CN115093338A - 一种靶向抑制维生素k循环的小分子化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法，结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示，合成方法为：将2,3‑二氯‑1,4‑萘醌和邻甲氧基苯胺或苄胺加入到干燥乙腈中得到混合反应液Ⅰ；再通过加热回流装置室温下反应8‑12h，冷却析出固体，过滤后烘干即得到目标产物HF13136‑E7或中间产物；将中间产物与苄胺加入到甲苯中，再依次加入1,1′‑二茂铁二基‑双(二苯基膦)、[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和叔丁醇钾，在75‑85℃反应温度下反应2.5‑3.5h；冷却后减压旋蒸，纯化后得到目标产物HF13021‑B2。本发明反应过程温和，简便、安全易操作，且具有原料易得、低成本、高产率的优点。
Figure DDA0003277500230000011

Description

一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法。
背景技术
抗凝血药通过影响凝血因子而阻碍血液凝固过程，临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。维生素K是2-甲基-1,4-萘醌的衍生物，包括天然存在的维生素K1和维生素K2。研究表明，一些凝血因子的合成依赖于维生素K，提示维生素K参与凝血系统中某些凝血因子的合成。维生素K通过调节一些凝血因子(如凝血因子II、凝血因子VII和凝血因子IX)的翻译后修饰参与凝血。
目前已知两个酶在维生素K循环中发挥作用。其中γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)利用KH2为辅因子，对维生素K依赖性凝血因子的Gla结构域的谷氨酸残基进行γ羧基化修饰，同时把KH2转化成KO。为了使GGCX的催化反应可以持续进行，KO必须被还原成KH2，而这一反应主要是具有KO还原酶活性和K还原酶活性的维生素K环氧化物还原酶(VKOR)催化的。
华法林是一种维生素K拮抗剂，最初在北美作为杀鼠剂使用，自从20世纪50年代开始被批准应用于临床以来，华法林已成为全世界范围内使用最广泛的口服抗凝药，被用于治疗和预防静脉血栓、肺栓塞以及房颤和人工心脏瓣膜置换术患者的血栓形成。VKOR是临床抗凝血药物华法林(warfarin)的特异性作用靶点。华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶(VKOR)的活性，使KO不能转化为K和KH2，从而阻断了维生素K循环，进而抑制凝血因子Gla结构域的谷氨酸残基的γ羧基化修饰，达到抗凝血的目的。但是由于华法林治疗窗狭窄，用药个体差异大，影响因素复杂，华法林剂量不足可导致血栓形成而引起栓塞，抗凝过量又可导致出血。
目前抑制VKOR活性的小分子都是香豆素类的衍生物或苯茚二酮类的衍生物，但还不清楚是否存在化学结构不同于这两类化合物的VKOR抑制剂。公开号CN111239385A公开了一种靶向抑制维生素K环氧化物还原酶的小分子化合物的筛选方法及应用，该筛选方法通过构建维生素K循环小分子抑制剂筛选体系(即双报告基因细胞体系)，可以快速对药物小分子库进行高通量筛选，筛选出了十几种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物，其中，小分子化合物HF13136-E7和HF13021-B2均为与维生素K结构类似的小分子化合物，这两种化合物的合成方法目前还没有文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法，该方法反应过程温和，简便、安全易操作，且具有原料易得、低成本、高产率的优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法，所述小分子化合物有两个，分别命名为HF13136-E7、HF13021-B2，对应的结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0003277500210000021
小分子化合物的合成方法包括如下步骤：
(1)将2,3-二氯-1,4-萘醌、邻甲氧基苯胺或苄胺加入到干燥乙腈中得到混合反应液Ⅰ；2,3-二氯-1,4-萘醌与邻甲氧基苯胺或苄胺之间的摩尔比为1：(3-5)；
(2)将混合反应液Ⅰ通过加热回流装置，反应温度为80-85℃，室温下反应8-12h，再将反应液冷却至0℃析出固体，过滤后烘干即得到橙红色固体状的目标产物化合物HF13136-E7或中间产物，中间产物的结构式为
Figure BDA0003277500210000022
(3)将中间产物与苄胺依次加入到干燥甲苯中得到混合反应液Ⅱ；中间产物与苄胺之间的摩尔比为1：(1.5-2.5)；向混合反应液Ⅱ中依次加入1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和叔丁醇钾，在75-85℃反应温度下反应2.5-3.5h；所述中间产物、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、叔丁醇钾之间的摩尔比为1：(0.1-0.3)：(0.05-0.15)：(1-2)；
(4)将反应后的溶液冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再用硅胶柱纯化后，即可得到呈深红色固体的目标产物化合物HF13021-B2。
优选的，步骤(1)中，2,3-二氯-1,4-萘醌与邻甲氧基苯胺之间的摩尔比为1：4。
优选的，步骤(1)中，2,3-二氯-1,4-萘醌与苄胺之间的摩尔比为1：4。
优选的，步骤(3)中，中间产物与苄胺之间的摩尔比为1：2。
优选的，步骤(3)中，所述中间产物、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、叔丁醇钾之间的摩尔比为1：0.2：0.1：1.5。
优选的，步骤(4)纯化使用的洗脱剂采用体积比为4：1的的石油醚/乙酸乙酯混合液。
本发明得到的小分子化合物作为靶向抑制维生素K循环的小分子抑制剂能特异性抑制VKOR活性，具有开发为灭鼠药和抗凝药物的潜在应用价值；另外，本发明反应过程温和，简便、安全易操作，且具有原料易得、低成本的优点，具有广阔的推广价值和应用价值。
附图说明
图1为所制得小分子化合物HF13136-E7的核磁氢谱；
图2为所制得小分子化合物HF13136-E7的核磁碳谱；
图3为所制得小分子化合物HF13136-E7的LC/MS图；
图4为所制得小分子化合物HF13021-B2的核磁氢谱；
图5为所制得小分子化合物HF13021-B2的核磁碳谱；
图6为所制得小分子化合物HF13021-B2的LC/MS图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
下述实施例中，除非另有说明，2,3-二氯-1,4-萘醌、邻甲氧基苯胺、苄胺及其他试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例一
小分子化合物HF13136-E7的合成路线如下：
Figure BDA0003277500210000031
准确称量1.12g(4.93mmol)2,3-二氯-1,4-萘醌和2.46g(19.98mmol)邻甲氧基苯胺依次加入到50mL的干燥乙腈中得到混合反应液，干燥乙腈的用量足以使2,3-二氯-1,4-萘醌与邻甲氧基苯胺完全溶解；2,3-二氯-1,4-萘醌与邻甲氧基苯胺之间的摩尔比为1：4；将混合反应液通过加热回流装置，反应温度为80-85℃，室温下反应8-12h，再将反应液冷却至0℃析出固体，过滤后烘干得到1.2g橙红色固体状的目标产物HF13136-E7，产率达到77％。
将得到的目标产物进行氢谱、碳谱和液质联用检测，表征结果如图1、图2和图3所示，氢谱和碳谱结构表征数据如下：
(1)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(d，J＝Hz，4H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)；(2)13C NMR(400MHz，CDCl3)：180.46，177.40，152.62，141.79，134.89，132.85，132.70，130.05，127.07，126.93，126.47，125.13，119.81，114.73，110.67，77.35，77.03，76.71，55.67，0.01。这些参数符合所发明的化合物的化学结构。
实施例二
小分子化合物HF13021-B2的合成路线如下：
Figure BDA0003277500210000041
准确称量2.25g(9.91mmol)2,3-二氯-1,4-萘醌和4.28g(39.94mmol)苄胺依次加入到50mL的干燥乙腈中得到混合反应液Ⅰ，干燥乙腈的用量足以使2,3-二氯-1,4-萘醌与苄胺完全溶解；2,3-二氯-1,4-萘醌与苄胺之间的摩尔比为1：4；将混合反应液Ⅰ通过加热回流装置，反应温度为80-85℃，室温下反应8-12h，再将反应液冷却至0℃析出固体，过滤后烘干得到2.5g浅红色固体状的中间产物，产率达到84％；
将2.5g中间产物(8.40mmol)与1.8g苄胺(16.79mmol)依次加入到40mL干燥甲苯中得到混合反应液Ⅱ，干燥甲苯的用量足以使中间产物与苄胺完全溶解；中间产物与苄胺之间的摩尔比为1：2；向混合反应液Ⅱ中依次加入800mg 1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(1.44mmol)、450mg[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.61mmol)和1.2g叔丁醇钾(10.69mmol)，在80℃反应温度下反应3h；所述中间产物、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、叔丁醇钾之间的摩尔比为1：0.2：0.1：1.5；将反应后的溶液冷却至室温，通过减压旋蒸的方法去除溶剂，再用硅胶柱纯化，纯化使用的洗脱剂采用体积比为4：1的的石油醚/乙酸乙酯混合液，即得到520mg呈深红色固体的目标产物化合物HF13021-B2。
将得到的目标产物进行氢谱、碳谱和液质联用检测，表征结果如图4、图5和图6所示，氢谱和碳谱结构表征数据如下：
(1)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(d，J＝Hz，4H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)，(d，J＝Hz，2H)；(2)13C NMR(400MHz，CDCl3)：181.73，139.25，133.15，132.13，131.18，128.67，127.66，127.37，126.01，77.35，77.03，76.71，47.12，0.01。这些参数符合所发明的化合物的化学结构。

Claims (6)

1.一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法，所述小分子化合物有两个，分别命名为HF13136-E7、HF13021-B2，对应的结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0003277500200000011
其特征在于，小分子化合物的合成方法包括如下步骤：
(1)将2,3-二氯-1,4-萘醌、邻甲氧基苯胺或苄胺加入到干燥乙腈中得到混合反应液Ⅰ；2,3-二氯-1,4-萘醌与邻甲氧基苯胺或苄胺之间的摩尔比为1：(3-5)；
(2)将混合反应液Ⅰ通过加热回流装置，反应温度为80-85℃，室温下反应8-12h，再将反应液冷却至0℃析出固体，过滤后烘干即得到橙红色固体状的目标产物化合物HF13136-E7或中间产物，中间产物的结构式为
Figure FDA0003277500200000012
(3)将中间产物与苄胺依次加入到干燥甲苯中得到混合反应液Ⅱ；中间产物与苄胺之间的摩尔比为1：(1.5-2.5)；向混合反应液Ⅱ中依次加入1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和叔丁醇钾，在75-85℃反应温度下反应2.5-3.5h；所述中间产物、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、叔丁醇钾之间的摩尔比为1：(0.1-0.3)：(0.05-0.15)：(1-2)；
(4)将反应后的溶液冷却至室温，减压旋蒸去除溶剂，再用硅胶柱纯化后，即可得到呈深红色固体的目标产物化合物HF13021-B2。
2.根据权利要求1所述的一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2,3-二氯-1,4-萘醌与邻甲氧基苯胺之间的摩尔比为1：4。
3.根据权利要求1所述的一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2,3-二氯-1,4-萘醌与苄胺之间的摩尔比为1：4。
4.根据权利要求1或3所述的一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，中间产物与苄胺之间的摩尔比为1：2。
5.根据权利要求1或3所述的一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述中间产物、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、叔丁醇钾之间的摩尔比为1：0.2：0.1：1.5。
6.根据权利要求1或3所述的一种靶向抑制维生素K循环的小分子化合物的合成方法，其特征在于，步骤(4)纯化使用的洗脱剂采用体积比为4：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
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