CN108794466A - 一种无定形左旋吡喹酮固体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种无定形左旋吡喹酮固体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种无定形左旋吡喹酮固体及其制备方法，其在粉末X射线衍射图谱中无特征吸收峰。无定形左旋吡喹酮固体的制备方法包括步骤（a）或（b）：（a）将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第一有机溶剂或第二有机溶剂与水的混合溶剂中，然后置于50℃‑100℃下进行挥发；（b）将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第三有机溶剂中，然后加入高分子聚合物，诱导析出固体。本发明结合左旋吡喹酮的诸多临床优势、非晶态结构反应活性一般大于同物质的优点，为无定形左旋吡喹酮固体和/或包含无定形左旋吡喹酮固体并将其作为活性成分的治疗血吸虫病和多种寄生虫病的药物的上市铺平了道路。

Description

一种无定形左旋吡喹酮固体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种无定形左旋吡喹酮固体及其制备方法和应用。
背景技术
吡喹酮是人工合成的吡嗪异喹啉衍生物，又名环吡喹酮，白色或类白色结晶粉末，味苦，是目前唯一的广谱人、兽吸虫和绦虫感染的首选药物。因其高效、低毒、抗寄生虫谱广、口服方便等特点，深受患者欢迎，很快成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的主要药物。它已被收载于美国、英国等许多国家的药典以及《欧洲药典》、《国际药典》和世界卫生组织的基本药品目录。目前，吡喹酮已被列为我国《基本医疗保险药品目录》中抗吸虫病药物的甲类品种。
吡喹酮是一个由等量的左旋和右旋同分异构体组成的外消旋混合物。早期体内外药效试验已证明左旋吡喹酮为吡喹酮中主要活性成分，而右旋吡喹酮几乎无抗虫活性。在我国早期开展的若干左旋吡喹酮人体临床试验也证明，相同剂量下，左旋吡喹酮的疗效优于吡喹酮。近年德国科学家的研究发现，右旋吡喹酮是导致吡喹酮令人不适的苦涩味的成分，而左旋吡喹酮几无苦涩味。
尽管左旋吡喹酮有诸多临床优势，但其沿用吡喹酮传统落后的生产工艺及常规化学手性拆分方法成本昂贵，一直是阻碍该化合物成药上市的主要因素。目前，左旋吡喹酮尚未在全球任何国家正式上市。
中国发明专利CN 104327077A，公开了一种左旋吡喹酮的晶型物质及其制备方法和应用。
中国发明专利CN 102786520A和CN102786519A分别公开了吡喹酮晶A型物质和晶B型(无定型)物质及制备方法和应用。
目前，尚无专利或文献对于无定形态的左旋吡喹酮有过描述，本申请提供一种无定形左旋吡喹酮固体及其制备方法和应用，在一定程度上为将该物质作为重要活性成分的药物的研究与生产提供了技术支持。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，本申请提供一种无定形左旋吡喹酮固体，在一定程度上为将该物质作为重要活性成分的药物的研究与生产提供了技术支持。
本发明同时还提供了本发明无定形左旋吡喹酮固体的制备方法和应用。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种式(Ⅰ)所示无定形左旋吡喹酮固体，所述无定形左旋吡喹酮固体在粉末X射线衍射图谱中无特征吸收峰。
进一步地，所述无定形左旋吡喹酮固体在红外吸收光谱中，在3455cm-1、3017cm-1、2928cm-1、2853cm-1、1808cm-1、1647cm-1、1448cm-1、1421cm-1、1360cm-1、1326cm-1、1296cm-1、1256cm-1、1219cm-1、1121cm-1、1081cm-1、1131cm-1、998cm-1、890cm-1、854cm-1、759cm-1、440cm-1处出现吸收峰，且吸收峰位置在±2cm-1内变化。
进一步地，所述无定形左旋吡喹酮固体在调制式差示扫描量热图谱中显示所述无定形左旋吡喹酮固体的玻璃态转化温度为31.1℃±2℃。
进一步地，所述无定形左旋吡喹酮固体的HPLC纯度为90％～100％，优选为95％～100％，更优选为98％～99.5％。
进一步地，所述无定形左旋吡喹酮固体的光学纯度为95％～100％，优选为98％～100％，更优选为99％～99.9％。
优选地，所述无定形左旋吡喹酮固体为通过方法(a)或(b)制备的产物：
(a)将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第一有机溶剂或第二有机溶剂与水的混合溶剂中，然后置于50℃-100℃下进行挥发，即得无定形左旋吡喹酮固体；
(b)将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第三有机溶剂中，然后加入高分子聚合物，诱导析出固体，所述第三有机溶剂为能够溶解左旋吡喹酮且是所述高分子聚合物的良溶剂。
在本发明的一些具体实施方式中，在方法(a)中，所述第一有机溶剂为选自异丙醇、甲基异丁基酮、二甲基乙酰胺及甲苯中的一种或多种的组合；所述第二有机溶剂为选自醇类溶剂例如甲醇、腈类溶剂例如乙腈的一种或多种的组合；
在本发明的一些具体实施方式中，在方法(b)中，所述第三有机溶剂为选自醇类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂以及酮类溶剂中的一种或多种的组合；所述高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠中的一种或多种的组合。
优选地，所述醇类溶剂可选甲醇、乙醇等；所述腈类溶剂可选乙腈；所述醚类溶剂可选1,4-二氧六环等；所述酮类溶剂可选甲基异丁基酮等。
在本发明的一些具体实施方式中，在方法(b)中，所述第三有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环或二者的组合，所述高分子聚合物为聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠按质量比为1:0.8-1.2:0.8-1.2:0.8-1.2组成的混合物；
在本发明的一些具体实施方式中，所述第三有机溶剂为甲醇、乙腈或二者的组合，所述高分子聚合物为聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠按质量比为1:0.8-1.2:0.8-1.2:0.8-1.2组成的混合物。
本发明提供的第二种技术方案是：一种上述的无定形左旋吡喹酮固体的制备方法，所述方法包括步骤(a)或(b)：
(a)将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第一有机溶剂或第二有机溶剂与水的混合溶剂中，然后置于50℃-100℃下进行挥发，即得无定形左旋吡喹酮固体；
(b)将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第三有机溶剂中，然后加入高分子聚合物，诱导析出固体，所述第三有机溶剂为能够溶解左旋吡喹酮且是所述高分子聚合物的良溶剂。
在本发明的一些具体实施方式中，在方法(a)中，所述第一有机溶剂为选自异丙醇、甲基异丁基酮、二甲基乙酰胺及甲苯中的一种或多种的组合；所述第二有机溶剂为选自醇类溶剂例如甲醇、腈类溶剂例如乙腈的一种或多种的组合；
在本发明的一些具体实施方式中，在方法(b)中，所述第三有机溶剂为选自醇类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂以及酮类溶剂中的一种或多种的组合；所述高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠中的一种或多种的组合。
优选地，所述醇类溶剂可选甲醇、乙醇等；所述腈类溶剂可选乙腈；所述醚类溶剂可选1,4-二氧六环等；所述酮类溶剂可选甲基异丁基酮等。
在本发明的一些具体实施方式中，在方法(b)中，所述第三有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环或二者的组合，所述高分子聚合物为聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠按质量比为1:0.8-1.2:0.8-1.2:0.8-1.2组成的混合物；
在本发明的一些具体实施方式中，所述第三有机溶剂为甲醇、乙腈或二者的组合，所述高分子聚合物为聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠按质量比为1:0.8-1.2:0.8-1.2:0.8-1.2组成的混合物。
本发明还涉及如上述所述的无定形左旋吡喹酮固体用于防治和/或治疗寄生虫病中的药物中的应用，其可作为活性成分配制用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，所述药物组合物包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分至少包含上述的无定形左旋吡喹酮固体。
在本发明的一些具体实施方式中，所述药物组合物可以为制剂形式，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、干糖浆剂、混悬剂、溶液剂或预混剂。
根据本发明，所述高分子聚合物的良溶剂，是指溶剂分子和高分子聚合物链段之间的相互作用大于链段-链段相互作用，使得高分子长链在溶液中呈舒展状态，排斥体积增大，这种溶剂成为良溶剂。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了一种现有技术中尚无系统性研究的无定形左旋吡喹酮固体，其结合左旋吡喹酮的诸多临床优势、非晶态结构反应活性一般大于同物质的优点，为无定形左旋吡喹酮固体和/或包含无定形左旋吡喹酮固体并将其作为活性成分的治疗血吸虫病和多种寄生虫病的药物的上市铺平了道路。
本发明还进一步提供了制备无定形左旋吡喹酮固体的方法，该方法简单易操作、成本低廉，为大规模的生产无定形左旋吡喹酮固体和/或包含无定形左旋吡喹酮固体并将其作为活性成分的治疗血吸虫病和多种寄生虫病的药物奠定了基础。
附图说明
图1为本发明无定形左旋吡喹酮固体的X射线衍射图谱；
图2为本发明无定形左旋吡喹酮固体的红外吸收图谱；
图3为本发明无定形左旋吡喹酮固体的调制式差式扫描量热图谱。
具体实施方式
本发明提供一种式(Ⅰ)所示无定形左旋吡喹酮固体。
本发明无定形左旋吡喹酮固体可用于防治和/或治疗寄生虫病，其可作为活性成分配制用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，所述药物组合物包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分至少包含上述的无定形左旋吡喹酮固体，可根据实际情况，将药物组合物制成需要的类型，例如可制成药物制剂形式。
本发明既保留了左旋吡喹酮的优点，又结合无定形态的反应活性大于同物质的晶体的性质，使得本发明的无定形左旋吡喹酮固体在未来的市场中具有极大潜力。
下面结合具体实施例来进一步说明本发明的无定形左旋吡喹酮固体的制备方法：
方法a:
实施例1：选取左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解在异丙醇中，然后置于50℃-100℃下进行挥发，即得无定形左旋吡喹酮固体。
实施例2：选取左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解在甲基异丁基酮中，然后置于50℃-100℃下进行挥发，即得无定形左旋吡喹酮固体。
实施例3：选取左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解在甲基异丁基酮和二甲基乙酰胺的混合溶剂中，然后置于50℃-100℃下进行挥发，即得无定形左旋吡喹酮固体。
实施例4：选取左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解在甲醇和水的混合溶剂中，然后置于50℃-100℃下进行挥发，即得无定形左旋吡喹酮固体。
实施例6：选取左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解在乙腈和水的混合溶剂中，然后置于50℃-100℃下进行挥发，即得无定形左旋吡喹酮固体。
方法b：
实施例7：将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于甲醇中，然后加入聚乙烯吡咯烷酮，诱导析出固体。
实施例8：将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于1,4-二氧六环中，然后加入聚乙烯醇，诱导析出固体。
实施例9：将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于甲基异丁基酮和1,4-二氧六环的混合溶剂中中，然后加入聚乙酸乙烯酯，诱导析出固体。
实施例10：将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于甲基异丁基酮和1,4-二氧六环的混合溶剂中中，然后加入质量比为1:0.8:0.8:0.8的聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠按组成的混合物，诱导析出固体。
实施例11：将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于甲基异丁基酮和1,4-二氧六环的混合溶剂中中，然后加入质量比为1:0.8:1:1.2的聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠按组成的混合物，诱导析出固体。
实施例12：将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于甲醇中，然后加入质量比为1:0.8:1:1.2的聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠按组成的混合物，诱导析出固体。
上述方法制备的所述无定形左旋吡喹酮固体在粉末X射线衍射图谱(图1)中无特征吸收峰。在红外吸收光谱(图2)中，在3455cm-1、3017cm-1、2928cm-1、2853cm-1、1808cm-1、1647cm-1、1448cm-1、1421cm-1、1360cm-1、1326cm-1、1296cm-1、1256cm-1、1219cm-1、1121cm-1、1081cm-1、1131cm-1、998cm-1、890cm-1、854cm-1、759cm-1、440cm-1处出现吸收峰，且吸收峰位置在±2cm-1内变化。在调制式差示扫描量热图谱(图3)中显示所述无定形左旋吡喹酮固体的玻璃态转化温度为31.1℃±2℃。所述无定形左旋吡喹酮固体的HPLC纯度为90％～100％，所述无定形左旋吡喹酮固体的光学纯度为95％～100％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(Ⅰ)所示无定形左旋吡喹酮固体，
其特征在于，所述无定形左旋吡喹酮固体在粉末X射线衍射图谱中无特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的无定形左旋吡喹酮固体，其特征在于，所述无定形左旋吡喹酮固体在红外吸收光谱中，在3455cm-1、3017cm-1、2928cm-1、2853cm-1、1808cm-1、1647cm-1、1448cm-1、1421cm-1、1360cm-1、1326cm-1、1296cm-1、1256cm-1、1219cm-1、1121cm-1、1081cm-1、1131cm-1、998cm-1、890cm-1、854cm-1、759cm-1、440cm-1处出现吸收峰，且吸收峰位置在±2cm-1内变化。
3.根据权利要求1所述的无定形左旋吡喹酮固体，其特征在于，所述无定形左旋吡喹酮固体在调制式差示扫描量热图谱中显示所述无定形左旋吡喹酮固体的玻璃态转化温度为31.1℃±2℃。
4.根据权利要求1所述的无定形左旋吡喹酮固体，其特征在于，所述无定形左旋吡喹酮固体的HPLC纯度为90％-100％，光学纯度为95％～100％。
5.根据权利要求1所述的无定形左旋吡喹酮固体，其特征在于，所述无定形左旋吡喹酮固体为通过方法(a)或(b)制备的产物：
(a)将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第一有机溶剂或第二有机溶剂与水的混合溶剂中，然后置于50℃-100℃下进行挥发，即得无定形左旋吡喹酮固体；
(b)将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第三有机溶剂中，然后加入高分子聚合物，诱导析出固体，所述第三有机溶剂为能够溶解左旋吡喹酮且是所述高分子聚合物的良溶剂。
6.根据权利要求5所述的无定形左旋吡喹酮固体，其特征在于，在方法(a)中，所述第一有机溶剂为选自异丙醇、甲基异丁基酮、二甲基乙酰胺及甲苯中的一种或多种的组合；所述第二有机溶剂为选自醇类溶剂例如甲醇、腈类溶剂例如乙腈的一种或多种的组合；在方法(b)中，所述第三有机溶剂为选自醇类溶剂例如甲醇、腈类溶剂例如乙腈、醚类溶剂例如1,4-二氧六环以及酮类溶剂例如甲基异丁基酮中的一种或多种的组合；所述高分子聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠中的一种或多种的组合。
7.根据权利要求5所述的无定形左旋吡喹酮固体，其特征在于，在方法(b)中，所述第三有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环或二者的组合，所述高分子聚合物为聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠按质量比为1:0.8-1.2:0.8-1.2:0.8-1.2组成的混合物；或者，所述第三有机溶剂为甲醇、乙腈或二者的组合，所述高分子聚合物为聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠按质量比为1:0.8-1.2:0.8-1.2:0.8-1.2组成的混合物。
8.一种如权利要求1至7中任一项权利要求所述的无定形左旋吡喹酮固体的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤(a)或(b)：
(a)将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第一有机溶剂或第二有机溶剂与水的混合溶剂中，然后置于50℃-100℃下进行挥发，即得无定形左旋吡喹酮固体；
(b)将左旋吡喹酮晶型粉末和/或油状左旋吡喹酮溶解于第三有机溶剂中，然后加入高分子聚合物，诱导析出固体，所述第三有机溶剂为能够溶解左旋吡喹酮且是所述高分子聚合物的良溶剂。
9.一种用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，其特征在于，所述活性成分至少包含权利要求1-7中所述的无定形左旋吡喹酮固体。
10.根据权利要求9所述的用于防治和/或治疗寄生虫病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为制剂形式，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、干糖浆剂、混悬剂、溶液剂或预混剂。
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