CN102786519A - 吡喹酮晶b型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)所示的吡喹酮的一种新晶B型物质状态;吡喹酮晶B型样品的制备方法;以吡喹酮晶B型物质作为活性成分制备的产品,所述产品包括药品和保健品,以及吡喹酮晶B型防治疾病和保健中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及吡喹酮一种新晶B型物质状态,吡喹酮晶B型样品的制备方法,采用吡喹酮晶B型物质作为活性成分的产品,以及吡喹酮晶B型的用途,属于医药技术领域。
背景技术
吡喹酮,英文名为Praziquantel,分子结构如式(I)所示
在中国专利CN1414847(公开号)中记载了洪性台、李承晋、高元圭、朱廷哲发明的“含吡喹酮的缓释抗蠕虫组合物”[1],其中涉及了含吡喹酮的缓释抗蠕虫组合物及制法。
在中国专利CN1452489(公开号)中记载了T.J.肯尼迪发明的“用于治疗因肉孢子虫属、新孢子虫属、弓形虫属及等孢子虫属引起的疾病的吡喹酮化合物”[2],其中涉及用于治疗或补救性预防易受感染哺乳动物或被感染哺乳动物患有寄生虫引起的神经性或流产性疾病的吡喹酮化合物的治疗方案。
在中国专利CN1085428(公开号)中记载了南京药物研究所发明的“血防用吡喹酮涂肤纸巾”[3],其中涉及血防用吡喹酮涂肤纸巾及制法。
在中国专利CN1197637(公开号)中记载了中国农业科学院上海家畜寄生虫病研究所发明的“一种吡喹酮缓释剂及制备方法”[4],其中涉及一种用于防治人或动物寄生虫病的吡喹酮缓释剂及其制法。
在中国专利CN1299647(公开号)中记载了焦伟、柴君杰发明的“犬用吡喹酮缓释药棒”[5],其中涉及了犬用吡喹酮缓释药棒及制法。
在中国专利CN101190197(公开号)中记载了天津润拓生物技术有限公司发明的“一种犬猫用吡喹酮咀嚼片”[6],其中涉及了一种犬猫吡喹酮咀嚼片及制法。
在中国专利CN101229123(公开号)中记载了欧阳五庆、张文娟发明的“一种吡喹酮长效缓释注射剂及其制备方法”[7],其中涉及了一种吡喹酮长效缓释注射剂及制法。
在中国专利CN3187027(公开号)中记载了焦伟、柴君杰发明的“犬用吡喹酮缓释药棒皮下植入器”[8],其中涉及了犬用吡喹酮缓释药棒皮下植入器及其制法。
在中国专利CN1683346(公开号)中记载了单玉华、林富荣、袁顺福、徐平发明的“吡喹酮合成工艺”[9],其中涉及吡喹酮的合成工艺。
在中国专利CN101106993(公开号)中记载了金克罗斯公司发明的“利用吡喹酮治疗炎性疾病”[10],其中涉及用于治疗炎性疾病的吡喹酮及其药物上可接受的盐。
在中国专利CN101347406(公开号)中记载了成都乾坤动物药业有限公司发明的“一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法”[11],其中涉及一种高含量吡喹酮注射液及其制备方法。
从文献检索到一篇发表在晶体学E卷杂志2006年第18卷第259页关于“《Investigation ofthe phase diagrams of chiral praziquantel》”文章[12],记载了吡喹酮的半水合物的晶体结构结构报道。该样品的晶型与本专利申报的晶型不同。
《中国药典》2010版,二部收载的吡喹酮原料和制剂,用于治疗寄生虫等疾病,确定了该化合物的药物作用[13]。
经对国内外专利与文献检索,未发现有关吡喹酮的其它晶型专利或文献报道。
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新吡喹酮晶B型固体物质状态和制备方法,发现了吡喹酮新晶B型固体物质经口服给药吸收后在血液中药物浓度变化特征。
本发明的研究目的是从吡喹酮的晶型固体物质存在状态研究入手,通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术,在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征,将晶型物质与药效学研究相结合,为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的吡喹酮的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据;同时,也为从吡喹酮固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供式(I)所示的吡喹酮的一种新的晶型,即晶B型
本发明要解决的另一个技术问题是提供吡喹酮晶B型物质的制备方法。
本发明要解决的又一个技术问题是提供吡喹酮晶B型成分作为活性成分的产品。
本发明要解决的再一个技术问题是提供吡喹酮晶B型的应用。
具体而言,为解决的技术问题,采用如下的技术方案:
1.吡喹酮晶B型样品形态特征:
1.2吡喹酮晶B型固体物质,它的红外吸收光谱(图2)在3281、3063、3003、2928、2853、1814、1647、1626、1496、1445、1436、1420、1358、1326、1299、1244、1210、1192、1177、1136、1126、1085、1075、1059、1044、997、972、924、893、856、829、794、759、734、723、691、661cm-1±2cm-1的吸收峰为吡喹酮晶B型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。
1.3吡喹酮晶B型固体物质,它的DSC图谱中(图3)当升温速率为每分钟10℃时含有一个Peak吸热峰在129℃±3℃处。
1.4吡喹酮晶B型固体物质,它的熔点值为131℃±2℃。
2.吡喹酮晶B型样品的制备方法特征:
2.1本发明提供了一种吡喹酮晶B型样品的制备方法,其特征是使用用氯仿、甲醇单一溶剂在15℃~80℃温度条件下将吡喹酮样品完全溶解并经环境温度10℃~80℃、环境湿度10%~75%、常压或真空压力条件制备获得吡喹酮晶B型样品。
2.2本发明提供了另外一种吡喹酮晶B型样品的制备方法,其特征是使用氯仿、水、甲醇、环己烷任意两种或两种以上溶剂按不同配比作为系统在15℃~80℃温度下将吡喹酮样品完全溶解并经环境温度4℃~80℃、环境湿度10%~75%、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得吡喹酮晶B型固体物质。
2.3本发明提供了再一种吡喹酮晶B型样品的制备方法,其特征是使用吡喹酮样品作为制备原料并采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得晶B型固体物质、或通过改变物理的压力条件、温度条件制备获得吡喹酮晶B型化学固体物质。
3.吡喹酮晶B型作为活性物质的使用剂量与用途特征:
3.1本发明的还提供一种产品,以吡喹酮晶B型成分作为活性成分并含有其他辅料。本发明所述的产品,包括药品、保健品。
所述的产品中吡喹酮晶B型的晶型纯度为1%~100%。
所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。
3.2本发明提供了使用了吡喹酮晶B型物质作为活性成分开发的各种产品,包括药品、保健品,其特征是,吡喹酮晶B型其每日摄取剂量在1mg~40g范围。
3.3本发明提供了使用了吡喹酮晶B型物质作为活性成分开发的各种产品,包括药品、保健品,其特征是,使用了吡喹酮晶B型成分作为活性物质保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。
4.吡喹酮晶B型口服给药吸收特征:
本发明提供了使用吡喹酮晶B型物质作为活性成分开发的各种产品,包括药品、保健品,并经口服后的生物吸收作用,其特征是吡喹酮晶B型物质作为活性成分通过胃肠道在15~30分钟快速起效并血液达到最大浓度值、保持8小时平台周期的活性作用特征。图4给出吡喹酮晶B型样品经口服给药后的大鼠血药浓度曲线。
5.吡喹酮晶B型在制药中的应用。
本发明提供了喹酮晶B型在制备治疗寄生虫的药物中的应用。
附图说明
附图1吡喹酮晶B型样品的粉末X射线衍射图谱
附图2吡喹酮晶B型样品的红外吸收光谱图
附图3吡喹酮晶B型样品的DSC图谱
附图4吡喹酮晶B型样品经口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案,特给出以下实施例,但本发明并不仅限于此。
实施例1
吡喹酮晶B型样品的制备方法:
吡喹酮晶B型样品的制备方法,步骤是使用40ml甲醇作为溶剂在20℃温度条件下将200mg吡喹酮样品完全溶解,在40℃的真空压力条件去除溶剂,制备获得吡喹酮晶型样品。
所得吡喹酮晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示
所得吡喹酮晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示
所得吡喹酮晶型样品的DSC图谱如附图3所示
以上图谱数据结果表明,本实施例所得晶体的晶型为吡喹酮晶B型。
实施例2
吡喹酮晶B型样品的制备方法:
吡喹酮晶B型样品的制备方法,步骤是使用15ml甲醇加10ml水的混合溶剂在20℃温度条件下将230mg吡喹酮样品完全溶解,在60℃的真空压力条件去除溶剂,制备获得吡喹酮晶型样品。
所得吡喹酮晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示
所得吡喹酮晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示
所得吡喹酮晶型样品的DSC图谱如附图3所示
以上图谱数据结果表明,本实施例所得晶体的晶型为吡喹酮晶B型。
实施例3
吡喹酮晶B型样品的制备方法:
吡喹酮晶B型样品的制备方法,其特征是采用熔融法将吡喹酮样品熔化后置于20℃温度条件下,制备获得吡喹酮晶型样品。
所得吡喹酮晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示
所得吡喹酮晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示
所得吡喹酮晶型样品的DSC图谱如附图3所示
以上图谱数据结果表明,本实施例所得晶体的晶型为吡喹酮晶B型。
实施例4
吡喹酮晶B型样品的制备方法:
吡喹酮晶B型样品的制备方法,其特征是采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶技术制备获得吡喹酮晶型样品。
所得吡喹酮晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示
所得吡喹酮晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示
所得吡喹酮晶型样品的DSC图谱如附图3所示
以上图谱数据结果表明,本实施例所得晶体的晶型为吡喹酮晶B型。
需要说明的问题:由于用于制备吡喹酮晶B型样品的单一有机溶剂共有2种、可以用于制备吡喹酮晶B型样品的两种或以上的溶剂组合有数十种,每种有机溶剂沸点值不同、对吡喹酮样品溶解性质不同,造成在使用不同溶剂条件下制备吡喹酮晶B型样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。
实施例5
吡喹酮晶B型样品在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征:
采用体重205±10g的Wistar大鼠常规饲养条件饲养,自由饮水,禁食12h后,按200mg/kg灌胃给予吡喹酮晶B型药物,于给药前和给药后0.083,0.25,0.5,1,1.5,1,2,2.5,3,4,6,8.12h眼眶取血约0.5ml,4,000rpm离心15min,制备血浆。取100μl血浆,加入乙酸乙酯1ml,漩涡振荡3min,13,400rpm离心15min,吸取上层的乙酸乙酯层,用氮气吹干,然后用100μl甲醇溶解,进样20μl进行HPLC检测。HPLC检测系统:Aligent 1100高效液相色谱系统,色谱柱:Aligent TC-C18,(150×4.6mm,5μm),流动相:甲醇∶水=67∶33,进样量:20μl,流速:1ml/min,检测波长:210nm,柱温:27℃。
吡喹酮晶B型样品血药浓度数据
实验结果表明:吡喹酮晶B型化学固体物质可被大鼠吸收,其特征是吡喹酮晶B型固体药物经口服给药后可被吸收,通过胃肠道在15~30分钟快速起效并血液达到最大浓度值、保持8小时平台周期的活性作用特征。吡喹酮晶B型物质作为活性成分保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。
实施例6
吡喹酮晶B型物质作为活性成分的药品给药剂量:
使用吡喹酮晶B型样品作为药物活性成分制备开发的药物片剂或其他制剂,其特征是含有吡喹酮晶B型作为药物的活性成分,每日给药剂量为300mg,可分别制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂,每日2次/每次1片150mg普通片剂或每日1次/每次1片300mg的片剂类型。
需要说明的问题:本发明涉及的吡喹酮晶B型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响,例如:用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同;患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同;患者性别、年龄、体表面积的不同,给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同;此外,晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等,亦造成本发明在使用吡喹酮晶B型成分的每日合适剂量范围为0.01~200mg/kg体重,优选为1~100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定吡喹酮晶B型有效成分总剂量方案,并可分为多次或一次给药方式完成。
实施例7
吡喹酮晶B型物质作为活性成分的保健品剂量:
使用吡喹酮晶B型物质作为活性成分制备开发的功能性保健品,其特征是保健品中含有吡喹酮晶B型作为保健活性成分物质,其用量从1mg~40g。
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Claims (9)
2.权利要求1中所述的吡喹酮晶B型样品的制备方法,其特征在于,使用用氯仿、甲醇单一溶剂在15℃~80℃温度条件下将吡喹酮样品完全溶解并经环境温度10℃~80℃、环境湿度10%~75%、常压或真空压力条件制备获得吡喹酮晶B型样品。
3.权利要求1中所述的吡喹酮晶B型样品的制备方法,其特征在于,使用氯仿、水、甲醇、环己烷任意两种或两种以上溶剂按不同配比作为系统在15℃~80℃温度下将吡喹酮样品完全溶解并经环境温度4℃~80℃、环境湿度10%~75%、常压或真空实验条件下的重结晶制备工艺获得吡喹酮晶B型固体物质。
4.权利要求1中所述的吡喹酮晶B型样品的制备方法,其特征在于,使用吡喹酮样品作为制备原料并采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得晶B型固体物质、或通过改变物理的压力条件、温度条件制备获得吡喹酮晶B型化学固体物质。
5.一种产品,其特征在于,以权利要求1所述的吡喹酮晶B型成分作为活性成分,并含有其他辅料。
6.根据权利要求5的产品,其特征在于,所述的吡喹酮晶B型的晶型纯度为1%~100%。
7.根据权利要求5的产品,其特征在于,所述产品选自药品、保健品。
8.根据权利要求5-7中任一项的产品,所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。
9.权利要求1的吡喹酮晶B型在制备治疗寄生虫的药物中的应用。
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