CN115583866A - 一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，涉及生物医药技术领域。制备方法具体包括以下步骤：(1)将含非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W，加入至一带温控的高压釜中，加入溶剂，再加入碱；(2)用氮气置换步骤(1)中高压釜内空气三次后，开始升温，搅拌；(3)从步骤(2)中高压釜内取样，采用液相色谱分析，监控非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例，非奈利酮与非奈利酮对映体的比例达到大于等于40/60，开始降温，获得非奈利酮外消旋体；(4)对步骤(3)获得的非奈利酮外消旋体进行拆分得到非奈利酮。有益效果：本发明的方法通过高温同时在碱性条件下可以方便的将非奈利酮对映体进行消旋化，具备显著的经济价值。

Description

一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体公开了一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法。
背景技术
非奈利酮(Finerenone，BAY 94-8862)是由拜尔公司研发的一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，在临床前研究中显示可阻断盐皮质激素受体过度激活导致的有害影响。在糖尿病患者中，盐皮质激素受体过度激活被认为会导致慢性肾病进展和心血管受损，这可能由代谢、血流动力学或炎症和纤维化等因素驱动。
2021年7月，基于FIDELIO-DKD III期临床研究在慢性肾病伴2型糖尿病成人患者中的阳性结果，美国FDA批准非奈利酮(finerenone，
Figure BDA0003822973490000012
)上市，目前非奈利酮已经在中国和全球多个其他国家地区递交上市申请，正在进行审评。2021年12月，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)推荐批准非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的上市申请，推荐非奈利酮(10mg或20mg)用于慢性肾病(3和4期并伴有白蛋白尿)伴2型糖尿病成人患者的治疗。
非奈利酮的结构式如下：
Figure BDA0003822973490000011
(S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2，8-dimethyl-1，4-dihydro-1，6-naphthyridine-3-carboxamide
非奈利酮的化合物结构最早在WO 2008104306A2进行了公开。关于该化合物的制备合成，在出版物ChemMedChem 2012，7，1385中有比较初始的合成路线，本专利称其为方案一，该路线具体如下：
Figure BDA0003822973490000021
拜尔在随后申请的专利里面主要涵盖有2条路线。在WO2016016287A1(中国同族CN201580053456)里面公布的合成路线如下，本专利称其为方案2：
Figure BDA0003822973490000031
在专利WO2017032673A1公开了另外一条路线，即方案3如下：
Figure BDA0003822973490000041
关于最后对非奈利酮外消旋体进行手性纯化得到单一构型非奈利酮，以上三种方案最后都是采用的手性HPLC制备的方法。而在拜尔随后专利EP3560922A1中，开发了酒石酸的衍生物作为拆分剂，与消旋体成盐利用两个手性异构体成盐后的溶解性差异，成功的从消旋体里拆分出手性纯度97％以上的非奈利酮。
Figure BDA0003822973490000042
以上方案制备非奈利酮最后都有约一半的手性对映体副产物产生，因此急需一种方法将手性对映体转化为我们的目标分子非奈利酮。原研公司在这方面也做了一些研究，但是操作步骤较为繁琐，使用电化学或者光照都不便于产业化放大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于如何解决现有的利用非奈利酮对映体制备非奈利酮的操作步骤繁琐的问题。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，包括以下步骤：
(1)将含非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W，加入至一带温控的高压釜中，加入溶剂，再加入碱；所述混合物W中非奈利酮的含量小于非奈利酮对映体的含量；
(2)用氮气置换步骤(1)中高压釜内空气三次后，开始升温，搅拌；
(3)从步骤(2)中高压釜内取样，采用液相色谱分析，监控非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例，如果比例达到大于等于40/60时开始降温，如果比例未达到大于等于40/60，则继续保温搅拌，直至非奈利酮与非奈利酮对映体的比例达到大于等于40/60，获得非奈利酮外消旋体；
(4)对步骤(3)获得的非奈利酮外消旋体进行拆分，得到非奈利酮。
有益效果：本发明通过将含非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物，在高温、碱性条件下，将非奈利酮对映体进行消旋化，获得非奈利酮外消旋体，再进行拆分，获得非奈利酮，操作步骤简单、方便，提高了资源的利用率，具备显著的经济价值。
优选的，所述步骤(1)混合物W中非奈利酮与非奈利酮对映体的比例为3:97。
优选的，所述步骤(1)混合物W的质量与溶剂的体积比为(0.5-2)g/(4-6)mL。
优选的，所述步骤(1)混合物W的质量与溶剂的体积比为1g/5mL。
优选的，所述步骤(1)溶剂为DMPU、DMF、DMSO或乙腈中的一种。
DMPU的中文名称为1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮，英文名称为：1,3-Dimethyl-Tetrahydropyrimidin-2(1H)-one。DMF的中文名称为N,N-二甲基甲酰胺，英文名称为N,N-Dimethylformamide。DMSO的中文名称为二甲基亚砜，英文名称为Dimethylsulfoxide。
优选的，所述步骤(1)中碱与混合物W的质量比为(0.5-1.5)：(3-5)。
优选的，所述步骤(1)中碱与混合物W的质量比为1：4。
优选的，所述步骤(1)碱为碳酸铯、碳酸钾或DBU中的一种。
DBU的中文名称为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，英文名称为1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene。
优选的，所述步骤(2)中升温的温度为250-300℃。
优选的，所述步骤(2)中搅拌的时间为5小时以上。
优选的，所述步骤(4)拆分的方法按照专利EP3560922A1进行操作。
本发明的优点在于：
1、本发明通过将含非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物，在高温、碱性条件下，将非奈利酮对映体进行消旋化，获得非奈利酮外消旋体，再进行拆分，获得非奈利酮，操作步骤简单方便，提高了资源的利用率，具备显著的经济价值。
2、目前合成非奈利酮的较为成熟的方案最后都有约一半的手性对映体副产物产生，而现有技术无论是电化学法，还是光催化法操作步骤较为繁琐，且需要特殊设备进行反应，不便于工业化放大。而本发明操作步骤简单，便于工业化。
3、转化后得到的外消旋体可经过拆分得到非奈利酮，而拆分剩下的母液又可以继续按照本发明中的方案进行消旋化操作，提高了母液的利用率。
附图说明
图1为非奈利酮外消旋体HPLC图谱；
图2为非奈利酮的手性HPLC图谱；
图3为非奈利酮外消旋体拆分母液回收物手性HPLC图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
制备含非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W：
在室温下，首先将250g非奈利酮外消旋体(图1为外消旋体检测图谱，图1中可以看出非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例约为1/1)装入3500mL由乙醇/水＝75∶25(v/v)组成的混合物中。使用固体用漏斗添加130.2g的(+)-O，O-二苯甲酰基-D-酒石酸，随后用250mL由乙醇/水＝75：25(v/v)组成的混合物冲洗。在0.75小时内将所得悬浮液加热至内部温度为75℃，然后在该温度下搅拌3.0小时。随后，缓慢降温至23℃，然后在该温度下搅拌过夜(约16小时)。将悬浮液通过玻璃料滤出，用250mL由乙醇/水＝75∶25(v/v)组成的混合物洗涤滤饼。滤液备用，滤饼为非奈利酮与二苯甲酰基-D-酒石酸成的盐，经检测此盐中非奈利酮与非奈利酮对映体的比例为97/3，非奈利酮二苯甲酰基-D-酒石酸盐可经过游离后得到非奈利酮游离碱，该游离碱再经过重结晶可得到手性纯度99.9％的非奈利酮，见图2，从图2中可以看出非奈利酮游离碱经过重结晶得到99.9％非奈利酮。
以上备用滤液为一混合物，其中含少量非奈利酮和大量的非奈利酮对映体，都与二苯甲酰基-D-酒石酸成盐的形式存在。先将母液减压浓缩去部分乙醇，得到混合物加入至500ml水中，通过滴加10％磷酸钠水溶液至混合物pH在7.5～8后继续搅拌1h，析出固体过滤，水洗，得到非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W(其中非奈利酮3％，非奈利酮对映体97％)120g，检测手性HPLC图谱见图3，从图3中可以看出非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例约为3/97。
实施例2：
一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，包括以下步骤：
(1)将120g实施例1制得的非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W，加入至一带温控的高压釜中，加入600mL的DMPU，再加入碳酸铯30g；
(2)用氮气置换步骤(1)中高压釜内空气三次后，开始升温至280℃，保持温度在280℃下进行搅拌5h；
(3)从步骤(2)中高压釜内取样，采用液相色谱分析，监控非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例，继续保温搅拌3h后，比例达到40/60，开始降温，获得非奈利酮外消旋体；
(4)对步骤(3)获得的非奈利酮外消旋体进行拆分，得到50g非奈利酮。
实施例3：
一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，包括以下步骤：
(1)将120g实施例1制得的非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W，加入至一带温控的高压釜中，加入600mL的DMF，再加入30g碳酸钾；
(2)用氮气置换步骤(1)中高压釜内空气三次后，开始升温至250℃，保持温度在250℃下进行搅拌6h；
(3)从步骤(2)中高压釜内取样，采用液相色谱分析，监控非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例，继续保温搅拌3.5h后，比例达到45/55，开始降温，获得非奈利酮外消旋体；
(4)对步骤(3)获得的非奈利酮外消旋体进行拆分，得到48g非奈利酮。
实施例4：
一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，包括以下步骤：
(1)将120g实施例1制得的非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W，加入至一带温控的高压釜中，加入600mL的DMSO，再加入30gDBU；
(2)用氮气置换步骤(1)中高压釜内空气三次后，开始升温至300℃，保持温度在300℃下进行搅拌5h；
(3)从步骤(2)中高压釜内取样，采用液相色谱分析，监控非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例，继续保温搅拌2h后，比例达到42/58，开始降温，获得非奈利酮外消旋体；
(4)对步骤(3)获得的非奈利酮外消旋体进行拆分，得到51.8g非奈利酮。
实施例5：
一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，包括以下步骤：
(1)将120g实施例1制得的非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W，加入至一带温控的高压釜中，加入960mL的乙腈，再加入碳酸铯20g；
(2)用氮气置换步骤(1)中高压釜内空气三次后，开始升温至280℃，保持温度在280℃下进行搅拌5h；
(3)从步骤(2)中高压釜内取样，采用液相色谱分析，监控非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例，继续保温搅拌3.5h后，比例达到48/52，开始降温，获得非奈利酮外消旋体；
(4)对步骤(3)获得的非奈利酮外消旋体进行拆分，得到48.8g非奈利酮。
实施例6：
一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，包括以下步骤：
(1)将120g实施例1制得的非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W，加入至一带温控的高压釜中，加入360mL的DMPU，再加入碳酸铯36g；
(2)用氮气置换步骤(1)中高压釜内空气三次后，开始升温至280℃，保持温度在280℃下进行搅拌5h；
(3)从步骤(2)中高压釜内取样，采用液相色谱分析，监控非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例，继续保温搅拌3h后，比例达到45/55，开始降温，获得非奈利酮外消旋体；
(4)对步骤(3)获得的非奈利酮外消旋体进行拆分，得到48.6g非奈利酮。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含非奈利酮与非奈利酮对映体的混合物W，加入至一带温控的高压釜中，加入溶剂，再加入碱；所述混合物W中非奈利酮的含量小于非奈利酮对映体的含量；
(2)用氮气置换步骤(1)中高压釜内空气三次后，开始升温，搅拌；
(3)从步骤(2)中高压釜内取样，采用液相色谱分析，监控非奈利酮与非奈利酮对映体的液相图谱峰面积比例，如果比例达到大于等于40/60时开始降温，如果比例未达到大于等于40/60，则继续保温搅拌，直至非奈利酮与非奈利酮对映体的比例达到大于等于40/60；获得非奈利酮外消旋体；
(4)对步骤(3)获得的非奈利酮外消旋体进行拆分，得到非奈利酮。
2.根据权利要求1所述的用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)混合物W中非奈利酮与非奈利酮对映体的比例为3：97。
3.根据权利要求1或2所述的用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)混合物W的质量与溶剂的体积比为(0.5-2)g/(4-6)mL。
4.根据权利要求3所述的用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)混合物W的质量与溶剂的体积比为1g/5mL。
5.根据权利要求4所述的用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)溶剂为DMPU、DMF、DMSO或乙腈中的一种。
6.根据权利要求1所述的用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱与混合物W的质量比为(0.5-1.5)：(3-5)。
7.根据权利要求1所述的用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱与混合物W的质量比为1：4。
8.根据权利要求1所述的用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述步骤(1)碱为碳酸铯、碳酸钾或DBU中的一种。
9.根据权利要求1所述的用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述步骤(2)中升温的温度为250-300℃。
10.根据权利要求1所述的用非奈利酮对映体制备非奈利酮的方法，其特征在于，所述步骤(2)中搅拌的时间为5小时以上。
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