收数、平均虫体回收率及治愈率，具体结果如表5所示：
表5.左旋吡喹酮晶型治疗大鼠华支睾吸虫病结果(*P<0.01)
例17、对左旋吡喹酮晶型经口服吸收后在大鼠体内的血药浓度特征进行了考察，具体如下：
称取足量左旋吡喹酮粉末，用0.5％甲基纤维素(MC)水溶液配置成7.5mg/ml的混悬液，震摇并超声使混合均匀后，按10ml/kg(即75mg/kg)对大鼠进行灌胃给药(N＝3)。分别再给药前以及给药后5、15、30分钟、1、2、4、8、24小时采集大鼠血液，离心获得血浆后用于HPLC-MS分析血药浓度。结果参见图7。大鼠经75mg/kg口服单次给药后，其生物处置作用如下：左旋吡喹酮血浆药物浓度达峰时间为15分钟，血浆药物峰浓度为3132±1440ng/mL，终端半衰期为0.89±0.19h，血浆药时曲线下面积为3572±1793h*ng/mL。
例18、对左旋吡喹酮晶型和吡喹酮晶型经口服吸收后在小鼠体内的血药浓度特征进行了比较。具体考察方法如下：
称取足量左旋吡喹酮或吡喹酮粉末，用0.5％甲基纤维素(MC)水溶液配置成10mg/ml的混悬液，震摇并超声使混合均匀后，按10ml/kg(即100mg/kg)对小鼠进行灌胃给药(N＝3)。分别再给药前以及给药后5、15、30分钟、1、2小时采集小鼠血液，离心获得血浆后用手性HPLC-MS方法分析左旋吡喹酮的血浆药物浓度。结果显示,分别给予小鼠100mg/kg左旋吡喹酮和吡喹酮口服后，血浆中左旋吡喹酮浓度达峰时间均为15分钟，峰浓度分别为1290和464ng/ml，药时曲线下面积分别为677和208hr*ng/ml(图8)。由此可见，同等口服剂量下给予小鼠后，左旋吡喹酮给药组的血浆活性成分左旋吡喹酮的暴露量以及峰浓度均明显高于吡喹酮组。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型25℃下的X射线衍射图(CuKα辐射)中显示出如下7个衍射峰：2-Theta＝6.9±0.2°、8.3±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、19.8±0.2°、21.9±0.2°、24.3±0.2°或
2.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型25℃下的X射线衍射图(CuKα辐射)中还显示出如下15个衍射峰：2-Theta＝13.4±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°、27.4±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、30.9±0.2°、33.7±0.2°、39.5±0.2°或
3.根据权利要求1或2所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型25℃下的X射线衍射图(CuKα辐射)中还显示出如下5个衍射峰：2-Theta＝8.67±0.2°、23.0±0.2°、25.4±0.2°、27.8±0.2°、32.4±0.2°或
4.根据权利要求3所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述X射线衍射图如图1所示。
5.根据权利要求1至4中任一项权利要求所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于：所述晶型以差示扫描量热法测定的图谱中显示有一个吸收峰，且该吸收峰位置在111±3℃处；所述晶型的熔点为109±2℃，20℃下的旋光度[α]D为-140.12°(CH3OH)。
6.根据权利要求1或2或4所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述晶型的红外吸收光谱在3460cm-1、3277cm-1、3065cm-1、3048cm-1、3021cm-1、3003cm-1、2932cm-1、2853cm-1、2660cm-1、1651cm-1、1645cm-1、1622cm-1、1576cm-1、1570cm-1、1558cm-1、1541cm-1、1533cm-1、1522cm-1、1506cm-1、1497cm-1、1489cm-1、1472cm-1、1456cm-1、1437cm-1、1418cm-1、1387cm-1、1364cm-1、1339cm-1、1323cm-1、1296cm-1、1285cm-1、1263cm-1、1254cm-1、1242cm-1、1217cm-1、1190cm-1、1175cm-1、1136cm-1、1121cm-1、1082cm-1、1074cm-1、1061cm-1、1042cm-1、1032cm-1、997cm-1、972cm-1、962cm-1、939cm-1、924cm-1、907cm-1、893cm-1、854cm-1、831cm-1、793cm-1、756cm-1、731cm-1、723cm-1、689cm-1、648cm-1、631cm-1、594cm-1、575cm-1、546cm-1、527cm-1、509cm-1、486cm-1、473cm-1、457cm-1、442cm-1、409cm-1处出现吸收峰，且吸收峰位置在±2cm-1内可变化。
7.根据权利要求1所述的左旋吡喹酮晶型，其特征在于，所述左旋吡喹酮晶型在温度25℃的水溶液和模拟胃肠液中的溶解度范围为0.30～0.43g/mL。
8.一种如权利要求1至7任一项权利要求所述的左旋吡喹酮晶型的制备方法，其特征在于：将左旋吡喹酮加入到有机溶剂中，加热至20～60℃，使左旋吡喹酮溶解，过滤，保留滤液，冷却至10～30℃析晶，或加入反溶剂,或减压除去溶剂得到白色固体，即为所述左旋吡喹酮晶型，所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃以及乙腈中的一种或多种的组合，所述反溶剂为选自水、甲苯、正庚烷、环己烷以及丙酮中的一种或多种的组合。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括采取如下反应制备左旋吡喹酮的步骤：
上述制备左旋吡喹酮的步骤具体实施如下：使化合物4H与苄基三乙基氯化铵在二氯乙烷溶剂中，在碱存在以及回流温度下反应，反应结束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，有机相依次经水洗、4wt％～6wt％的盐酸溶液清洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后，残余物用PE/EA＝20:1～5:1的洗脱剂进行硅胶柱层析，浓缩后的产品即为所述左旋吡喹酮。
10.一种用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，其特征在于：所述活性成分至少包含权利要求1至7中任一项权利要求所述的左旋吡喹酮晶型。
11.根据权利要求10所述的用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、注射用水针剂、注射用粉针剂、预混剂、气雾剂、混悬剂、溶剂或药棒。
12.如权利要求1至7中任一项权利要求所述的左旋吡喹酮晶型在制备用于防治和/或治疗寄生虫病的药物中的用途。
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Patentee: TONGLI BIOMEDICAL Co.,Ltd.