CN102786461B - 阿比朵尔盐酸盐晶e型及制法与在药品和保健品中应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式(I)所示的阿比朵尔盐酸盐的一种晶E型物质状态；阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法；以阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分制备的产品，所述产品包括药品和保健品，以及阿比朵尔盐酸盐晶E型防治疾病和保健中的应用。

Description

阿比朵尔盐酸盐晶E型及制法与在药品和保健品中应用

技术领域

本发明涉及阿比朵尔盐酸盐一种晶E型物质状态，阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法，采用阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分的产品，以及阿比朵尔盐酸盐晶E型的用途，属于医药技术领域。

背景技术

阿比朵尔盐酸盐，英文名为Arbidol hydrochloride，分子结构如式(I)所示

阿比朵尔是由前苏联药物化学研究中心研制，1993年在俄罗斯上市，用于防治A、B型流感病毒引起的流行性感冒和其他急性呼吸道病毒感染，且能够阻止流感病毒的并发症发生，无毒副作用，属广谱的抗病毒药物，为干扰素诱生剂和免疫增强剂^[1-3]。

阿比朵尔药物作用是通过激活2，5-寡聚腺苷酸合成酶而特异性抑制病毒囊膜与宿主细薄膜的融合来阻断流感病毒的复制^[4]。

通过中国专利检索发现已有专利多数是对阿比朵尔不同剂型或复方和用途的保护：

在中国专利CN 1589790 A(公开号)中记载了中奇制药技术(石家庄)有限公司发明的“阿比朵尔缓释片及其制备方法”^[5]。其中涉及发明了一种抗病毒药物的缓释片，通过利用阿比朵尔不溶于水的特性将其制备成亲水凝胶骨架缓释片和蜡质骨架缓释片，同时发明了该两种缓释制剂的制备方法。

在中国专利CN 1868470 A(公开号)中记载了四川百利药业有限责任公司发明的“阿比朵尔颗粒剂”^[6]。其涉及发明了一种阿比朵尔颗粒剂。

在中国专利CN 101904826 A(公开号)中记载了李卫东发明的“盐酸阿比朵尔口崩解片及其制备方法”^[7]。其涉及发明了盐酸阿比朵尔的一种吸收快且生物利用度高的口崩解片及其制备方法。

在中国专利CN 101653425 A(公开号)中记载了山东罗欣药业股份有限公司发明的“一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片及其制备方法”^[8]。其涉及发明了一种基片外观、硬度和分散均匀性都较好的盐酸阿比朵尔组合物分散片及其制备方法。

在中国专利CN 1792362 A(公开号)中记载了史秀兰、徐华发明的“阿比朵尔及其盐的静脉给药制剂及制备方法”^[9]。其涉及发明了制备阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂的方法，及该静脉给药制剂在抗流感病毒方面的应用。

在中国专利CN 1535680 A(公开号)中记载了中奇制药技术(石家庄)有限公司发明的“阿比朵尔包合物”^[10]。其涉及发明了一种新的阿比朵尔与环糊精或者其衍生物的分子包合物，以及该包合物的制备方法和它们在药物制剂中的应用。

在中国专利CN 1572298 A(公开号)中记载了中奇制药技术(石家庄)有限公司发明的“含有阿比朵尔的复方制剂”^[11]。其涉及发明了一种阿比朵尔的复方制剂，该复方制剂药物适用于因病毒引起的呼吸道感染疾病。

在中国专利CN 1839829 A(公开号)中记载了史秀兰发明的“含有阿比朵尔和牛磺酸的抗病毒感冒复方制剂”^[12]。其涉及发明了一种含有阿比朵尔和牛磺酸的抗病毒感冒复方制剂及其应用。

在中国专利CN 1546019 A(公开号)中记载了李欣发明的“一种复方阿比朵尔广谱抗病毒感冒药物”^[13]。其涉及发明了一种主要由阿比朵尔、对乙酰氨基酚及扑尔敏或氯雷他定组成的复方阿比朵尔广谱抗病毒感冒药物。

在中国专利CN 1552321 A(公开号)中记载了中奇制药技术(石家庄)有限公司发明的“阿比朵尔在制备预防和治疗SARS病毒药物中的用途”^[14]。其通过体外细胞实验证明阿比朵尔对SARS病毒具有显著的抑制作用而可以作为预防和治疗SARS病毒的药物应用于临床。

在中国专利CN 101011389 A(公开号)中记载了石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司发明的“阿比朵尔在制备预防和治疗乙型肝炎药物中的用途”^[15]。其通过体外实验证明阿比朵尔对乙型肝炎具有显著的抑制作用而可以作为预防和治疗乙型肝炎的药物应用于临床。

在中国专利CN 1596892 A(公开号)中记载了中奇制药技术(石家庄)有限公司发明的“阿比朵尔在制备预防和治疗乙型肝炎、HIV病毒药物中的用途”^[16]。其通过体外实验证明阿比朵尔对乙型肝炎、HIV病毒具有显著的抑制作用而可以作为预防和治疗乙型肝炎、HIV病毒的药物应用于临床。

在中国专利CN 101461805 A(公开号)中记载了武汉大学发明的“一种抗汉坦病毒药物阿比朵尔的用途”^[17]。其涉及发明了阿比朵尔抗汉坦病毒的一种新用途。

经文献检索到一篇发表在中国医院药学杂志2006年第26卷第4期第397页关于“盐酸阿比朵尔微乳的制备及其质量评价”的文章^[18]，记载了采用微乳作为药物载体制备口服阿比朵尔微乳的方法并对其进行了质量评价。通过不同辅料和有机溶剂的不同配比，在滴定法制备伪三元相图的基础上，根据相图优选处方，分别考察了微乳处方的稳定性和形态粒径，用高效液相色谱法测定了微乳中阿比朵尔的含量。结果显示阿比朵尔微乳稳定，透射电镜下呈圆球形，分布均匀呈Gauss分布，并且高效液相色谱法测定的阿比朵尔含量高，方法可靠，重复性好。

经检索文献和国内外专利未发现有关阿比朵尔盐酸盐的晶型报道。

本发明与现有专利或文献存在本质差异，其入点是从阿比朵尔盐酸盐的晶型物质存在状态研究入手，通过多晶型筛选技术研究，在药物活性成分的原料层面上寻找、发现阿比朵尔盐酸盐固体物质的新晶型种类与状态特征，并将晶型研究与临床和保健应用结合，为寻找、发现、开发具有最佳功效的阿比朵尔盐酸盐状态提供基础科学研究数据；同时，也为从阿比朵尔盐酸盐固体晶型原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

阿比朵尔盐酸盐Arbidol hydrochloride分子结构如式(I)所示：

本发明要解决的技术问题是提供式(I)所示的阿比朵尔盐酸盐的一种新的晶型，即晶E型

本发明要解决的另一个技术问题是提供阿比朵尔盐酸盐晶E型物质的制备方法。

本发明要解决的又一个技术问题是提供阿比朵尔盐酸盐晶E型成分作为活性成分的产品。

本发明要解决的再一个技术问题是提供阿比朵尔盐酸盐晶E型的应用。

具体而言，为解决的技术问题，采用如下的技术方案：

1.阿比朵尔盐酸盐晶E型样品形态特征：

1.1阿比朵尔盐酸盐晶E型物质状态，当使用粉末X射线衍射分析时(CuK_α辐射)，表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝22.8±0.2°或附图1给出了阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的粉末X射线衍射图谱。

1.2阿比朵尔盐酸盐晶E型物质状态，它的红外吸收光谱(图2)在3346、3019、2978、2682、2511、2472、2117、1682、1583、1496、1469、1427、1408、1378、1324、1227、1176、1143、1125、1078、1036、1024、1010、954、937、927、855、788、740、692cm^-1±2cm^-1的吸收峰为阿比朵尔盐酸盐晶E型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。

1.3阿比朵尔盐酸盐晶E型物质状态，它的DSC图谱中(图3)当升温速率为每分钟10℃时存在一个放热峰Peak在99℃±3℃处和一个吸热峰Peak在188℃±3℃处。

1.4阿比朵尔盐酸盐晶E型物质状态，它的熔点值为142℃±2℃。

2.阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法特征：

2.1本发明提供了一种阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法，其特征是使用单一甲醇、丙酮、乙腈、异丙醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、DMF、DMSO、氯仿、吡啶溶剂在10℃～80℃温度条件下将阿比朵尔盐酸盐样品完全溶解后加中入一定量水并经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得阿比朵尔盐酸盐晶E型样品。

2.2本发明提供了另一种阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法，其特征是使用甲醇、丙酮、乙腈、异丙醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、DMF、DMSO、氯仿、吡啶任意两种或两种以上按不同配比混合溶剂系统在10℃～80℃温度条件下将阿比朵尔盐酸盐样品完全溶解后加中入一定量水并经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件制备获得阿比朵尔盐酸盐晶E型样品。

3.阿比朵尔盐酸盐晶E型作为活性物质的使用剂量与用途特征：

3.1本发明的还提供一种产品，以阿比朵尔盐酸盐晶E型成分作为活性成分并含有其他辅料。本发明所述的产品，包括药品、保健品。

所述的产品中阿比朵尔盐酸盐晶E型的晶型纯度为1％～100％。

所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

3.2本发明提供了阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分开发的各种的产品，包括药品、保健品，其特征是以阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分，其每日摄取剂量在5mg～50g范围。

3.3本发明提供了阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分开发的各种的产品，包括药品、保健品，其特征是使用了含有阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。

4.阿比朵尔盐酸盐晶E型样品口服后的吸收特征：

本发明提供了阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分开发的产品，包括药品和保健品，经口服后的生物学吸收作用，其特征是阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分通过胃肠道2分钟后快速在血液中发挥预防、治疗、保健作用并有12小时以上平台优势作用周期。附图4给出阿比朵尔盐酸盐晶E型样品经口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线。

5.阿比朵尔盐酸盐晶E型的制药用途。

本发明提供了阿比朵尔盐酸盐晶E型在制备抗病毒药物中的应用。优选的病毒选自A、B型流感病毒、SARS病毒、乙型肝炎、HIV病毒、汉坦病毒。

附图说明

图1阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的粉末X射线衍射图谱

图2阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的红外吸收光谱图

图3阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的DSC图谱

图4阿比朵尔盐酸盐晶E型样品经口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法：

阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法，其特征是使用乙醇+甲醇(1∶1)溶剂(各1L)在室温条件下将阿比朵尔盐酸盐20g样品完全溶解后在温度45℃真空压力条件下，制即可获得阿比朵尔盐酸盐晶型样品。

所得阿比朵尔盐酸盐晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得阿比朵尔盐酸盐晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得阿比朵尔盐酸盐晶型样品的DSC图谱如附图3所示

以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为阿比朵尔盐酸盐晶E型。

实施例2

阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法：

阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法，其特征是使用乙醇+丙酮(1∶1)溶剂(各1L)在室温条件下将阿比朵尔盐酸盐20g样品完全溶解后在温度40℃真空压力条件下，制即可获得阿比朵尔盐酸盐晶型样品。

所得阿比朵尔盐酸盐晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得阿比朵尔盐酸盐晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得阿比朵尔盐酸盐晶型样品的DSC图谱如附图3所示

以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为阿比朵尔盐酸盐晶E型。

需要说明的问题：由于用于制备阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的单一有机溶剂有多种、可以用于制备阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的两种或以上的溶剂组合有百余种，每种有机溶剂沸点值不同、对阿比朵尔盐酸盐样品溶解性质不同，造成在使用不同溶剂条件下制备阿比朵尔盐酸盐晶E型样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。

实施例3

阿比朵尔盐酸盐晶E型样品在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

实验动物采用体重210±20g的SD雄性大鼠，常规条件饲养，自由饮水，禁食12小时后，利用固体给药器(本实验室专利产品)给予阿比朵尔盐酸盐晶E型药物(按300mg/kg剂量)，分别于给药后0.03、0.08、0.25、0.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0(h)时间点取静脉血(球后静脉丛取血)约0.3mL，5000rpm离心10min；取150uL血浆，加入1mL乙酸乙酯，涡旋振荡3min，13400rpm离心10min，取上清900uL，N₂吹干后加75uL流动相复溶，涡旋振荡3min，13400rpm离心5min，取上清70uL进行HPLC检测。HPLC检测条件：检测系统为Agilent 1200，色谱柱为Agilent Eclipse TC-C₁₈(2)，250×4.6mm，5um，流动相为甲醇：1％三乙胺水溶液(pH＝3.0)＝67∶33，进样量为30uL，流速为1mL/min，柱温为35℃，检测波长为315nm。检测结果见下表。

阿比朵尔盐酸盐晶E型样品血药浓度数据

实验结果表明：阿比朵尔盐酸盐晶E型化学固体物质可被大鼠吸收，其特征是阿比朵尔盐酸盐晶E型固体药物经口服给药后可被吸收，在2分钟后快速在血液中发挥预防、治疗、保健作用并有12小时以上平台优势作用周期。阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。

实施例4

阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分的药品给药剂量：

使用阿比朵尔盐酸盐晶E型样品作为药物活性成分制备开发的药物片剂或其他制剂，其特征是含有阿比朵尔盐酸盐晶E型作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可分别制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂，每日2次/每次1片150mg普通片剂或每日1次/每次1片300mg的片剂类型。

需要说明的问题：本发明涉及的阿比朵尔盐酸盐晶E型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用阿比朵尔盐酸盐晶E型成分的每日合适剂量范围为0.01～200mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定阿比朵尔盐酸盐晶E型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

实施例5

阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分的保健品剂量：

使用阿比朵尔盐酸盐晶E型物质作为活性成分制备开发的功能性保健品，其特征是保健品中含有阿比朵尔盐酸盐晶E型作为保健活性成分物质，其用量从5mg～50g。

参考文献

1.Boriskin YS，Leneva IA，Pécheur EI，et al.Arbidol：a broad-spectrum antiviralcompound that blocks viral fusion.Curr Med Chem.2008，15(10)：997-1005.

2.Shi L，Xiong H，He J，et al.Antiviral activity of arbidol against influenza A virus，respiratory syncytial virus，rhinovirus，coxsackie virus and adenovirus in vitro and invivo.Arch Virol.2007，152(8)：1447-1455.

3.任玉红，孙静霞，姜红，等.盐酸阿比多尔颗粒剂在人体内的药动学及生物等效性研究[J].中国药学杂志，2006，41(23)：1814-1817.

4.纪晓光，赵艳红，张敏，等.阿比多尔抗SARS病毒的体外实验研究[J].解放军医学学报，2004，20(4)：274-276.

5.中国专利，公开号CN 1589790 A

6.中国专利，公开号CN 1868470 A

7.中国专利，公开号CN 101904826 A

8.中国专利，公开号CN 101653425 A

9.中国专利，公开号CN 1792362 A

10.中国专利，公开号CN 1535680 A

11.中国专利，公开号CN 1572298 A

12.中国专利，公开号CN 1839829 A

13.中国专利，公开号CN 1546019 A

14.中国专利，公开号CN 1552321 A

15.中国专利，公开号CN 101011389 A

16.中国专利，公开号CN 1596892 A

17.中国专利，公开号CN 101461805 A

18.中国医院药学杂志，2006年，第26卷，第4期，第397页。

Claims (11)

1.式(I)所示的阿比朵尔盐酸盐的晶E型，

其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝22.8±0.2°或粉末X射线衍射图谱如说明书附图图1所示；

当使用红外光谱法进行分析时在3346、3019、2978、2682、2511、2472、2117、1682、1583、1496、1469、1427、1408、1378、1324、1227、1176、1143、1125、1078、1036、1024、1010、954、937、927、855、788、740、692cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1；当使用差示扫描量热法分析且升温速率为每分钟10℃时，在Peak值为99℃±3℃处存在一个放热峰，在Peak值为188℃±3℃处存在一个吸热峰。

2.一种如权利要求1中所述的阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法，其特征在于，使用体积比为1:1的乙醇与甲醇混合溶剂在室温至80℃条件下将阿比朵尔盐酸盐样品完全溶解后在温度45℃真空压力条件下，制备获得阿比朵尔盐酸盐晶E型样品。

3.一种如权利要求1中所述的阿比朵尔盐酸盐晶E型样品的制备方法，其特征在于，使用体积比为1:1的乙醇与丙酮混合溶剂在室温至80℃条件下将阿比朵尔盐酸盐样品完全溶解后在温度40℃真空压力条件下，制备获得阿比朵尔盐酸盐晶E型样品。

4.一种药品，其特征在于，以权利要求1所述的阿比朵尔盐酸盐晶E型成分作为活性成分，并含有其他辅料。

5.根据权利要求4的药品，其特征在于，所述的阿比朵尔盐酸盐晶E型的晶型纯度为1％～100％。

6.根据权利要求4的药品，所述药品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

7.一种保健品，其特征在于，以权利要求1所述的阿比朵尔盐酸盐晶E型成分作为活性成分，并含有其他辅料。

8.根据权利要求7的保健品，其特征在于，所述的阿比朵尔盐酸盐晶E型的晶型纯度为1％～100％。

9.根据权利要求7的保健品，所述保健品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

10.权利要求1的阿比朵尔盐酸盐晶E型在制备抗病毒药物中的应用。

11.根据权利要求10的应用，所述的病毒选自A、B型流感病毒、SARS病毒、乙型肝炎病毒、HIV病毒、汉坦病毒。