KR20220164767A - 4,5-디하이드로-1h-피라졸 및 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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KR20220164767A
KR20220164767A KR1020227038571A KR20227038571A KR20220164767A KR 20220164767 A KR20220164767 A KR 20220164767A KR 1020227038571 A KR1020227038571 A KR 1020227038571A KR 20227038571 A KR20227038571 A KR 20227038571A KR 20220164767 A KR20220164767 A KR 20220164767A
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인베르사고 파마 인코포레이티드
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Abstract

(S)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 고리를 함유하는 화합물의 제조를 위한 확장 가능한 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 선택한 키랄 분할제를 사용한 중간체의 키랄 분할 단계를 포함한다. 예를 들어, 키랄 분할제는 (-)-퀴닌, (R)-페네틸아민, (S)-페네틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, (-)-신코니딘, (-)-스파르테인, (R)-1-나프틸에틸아민, D-아르기닌, L-리신, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀로부터 선택될 수 있다.

Description

4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 중간체의 제조 방법
관련 출원
본 출원은 준거법에 따라 2020년 4월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 63/006,311을 우선권으로 주장하며, 그 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 거울상이성질체적으로 풍부한 치환된 4,5-디하이드로-1H-피라졸 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
칸나비노이드 CB1 수용체의 활성화는 식욕을 증가시키고, 지질의 생합성 및 저장을 증가시키며, 인슐린 및 렙틴의 작용을 저해하고, 염증 및 섬유증을 촉진시키는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 따라서, 연구는 대사 증후군으로 일컬어지는 비만 및 이와 관련된 대사 장애의 잠재적인 치료를 위한 CB1 수용체 억제제를 개발하는 데 집중되었다. 리모나반트(Rimonabant)는 대사 증후군 치료에 효과적인 것으로 나타났지만 신경정신과적(즉, CNS 관련) 부작용을 일으켜 시장에서 철수되었다.
말초 조직(예를 들어, 지방 조직, 간, 근육, 폐, 신장, 대식세포, 췌장 베타 세포 및 위장관)의 CB1 수용체를 우선적으로 표적으로 하지만 뇌 조직의 CB1 수용체와 상호작용하지 않아 CNS 관련 측면을 피하거나 감소시키는 화합물이 조지 쿠노스 등(George Kunos et al.)에 의한 미국 특허 제9,765,031호에 개시되었다.
상기 쿠노스 등(Kunos et al.)에 의해 기술된 화합물들은 모두 적어도 하나의 키랄 중심을 가지고 있다. 최종 화합물 또는 합성 중간체의 거울상이성질체의 분리는 일반적으로 키랄 크로마토그래피(HPLC 또는 SFC)에 의해 수행된다. 그러한 방법은 비실용적이거나 대규모로 생산하기에는 비용이 너무 많이 든다.
요약
제1 측면에 따르면, 본 기술은 거울상이성질체가 풍부한 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 제공하는 단계:
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카복실, 아실, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 포스포닐, 임의로 치환된 포스피닐, 임의로 치환된 보로네이트, 임의로 치환된 실릴, 및 이미노로부터 선택되고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
상기 화학식 I의 화합물은 (*) 탄소 원자(C*)에서 R 및 S 이성질체의 혼합물을 포함하고, C*에 부착된 제4 원자는 수소 또는 이의 동위원소(예를 들어 중수소)임);
(b) 화학식 I의 화합물을 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계;
(c) 용액 중에 (-)-퀴닌, (R)-페네틸아민, (S)-페네틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, (-)-신코니딘, (-)-스파르테인, (R)-1-나프틸에틸아민, D-아르기닌, L-리신, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀로부터 선택된 키랄 분할제를 용해시켜 침전물과 상청액을 형성하는 단계; 및
(d) 상청액으로부터 침전물을 분리하는 단계로서, 침전물 또는 상청액 중 하나는 화학식 I의 화합물의 R-거울상이성질체에 비해 S-거울상이성질체를 더 높은 농도로 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 포함하는 단계를 포함하고;
여기서 단계 (b) 및 (c)는 동시에 또는 순차적으로 수행된다.
일 실시양태에서, 용매는 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴이다. 대안적인 실시양태에서, 용매는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알코올, 또는 이들의 조합을 포함하고, 알코올은 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 및 이들의 조합으로부터 선택된다(예를 들어, 이소프로판올). 일 실시양태에서, 용매는 10% 이하, 또는 5% 이하의 농도로 물을 추가로 포함하거나, 용매는 무수물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단계 (b)에서 용매 1리터당 약 50 g 내지 약 150 g, 또는 약 75 g 내지 약 120 g, 또는 약 85 g 내지 약 115 g의 농도로 존재한다.
추가 실시양태에서, 단계 (c)는 상기 키랄 분할제를 화학식 I의 화합물에 대해 약 0.5 내지 약 1, 또는 약 0.55 내지 약 0.75, 또는 약 0.6 내지 약 0.7, 또는 약 0.65 몰 당량으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 키랄 분할제는 (-)-퀴닌, (R)-페네틸아민, (S)-페네틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, 및 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 바람직하게는, (-)-퀴닌으로부터 선택된다. 이들 실시양태에서, 방법은 상청액을 처리하여 화학식 I의 화합물의 (S) 이성질체가 풍부한 고체를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 처리 단계는 용매의 적어도 부분적 증발에 의해 상청액을 농축하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 처리 단계는 산성 수용액을 상청액에 첨가하는 것을 포함하며, 예를 들어 산성 수용액은 0 내지 1의 범위 내, 바람직하게는 약 0으로 이루어진 pH를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용액의 총 부피에 대한 산성 수용액의 부피는 4% 내지 20%이다. 일 실시양태에서, 산성 수용액의 pH는 약 0이고, 용액의 총 부피에 대한 산성 수용액의 부피비는 10% 내지 16%, 또는 12% 내지 14%이다. 임의의 상기 실시양태에서, 방법은 일반적으로 처리 단계 후에 상청액으로부터 고체를 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 키랄 분할제는 (-)-신코니딘, (-)-스파르테인, (R)-1-나프틸에틸아민, D-아르기닌, L-리신, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀, 예를 들어, (-)-스파르테인으로부터 선택된다. 이들 실시양태에서, 방법은 침전물을 재결정화하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서, 방법은 예를 들어 산(예를 들어 염산)의 첨가에 의해 키랄 분할제로부터 화학식 I의 화합물의 (S) 이성질체를 분리하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 화학식 I의 화합물의 (R) 이성질체를 회수하고, 상기 (R) 이성질체를 적어도 부분적으로 라세미화하여 화학식 I의 화합물을 수득한 다음, 상기 화합물을 단계 (a) 내지 (d)에 의해 추가로 처리하는 단계를 추가로 포함한다.
본 방법의 추가 실시양태에서, 화합물은 a가 0이고, R1은 존재하지 않고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐화 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 b 및 c는 각각 1인 화학식 I의 화합물이다. 일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 I(a) 또는 I(b)의 화합물 또는 이들의 호변이성질체이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
또 다른 측면에 따르면, 본 기술은
(i) 상기 정의된 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는,
하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, a, b, 및 c는 본원에 정의된 바와 같고;
R4는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카복실, 아실, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 포스포닐, 임의로 치환된 포스피닐, 임의로 치환된 보로네이트, 임의로 치환된 실릴, 및 이미노로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 알킬C(O)NH, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카복실, 아실, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 포스포닐, 임의로 치환된 포스피닐, 임의로 치환된 보로네이트, 임의로 치환된 실릴, 및 이미노로부터 선택되고;
키랄 탄소에 부착된 네 번째 원자는 수소 또는 이의 동위원소(예를 들어 중수소)이다.
일 실시양태에서, 단계 (ii)는 다음의 단계를 포함한다:
(ii-a) 화학식 II의 화합물을 염소화제(예를 들어 POCl3)와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00006
및
(ii-b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00007
일 실시양태에서, 상기 단계 (ii-a)는 염기(예를 들어, 2,6-루티딘)를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (ii-b)는 염기(예를 들어, DBU, K2HPO4)를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, a는 0이고 R1은 존재하지 않고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐화 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 b 및 c는 각각 1이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 1 내지 26 또는 이의 호변이성질체로부터 선택된다.
본 화합물의 추가 목적 및 특징, 조성물, 방법 및 용도는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 예시적인 실시양태 및 실시예 섹션의 하기 비제한적인 설명을 읽으면 더욱 명백해질 것이다.
상세한 설명
본원에서 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어 및 표현은 본 기술이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 정의를 갖는다. 그럼에도 불구하고 사용된 일부 용어 및 표현의 정의가 아래에 제공된다. 본원에 참조로 포함된 간행물, 특허 및 특허 출원에 있는 용어의 정의가 본원에 기재된 정의와 반하면, 본원의 정의가 우선한다. 본원에 사용된 섹션 제목은 조직화 목적으로만 사용되며 개시된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 설명된 화학 구조는 기존 표준에 따라 묘사된다. 또한, 묘사된 원자, 예컨대 탄소 원자가 불완전한 원자가를 포함하는 것처럼 보이면, 원자가는 반드시 명시적으로 묘사된 것은 아닐지라도 하나 이상의 수소 원자에 의해 충족된 것으로 받아들여야 한다. 수소 원자는 화합물의 일부를 뜻하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위해 사용된 것으로, 한정하려는 의도는 아니다. 단수형 "a", "an" 및 "the"는 내용이 달리 명시하지 않는 한 복수형도 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"을 함유하는 조성물에 대한 언급은 또한 2 이상의 화합물의 혼합물을 고려한다. 또한 "또는"이라는 용어는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 일반적으로 사용된다는 점에 유의해야 한다. 또한, 용어 "포함한", "포함한다", "가지는", "가진다", "함께" 또는 이들의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구범위에서 사용되는 한, 이러한 용어는 "포함하는"이라는 용어와 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다.
용어 "약"은 해당 분야의 숙련자에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 제한에 따라 부분적으로 달라질 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계의 관행에 따라 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어는 값의 10배수 이내, 바람직하게는 5배 이내, 더욱 바람직하게는 2배 이내를 의미할 수 있다. 특정 값이 출원 및 청구범위에 기재된 경우, 달리 언급되지 않는 한 "약"이라는 용어는 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하는 것으로 받아들여야 한다.
본원에 사용된 용어 "화합물", "활성 성분" 및 등가 표현은 임의로 적용 가능한 실시양태 중 임의의 것을 참조하여 구조식 I에 포함되는 것을 비롯해 본 출원 및 미국 특허 제9,765,031호 및 PCT 특허 출원 번호 WO2009/059264 및 WO2014/018695에 기재된 화합물을 지칭하고, 또한 예시적인 화합물, 예컨대 화합물 1 내지 26, 뿐만 아니라 적용 가능한 경우 이들의 약학적으로 허용되는 염, 호변이성질체 형태, 용매화물, 에스테르 및 전구약물을 포함한다. 화합물은 실제 용도로 중성 형태로 표시될 수 있지만, 화합물은 양쪽성 이온 형태도 포함하는 것으로 이해된다. 본원의 실시양태는 또한 화합물 중 하나 이상을 제외할 수 있다. 화합물은 화학 구조 또는 화학명으로 식별될 수 있다. 화학 구조와 화학명이 상충하는 경우 화학 구조가 우선한다.
본 발명의 화합물은 달리 언급되지 않는 한, 또한 존재하는 경우 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다. 이 용어는 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자 질량과 다른 원자 질량을 갖는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H (D), 3H (T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 황의 동위원소 중 어느 하나 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 화합물은 또한 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 그러나, 무정형 또는 실질적으로 무정형인 형태가 본원에서 고려하는 제형에 대해 바람직하다.
본 방법에 의해 제조된 키랄 화합물 및 중간체는 상응하는 거울상이성질체가 실질적으로 없을 수 있고 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. "거울상이성질체가 풍부한"은 화합물이 하나의 거울상이성질체가 훨씬 더 많은 비율로 구성되어 있음을 의미한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 적어도 약 60 중량%, 또는 적어도 약 70 중량%, 또는 적어도 약 80 중량%, 또는 적어도 약 90 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 구성된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 적어도 약 95 중량%, 98 중량%, 또는 99 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 구성된다. 바람직한 거울상이성질체는 키랄 지지체 상의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 분리되거나 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "ee", "% ee" 및 "거울상이성질체 과잉"은 키랄 물질에 대한 하나의 거울상이성질체의 과잉을 지칭한다. 예를 들어, 라세미 혼합물은 0% ee를 갖고, 순수한 거울상이성질체는 100% ee를 가지며, S-이성질체가 90%이고 R-이성질체가 10%인 샘플은 S-이성질체에서 80% ee를 갖는다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 표현은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 본 명세서의 화합물의 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge, et al.)은 [J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 약학적으로 허용되는 염을 자세히 설명하였다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동소에서 제조되거나, 화합물의 유리 염기 작용기를 적합한 유기 또는 무기산과 반응시키거나(산 부가염), 화합물의 산성 작용기를 적절한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써(염기 부가염) 별도로 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 물 및 비수성 용매 분자를 포함하는 하나 이상의 용매 분자와 본 화합물 중 하나의 물리적 회합을 지칭한다. 이 물리적 결합에는 수소 결합이 포함될 수 있다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입된 경우 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 모두를 포함한다. 예시적인 용매화물은 제한 없이 수화물, 반수화물, 알코올레이트(예를 들어 에탄올레이트, 헤미에탄올레이트, n-프로판올레이트, 이소-프로판올레이트, 1-부탄올레이트, 2-부탄올레이트 등), 및 International Conference on Harmonization (ICH), Guide for Industry, Q3C Impurities: Residual Solvents (2017)에 기술된 클래스 3 용매와 같은 기타 생리학적으로 허용되는 용매의 용매화물을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 또한 각각의 이의 용매화물 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 전구약물"이라는 표현은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이점/위험 비율에 상응하고 의도된 용도에 효과적인 본 설명의 방법에 의해 형성된 화합물의 전구약물을 지칭한다. 본원에 사용된 "전구약물"은 대사 수단(예를 들어, 가수분해에 의해)에 의해 생체내에서 전환되어 본 설명의 화학식에 의해 기술된 임의의 화합물을 제공할 수 있는 화합물을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 약어가 또한 출원 전반에 걸쳐 사용될 수도 있으며, 이들 약어는 해당 분야에서 일반적으로 이해되는 의미를 갖도록 의도된다. 이러한 약어의 예에는 Me(메틸), Et(에틸), Pr(프로필), i-Pr(이소프로필), Bu(부틸), t-Bu(tert-부틸), i-Bu(이소부틸), s-Bu(sec-부틸), c-Bu(사이클로부틸), Ph(페닐), Bn(벤질), Bz(벤조일), CBz 또는 Cbz 또는 Z(카보벤질옥시), Boc 또는 BOC(tert-부톡시카보닐), Su 또는 Suc(숙신이미드), EtOH(에탄올), iPrOH 또는 i-PrOH 또는 IPA(이소프로판올), MeCN(아세토니트릴), EtOAc(에틸 아세테이트), DME(디메톡시에탄), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), TFA(트리플루오로아세트산) 산), 및 DBU(1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)이 포함된다.
탄화수소 치환기에서 탄소 원자 수는 접두사 "Cx-Cy" 또는 "Cx-y"로 표시될 수 있으며, 여기서 x는 치환기에서 탄소 원자의 최소 수이고 y는 최대 수이다. 그러나, 접두사 "Cx-Cy" 또는 "Cx-y"가 정의에 의해 하나 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는 그룹과 연관되는 경우(예를 들어, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등), x 및 y는 탄소 원자뿐만 아니라 헤테로 원자(들)를 포함해 각각 사이클에서 원자의 최소 및 최대 수를 정의한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-C8 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-8 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐 기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C2-8 알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알키닐 기는 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬", "지환식", "탄소환식" 및 등가 표현은 3 내지 15개의 고리 구성원을 갖는 스피로(하나의 원자 공유), 융합(적어도 하나의 결합 공유) 또는 가교된(2개 이상의 결합 공유) 탄소환식 고리 시스템을 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템에서 포화 또는 부분 불포화(비방향족) 탄소환식 고리를 포함하는 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐-1-일, 사이클로펜텐-2-일, 사이클로펜텐-3-일, 사이클로헥실, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥센-2-일, 사이클로헥센-3-일, 사이클로헵틸, 비사이클로[4,3,0]노나닐, 노르보르닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬이라는 용어는 비치환된 사이클로알킬 기 및 치환된 사이클로알킬 기 둘 다를 포함한다. 용어 "C3-Cn 사이클로알킬"은 고리 구조에 3 내지 표시된 "n"개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 탄소 수가 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "저급 사이클로알킬" 기는 고리 구조에 3개 이상 8개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "복소환식 라디칼" 및 "복소환식 고리"는 상호교환가능하게 사용되며 화학적으로 안정한 3 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7 내지 10-원의 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자 외에, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 상기 정의된 헤테로원자를 갖는 비사이클릭 복소환식 부분을 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이), 또는 NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다. 복소환식 고리는 화학적으로 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있고 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 1,3-디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 4,5-디하이드로피라졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로디티에닐, 테트라하이드로티에닐, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 3-아자비사이클로[3,1,0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4,1,0]헵타닐, 퀴놀리지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다, 복소환식 기는 또한 복소환식 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환식 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 크로메닐, 페난트리디닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 옥타하이드로인돌릴, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다. 용어 "C3-n 헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 고리 구조에서 3 내지 표시된 "n"개의 원자수를 갖는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 고리 원자 사이에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하지만 방향족이 아닌 고리 부분을 지칭한다. "부분적으로 불포화된"이라는 용어는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하도록 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", "아릴옥시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로 사용되는 용어 "아릴"은 4n+2개의 공액 π(파이) 전자를 갖는 방향족 기를 지칭하며, 여기서 n은 총 6 내지 15개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 부분 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 고리 시스템에서 1 내지 3의 정수이며, 상기 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 설명의 특정 실시양태에서, "아릴"은 각각 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 지칭한다. 아르알킬의 예는 벤질, 페네틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범위에는 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리에 융합된 기, 예컨대 인다닐, 인데닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 플루오레닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등이 포함된다. 용어 "C6-n 아릴"은 고리 구조에 6 내지 표시된 "n"개의 원자수를 갖는 아릴 기를 지칭한다.
단독으로 또는 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 4n+2개의 공액 π(파이) 전자를 갖는 방향족 기를 지칭하며, 여기서 n은 1 내지 3의 정수이고(예를 들어, 5 내지 18개의 고리 원자를 갖고, 바람직하게는 5, 6, 또는 9개의 고리 원자를 가지며; 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐); 탄소 원자 외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화 형태를 포함한다. 헤테로아릴은 단일 고리, 또는 2개 이상의 융합 고리일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환식 또는 복소환식 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 티에닐, 푸라닐(푸릴), 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐(예를 들어, 피롤로[3,2-b]피리디닐 또는 피롤로[3,2-c]피리디닐), 피라졸로피리디닐(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리디닐), 푸로피리디닐, 퓨리닐, 이미다조피라지닐(예를 들어, 이미다조[4,5-b]피라지닐), 퀴놀릴(퀴놀리닐), 이소퀴놀릴(이소퀴놀리닐), 퀴놀로닐, 이소퀴놀로닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 카바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사진, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다. 예는 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 용어 "C5-n 헤테로아릴"은 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 고리 구조에 5 내지 표시된 "n"개의 원자수를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 할로겐 원자, 즉 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 명세서의 화합물은 "임의로 치환된" 부분을 함유할 수 있다. 일반적으로, "임의로"라는 용어가 앞에 오든 그렇지 않든, 용어 "치환된"은 지정된 부분의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서에서 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 화학적으로 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "화학적으로 안정한"은 이들의 생성, 검출, 및 특정 실시양태에서 이들의 회수, 정제 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 놓이는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
따라서 용어 "임의로 치환된"은 해당 기에서의 1, 2 또는 3개 이상의 수소 원자가 F, CI, Br, I, OH, CO2H, 알콕시, 옥소, 티오옥소, NO2, CN, CF3, NH2, NH알킬, NH알케닐, NH알키닐, NH사이클로알킬, NH아릴, NH헤테로아릴, NH복소환식, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, O-알킬, O-알케닐, O-알키닐, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-할로알킬, O-복소환식, C(O)알킬, C(O)알케닐, C(O)알키닐, C(O)사이클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, CO2알킬, CO2알케닐, CO2알키닐, CO2사이클로알킬, CO2아릴, CO2헤테로아릴, CO2헤테로사이클로알킬, OC(O)알킬, OC(O)알케닐, OC(O)알키닐, OC(O)사이클로알킬, OC(O)아릴, OC(O)헤테로아릴, OC(O)헤테로사이클로알킬, C(O)NH2, C(O)NH알킬, C(O)NH알케닐, C(O)NH알키닐, C(O)NH사이클로알킬, C(O)NH아릴, C(O)NH헤테로아릴, C(O)NH헤테로사이클로알킬, OCO2알킬, OCO2알케닐, OCO2알키닐, OCO2사이클로알킬, OCO2아릴, OCO2헤테로아릴, OCO2헤테로사이클로알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH알킬, OC(O)NH알케닐, OC(O)NH알키닐, OC(O)NH사이클로알킬, OC(O)NH아릴, OC(O)NH헤테로아릴, OC(O)NH헤테로사이클로알킬, NHC(O)알킬, NHC(O)알케닐, NHC(O)알키닐, NHC(O)사이클로알킬, NHC(O)아릴, NHC(O)헤테로아릴, NHC(O)헤테로사이클로알킬, NHCO2알킬, NHCO2알케닐, NHCO2알키닐, NHCO2사이클로알킬, NHCO2아릴, NHCO2헤테로아릴, NHCO2헤테로사이클로알킬, NHC(O)NH2, NHC(O)NH알킬, NHC(O)NH알케닐, NHC(O)NH알케닐, NHC(O)NH사이클로알킬, NHC(O)NH아릴, NHC(O)NH헤테로아릴, NHC(O)NH헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, NHC(S)NH알킬, NHC(S)NH알케닐, NHC(S)NH알키닐, NHC(S)NH사이클로알킬, NHC(S)NH아릴, NHC(S)NH헤테로아릴, NHC(S)NH헤테로사이클로알킬, NHC(NH)NH2, NHC(NH)NH알킬, NHC(NH)NH알케닐, NHC(NH)NH알케닐, NHC(NH)NH사이클로알킬, NHC(NH)NH아릴, NHC(NH)NH헤테로아릴, NHC(NH)NH헤테로사이클로알킬, NHC(NH)알킬, NHC(NH)알케닐, NHC(NH)알케닐, NHC(NH)사이클로알킬, NHC(NH)아릴, NHC(NH)헤테로아릴, NHC(NH)헤테로사이클로알킬, C(NH)NH알킬, C(NH)NH알케닐, C(NH)NH알키닐, C(NH)NH사이클로알킬, C(NH)NH아릴, C(NH)NH헤테로아릴, C(NH)NH헤테로사이클로알킬, S(O)알킬, S(O)알케닐, S(O)알키닐, S(O)사이클로알킬, S(O)아릴, S(O)2알킬, S(O)2알케닐, S(O)2알키닐, S(O)2사이클로알킬, S(O)2아릴, S(O)헤테로아릴, S(O)헤테로사이클로알킬, SO2NH2, SO2NH알킬, SO2NH알케닐, SO2NH알키닐, SO2NH사이클로알킬, SO2NH아릴, SO2NH헤테로아릴, SO2NH헤테로사이클로알킬, NHSO2알킬, NHSO2알케닐, NHSO2알키닐, NHSO2사이클로알킬, NHSO2아릴, NHSO2헤테로아릴, NHSO2헤테로사이클로알킬, CH2NH2, CH2SO2CH3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 탄소환식, 복소환식, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, SH, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-사이클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는 치환기로 독립적인 대체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 기를 지칭한다.
본 화합물은 말초적으로 제한된 CB1 길항제의 합성에서 중간체로 사용된다. 이들 화합물은 디하이드로피라졸 고리에 키랄 중심을 포함한다. S 이성질체는 R 대응물에 비해 더 강력한 것으로 확인되었다. 따라서, 최종 생성물 또는 이의 중간체의 이성질체를 분리하기 위한 확장 가능한 공정을 확인하기 위한 노력을 시도하였다. 그러나, 최종 생성물, 예를 들어 하기 화합물 1의 부분입체이성질체 염의 결정화에 의한 거울상이성질체 분할 시도는 성공하지 못했다.
본 방법을 사용하여 생성될 수 있는 최종 화합물의 예는 미국 특허 제9,765,031호, 및 PCT 특허 출원 WO2009/059264호 및 WO2014/018695호에 정의된 바와 같으며, 이들 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함되고, 본원에서 다음 단락에 정의된 것을 포함한다. 화학적 부분을 언급할 때, 변수의 정의에서 화학 기들 목록의 언급은 단일 기 또는 나열된 기의 조합으로 해당 변수의 정의를 포함한다. 유사하게, 본원에서 실시양태에 대한 언급은 그 실시양태를 임의의 단일 실시양태로서 또는 임의의 다른 실시양태 또는 이의 부분과 조합하여 포함한다. 이와 같이, 다음 실시양태들은 단독으로 또는 적용 가능한 경우 조합하여 존재한다.
보다 구체적으로, 본 문헌은 디하이드로피라졸 고리를 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 제공하는 단계:
Figure pct00008
(상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카복실, 아실, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 포스포닐, 임의로 치환된 포스피닐, 임의로 치환된 보로네이트, 임의로 치환된 실릴, 및 이미노로부터 선택되고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
상기 화학식 I의 화합물은 (*) 탄소 원자(C*)에서 R 및 S 이성질체의 혼합물을 포함하고, C*에 부착된 제4 원자는 수소 또는 이의 동위원소(예를 들어 중수소)임);
(b) 화학식 I의 화합물을 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계;
(c) 용액 중에 (-)-퀴닌, (R)-페네틸아민, (S)-페네틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, (-)-신코니딘, (-)-스파르테인, (R)-1-나프틸에틸아민, D-아르기닌, L-리신, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀로부터 선택된 키랄 분할제를 용해시켜 침전물과 상청액을 형성하는 단계; 및
(d) 상청액으로부터 침전물을 분리하는 단계로서, 침전물 또는 상청액 중 하나는 화학식 I의 화합물의 R-거울상이성질체에 비해 S-거울상이성질체를 더 높은 농도로 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 포함하는 단계;
여기서 단계 (b) 및 (c)는 동시에 또는 순차적으로 수행된다.
사용되는 용매는 양성자성 또는 비양성자성일 수 있는 유기 용매이며, 물을 추가로 포함할 수 있다. 용매는 바람직하게는 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알코올(예를 들어, 에탄올 및 이소프로판올), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 저급 알코올을 포함한다. 다른 용매에는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 유기 용매가 포함된다. 용매는 또한 물을 추가로 포함할 수 있거나(예를 들어, 10% v/v 미만, 또는 5% v/v 이하), 물의 첨가없이 사용될 수 있다.
사용된 키랄 분할제에 따라 S-거울상이성질체가 풍부한 화합물이 상청액에 존재할 수 있다. 이러한 키랄 분할제의 예로는 (-)-퀴닌, (R)-페네틸아민, (S)-페네틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, 및 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 바람직하게는 (-)-퀴닌이 포함된다. 이들 중 하나가 사용되는 경우, 상청액을 추가로 처리하여 상청액으로부터 추가로 분리되는 화학식 I의 화합물의 (S) 이성질체가 풍부한 고체를 수득할 수 있다. 이러한 처리는 (예를 들어, 가열 및/또는 진공에 의한) 용매의 적어도 부분적 증발에 의해, 예를 들어 0 내지 1 범위 내, 바람직하게는 약 0의 pH를 갖는 산성 수용액을 상청액에 첨가하는 것에 의해, 또는 부분 증발 및 산성 처리의 조합에 의해 상청액을 농축하는 것을 포함할 수 있다.
산성 처리가 사용되는 경우, 용액의 총 부피에 대한 산성 수용액의 부피비는 4% 내지 20%이다. 예를 들어, 산성 수용액의 pH는 약 0이고, 용액의 총 부피에 대한 산성 수용액의 부피비는 10% 내지 16%, 또는 12% 내지 14%이다.
다른 경우에, S-거울상이성질체가 풍부한 화합물은 단계 (c)의 침전물에 존재할 수 있다. 이러한 키랄 분할제의 예로는 (-)-신코니딘, (-)-스파르테인, (R)-1-나프틸에틸아민, D-아르기닌, L-리신, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀, 바람직하게는 (-)-스파르테인이 포함된다. 그 후 침전물은 S-거울상이성질체 함량을 증가시키기 위해 분리 후에 예를 들어 재결정화에 의해 추가로 처리될 수 있다.
상기 방법은 또한 분할에 사용된 키랄 분할제로부터 화학식 I의 거울상이성질체가 풍부한 화합물을 분리하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 분리에 산성화가 일반적으로 사용된다. 예를 들어, 염산과 같은 산을 사용하여 키랄 분할제와의 염을 형성할 수 있으며, 이는 바람직하게는 유리 거울상이성질체가 풍부한 화합물이 침전되는 동안 용액에 남아 있다.
생성된 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 적어도 약 60 중량%, 또는 적어도 약 70 중량%, 또는 적어도 약 80 중량%, 또는 적어도 약 90 중량%의 S-거울상이성질체로 구성된다. 바람직하게는, 화합물은 최대 적어도 약 95%, 98%, 또는 99 중량%의 S-거울상이성질체로 구성된다.
방법은 또한 화학식 I의 화합물의 (R) 이성질체를 회수하고, 상기 (R) 이성질체를 적어도 부분적으로 라세미화하여 화학식 I의 화합물을 수득하고, 단계 (a) 내지 (d)에 의해 상기 화합물을 추가로 처리하여 화학식 I의 화합물의 추가의 이성질체(S)를 제공하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 라세미화는 DBU와 같은 유기 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 S-거울상이성질체는 화학식 II의 화합물 또는 그의 호변이성질체인 것으로 이해된다:
Figure pct00009
화학식 I 또는 II의 일부 경우에, a는 0이고 R1은 존재하지 않으며, 즉 아릴 기의 5개 유리 탄소 원자 모두가 수소 원자에 연결되어 있다. 바람직하게는, b는 1이고 R2는 할로겐이고/거나, c는 1이고 R3은 할로겐(예를 들어 염소) 또는 할로겐화 C1-6알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸이다. 예를 들어, a는 0이고, R1은 존재하지 않으며, R2 및 R3은 할로겐화 알킬 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 b 및 c는 각각 1이다.
일례에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 I(a) 또는 I(b)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
또 다른 예에 따르면, 화학식 II의 화합물은 화학식 II(a) 또는 II(b)의 화합물, 또는 그의 호변이성질체이다:
Figure pct00012
본 명세서는 화학식 I의 화합물의 (S)-거울상이성질체의 분리를 기술하지만, (R)-거울상이성질체는 개시된 역 키랄성을 갖는 키랄 분할제를 사용하여 본원에 기재된 절차를 사용하여 분리될 수 있는 것으로 이해된다. 역 키랄성 키랄 분할제의 예는 (+)-퀴닌, (R)-1-나프틸에틸아민, (R)-페네틸아민, (S)-페네틸아민, (S)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, (+)-신코니딘, (+)-스파르테인, (S)-1-나프틸에틸아민, L-아르기닌, D-리신, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인다놀 등을 포함한다. 예를 들어, (+)-퀴닌의 합성은 이미 설명되었다(예를 들어, S. Shiomi　et al.,　Chem. Sci., 2019, 10, 9433 참조).
화학식 I의 화합물은 일반적으로 염기성 조건에서 (R3)cArSO2NH2 화합물(A)을 ClC(O)OMe와 반응시켜 (R3)cArSO2NHC(O)OMe 중간체(B)를 제공하고, 이를 하기 화학식의 유리 아민(C)과 커플링하여 제조할 수 있다:
Figure pct00013
본 기술은 또한 S-디하이드로피라졸 고리-함유 화합물, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 CB1 수용체 억제제, 예컨대 화합물 (S)-이비피나반트 또는 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 상기 방법은 (i) 상기 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계, 및 (ii) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00014
상기 식에서,
R1, R2, R3, a, b, 및 c는 상기 정의된 바와 같고;
R4는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카복실, 아실, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 포스포닐, 임의로 치환된 포스피닐, 임의로 치환된 보로네이트, 임의로 치환된 실릴, 및 이미노로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 알킬C(O)NH, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카복실, 아실, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 포스포닐, 임의로 치환된 포스피닐, 임의로 치환된 보로네이트, 임의로 치환된 실릴, 및 이미노로부터 선택된다.
단계 (ii)는 다음 단계를 포함할 수 있다:
(ii-a) 화학식 II의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00015
및
(ii-b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00016
염소화제의 예는 POCl3이고 단계 (ii-a)는 바람직하게는 2,6-루티딘과 같은 유기 염기를 추가로 포함한다. 단계 (ii-b)는 또한 바람직하게는 염기, 예를 들어, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기, 또는 K2HPO4와 같은 무기 염기를 추가로 포함한다.
일부 예에서, R4는 H이다. 다른 예에서, R5는 C1-6알킬(예를 들어 메틸) 또는 C1-6알킬C(O)NH(예를 들어 CH3C(O)NH)이다.
대안적으로, 화학식 IV의 화합물을 화학식 R4NH2의 아민과 반응시켜 PCT 특허 출원 번호 WO2009/059264 또는 WO2014/018695에 정의된 바와 같은 화합물을 생성한다.
화학식 III의 화합물의 비제한적인 예는 하기 화합물 1 내지 26을 포함한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
본원에서 가변적인 실시양태의 언급은 임의의 단일 실시양태로서 또는 임의의 다른 실시양태 또는 이의 부분과 조합된 실시양태를 포함한다. 본원에서 실시양태의 언급은 그 실시양태를 임의의 단일 실시양태로서 또는 임의의 다른 실시양태 또는 이의 부분과 조합하여 포함한다.
실시예
하기 비제한적 실시예는 예시적인 실시양태이며 본 발명의 범위를 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예는 첨부된 도면을 참조하면 더 잘 이해될 것이다.
달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, 반응 조건, 농도, 특성, 안정성 등의 양을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 최소한 각 수치 파라미터는 보고된 유효 자릿수의 관점에서 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 이어지는 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 실시예의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에서 설명된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 수치에는 본질적으로 실험, 시험 측정, 통계 분석 등의 변화로 인한 특정 오차가 포함되어 있다.
실시예 1 - 다양한 키랄 분할제를 사용한 거울상이성질체 분할(화학식 I(a))
하기 화학식 I(a)의 화합물의 라세미 혼합물 또는 실질적으로 라세미 혼합물을 분할제로서 키랄 염기 화합물과 함께 세 가지 상이한 용매(이소프로판올, 이소프로판올:물 95:5 v/v 및 에탄올:물 95:5 v/v)에 용해시켰다. 분할제는 상업적으로 입수가능하고 화학식 I(a)의 화합물은 공지 방법으로 제조하였다:
Figure pct00024
등몰량의 화학식 I(a)의 화합물(0.5 mmol, 1 eq.) 및 분할제(0.5 mmol, 1 eq.)를 첨가하여 4 mL 유리 바이알에서 마이크로스케일로 스크리닝 실험을 수행하였다. 이어, 계산된 양의 용매를 각 바이알에 첨가하여 형성된 부분입체이성질체 염의 이론 중량을 기준으로 23% w/w 용액을 제공하고, 생성된 현탁액을 투명한 용액 또는 상당히 투명한 혼합물이 수득될 때까지 가열하였다. 이어서, 바이알을 2일에 걸쳐 95 rpm의 오비탈 진탕기에서 실온에서 진탕하여 결정화를 유도하였다.
30개에 가까운 상이한 분할제를 테스트하였다. 결정 형성이 관찰되지 않은 실험에서 최대 4가지 상이한 처리(필요한 경우)를 적용하여(즉, -20℃로 냉각, 실온에서 초음파 처리, 실온에서 용매의 느린 증발, 50℃에서 진공 하에서 용매 증발) 결정 형성을 유발하였다. S-거울상이성질체(고체 또는 상청액 중)의 풍부성 및고체의 존재를 나타내는 분할제에 대한 결과를 표 1에 나타내었다.
선택된 스크리닝 결과
분할제 용매 a %ee
상청액 		%ee
고체
(-)-퀴닌 A 72.2(S) 83.4(R)
(-)-퀴닌 B 40.2(S) 41.2(R)
(-)-퀴닌 C 94.6(S) 26.7(R)
(-)-퀴닌 D 69(S) 92(R)
(-)-신코니딘 B 0 9.8(S)
(-)-스파르테인 B 44.2(R) 32.8(S)
(-)-스파르테인 C 85.4(R) 17.0(S)
(R)-페네틸아민 B 16.6(S) n/ab
(S)-페네틸아민 B 16.4(S) n/ab
(R)-1-나프틸에틸아민 B 6.4(R) 11.8(S)
(S)-1-나프틸에틸아민 B 4.2(S) 6.2(R)
D-아르기닌 B 0 3.9(S)
L-리신 B 0 6.3(S)
(R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 B 23.8(S) 18.8(R)
(S)-(+)-2-피롤리딘메탄올 B 0 16.0(S)
(1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀 C 4.8(R) 2.7(S)
a. 용매 A: 95% EtOH/물; B: 95% i-PrOH/물; C: iPrOH; D: MeCN;
b. n/a: 고체 형성(또는 오일 형성)이 없기 때문에 데이터를 이용할 수 없음.
테스트한 것 중에서 (-)-퀴닌 및 (-)-스파르테인이 테스트된 3가지 상이한 용매에서 분할제(액체 조성 ≠ 50:50)로 어느 정도 가능성을 나타냈다. 3가지 용매 모두에서 (-)-퀴닌은 액체로 S-거울상이성질체의 중간-높은 거울상이성질체를 나타낸데 반해 R-거울상이성질체는 고체로 존재하였다. IPA 및 IPA/물 95:5 v/v 중의 (-)-스파르테인은 결정에서 S-거울상이성질체가 낮은-중간 정도의 거울상이성질체 풍부성을 나타내었다. 일부 다른 키랄 분할제가 또한 결정 또는 모액에서 원하는 S 이성질체의 풍부성을 나타냈다.
실시예 2 - 이소프로판올에서의 광학적 분할(화학식 I(a))
분할 중에 사용할 최적의 용매 및 스케일 조건을 결정하기 위해 (-)-퀴닌을 사용하여 추가 테스트를 수행하였다.
IPA 중 화학식 I(a) 및 (-)-퀴닌으로 스크리닝 실험을 17.7 mmol 스케일(9.0 g 화학식 I(a))로 반복하였다. 결정화를 수행하기 위해, 반응 혼합물을 40-70℃ 범위에서 여러 번의 가열 냉각 사이클에 적용하고, 마지막 사이클 후에 R-거울상이성질체 중 부분입체이성질체 염 결정 85% ee를 사용하여 시딩하면서 교반하에 주위 온도로 점차적으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다.
그 다음, 반응 혼합물로부터 샘플을 취하고 모액 및 고체의 조성을 키랄 HPLC(Phenomenex Lux™ i-아밀로스-1 컬럼, 40℃, IPA/헥산/TFA 99:1:0.1 v/v/v로 등용매 용리)에 의해 결정하였다. 모액에서 %ee는 (S)에서 34.4% ee를 나타냈다. 계산된 공융 77.5% ee(S)가 액체에서 달성되지 않았기 때문에(34.4%ee는 키랄 HPLC에 의해 결정됨), 슬러리를 진공 여과하여 2.17 g의 부분입체이성질체 염(87.4% ee 고체, 키랄 HPLC에 의해 결정됨)을 얻었다. 모액을 초기 부피(IPA 용액 54 g)의 1/3로 증발시킨 다음, 40℃에서 R-부분입체이성질체 염(R-거울상이성질체에서 85% ee)으로 시딩하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 14시간 교반 후, 반응 혼합물로부터 샘플을 취하여 키랄 HPLC에 의해 모액 및 고체의 조성을 결정하였다(모액에서 42.2% ee의 S). 반응 혼합물을 다시 진공 여과하고, 생성된 모액을 초기 부피(34 g)의 약 60%로 농축시킨 다음, 40℃에서 R-부분입체이성질체 염(R-거울상이성질체에서 85% ee)으로 시딩하였다. 반응을 주말(76시간) 동안 RT에서 교반되도록 두었다. 모액 및 고체의 조성을 키랄 HPLC에 의해 결정하였다(모액에서 45.7% ee).
반응을 4 g 스케일로 반복하여 실온에서 밤새 교반 후 모액에서 49.3% ee의 S-거울상이성질체를 제공하였다. 반응 혼합물의 진공 여과 후, 모액을 초기 부피(39.9 g의 IPA 용액)의 절반으로 증발시키고 생성된 혼합물을 40℃에서 R-부분입체이성질체 염(R-거울상이성질체에서 85% ee)으로 시딩하였다. 반응물을 실온에서 76시간 동안 교반되도록 두었다. 모액 및 고체의 조성을 키랄 HPLC에 의해 결정하였다(모액에서 61.5% ee).
반응 조건을 약간 변경하여 후속 반응을 2 g 스케일로 수행하였다. 반응의 초기 상을 투명한 용액이 관찰될 때까지(약 10분) 70℃에서 수행하였다. 그 다음 용액을 실온으로 냉각시키고(침전물이 나타나기 시작함) 추가로 1시간 20분 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL IPA로 희석하고 70℃에서 10분 동안 환류시킨 후 추가 IPA(20 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 다시 실온으로 냉각시킨 후 20 mL IPA를 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반한 다음, S3 소결 깔때기를 통해 여과하였다. IPA 세척 후, HPLC 분석에 따라 결정은 ee 85.3%(R)를 갖는 반면 액체 % ee는 72.4(S)인 것으로 나타났다. 상기 절차에 따라 2 g 스케일의 반응을 반복하고 현탁액을 밤새(18시간) 교반되도록 두었다. HPLC 분석에 따라 결정은 ee 64.8%(R)를 갖고; 액체는 85.6% ee(S)인 것으로 나타났다. 2M aq. HCl을 첨가하여 부분입체이성질체 염(85.6% ee)를 분해한 후, 얻어진 침전물을 소결 깔때기(다공도 3)에서 여과하여 S-거울상이성질체(99.4% ee)를 얻었다.
실시예 3 - 아세토니트릴에서 광학적 분할 및 추가 농축(화학식 I(a))
(a) 키랄 분할
화학식 I(a)의 화합물 및 (-)-퀴닌을 사용하여 반응기에서 50 g 스케일 반응을 수행하였다. 보다 구체적으로, 화학식 I(a)의 화합물 50 g, (-)-퀴닌(0.65 eq.) 20.76 g 및 HPLC 등급 아세토니트릴(MeCN, 약 564 mL) 443 g을 반응기에서 혼합하고, 온도를 30분 동안 65℃까지 상승시켰다. 이어서, 혼합물을 4.5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 15℃에서 밤새(약 18시간) 유지하였다. 이어서, 슬러리를 여과하였다. 결정은 95.8%(ee)의 R-이성질체를 포함하는 반면 모액은 77.2%(ee)의 S-이성질체를 제공하였다.
(b) S-이성질체의 농축
S-이성질체의 거울상이성질체 과잉량(ee)을 개선시키기 위해 S-이성질체가 풍부한 용액을 포함하는 단계 (a)로부터의 모액을 추가로 처리하였다. 모액의 부피를 400 mL(69.25 g/L 화학식 I(a))로 조정하고 용액의 절반을 ee 개선 분석에 사용하였다. 각각 1.38 g의 피라졸린을 함유하는 20 mL 분획 10개를 수집하였다. 각 20 mL 분취량을 pH 1 또는 0에서 다양한 부피의 산성수로 처리하였다(표 2 참조). MeCN/물에서 밤새 교반한 후, 고체를 여과하고 HPLC 및 NMR로 분석하였다.
%ee 개선 분석에 대한 HPLC 결과
첨가된 물 pH 1
(mL) 		첨가된 물 pH 0
(mL) 		총 부피
(mL) 		결정
S-ee (%) 		결정 수율
(%)
3 - 23 99.82 65.38
4 - 24 99.76 73.06
5 - 25 99.68 79.10
6 - 26 90.99 86.96
7 - 27 85.88 92.36
- 1 21 99.89 59.85
- 2 22 99.79 72.25
- 3 23 99.70 76.58
- 4 24 96.71 81.84
- 5 25 91.67 85.54
표 2에 나타낸 바와 같이, 물의 증가와 pH의 감소는 모두 목적 화합물의 용해도를 낮추었다. S-이성질체에서 77.24% ee를 갖는 출발 물질의 경우, pH 0 용액 3 mL를 사용하는 조건이 최상의 결과를 제공하였다. 실제로, 거의 완벽한 76.58% 수율이 >99% ee로 얻어졌다. 더 낮은 온도(10-20℃)에서의 산성화는 더 높은 온도(40-55℃)의 산성화에 비해 부반응이 적고 수율이 향상되기 때문에 바람직한 것으로 밝혀졌다. 나머지 모액(200 mL)에 적용된 이러한 조건(약 15% 물(pH 0)을 69-70 g/L 화합물 용액에 첨가)은 13.8 g 스케일에서 우수한 수율을 제공하기에 충분히 강력한 것으로 입증되었다. 실제로, 여과 및 추가 건조(회전증발기 5-10 mbar, 45℃, 4시간) 후 >99% ee를 갖는 8.87 g의 S-이성질체가 수득되었다. 1H-NMR은 0.52 eq 물의 존재를 나타내었다.
단계 (a)에서 500 g의 라세미 출발 물질, 208 g의 (-)-퀴닌(0.65 eq.) 및 3.48 kg의 MeCN(약 4.43 L)을 사용하여 단계 (a) 및 (b)를 반복하였다. 270 g의 S-이성질체가 풍부한 화합물(ee: 76.24%), MeCN(총 부피 3.9 L) 및 1N HCl(pH 0, 592 mL)을 사용하여 상기와 같이 단계 (b)를 수행하여 205 g의 S-이성질체를 제공하였다(99.5 ee%로 화학식 II(a)). 이 화합물은 화학식 III의 화합물, 예를 들어 화합물 1, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 및 25의 제조에 사용될 수 있다.
실시예 4 - R-이성질체 분리 및 라세미화(화학식 I(a))
형성된 염을 먼저 파괴한 다음 분리된 R-이성질체를 분할 과정에 재사용하기 위해 라세미화함으로써 R-이성질체의 (-)-퀴닌 염을 포함하는, 예를 들어 실시예 3의 단계 (a)로부터 분리된 R-이성질체가 풍부한 결정을 재순환시켰다. 두 가지 대안적인 공정이 아래에 예시되어 있다.
공정 1:
염(약 230 g(R), 140 g 퀴닌)을 2.3 L의 HPLC 등급 디클로로메탄에서 혼합하고 1.15 L의 1N HCl 용액을 교반하에 첨가하여 제1 단계를 수행하였다. 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 혼합하였다. 유기상을 분리하고 0.6 L의 물로 세척한 뒤, MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 감압하에 증발시켜 R-이성질체가 풍부한 화합물(211 g, 92% 수율)을 제공하였다.
이어서, 수득된 고체를 무수 DME(1 L)에 용해시키고 DBU(93.5 mL, 1.5 eq.)와 혼합하였다. 용액을 70-80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10-20℃로 냉각시키고 물을 첨가하였다. HCl을 첨가하여 pH를 4-5로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척한 뒤, MgSO4로 건조시켰다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 MTBE/EtOAc(8/1)로 연마하였다. 슬러리를 여과하고 냉 MTBE로 세척하였다. 고체를 감압하에 추가로 건조시켜 화학식 I(a)의 라세미 화합물(175 g, 82% 수율)을 수득하였다. 이어서, 이 라세미 화합물을 S-이성질체를 생성하기 위해 실시예 3의 공정에 추가로 사용하였다.
공정 2:
R-이성질체 퀴닌 염(79 kg, 1.0 eq.)을 반응 용기에 도입하였다. 1N 염산 용액(3 부피)을 용기에 첨가한 다음 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF)(2 부피)을 첨가하고 혼합물을 투명해질 때까지 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 유기상을 물(1 부피)로 세척한 다음, 농축 건조시켰다. DME(3 부피)를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축 건조시켰다.
얻어진 고체를 무수 DME(3 부피)에 용해시키고 DBU(1.5 eq.)와 혼합하였다. 용액을 완전한 라세미화가 달성될 때까지 70-80℃에서 교반하였다(키랄 크로마토그래피로 모니터링). 혼합물을 10-20℃로 냉각시키고 물(3.5 부피)을 적가하였다. 1N HCl 용액을 천천히 적가하여 pH를 2-3으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 물(2 부피)로 세척하였다. 케이크를 50-60℃에서 건조시켜 화학식 I(a)의 라세미 화합물(42 g, 95% 수율)을 수득하였다. 이어서, 이 라세미 화합물을 실시예 3의 공정에서 추가로 사용하여 S-이성질체를 생성하였다.
실시예 5 - 화학식 I(b)의 화합물의 광학적 분할
MeCN(960 mL) 중 화학식 I(b)의 화합물(96.0 g, 1.00 eq.)의 혼합물에 (-)-퀴닌(50.0 g, 0.76 eq.)을 15-20℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 60-70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 건조하여 백색 고체(96.0 g)를 얻고, SFC 및 HPLC로 확인하였다. 모액을 SFC 및 HPLC로 확인하였다. 모액을 40-45℃로 가온하고, 용액에 HCl(1M, 61.7 mL) 및 H2O(150 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15-20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하여 고체를 얻었다. 고체를 MeCN/H2O(150 mL/15 mL)로 연마하였다. 1H NMR, LCMS, HPLC 및 SFC에 의해 확인된 화학식 II(b)의 S-이성질체(25.0 g, 99.5% 순도)를 밝은 노란색 고체로 수득하였다. S-이성질체는 화학식 III의 화합물의 제조, 예를 들어 화합물 2, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 및 26의 제조, 또는 (S)-이비피나반트와 같은 다른 화합물 및 미국 특허 제9,765,031호 및 PCT 특허 출원 제WO2009/059264호 및 WO2014/018695호에 기재된 기타 화합물의 제조를 위해 추가로 사용될 수 있다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60 (s, 1H), 7.93-8.10 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.37-7.52 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 4.98 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H).
LCMS: RT = 1.063 min, m/z = 474 (M+H)+.
본 발명의 범위를 벗어나지 않고 위에서 설명된 임의의 실시양태에 대해 수많은 변형이 행해질 수 있다. 본 문서에 언급된 모든 참조, 특허 또는 과학 문헌 문서는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.

Claims (31)

  1. 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 제공하는 단계:
    Figure pct00025

    (상기 식에서,
    R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카복실, 아실, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 포스포닐, 임의로 치환된 포스피닐, 임의로 치환된 보로네이트, 임의로 치환된 실릴, 및 이미노로부터 선택되고;
    a, b 및 c는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    상기 화학식 I의 화합물은 (*) 탄소 원자(C*)에서 R 및 S 이성질체의 혼합물을 포함하고, C*에 부착된 제4 원자는 수소 또는 이의 동위원소(예를 들어 중수소)임);
    (b) 화학식 I의 화합물을 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계;
    (c) 용액 중에 (-)-퀴닌, (R)-페네틸아민, (S)-페네틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올, (-)-신코니딘, (-)-스파르테인, (R)-1-나프틸에틸아민, D-아르기닌, L-리신, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀로부터 선택된 키랄 분할제를 용해시켜 침전물과 상청액을 형성하는 단계; 및
    (d) 상청액으로부터 침전물을 분리하는 단계 - 상기 침전물 또는 상청액 중 하나는 화학식 I의 화합물의 R-거울상이성질체에 비해 S-거울상이성질체를 더 높은 농도로 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 포함함 -를 포함하고;
    여기서 단계 (b) 및 (c)는 동시에 또는 순차적으로 수행되는,
    방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용매는 비양성자성 유기 용매인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 비양성자성 유기 용매는 아세토니트릴인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용매는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알코올, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 알코올은 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 조합으로부터 선택되고, 바람직하게는 알코올은 이소프로판올인, 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 10% 이하, 또는 5% 이하의 농도로 물을 추가로 포함하거나, 용매는 무수물인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 단계 (b)에서 용매 1 리터당 약 50 g 내지 약 150 g, 또는 약 75 g 내지 약 120 g, 또는 약 85 g 내지 약 115 g의 농도로 존재하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)는 상기 키랄 분할제를 화학식 I의 화합물에 대해 약 0.5 내지 약 1, 또는 약 0.55 내지 약 0.75, 또는 약 0.6 내지 약 0.7, 또는 약 0.65 몰 당량으로 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 분할제는 (-)-퀴닌, (R)-페네틸아민, (S)-페네틸아민, (S)-1-나프틸에틸아민, 및 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올로부터 선택되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 키랄 분할제는 (-)-퀴닌인, 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상청액을 처리하여 화학식 I의 화합물의 (S) 이성질체가 풍부한 고체를 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 처리 단계는 용매의 적어도 부분적 증발에 의해 상청액을 농축하는 것을 포함하는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 처리 단계는 상청액에 산성 수용액을 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 산성 수용액은 0 내지 1의 범위 내에 포함된 pH, 바람직하게는 약 0의 pH를 갖는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용액의 총 부피에 대한 산성 수용액의 부피 비는 4% 내지 20%인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 산성 수용액의 pH는 약 0이고, 용액의 총 부피에 대한 산성 수용액의 부피 비는 10% 내지 16%, 또는 12% 내지 14%인, 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상청액으로부터 고체를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 분할제는 (-)-신코니딘, (-)-스파르테인, (R)-1-나프틸에틸아민, D-아르기닌, L-리신, (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올, 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀로부터 선택되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 키랄 분할제는 (-)-스파르테인인, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 침전물을 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 (S) 이성질체를 키랄 분할제로부터 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 분리 단계는 산(예를 들어 염산)을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 (R) 이성질체를 회수하고, 상기 (R) 이성질체를 적어도 부분적으로 라세미화하여 화학식 I의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 단계 (a) 내지 (d)에 의해 추가로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, a는 0이고, R1은 존재하지 않고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐화 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 b 및 c는 각각 1인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I(a) 또는 I(b) 또는 이들의 호변이성질체인 방법:
    Figure pct00026

    Figure pct00027
  26. 화학식 III의 화합물 또는 이의 호변이성질체를 제조하는 방법으로서,
    (i) 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (ii) 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는,
    방법:
    Figure pct00028

    Figure pct00029

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, a, b, 및 c는 제1항에 정의된 바와 같고;
    R4는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카복실, 아실, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 포스포닐, 임의로 치환된 포스피닐, 임의로 치환된 보로네이트, 임의로 치환된 실릴, 및 이미노로부터 선택되고;
    R5는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아미노, 임의로 치환된 알킬C(O)NH, 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카복실, 아실, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 포스포닐, 임의로 치환된 포스피닐, 임의로 치환된 보로네이트, 임의로 치환된 실릴, 및 이미노로부터 선택되고;
    키랄 탄소에 부착된 제4 원자는 수소 또는 이의 동위원소(예를 들어 중수소)이다.
  27. 제26항에 있어서, 단계 (ii)는 다음 단계를 포함하는, 방법:
    (ii-a) 화학식 II의 화합물을 염소화제(예를 들어 POCl3)와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00030

    및
    (ii-b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00031
  28. 제27항에 있어서, 상기 단계 (ii-a)는 염기(예를 들어, 2,6-루티딘)를 추가로 포함하는, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 단계 (ii-b)는 염기(예를 들어, DBU, K2HPO4)를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, a는 0이고 R1은 존재하지 않고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐화 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 b 및 c는 각각 1인, 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물은 다음 중에서 선택되는 방법:
    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    또는 이들의 호변이성질체
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