CN114555598A - 制备(4r,4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的光化学方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由对映体(Ia)或(Ib)制备式(I)的外消旋(4R,4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺的方法；一种制备式(Ia)的(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺的方法；一种由式(II)的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺的方法。本发明的目的的共同点是在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(Ia)、(Ib)和/或(II)的化合物。式(Ia)、(Ib)和/或(II)的化合物是合成非奈利酮(根据式(Ia)的化合物)中的中间体、副产物或目标化合物。
Description
本发明涉及一种由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其包括步骤(i)
(i)在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下照射式(Ia)和/或(Ib)的对映体
本发明还涉及一种制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其包括步骤(ii)、(iii)和(iv)：
(ii)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(Ib)的化合物，
其中式(Ib)的化合物转化为式(I)的外消旋化合物
(iii)使用式(III)的手性酒石酸酯在酒精/水混合物中光学拆分来自步骤(ii)的该外消旋化合物(I)，
其中形成非对映体盐(IVa)，
和，
(iv)用碱处理来自步骤(iii)的非对映体盐(IVa)，其中形成式(Ia)的化合物。
本发明还涉及一种由式(II)的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其包括步骤(vi)：
(vi)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(II)的化合物，其中形成根据式(I)的化合物。
因此，本发明的目的的共同点是在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(Ia)、(Ib)和/或(II)的化合物(参见步骤(i)、(ii)或(vi))。式(Ia)、(Ib)和/或(II)的化合物在非奈利酮(finerenone)(根据式(Ia)的化合物)的合成中为中间体、副产物或目标化合物。在本文中，当提及根据式(I)的化合物时，这表示外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺或根据如下所示的式(I)的外消旋化合物：
在本文中，当提及“非奈利酮”、“根据式(Ia)的化合物”、“对映体(antipode)(Ia)”或“对映体(enantiomer)(Ia)”时，其意指(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺或根据式(Ia)的化合物。
当提及“对映体化合物(Ib)”、“对映体(enantiomer)(Ib)”、“对映体(antipode)(Ib)”、“错误的对映体”或“错误的对映体(Ib)”时，其意指rac-(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺或根据如下所示的式(Ib)的化合物。
当提及“根据式(I)的化合物的对映体”时，其意指如上定义的式(Ia)和(Ib)的化合物。
当提及“酒精”时，其意指变性乙醇。
缩略词“h”代表“小时”。
非奈利酮(Ia)作为盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂，其可用作预防和/或治疗心血管和肾脏疾病如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂。
式(Ia)的化合物及其制备方法记载于WO 2008/104306 A1和ChemMedChem 2012,7,1385，以及WO 2016/016287 A1中。为了得到式(Ia)和(Ib)的化合物，必须将酰胺(I)的外消旋混合物分离成式(Ia)的对映体和式(Ib)的对映体，因为只有式(Ia)的对映体具有药理活性。
在已发表的研究规模合成中，为此目的使用了一种专门合成的手性相(内部制备)，其中包含的N-(二环丙基甲基)-N2-甲基丙烯酰基-D-亮氨酰胺作为手性选择剂。已经发现分离也可以在易于商购的相上进行。所述相为Chiralpak AS-V相，20μm。使用的洗脱液是甲醇/乙腈60:40的混合物。在这种情况下，色谱可以在常规色谱柱上进行，但优选使用本领域技术人员已知的技术，例如SMB或Varicol(Computers and Chemical Engineering 27(2003)1883-1901)。
式(Ia)的化合物及其制备方法记载于WO 2008/104306 A1和ChemMedChem 2012,7,1385以及WO 2016/016287 A1中，这两个出版物公开了对研究合成的详细讨论。
在公开了式(Ia)化合物的研究规模合成的出版物ChemMedChem 2012,7,1385中，式(Ia)化合物从香草醛开始分10步制备，总收率为理论的3.76％。
为了得到式(Ia)的化合物，必须将酰胺外消旋-(I)的外消旋混合物分离成式(Ia)的对映体和式(Ib)的对映体。在已发表的研究规模合成中，为此目的使用了一种专门合成的手性相(内部制备)，其中包含的N-(二环丙基甲基)-N2-甲基丙烯酰基-D-亮氨酰胺作为手性选择剂。该选择剂采用多步骤工艺制备，然后在专用硅胶上聚合。甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液。这种方法的一个主要缺点是上样量非常低，其在500*63mm色谱柱上每次分离30mg，因此非常需要找到一种尽可能有效的分离方法，以便在数吨范围内进行对映体的分离。在WO 2008/104306 A1中已经记载了分离也可以在易于商购获得的相上进行。所述相为Chiralpak AS-V相，20μm。使用的洗脱液是甲醇/乙腈60:40的混合物。这种混合物的主要优点是它可以在蒸馏后处理之后作为洗脱液回收，其具有相同的组成(60:40对应于共沸物)。以这种方式实现了一种非常有效的方法，其中分离的收率>理论值的47％(理论上可能为50％)。此处的光学纯度>93％e.e.，但优选>98.5％e.e.。在这种情况下，色谱可以在常规色谱柱上进行，但优选使用本领域技术人员已知的技术，例如SMB或Varicol(Computers andChemical Engineering 27(2003)1883-1901)。例如，使用SMB系统分离了大约500kg的外消旋酰胺外消旋-(I)，实现了48％的收率。产物在甲醇/乙腈30:70的混合物中以3-8％、优选5-7％的溶液形式获得，且其可直接用于“最终加工”。
例如，在本文中提及3％溶液时，其意指3g化合物溶解在100mL溶剂中。
在溶剂比的图中，该比意指体积比体积(v/v)。例如由甲醇/乙腈30:70组成的溶剂混合物包含30ml甲醇和70ml乙腈。因此，该体积基于溶剂的总体积计。
乙腈与甲醇的其他溶剂混合比也是可能的(90:10至10:90)。或者，也可以使用其他溶剂混合物——例如混合比为10:90至90:10的乙腈/乙醇——用于SMB分离。特定的溶剂比部分取决于SMB系统的技术特性，并且如果合适的话必须进行调整(例如，改变流速、在薄膜蒸发器上循环溶剂)。
除了目标化合物非奈利酮(Ia)外，还以几乎相同的收率获得对映体化合物(Ib)。
总之，本发明涉及：
(1)一种由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其包括步骤(i)：
(i)在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下照射式(Ia)和/或(Ib)的对映体；
(2)一种制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其包括步骤(ii)、(iii)和(iv)：
(ii)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(Ib)的化合物，其中式(Ib)的化合物转化为式(I)的外消旋化合物；
(iii)使用式(III)的手性酒石酸酯在酒精/水混合物中光学拆分来自步骤(ii)的所述外消旋化合物(I)，其中形成非对映体盐(IVa)；和
(iv)用碱处理来自步骤(iii)的非对映体盐(IVa)，其中形成式(Ia)的化合物；
(3)一种由式(II)的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其包括步骤(vi)：
(vi)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(II)的化合物，其中形成根据式(I)的化合物。
因此，本发明的目的的共同点是在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(Ia)、(Ib)和/或(II)的化合物(参见步骤(i)、(ii)或(vi))。式(Ia)、(Ib)和/(II)的化合物在非奈利酮(根据式(Ia)的化合物)的合成中为中间体、副产物或目标化合物。
总之，本发明的方法尤其具有以下优点和技术效果：
-错误的对映体(Ib)可以简单的方式转化为目标化合物非奈利酮(Ia)；这是具有成本效益的，因为不必破坏错误的对映体(Ib)，而是通过将式(Ib)的化合物转化为式(I)的外消旋混合物使这种不想要的副产物能够用于非奈利酮的合成，为了使所述外消旋混合物再次通过SMB进行对映体分离或例如使用如上所述的(+)-二苯甲酰基酒石酸进行光学拆分。
-不再需要实施几个复杂的步骤，如现有技术中所述：代替3个工艺步骤(如在例如WO 2017032678 A1中描述的电化学的情况)，实现了简化的程序，在温和的条件下(光)，直接导致错误的对映体(Ib)的外消旋化，且因此产生外消旋体(I)。-反应(参见步骤(i)、(ii)或(vi))——取决于批量大小——可以分批模式或作为流动过程进行：因此可以毫无困难地以简单的方式将反应调整到适当的工业条件。
-从错误的对映体(Ib)开始，获得外消旋体(I)理论的收率为50％-75％，且其化学纯度非常高，可以获得高达99.1％的纯度(HPLC，面积)。对映体过量<1-2％。由此获得的外消旋体(I)可以成功地用于随后的外消旋体拆分方法(无论是SMB还是使用二苯甲酰基酒石酸进行的光学拆分)，并且在纯度和对映体过量方面符合所需规范的要求。
-从吡啶衍生物(II)开始，获得外消旋体(I)理论的收率为60％-90％。化学纯度非常高，可以获得高达>95％的纯度(HPLC，面积)。对映体过量<1-2％。由此获得的物料可以成功地用于随后的外消旋体拆分方法(无论是SMB还是使用二苯甲酰基酒石酸进行的光学拆分)，并且在纯度和对映体过量方面符合所需规范的要求。
-本发明的新方法的特征在于：在收率和化学纯度方面具有高效率。该方法由于使用光作为实际的“试剂”，因此其是环保的。该方法可扩展到工业规模，因为流动过程中的光反应器已在工业中使用了很长时间，即与上述电化学相比，无需特殊设备。因此，与现有技术相比，这种新颖的发明方法表现出巨大的经济优势。
本发明涉及一种由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的新方法，
该方法通过在0℃至100℃的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下用光照射来进行。
在本发明的上下文中优选一种由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
该方法通过在0℃至100℃的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下用光照射来进行，所述溶剂或溶剂混合物选自：二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其混合物，浓度范围为0.05％至10％；所述碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、TBD、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑和磷腈，其中使用1-20当量的有机碱。
在本发明的上下文中，优选一种由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其通过在30℃至70℃的温度下在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下用光照射，所述溶剂或溶剂混合物选自：丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亚砜或其混合物，浓度范围为0.05％至10％，所述碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯和7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯，其中使用2-15当量的有机碱。
在本发明的上下文中特别优选一种由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
该方法通过在40℃至60℃的温度下，在丙酮或乙腈或其混合物中(浓度范围为0.05％至10％)，并在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯的存在下用光照射来进行，其中使用5-12当量的有机碱。
本发明还涉及一种制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其特征在于：在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱存在下通过用光照射，使式(Ib)的化合物转化为式(I)的外消旋化合物，
并且该外消旋化合物通过使用式(III)的手性酒石酸酯在酒精/水混合物中进行光学拆分首先转化为非对映体盐(IVa)
然后用碱处理并除去溶剂。
错误的对映体(Ib)也可能通过光学拆分获得，其可按照如下所述进行：
在尚未公开的方法中，使用酒石酸酯代替本发明使用的照射。该方法现描述如下：对于工业规模的操作，(+)-二苯甲酰基酒石酸(III)用于(I)的光学拆分；可以使用无水形式和水合物。
在本文所述的尚未公开的方法中，式(IV)的化合物与本发明的化合物(Va)相同。光学拆分优选在酒精/水混合物中进行。在这种情况下，错误的对映体(Ib)保留在母液中，且其可能会被分离出来用于回收。
随后的非奈利酮(Ia,粗品)的释放优选在酒精/水混合物中使用磷酸钠作为碱来进行。
在需要再处理的情况下，如果(+)-二苯甲酰基酒石酸(III)的比例>0.1％，则再处理优选在酒精/水混合物中使用磷酸钠作为碱来进行。优选使用酒精作为溶剂进行最终结晶化以提供纯的非奈利酮(Ia)。
通过在室温下添加磷酸钠水溶液，将合并的母液和洗涤溶液调节至pH＝7.5，从而从母液中分离出错误的对映体(Ib)。然后在减压下(85至65毫巴，内部温度为38℃至20℃)，基本上蒸馏掉酒精，并将混合物减少到确定的最终体积。将混合物冷却至室温并将沉淀的悬浮液在20-22℃下搅拌。滤出悬浮液并用水洗涤两次。将湿产物于减压(<100毫巴)下在50℃下干燥过夜(约16小时)。(Ib)的收率通常大于理论值的80％，基于所使用的外消旋体(I)计。
出于经济原因，需要不破坏该式(Ib)的对映体，而是发明一种能够将式(Ib)的化合物转化为式(I)的外消旋混合物的方法，以使其通过SMB进行另一种对映体分离或进行光学拆分(例如使用如上所述的(+)-二苯甲酰基酒石酸)。
与使用酒石酸酯的这种外消旋化相反，在本发明的本方法中进行照射。出乎意料的是，现已发现其可通过在溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下并且在氧气的存在下用光照射错误的对映体(Ib)来实现。
通过转化非奈利酮(Ia)同样成功：
通过用强碱或强酸处理例如化合物(Ib)来直接使式(Ib)的化合物外消旋的尝试是不成功的。与过渡金属络合物如钯和铱催化剂的反应也没有产生预期的结果。
现有技术(WO 2017032678 A1)中记载了电化学两阶段方法，其中首先发生吡啶的化学氧化或电化学氧化(二氢吡啶的芳构化)，然后发生电化学还原。电化学过程的一个缺点是所述过程必须分三个阶段进行。因此，错误的对映体(Ib)的直接氧化(化学或电化学)提供了光学富集的吡啶衍生物(II)(由于阻转异构)，在第二步中通过热处理使其与外消旋体平衡，然后在第三步中还原为外消旋体(I)
有大量关于二氢吡啶衍生物的光化学的文献，例如下述文献：H Freytag,W.Neudert,J.Prakt.Chem.1932,135,15；H.Freytag,F.Hlucka,J.Prakt.Chem.1932,135,288；H.Freytag,J.Prakt.Chem.1934,139,44；J.Joussot-Dubien,J.Houdard,TetrahedronLet.1967,44,4389-4391；Koizumi,Bull.Chem.SOC.Jap.1966,39,1221；Koizumi,Bull.Chem.SOC.Jap.1967,40,2486；Koizumi,Bull.Chem.SOC.Jap.1968,41,1056；D.G.Whitten,Y.J.Lee,J.Am.Chem.Soc.1971,93,961–966；T.J.van Bergen,R.M.Kellogg,J.Am.Chem.Soc 1972,94,8451-8471；R.Leuschner,J.K.Dohrmann,Journal ofPhotochemistry 1986,33,321-331；D.G.Whitte,Y.J.Lee,J.Am.Chem.Soc 1971,93,961-966；T.J.van Bergen,R.M.Kellogg,J.Am.Chem.Soc 1972,94,8451-8471；T.J.vanBergen,R.M.Kellogg,J.Am.Chem.Soc 1972,94,8451-8471；R.Leuschner,J.K.Dohrmann,Journal of Photochemistry 1986,33,321-331；T.J.van Bergen,R.M.Kellogg,J.Am.Chem.Soc 1972,94,8451-8471；Jacques Joussot-Dubien,Josette Houdard,Tetrahedron Letters,Volume 8,Issue 44,1967,S.4389-4391；Journal of MagneticResonance(1969),Volume 27,Issue 3,September 1977,pp.371-384；Tetrahedron,Volume 28,Issue 24,1972,pp.5911-5921；R.Leuschner,K.Dohrmann,Journal ofPhotochemistry,Volume 33,Issue 3,June 1986,pp.321-331；Junko Shibuya,MamiNabeshima,Hajime Nagano and Koko Maeda J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2,1988,1607-1612；Zhong-Li Liu Chem.Commun.,1998,2451–2452；Al-Jalal,Molecules.2016 Jun 30,21(7)；T.J.Van Bergen and Richard M.Kellogg,Journal of the American ChemicalSociety 1972 94(24),8451-8471；Tetrahedron Letters,Volume 10,Issue 59,1969,Pages 5211-5214；Molecules 2016,21,866；Hindawi Publishing CorporationInternational Journal of Photochemistry Volume 2014,Article ID 176989,4pages,http://dx.doi.org/10.1155/2014/176989；Photochemistry and Photobiology,2007,83,722-729；J.Org.Chem.,2006,71(5),pp 2037–2045；Monatshefte für Chemie 2002,133,661；International Journal of Photoenergy 2015,Article ID 454895。
通过用光照射直接外消旋化，这在根据本发明的方法中是新颖的，并且在手性二氢吡啶衍生物的情况下仍是未知的。
因此，迫切需要实现一种简化的方法，而不是3个工艺步骤(如在电化学的情况下)，该方法在温和条件下(光)直接导致错误的对映体(Ib)的外消旋化，从而得到外消旋体(I)。这是通过本发明的新方法实现的。
出乎本领域技术人员意料的是，错误的对映体(Ib)和非奈利酮(Ia)不能通过与强碱反应进行异构化，即外消旋化是不可能的。以出乎意料的方式，正如在根据本发明的方法中所发现的，这仅通过碱、用光照射和在氧气存在下选择合适的溶剂的结合而取得成功。
有机碱已被证明是特别合适的，特别值得提及的碱是：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、磷腈。特别优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯和1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯和7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯，非常特别优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯。
使用1至20当量，优选2至15当量，特别优选5至12当量的有机碱。
用于光化学反应的合适溶剂是二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜，或其混合物例如丙酮/甲醇、丙酮/甲醇、丙酮/四氢呋喃。特别优选丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。非常特别优选丙酮和乙腈。操作的浓度范围为0.05％至10％，其取决于溶剂。在本文中，例如，如果提到浓度范围为0.05％，这意味着0.05g溶解在100mL中。
取决于溶剂，照射在0℃至100℃下进行。然而，优选的温度范围为30℃至70℃。优选40℃至60℃。
照射时间为1小时至40小时，且同样很大程度上取决于所使用的溶剂和碱。
在某些情况下，取决于所选择的溶剂，任选添加光敏剂可能是有利的。为此目的，可以使用蒽、玫瑰红、曙红Y、DMPA、苯醌、二苯甲酮、苯乙酮、芴、氧杂蒽酮、苯、N-溴代琥珀酰亚胺、Ru(bpy)3或Ru-卟啉。
可以使用汞灯和LED作为照射源。使用紫外线过滤剂已被证明是有利的，特别是杜兰(Duran)过滤剂(临界点<300nm)，282nm的紫外线过滤剂已被证明是有效的。
反应可以分批方式进行，也可以根据批量大小作为流动过程进行。
光化学的外消旋化以一锅法(one-pot)反应进行，其中，在照射的第一阶段，合成空气在0.5小时-5小时内通入混合物中。或者，可以先引入合成空气而不进行照射；如果在没有照射的情况下引入空气，则照射随后进行0.5小时至5小时。对于一锅法反应的第二个组成步骤，随后在惰性条件下再次进行照射(通过引入氮气或氩气置换痕量氧气)。可以通过去除样品和检查各自的光学纯度来监测反应。反应结束时，所需外消旋体(I)的后处理和分离如下进行：首先，在标准压力或减压条件下蒸馏溶剂至一定体积并添加一定量的水(按量计的比例参见实施例)。按量计的比例根据所用的溶剂或溶剂混合物而变化。在这种情况下，外消旋体(I)沉淀，然后通过过滤器过滤分离或通过离心分离，然后干燥。干燥优选在减压下在40℃-80℃的温度下进行。根据质量，获得的产物可以直接进一步加工(进行SMB分离或使用二苯甲酰基酒石酸的光学拆分)。然而，还可以再次进行用于最终纯化的最终结晶。用于此目的的合适溶剂是乙醇、异丙醇、甲醇、乙腈和四氢呋喃，其也各自与水结合。
从错误的对映体(Ib)开始，得到的外消旋体(I)的收率为理论值的50％-75％。化学纯度非常高，可以获得高达99.1％(HPLC，面积)的纯度。对映体过量<1-2％。由此获得的外消旋体(I)可以成功地用于随后的外消旋体拆分方法(无论是SMB或使用二苯甲酰基酒石酸进行的光学拆分)，并且在纯度和对映体过量方面符合所需规范的要求。
除了上述方法，即在一锅法中将(Ib)直接转化为(I)之外，出乎意料地发现，相应的吡啶化合物(II)通过在合适的溶剂或溶剂混合物中，并且在碱的存在下，用光照射进行光化学还原，得到外消旋形式的化合物(I)，所述吡啶化合物(II)从外消旋或任选富集的化合物开始通过化学或电化学氧化获得(参见WO 2017032678 A1)
本发明还涉及一种由式(II)的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的新方法，
该方法通过在合适的溶剂或溶剂混合物中并在碱的存在下用光照射式(II)的吡啶来进行
在本发明的上下文中优选一种由式II的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
该方法通过在0℃至100℃的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下用光照射来进行，所述合适的溶剂或溶剂混合物选自：二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其混合物，浓度范围为0.05％至10％；所述碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑和磷腈，其中使用1-20当量的有机碱。
在本发明的上下文中，优选一种由式II的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，其通过在30℃至70℃的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中并在碱的存在下用光照射来进行，所述合适的溶剂或溶剂混合物选自：丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亚砜或其混合物，浓度范围为0.05％至10％；所述碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯和7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯，其中使用2至15当量的有机碱。
在本发明的上下文中特别优选一种由式(II)的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
该方法通过在40℃至60℃的温度下，在浓度范围为0.05％至10％的丙酮或乙腈或其混合物中，并在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯的存在下用光照射来进行，其中使用5-12当量的有机碱。
有机碱已被证明是特别合适的，特别值得提及的是：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、磷腈。特别优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯和7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯，非常特别优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯。
使用1-20当量，优选2-15当量，特别优选5-12当量的有机碱。
用于光化学反应的合适的溶剂是二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜，或其混合物例如丙酮/甲醇、丙酮/甲醇、丙酮/四氢呋喃。特别优选丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。非常特别优选丙酮和乙腈。取决于溶剂，操作的浓度范围为0.05％至10％。
取决于溶剂，照射在0℃至100℃下进行。然而，优选的温度范围为30℃至70℃。
照射时间为1小时至40小时，且同样很大程度上取决于所使用的溶剂和碱，优选10小时至20小时。在一个实施方案中，照射进行6至40小时。在一个实施方案中，照射时间为6至35小时。在一个实施方案中，照射时间为6至20小时。在一个实施方案中，照射时间为6至15小时。在一个实施方案中，照射时间为6至10小时。在一个实施方案中，照射时间为6至9小时。在一个实施方案中，照射时间为8至20小时。在一个实施方案中，照射时间为6至34小时。
在某些情况下，取决于所选择的溶剂，任选添加光敏剂可能是有利的。为此目的，可以使用蒽、玫瑰红、曙红Y、DMPA、苯醌、二苯甲酮、苯乙酮、芴、氧杂蒽酮、苯、N-溴代琥珀酰亚胺、Ru(bpy)3或Ru-卟啉。
可以使用汞灯和LED作为照射源。使用紫外线过滤剂已被证明是有利的，特别是杜兰过滤剂(临界点<300nm)，282nm的紫外线过滤剂已被证明是有效的。
反应可以分批方式进行，也可以根据批量大小作为流动过程进行。
反应结束时，所需外消旋体(I)的后处理和分离如下进行：首先，在标准压力或减压条件下蒸馏溶剂至一定体积并添加一定量的水(按量计的比例参见实施例)。按量计的比例根据所用的溶剂或溶剂混合物而变化。产物在这种情况下沉淀，然后其可通过过滤器过滤分离或通过离心分离，然后干燥。干燥优选在减压下在30℃-80℃，优选在40℃-60℃的温度下进行。根据质量，获得的产物可以直接进一步加工(进行SMB分离或使用二苯甲酰基酒石酸的光学拆分)。然而，还可以再次进行用于最终纯化的最终结晶。用于此目的的合适溶剂是乙醇、异丙醇、甲醇、乙腈和四氢呋喃，其也各自与水结合。
从吡啶衍生物(II)开始，实现了外消旋体(I)理论的60％-90％的收率。化学纯度非常高，可以获得高达>95％(HPLC，面积)的纯度。对映体过量<1-2％。由此获得的物料可以成功地用于随后的外消旋体拆分方法(无论是SMB或使用二苯甲酰基酒石酸进行的光学拆分)，并且在纯度和对映体过量方面符合所需规范的要求。
然而，除了这种从吡啶衍生物(II)开始的新方法之外，特别优选从(Ib)开始的一锅法。
根据本发明的新方法的特征在于收率和化学纯度方面的高效率。该方法由于将光用作实际的“试剂”，因此其是环保的。该方法可扩展到工业规模，因为流动过程中的光反应器已在工业中使用了很长时间，即与上述电化学相比，无需特殊设备。因此，与现有技术相比，这种新颖的发明方法表现出巨大的经济优势。
段落1至9
在下述段落1至9中，描述了本发明的其他实施方案：
1.由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其通过在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下用光照射来进行
2.根据段落1的方法，其用于由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，
该方法通过在0℃至100℃的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下用光照射来进行，所述合适的溶剂或溶剂混合物选自：二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其混合物，浓度范围为0.05％至10％；所述碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑和磷腈，其中使用1-20当量的有机碱。
3.根据段落1或2的方法，其用于由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，该方法通过在30℃至70℃的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下用光照射来进行，所述合适的溶剂或溶剂混合物选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亚砜或其混合物，浓度范围为0.05％至10％；所述碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯和7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯，其中使用2至15当量的有机碱。
4.根据段落1、2或3的方法，其用于由对映体Ia或Ib制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，
该方法通过在40℃至60℃的温度下，在浓度范围为0.05％至10％的丙酮或乙腈或其混合物中，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯的存在下用光照射来进行，其中使用5-12当量的有机碱。
5.制备(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(Ia)的方法，
其特征在于：在合适的溶剂或溶剂混合物中，在0℃至100℃的温度下，在碱的存在下将式(Ib)的化合物，
转化为式(I)的外消旋化合物，
并且使用式(III)的手性酒石酸酯在酒精/水混合物中通过光学拆分将所述外消旋化合物首先转化为非对映体盐(IVa)
然后用碱处理并除去溶剂。
6.根据段落5的方法，其用于制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，
其特征在于：在30℃至70℃的温度下，在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下用光照射，将式(Ib)的化合物转化为式(I)的外消旋化合物
所述合适的溶剂或溶剂混合物选自：丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亚砜或其混合物，浓度范围为0.05％至10％；所述碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯和7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯，其中使用2-15当量的有机碱，
并且使用式(III)的手性酒石酸酯在酒精/水混合物中通过光学拆分将所述外消旋化合物
首先转化为非对映体盐(IVa)
然后用磷酸钠处理并除去溶剂。
7.根据段落5或6的方法，其用于制备(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(Ia)，
其特征在于：在40℃至60℃的温度下，在浓度范围为0.05％至10％的丙酮或乙腈或其混合物中，并在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯的存在下(其中使用5-12当量的有机碱)用光照射，将式(Ib)的化合物
转化为式(I)的外消旋化合物，
并且使用式(III)的手性酒石酸酯在酒精/水混合物中通过光学拆分首先将所述外消旋化合物转化为非对映体盐(IVa)，
然后用磷酸钠处理并除去溶剂。
8.由式(II)的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其通过在合适的溶剂或溶剂混合物中，并在碱的存在下用光照射来进行。
9.根据段落8的方法，其用于由式(II)的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，
其通过在40℃至60℃的温度下，在浓度范围为0.05％至10％的丙酮或乙腈或其混合物中，在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯的存在下用光照射来进行，其中使用5-12当量的有机碱。
段落(1)至(42)
在下述段落(1)至(28)中，描述了本发明的其他实施方案：
(1)由式(Ia)和/或(Ib)的对映体制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其包括步骤(i)：
(i)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(Ia)和/或(Ib)的对映体，
其中，步骤(i)中的照射任选地在0℃至100℃的温度下进行。
(2)根据段落(1)所述的方法，其中根据段落(1)的方法，其中步骤(i)中的用光照射在30℃至70℃的温度下进行。
(3)根据段落(1)或(2)所述的方法，其中步骤(i)中的用光照射在40℃至60℃的温度下进行。
(4)根据段落(1)至(3)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的溶剂或溶剂混合物选自：二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。
(5)根据段落(1)至(4)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的溶剂或溶剂混合物选自：丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其混合物。
(6)根据段落(1)至(5)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的溶剂或溶剂混合物选自丙酮、乙腈及其混合物。
(7)根据段落(1)至(6)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中使用的对映体在溶剂或溶剂混合物中的浓度范围为0.05％至10％(m/v)，基于溶剂或溶剂混合物的体积计。
(8)根据段落(1)至(7)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、TBD、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、磷腈及其混合物。
(9)根据段落(1)至(8)中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中使用1至20当量的有机碱。
(10)根据段落(1)至(9)中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中使用2至15当量的有机碱。
(11)根据段落(1)至(10)中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中使用5至12当量的有机碱。
(12)根据段落(1)至(11)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的照射进行1小时至40小时。
(13)根据段落(1)至(12)中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的照射进行10小时至20小时。
(14)制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其包括步骤(ii)、(iii)和(iv)：
(ii)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(Ib)的化合物，
其中式(Ib)的化合物转化为式(I)的外消旋化合物，
(iii)使用式(III)的手性酒石酸酯在酒精/水混合物中光学拆分来自步骤(ii)的所述外消旋化合物(I)，
其中形成非对映体盐(IVa)，
和，
(iv)用碱处理来自步骤(iii)的非对映体盐(IVa)，其中形成式(Ia)的化合物。
(15)根据段落(14)所述的方法，其中该方法还包括步骤(v)：
(v)除去溶剂或溶剂混合物。
(16)根据段落(14)或(15)所述的方法，其中步骤(ii)中的照射在0℃至100℃范围内的温度下进行。
(17)根据段落(14)至(16)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的用光照射在30℃至70℃的温度下进行。
(18)根据段落(14)至(17)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的用光照射在40℃至60℃的温度下进行。
(19)根据段落(14)至(18)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的溶剂或溶剂混合物选自：二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。
(20)根据段落(14)至(19)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的溶剂或溶剂混合物选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。
(21)根据段落(14)至(20)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的溶剂或溶剂混合物选自丙酮、乙腈及其混合物。
(22)根据段落(14)至(21)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中使用的对映体在溶剂或溶剂混合物中的浓度范围为0.05％至10％(m/v)，基于溶剂或溶剂混合物的体积计。
(23)根据段落(14)至(22)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、TBD、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、磷腈及其混合物。
(24)根据段落(14)至(23)中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中使用1至20当量的有机碱。
(25)根据段落(14)至(24)中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中使用2至15当量的有机碱。
(26)根据段落(14)至(25)中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中使用5至12当量的有机碱。
(27)根据段落(14)至(26)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的照射进行1小时至40小时。
(28)根据段落(14)至(27)中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的照射进行6小时至35小时。
(29)由式(II)的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其包括步骤(vi)：
(vi)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(II)的化合物，其中形成根据式(I)的化合物。
(30)根据段落29所述的方法，其中步骤(vi)中的照射在0℃至100℃的温度下进行。
(31)根据段落(29)至(30)中任一项所述的方法，其中步骤(vi)中的用光照射在30℃至70℃的温度下进行。
(32)根据段落(29)至(31)中任一项所述的方法，其中步骤(vi)中的用光照射在40℃至60℃的温度下进行。
(33)根据段落(29)至(32)中任一项所述的方法，其中步骤(vi)中的溶剂或溶剂混合物选自：二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。
(34)根据段落(29)至(33)中任一项所述的方法，其中步骤(vi)中的溶剂或溶剂混合物选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。
(35)根据段落(29)至(34)中任一项所述的方法，其中步骤(vi)中的溶剂或溶剂混合物选自丙酮、乙腈及其混合物。
(36)根据段落(29)至(35)中任一项所述的方法，其中步骤(vi)中使用的对映体在溶剂或溶剂混合物中的浓度范围为0.05％至10％(m/v)，基于溶剂或溶剂混合物的体积计。
(37)根据段落(29)至(36)中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的碱选自：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲胺基)吡啶、TBD、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、磷腈及其混合物。
(38)根据段落(29)至(37)中任一项所述的方法，其中在步骤(vi)中使用1至20当量的有机碱。
(39)根据段落(29)至(38)中任一项所述的方法，其中在步骤(vi)中使用2至15当量的有机碱。
(40)根据段落(29)至(39)中任一项所述的方法，其中在步骤(vi)中使用5至12当量的有机碱。
(41)根据段落(29)至(40)中任一项所述的方法，其中步骤(vi)中的照射进行1小时至40小时。
(42)根据段落(29)至(41)中任一项所述的方法，其中步骤(vi)中的照射进行10小时至20小时。
实施例
实验的
缩写与首字母缩略词：
下表示出了在HPLC中回收的化合物的结构。HPLC中保留时间的分配如下表所示。
表
1)在二苯甲酰基酒石酸阶段用于检查杂质含量和对映体纯度的分析方法
2)在非对映体盐阶段用于检查杂质含量和对映体纯度的分析方法
3)在粗品非奈利酮(Ia)阶段用于检查杂质含量和对映体纯度的分析方法。
以下实施例中所述的对映体测定的测量值均采用方法B测定。用方法A重新分析了一些值(特别是中试工厂制备的批次的值)进行比较，并给出了可比较的结果。
在随后的实施例中给出的关于最终产物纯非奈利酮(Ia)的纯度和含量的HPLC分析数据仅与产物中存在的>0.05％的量的杂质有关。这基本上是杂质E。上表中示出的所有其他杂质通常<0.05％。此类杂质的结构通过从富集母液中的分离来确定。
实施例中使用了以下设备：
氧气测量装置
使用来自“pyro science sensor technology”的氧气测量装置。这是“FirestingO2”模型，它使用光纤和任选的记录(logging)来测量和保存氧气含量。
反应装置
对于筛选测试(高达1000ml反应体积)，最初使用了小型的自建系统，该系统带有来自Peschl Ultraviolett的反应器和配件。同样，更大规模(1000至2500ml反应体积)的初始方法是在自建系统中进行的，该系统的零件来自不同制造商，也来自PeschlUltraviolett等。随后，筛选和大批量是在Peschl Ultraviolett的紧凑型反应装置中进行的。
为了实施各个批次，使用了间歇反应器或侧环反应器以及降膜反应器。
紫外线灯
对于各个批次，使用了来自Peschl Ultraviolett的低压汞灯和LED灯。具体而言，它们是TQ 150(功率150W)、TQ 1000(功率1000W)和TQ 2000(功率2000W)以及波长为365nm和405nm的LED灯(功率40W)。低压汞灯(TQ XXX HG)产生光谱范围为260至600nm的光。
灯的“过滤器”和玻璃架
将各个紫外灯安装在由透明石英或杜兰玻璃组成的玻璃架中。杜兰玻璃滤光片低于310nm。
合成空气
使用了20％氧气/80％氮气以及30％氧气/70％氮气的合成空气。
在氧气含量更低的情况下，用氮气稀释合成空气。
在光化学循环过程中使用的错误的对映体(Ib)一方面可以通过在手性固定相上经由SMB分离通过光学拆分获得(使用乙腈/甲醇洗脱液混合物，例如70:30和例如PhaseChiralpak AS-V,20μm)，参见WO 2016/016287 A1；另一方面可以使用(+)-O,O-二苯甲酰基-D-酒石酸通过光学拆分制备。
由于对映体(Ia)和(Ib)在其光化学性质上没有差异，两种化合物在某些情况下都被使用，因为结果是可转移的。因此，使用这两种对映体开发了光化学循环，然而，目的是使相应的错误对映异构体(Ib)大规模外消旋。
实施例1
使用无水(+)-O,O-二苯甲酰基-D-酒石酸(III)的实验室批次
实施例1a
(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-
甲酰胺(Ia)的酒石酸盐(IVa)制备
在室温(约23℃)下，首先将250g(660.616mmol)外消旋体(I)(外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺)加入3500ml由乙醇(用甲苯变性)/水＝75:25(v/v)组成的混合物中。使用用于固体的漏斗添加130.2g(363.339mmol)(+)-O,O-二苯甲酰基-D-酒石酸(III)，随后用250ml由乙醇(用甲苯变性)/水＝75:25(v/v)组成的混合物冲洗。在0.75小时内将所得悬浮液加热至75℃的内部温度，然后在该温度下搅拌3.0小时。然后，使用冷却坡道(ramp)，在5.0小时内将混合物冷却至23℃，然后在该温度下搅拌过夜(约16小时)。通过玻璃料过滤悬浮液，用250ml由乙醇(用甲苯变性)/水＝75:25(v/v)组成的混合物冲洗一次。湿产量：334.7g。然后将湿产物在50℃下于减压(<100毫巴)下干燥过夜(约16小时)。产量：250.2g(理论值的100.08％)无色结晶粉末。
分析结果：
MS(方法1C)：m/z＝379[M]+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.39(s,1H),5,89(s,2H),6.60-6.84(m(宽信号),2H),7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7,61(t,4H),7.69(s,1H),7,75(t,2H),8,04(d,4H),12,50-15,40(非常宽的信号,2H)以及来自DMSO溶剂的信号和升高的水信号:δ＝2.5-2.6,以及在δ＝3.40-3.50(q)与δ＝1.05-1.10(t)处的小峰,其来自残留乙醇溶剂的叠加信号。
实施例1b
制备(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘
啶-3-甲酰胺的粗产物(Ia)
在室温下，将248g实施例1a中制备的化合物(IVa)悬浮于2480ml由乙醇(用甲苯变性)/水＝20:80(v/v)组成的混合物中(测定pH为pH＝4)。随后，在60分钟内滴加819.6g磷酸钠水溶液(100g磷酸钠溶于1000ml水中)，将pH调节至pH＝7.2。将混合物在23℃下再搅拌50分钟(pH＝7.1)。然后，在10分钟内滴加98.3g磷酸钠水溶液(100g磷酸钠溶于1000ml水中)，将pH调节至pH＝7.5。经一小时，将混合物加热至内部温度为50℃并在该温度下搅拌3.0小时。将混合物历经一小时冷却至22℃并在该温度下再搅拌一小时。通过玻璃料滤出晶体，并分别用200ml和100ml由乙醇(用甲苯变性)/水＝20:80(v/v)组成的混合物洗涤一次，用200g水洗涤两次。湿产量：263.4g。然后将湿产物在50℃下于减压下(<100毫巴)干燥整个周末(>48小时)。产量：116.9g(理论值的93.52％)无色结晶粉末。
分析结果：
MS(方法1C)：m/z＝379[M]+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.37(s,1H),6.60-6.84(m(宽信号),2H),7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)以及来自DMSO溶剂的信号和显著增强的水信号:δ＝2.5-2.6,并且在δ＝3.38处的非常小的峰(无法指认)。
实施例1c
制备(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘
啶-3-甲酰胺的纯产物(Ia)
将116.0g实施例1b中制备的粗产物(Ia)悬浮在2330ml乙醇(用甲苯变性)中，然后加热回流。加热时，产物进入溶液中。在该温度下继续搅拌一小时。通过加热的压力过滤器(T＝75℃)过滤溶液，然后用30ml乙醇(用甲苯变性)冲洗压力过滤器。然后蒸馏掉溶剂(蒸馏掉约1920ml)直到达到最终体积的约4倍(基于所用物质计：116g×4～484ml)。然后将混合物冷却至23℃的内部温度(经约1.5至2小时)。然后将混合物在内部温度3℃下搅拌2小时。滤出产物并用100ml乙醇(用甲苯变性)冲洗一次。湿产量：124g。将湿产物在减压(<100毫巴)下在50℃下干燥整个周末(>48小时)。产量：112.6g(理论值的97.07％)无色结晶粉末(细针状晶体)。
分析结果：
MS(方法1C)：m/z＝379[M]+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.05(t,3H),2.12(s,3H),2.18(s,3H),3.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),5.37(s,1H),6.60-6.84(m(宽信号),2H),7.14(d,1H),7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.55(s,1H),7.69(s,1H)以及在δ＝2.5-2.6处来自DMSO溶剂和水的小信号，以及在δ＝3.38处的一个非常小的峰(无法指认)。
修改：Mod A(如WO2016/016287A1中所定义)
实施例1d
从(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-
3-甲酰胺的母液中分离错误的对映体(Ib)
在室温下，通过添加101.1g磷酸钠水溶液(100g溶于1l水中)将来自实施例1a的合并的母液与洗涤溶液(约3750ml淡黄色溶液，pH＝4.5)调节至pH＝7.5。在减压下(85至65毫巴，内部温度38至20℃)，然后将酒精基本上蒸馏掉，并将混合物减少至约0.85l的最终体积。将混合物冷却至室温并将沉淀的悬浮液搅拌过周末(>48小时)，然后在22℃下再搅拌2小时。将悬浮液抽滤并且每次用200ml水洗涤两次。湿产量：139.1g。湿产物在减压(<100毫巴)下于50℃下干燥过夜(约16小时)。产量：103.1g(基于实施例1a中使用的外消旋体(I)计的理论值的82.48％)。
实施例2
光化学的启动实验
溶剂的影响(筛选实验以选择最佳溶剂)
将S-非奈利酮(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(>99％e.e.)在溶剂或溶剂混合物(见表)中用LED在365nm下照射10分钟。使用了2当量的DBU。浓度约为1.5％。下表示出了结果：
在初始阶段，出乎意料地发现了大量的吡啶化合物(II)：
| 溶剂 | (II)％ | (I)％ |
| 丙酮 | 59.7 | 39.60 |
| DMF | 68.8 | 27.5 |
| NMP | 74.1 | 19.3 |
| DCM | 84.4 | 15.6 |
| 环己酮 | 76 | 16 |
| MEK | 64.9 | 34.1 |
实施例3
光化学的启动实验
碱基的影响(筛选实验以选择最佳碱基)
将S-非奈利酮(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(>99％e.e.)在丙酮中用LED在365nm下照射10分钟。使用2当量的碱。浓度约为1.5％。下表示出了结果：
| 碱 | (II)％ | (I)％ |
| DBN | 50.5 | 49.5 |
| TBD | 74.4 | 25.7 |
| DBU | 59.7 | 39.6 |
实施例4
溶剂：乙腈
实施例4a
照射非奈利酮(Ia)(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-
二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,
8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
设备：光电环流反应器FT03、紫外灯Q1023、转速70rpm的Watson-Marlow 620s蠕动泵(具有集成GORE STA-PURE泵管)、2个用于反应器和接收器的50℃的恒温器，通过接收器和灯的N2。
将21.16g S-非奈利酮(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(>99％e.e.)溶解在2.5L乙腈(1949.99g)中并添加51.30gDBU(6当量)。反应通过打开灯开始，首先用合成空气(30％氧气)充气30分钟，然后保持在恒定的氮气流下。5小时后，再引入合成空气(30％O2)一小时，然后再次调节到恒定的氮气流。总照射时间：16小时。反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：12％e.e.，纯度：87％，含量：81％。
然后对反应溶液进行后处理。
将反应溶液浓缩至150mL。然后在搅拌下在3小时内滴加500mL水。滴入200mL后，观察到乳状沉淀物。300mL后，溶液变得浑浊。将混合物在室温(约20℃)下搅拌24小时。过滤悬浮液并用100mL水洗涤产物。将产物在45℃和60毫巴下干燥72小时。
产量：16.02g(理论值的76％)无色结晶粉末(I外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺)
分析：
固形物含量：97.3％
对映体过量：0.9％
纯度：98.30面积％(HPLC)
实施例4b
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：光电环流反应器、UV灯TQ 150(第1阶段)、杜兰玻璃管、循环泵、恒温器(50℃)、5mm层厚。
将2.13g错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺溶解在250mL乙腈(196.69g)中并添加4.95g DBU(6当量)。反应通过打开灯开始，在溶液中充满合成空气持续30分钟。然后将反应置于恒定的氮气流下。总照射时间：8.5小时。反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：9％e.e.，纯度：91％，含量：91％。
实施例4c
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：光电环流反应器、UV灯TQ 150(第1阶段)、杜兰玻璃管、循环泵、恒温器(50℃)、5mm层厚。
将2.11g错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺溶解在250mL乙腈(195g)中并添加2.55g DBU(3当量)。反应通过打开灯开始，在溶液中充满合成空气持续30分钟。然后将反应置于恒定的氮气流下。总照射时间：13小时。
反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：10.7％e.e.纯度：95.93％，含量：97％。
实施例4d
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：光电环流反应器、UV灯TQ 150(第1阶段)、杜兰玻璃管、循环泵、恒温器(50℃)、5mm层厚。
将2.15g错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺溶解在250mL乙腈(195g)并添加5.13g DBU(6当量)。反应通过打开灯开始，在溶液中充满合成空气持续30分钟。然后将反应置于恒定的氮气流下。总照射时间：7小时45分钟。
反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：15％e.e.纯度：95.4％，含量：97％。
实施例4e
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：光电环流反应器、UV灯TQ 150(第1阶段)、杜兰玻璃管、循环泵、恒温器(50℃)、5mm层厚。
将2.12g错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺溶解在250mL乙腈(195g)中并添加5.12g DBU(6当量)。反应通过打开灯开始，在溶液中充满合成空气持续15分钟。然后将反应置于恒定的氮气流下。总照射时间：8小时7分钟。
反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：12.6％e.e.纯度：95.4％，含量：97.4％。
实施例4f
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：光电环流反应器FT03，狭缝宽度1.0mm，UV灯Q1023，Ismatec MCP-Z齿轮泵，2.4L/m流速，2个用于反应器和接收器的50℃恒温器，通过接收器和灯的氮气。氮气流接收器：约360mL/min，调节合成空气以调节至0.5％的确定氧含量。
将10.62g错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺溶解在2.5L乙腈(1946.32g)中并添加25.23g DBU(6当量)。反应混合物不断地用氮气和氧气流进行充气，将此处的氧气含量调节到0.5％。反应通过打开灯开始。6小时后，停止照射并将溶液在氮气/氧气下于室温下储存过夜。继续反应：8小时后，停止照射，将溶液在氮气/氧气下于室温下储存过夜。继续反应：2小时后，关闭氧气调节。5小时后停止，批次完成。总照射时间：19.5小时。
反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：8.22％e.e.，纯度：91.47％。
实施例4g
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：光电环流反应器FT03，狭缝宽度1.0mm，UV灯Q1023，Watson-Marlow蠕动泵，4L/min流速，2个用于反应器和接收器的45℃恒温器，通过接收器和灯的氮气。氮气流接收器：约500mL/min，调节合成空气以调节至18.0％的确定氧含量。
将7.52g错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺溶解在2.5L乙腈(1952.7g)中并添加18.1g DBU(6当量)。反应混合物最初用合成空气流持续充气30分钟，将此处的氧含量调节至18.6％。
30分钟后，切换为纯氮气，在约75分钟内使氧含量降至0％。反应通过打开灯开始。8.5小时后，停止照射。总照射时间：8.5小时。
反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：8.41％e.e.，纯度：89.66％。
实施例4h
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：光电环流反应器FT03，狭缝宽度1.0mm，UV灯Q1023，Watson-Marlow蠕动泵，4L/min流速，2个用于反应器和接收器的45℃恒温器，通过接收器和灯的氮气。氮气流接收器：约500mL/min，调节合成空气以调节至17.0％的确定氧含量。启动至30分钟内：氧含量16.7％。30分钟至8小时：氧含量0％。
将7.50g错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺溶解在2.5L乙腈(1951g)中并添加17.4g DBU(6当量)。反应混合物最初用合成空气流持续充气30分钟，将此处的氧含量调节至16.7％。30分钟后切换为纯氮气，且在约40分钟内使氧含量降至0％。反应通过打开灯开始。8小时后，停止照射。总照射时间：8小时。
反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：4.08％e.e.纯度：87.55％。
实施例4i
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：光降膜反应器FORA01，UV灯TLED 100/365nm，用于反应器和接收器的45℃恒温器，通过接收器和反应器的氮气和氧气。氮气流接收器：约300mL/min，调节合成空气以调节到18.0％或0％的确定氧含量。
将3.41g错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺溶解在450mL ACN(350g)中并添加8.2g DBU(6当量)。反应混合物最初用合成空气流持续充气30分钟，将此处的氧含量调节至18.4％。30分钟后切换为纯氮气，在约30分钟内使氧含量降至0.4％。60分钟后，氧含量为0.0％。8小时后停止照射，将反应混合物在接收容器中在20℃下于氮气下储存过夜。总照射时间：8小时。
反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：9.45％e.e.，纯度：83.02％。
实施例5
溶剂：DMF二甲基甲酰胺
实施例5a
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体(Ib)并在反应完成后进行评估。
设备：具有降膜反应器的EVO光反应器FoRA02和TLED365灯(8小时)和TQ2000灯(2小时)，每种情况下都是石英壳管。
将35.0g(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(Ib)和(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺溶解在2500mL DMF(2350g)中并添加84.5g DBU(6当量)。将反应混合物转移至反应器中并将恒温器设置为45℃。送入合成空气，然后反应器中的氧含量为18.2％。开启循环泵，流量控制调节至约90g/min。将接收器的温度调节至45℃，反应器的温度设置为44℃。开始取样以确定氧含量。
在t＝0分钟时，灯以100％功率点燃，氧含量为18％。
在t＝30分钟时切换到注入氮气。
在t＝120分钟时测量氧气样品，结果：氧气＝0.0％
在t＝240分钟时测量氧气样品，结果：氧气＝0.0％
在t＝420分钟时测量氧气样品，结果：氧气＝0.0％
然后关掉灯、恒温器以及泵。通宵通氮气。然后，重新设置TQ2000灯以进行进一步的照射。
重新启动后，再次测量氧气样品，氧气结果＝0.0％。
然后关闭灯和泵并终止实验。
反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：3.45％e.e.，纯度：94.54％。
实施例5b
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(II)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
研究了反应动力学。
设备：大型光电环流反应器、UV灯Q1023、100％功率(U＝150V，I＝6.8)、石英壳管、杜兰浸指、2个50℃的恒温器、转速70rpm的Watson-Marlow 620s蠕动泵(与GORE STA-PURE泵管合并)，批前进行反应器内壁检查和清洁。氮气通过灯和接收器。
将40.54g(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(Ib)添加到2.0L(1881.52g)DMF中，然后向其添加95.84mL(6当量，95.91g)DBU，然后将混合物在超声浴中脱气10分钟。然后将该反应混合物转移(在氮气下)到储存容器中并用0.7L DMF(696.95g)冲洗。然后将反应混合物在氮气下以120L/h的流速平衡15分钟。反应通过打开紫外灯开始。将反应溶液经过周末排出并用400mL DMF(372.19g)冲洗。此后继续反应。总照射时间：34小时。下表示出了34小时内外消旋的结果：
实施例6
溶剂混合物：乙腈/丙酮＝19:1
照射错误的对映体(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-
二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(Ib)来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：光电环流反应器、UV灯TQ 150(第1阶段)、杜兰、循环泵、恒温器(50℃)、5mm层厚。
将2.12g(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(Ib)溶解在237.5mL(190.08g)乙腈和12.5mL(9.48g)丙酮中，并添加4.89gDBU(6当量)。反应通过打开灯开始，并在反应开始时保持在恒定的氮气流下。在6小时40分钟的反应时间后，将收集容器充气10分钟。在7小时15分钟至8小时和从9小时30分钟至13小时10分钟的反应时间后，停止氮气流。在这些阶段之间和之后，反应在恒定的氮气流下进行。总照射时间为16小时10分钟。
反应完成后，测量反应溶液的样品测量值：9％e.e.，纯度：90％，含量：90％。
实施例7
溶剂：丙酮
照射错误的对映体(Ib)(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-
1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺来制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧
基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
以类似的方式，如实施例4a中所述，照射错误的对映体并在反应完成后进行评估。
设备：
大型光电环流反应器，UV灯Q1023，100％功率(U＝150V，I＝6.8)，石英壳管，杜兰浸指，2个50℃的恒温器，70rpm转速的Watson-Marlow620s蠕动泵(与GORE STA-PURE泵管合并)，批前进行反应器内壁检查和清洁。氮气通过反应器和接收器。
将20.50g错误的对映体(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(Ib)添加到2.0L(1564.06g)丙酮中，然后向其中添加48.28mL(6当量，47.75g)DBU。混合物在超声波浴中脱气10分钟。然后将该反应混合物转移(在氮气下)到储存容器并用0.6L丙酮(591.01g)冲洗。然后将反应混合物在氮气下以120L/h的流速平衡15分钟。反应通过打开紫外灯开始。总照射时间为12小时。
下表示出了12小时内外消旋的结果：
实施例8
由吡啶衍生物(II)制备外消旋(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,
8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(I)
设备：光电环流反应器、紫外灯TQ 150(新灯)、M282壳管、循环泵、恒温器(50℃)、层厚5mm。测试前检查灯。通过气体调节器开启最低限度的氩气。UV/VIS反应监测：安装在泵出口和反应器入口之间的1mm流通式比色皿。海洋光学FLAME光谱仪，氘/卤素光源。
将3.75g吡啶衍生物(II)溶解在250mL丙酮中并在超声波浴中脱气15分钟。反应混合物是澄清的黄色溶液。然后放在反应器中的储存容器中，保持在氩气下。(流速500mL/min)。
然后将反应混合物加热至50℃并在氩气下平衡30分钟。然后，在氩气下添加9mL(9.18g，6当量)DBU(DBU在氮气下储存)。反应混合物是澄清的淡黄色溶液。然后开始照射。5小时34分钟后，在UV中显示一个增长稳定期后关闭灯。然后，添加2当量的DBU(3mL)，继续反应。总照射时间为6小时。
结果：
外消旋-(I)外消旋-(4S,4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺：纯度：91.4％(HPLC)
吡啶衍生物(II)：1.5％
实施例9
照射批次的重现性
以类似的方式，如实施例4a中所述，使用不同量和不同溶剂(丙酮和乙腈)的几个批次。浓度约为1％，在每种情况下使用6当量的DBU。
将水沉淀后得到的产物干燥，然后从酒精(或乙醇)中重结晶。结晶如下进行：说明性实施例：
将30g后处理(反应溶液浓缩、水沉淀、分离和干燥)后获得的外消旋体(I)添加到600ml酒精中，然后将悬浮液加热至温和回流(T内部＝75℃)；由约57℃的内部温度形成的黄色溶液。将混合物在该温度下再搅拌30分钟。然后，通过覆盖有硅藻土(用50ml酒精浸泡)的P4玻璃料过滤来澄清混合物并用50ml洗涤。
减压蒸馏出酒精，体积减少约5倍。接近蒸馏结束时，开始结晶，得到易搅拌的淡黄色悬浮液。使混合物冷却至23℃。混合物在23℃的内部温度下进一步搅拌过夜。然后将混合物冷却至2℃的内部温度并在该温度下再搅拌2小时。在45mm P3玻璃料上分离晶体并用45ml冷酒精洗涤一次。
将其在50℃的真空干燥箱中在约100毫巴的氮气供应空气下干燥。结果总结在下表中。
实施例10
从来自实施例4a回收的外消旋产物(I)制备非奈利酮(Ia)
(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-
甲酰胺
实施例10a
(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-
甲酰胺(Ia)的(+)O,O-二苯甲酰基酒石酸盐(IVa)制备
首先将14.3g来自实施例4a(I)的标题化合物添加至127.1g酒精和53.7g水中。随后，添加7.4g(+)-O,O-二苯甲酰基-D-酒石酸。在1小时内将略带黄色的悬浮液加热至75℃的内部温度(浴温在82-85℃下)，然后在该温度下搅拌3小时。关闭油浴并在约5小时内将内部温度冷却至22℃并将混合物在该温度下进一步搅拌过夜(如果关闭搅拌器，晶体沉淀得相当快)。在P4玻璃料(50ml)上分离悬浮液并用15.5g酒精和6.5g水的混合物洗涤一次：湿产量：23.2g。在50℃和<100毫巴的氮气下，在真空干燥箱中进行过夜干燥，
产量：14.0g(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(Ia)的酒石酸盐(IVa)
分析：
纯度>98％(HPLC)
对映体过量：96.42％e.e.
实施例10b
(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-
甲酰胺，粗品(Ia)
将13.00g来自实施例10a的标题化合物悬浮在104.0g水中，然后添加20.5g用甲苯变形的乙醇(酒精)，pH为pH＝4.0。在1小时内加热到50℃的内部温度和60-62℃的浴温。在约30分钟内，用磷酸钠溶液(100g Na3PO4/1L水)将悬浮液调节至pH＝7.3。然后将悬浮液在50℃内部温度下搅拌60分钟并用磷酸钠溶液(100g Na3PO4/1L水)重新调节至pH＝7.5。然后将混合物在内部温度50℃下搅拌180分钟。关闭油浴并使其冷却。将混合物在23℃内部温度下进一步搅拌过夜。在50mm P3玻璃料上分离晶体并用4.0g乙醇和20.4g水的混合物洗涤一次，然后每次用21g水洗涤两次。
湿产量：7.6g。将其在50℃的真空干燥箱中在氮气供应的空气中干燥过夜。
产量：6.3g标题化合物。
分析：
纯度>99.21％(HPLC)
对映体过量：97.21％e.e.
实施例10c
(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-
甲酰胺，纯(Ia)
将5.0g来自实施例10b的标题化合物添加到100ml(20倍)用甲苯变性的乙醇(＝酒精)中。将悬浮液加热至温和回流，内部温度为75℃，浴温为约90-92℃。从约70℃的内部温度开始，溶液完全溶解。在该温度下继续搅拌一小时。然后在轻微减压(40℃浴温)下蒸馏出溶剂并浓缩至约5倍(～25ml)。将其在室温下搅拌过夜，然后冷却至1-2℃的内部温度并在该温度下进一步搅拌约2小时。在30mm P4玻璃料上分离晶体，然后用5ml冷的用甲苯变性的乙醇洗涤两次。
湿产量：5.2g
干燥在真空干燥箱中在80℃下在<100毫巴的氮气空气供应下过夜进行。
产量：4.4g标题化合物
分析：
纯度>99.62％(HPLC)
对映体过量：99.45％e.e.。
Claims (15)
1.由式(Ia)和/或(Ib)的对映体制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其包括步骤(i)：
(i)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(Ia)和/或(Ib)的对映体，
其中，步骤(i)中的照射任选地在0℃至100℃的温度下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中的用光照射在30℃至70℃的温度下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(i)中的溶剂或溶剂混合物选自二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(i)中使用的对映体在溶剂或溶剂混合物中的浓度范围为0.05％至10％(m/v)，基于溶剂或溶剂混合物的体积计。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、TBD、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、磷腈及其混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的照射进行1小时至40小时。
7.制备式(Ia)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其包括步骤(ii)、(iii)和(iv)：
(ii)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(Ib)的化合物，
其中式(Ib)的化合物转化为式(I)的外消旋化合物，
(iii)使用式(III)的手性酒石酸酯在酒精/水混合物中光学拆分来自步骤(ii)的该外消旋化合物(I)，
其中形成非对映体盐(IVa)，
和，
(iv)用碱处理来自步骤(iii)的非对映体盐(IVa)，其中形成式(Ia)的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(ii)中的照射在0℃至100℃的温度下进行。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中步骤(ii)中的溶剂或溶剂混合物选自二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中使用的对映体在溶剂或溶剂混合物中的浓度范围为0.05％至10％(m/v)，基于溶剂或溶剂混合物的体积计。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、TBD、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、磷腈及其混合物。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的照射进行1小时至40小时。
13.由式(II)的吡啶制备式(I)的外消旋(4R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法，
其包括步骤(vi)：
(vi)在合适的溶剂或溶剂混合物中，在碱的存在下用光照射式(II)的化合物，其中形成式(I)的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤(vi)中的照射在0℃至100℃的温度下进行，和/或其中步骤(vi)中的照射进行1小时至40小时。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中步骤(vi)中的溶剂或溶剂混合物选自二氯甲烷、丙酮、甲苯、四氢呋喃、甲醇、4-甲基-2-戊酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜及其混合物，和/或其中步骤(iv)中的碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、1,4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷、4-(二甲氨基)吡啶、TBD、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、N,N,N,N-四甲基-1,8-萘二胺、二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑、磷腈及其混合物。
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