DE2227011A1 - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Phenylglycinester - Google Patents

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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann 22270 1'1 Dr. R. Koenlgsberger - Dlpf.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

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CASE: I¹.IT. 103-154 ¹¹ Phenylglyeine Part 3"

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Midd Ie se x/EiiGLANB

"Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Phenylglycinester"

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Phenylglycinester über die diastereoisomeren Salze dieser Verbindungen und die Herstellung von optisch aktivem Pheny!glycin aus diesen Materialien,

In der pharmazeutischen Industrie stellt D-Pheny!glycin (D-2-Amino-2-phenyIessigsäure) ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von Antibiotika, z.B. 6ß-(D-2-Amino-2-phenylacetainido)-penicillansäure (Ampicillin), 7ß-(D-»2-Amino-2-phenylaeetamido)-3-methylceph-3-ein-.4-_:carbonsäure (Cephalexin),

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~ 2

3~Acetoxymethyl-7ß-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cephaloglycin), 7ß-[D-2-Ainino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido]~3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 6ß-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetaniido]-penicillansäure (Araoxycillin) und ähnlichen Verbindungen dar.

Ein derzeit angewandtes technisches Verfahren zur Trennung der zwitterionischen DL-2-Amino-2-phenylessigsäure in die optischen Isomeren erfordert die Verwendung einer starken optisch aktiven Säure zur Ausbildung der Salze von den D- und L-Enantioraeren und beruht auf den Unterschieden der Löslichkeit derartiger Salze durch die die Trennung der D- und L-Enantiomeren erfolgen kann. Die zur Durchführung dieser Trennung in technischem Maßstab am meisten bevorzugte Säure ist die kostspielige (+)-10-Kampfersulfonsäure, die durch Sulfonierung aus natürlichem Kampfer hergestellt wird. Die Wirtschaftlichkeit von Verfahren, bei denen (+)-10-Kampfersulfonsäure verwendet wird, hängt somit in starkem Maße von einer wirksamen Rückgewinnung dieser Säure ab, einem Verfahren, das umfangreiche Vorrichtungen erfordert und arbeitsintensiv und demzufolge kostspielig im technischen Maßstab durchzuführen ist.

Obwohl die Trennung von N-Acyl-DIr-2-amino-2-phenylessigsäure in die optisch aktiven Isomeren von verschiedenen Autoren beschrieben wurde (Fischer & V/eichhold, Ber, 1908, 21 Ί286; Lutz, Ber., 1932, 65, 1609; Potapov et al., Chem.Abstr, 1966, £5, 7029; Minovici, Bull soc. chim. Romania, 1920, £, 8 s. Chem.Abstr ο 1920, H₁, 3228;' Gottstein and Cheney, J.Org.Chem., 1965, 3£, 2072) sind die verwendeten optisch aktiven Baeen im allgemeinen kostspielig. Hinzu kommt, daß wegen des hohen Molekulargewichtes der optisch aktiven Basen große Mengen dieses Materials zur stöchiometrischen Salzbildung mit dem H-Acylat erforderlich sind. Weiterhin führt die Hydrolyse der optisch aktiven Acylate der 2~Amino-2-phenylessigsäure, die durch ein derartiges Trennverfahren ge-

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bildet wurden, im allgemeinen in gewissem Maße zu einer "unerwünschten Racemisierung, was zu einer optisch unreinen 2-Amino-2-phenylessigsäure führt.

Zum Zwecke, starke optisch aktive Säuren zu vermeiden, wurde vorgeschlagen, DL-Phenylglycin in Form eines Esters in die optischen Isomeren aufzuspalten, wobei man billige leicht zugängliche optisch aktive Carbonsäuren verwenden kann. Es war jedoch bislang nicht möglich, eine Einstufen-Kristallisation durchzuführen, die das angestrebte Produkt in befriedigender Ausbeute und annehmbarer optischer Reinheit ergibt. Losse et al. (Chem. Ber. 1958, 9I, 2410) beschrieben die optische Aufspaltung von DL-Phenylglycinester mit Dibenzoyl-L(+)-Weinsäure, wobei jedoch die anfängliche Kristallisation unwirksam war, so daß eine fraktionierte Kristallisation der Salze erforderlich wurde. Die Dibenzoyl-L(+)-Weinsäure führt jedoch nur zu geringen wirtschaftlichen Vorteilen im Vergleich zu (+)-10-Kampfersulfonsäure und ein Vielstufen-Praktionierungsverfahren zur Trennung der optischen Enantiomere erfordert erheblichen apparativen und Arbeitsaufwand, so daß dieses Verfahren aus technischer Sicht nicht attraktiv ist, Losse et al. stellten ferner fest, daß die Hydrolyse der aufgespaltenen Äthylester aufgrund einer teilweisen Racemisierung während der Hydrolyse zu einem Verlust der optischen Reinheit führt, was nahe legt, daß die Auflösung von Phenylglycinester in die optisch aktiven Isomeren in technischer Sicht nicht durchzuführen ist.

In dem deutschen Patent Mr.- ... (Patentanmeldung P 22 04 117.4 (Case No. 3523/71)) der gleichen Anmelderin wurde gezeigt, daß DL-Phenylglycinester in guten Ausbeuten aus 2-Phenylessigsäureestemhergestellt werden können, von denen einige in großen Mengen als Abfallnebenprodukte bei der Herstellung von halb-synthetischen Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika zur Verfügung stehen. Es ist daher in höchstem Maße erwünscht, diese relativ billigen DL-Phenylglycinester mit

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Erfolg und in billiger Weise in die optisch aktiven Isomeren aufzuspalten.

Eb wurde nun überraschender Weise gefunden, daß es möglich ist, durch besondere Auswahl der Bedingungen diese leicht zugänglichen DL-Ester unter Verwendung von (+)-Weinsäure, die ebenfalls leicht zugänglich ist, in die optisch aktiven Isomeren aufzuspalten, wobei man das Salz des angestrebten D-Phenylglycinesters in guten Ausbeuten mit hoher optischer Reinheit in einer einzigen Kristallisationsstufe erhält, wodurch sich ein zeitraubendes Fraktionierungsverfahren vermeiden läßt. Weiterhin ist es bei Anwendung der ausgewählten Bedingungen möglich, die aufgespaltenen Ester in hohen Ausbeuten in D-Phenylglycin umzuwandeln, wobei im Gegensatz zu den Angaben von Losse ein geringer oder kein Verlust der optischen Reinheit eintritt.

Zusätzlich kann das in den Mutterlaugen enthaltene unerwünschte Isomere in einfacher V/eise racemisiert und die Mischung wie zuvor angegeben, in die optisch aktiven Isomeren aufgespalten und hydrolysiert werden, so daß man einen hohen Umwandlungsgrad des racemischen Esters in das optisch aktive ■Isomere erzielen kann.

Erfindungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Aufspaltung eines DL-Phenylglycinesters der allgemeinen Formel

C₆H₅CH.NH₂.CO₂R (I)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatome bedeutet, in die optisch aktiven Isomeren bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den DL-Phenylglycinester der allgemeinen Formel I mit (+)-Weinsäure in Anwesenheit einer Mi-

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schung von Lösungsmitteln verschiedener Polaritäten, von denen eines ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, behandelt und das (+)-Hemitartrat des D-Phenylglycinesters selektiv auskristallisiert.

Die (rf)-Hemitar trat salze der Ester der allgemeinen Formel I die in im wesentlichen optisch reiner Form vorliegen, sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.

Die Gruppen R der DL-Phenylglycinester der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Cyclohexyl-Gruppen.

Es wurde gefunden, daß, obwohl die Hemitartrate der "Ester teilweise durch Kristallisation aus einem einzigen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, in die optischen Isomeren aufgespalten werden können, eine wirksamere Aufspaltung dadurch erreicht werden kann, daß man ein Gemisch des Lösungsmittels verwendet, das ein Alkanol zusammen mit einem Lösungsmittel enthält, das eine erheblich unterschiedliche Polarität besitzt. Im allgemeinen verwendet man einen überwiegenden Anteil des Alkanols.

Obwohl durch theoretische Überlegungen keine Beschränkung herbeigeführt werden soll, wird angenommen, daß das Hemitartrat des D-Phenylglycinesters leichter mit dem Alkanollösungsmittel ein Solvat bildet als das L-Isomere. Dieses Solvat ist es, das anfänglich kristallisiert wird, obwohl das Alkanol durch Trocknen entfernt werden kann, wobei Methanol im allgemeinen weniger fest gebunden ist als Äthanol. Das L-Isomere wird normalerweise nicht in Form eines derartigen Solvates gewonnen.

Im allgemeinen enthält die Lösungsmittelmischung zusätzlich: zu dem Alkanol eines der im folgenden angegebenen Lösungsmittel:

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Wasser, Sulfoxydlösungsmittel, wie Dirnethylsulfoxyd, Amidlösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid, Mtrillösungsmittel, wie Acetonitril, Esterlösungsmittel, wie Methyl- und Äthylacetat, Carbonsäuren, "wie Essigsäure und Propionsäure, Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol und Toluol und/ oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Dichloräthan.

Die Lösungsmittelmischung enthält vorzugsweise in überwiegender Menge das Alkanol, insbesondere Methanol oder Äthanol oder eine Mischung derartiger Alkanole, wie handelsüblicher technischer Brennspiritus.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens umfaßt die Lösungsmittelmischung ein Alkanol, das eine geringe Menge, z.B. 1 - 20, vorzugsweise 5 -- 15 VoI„/Vol.~$ eines polareren Colösungsmittels enthält, vorteilhafterweise ein SuIfoxydlösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Wasser, ein Amidlösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, ein Nitrillösungsmittel, wie Acetonitril oder ein Esterlösungsmittel, wie Methylacetat_a Die Zugabe dieser Colösungsmittel.führte, wie sich zeigte, zu einer Steigerung der Reinheit des Produktes, obwohl die erhaltene Ausbeute geringfügig vermindert wurde. Bei Wasser ergibt sich eine optimale Zugabemenge von 10 Vol.-$, bei der sich gute Ausbeuten mit annehmbarer Reinheit ergeben« Alternativ kann ein weniger polares Lösungsmittel, wie Z₀B. ein Kohlenwasserstoff oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Dichloräthan oder Benzol oder eine Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure zugegeben werden.

Obwohl wäßrige niedrig-molekulare Alkanole im o-llgemeinen geeignete Lösungsmittel darstellen und Äthanol das Dimethylsulfoxyd oder Essigsäure enthält, im allgemeinen brauchbar ist, wurde gefunden, daß man mit besonderem Vorteil wäßriges

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_ 7 —

Methanol oder wäßriges Äthanol bei der Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat und -wäßriges Äthanol oder wäßrigen Brennspiritus zur Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat einsetzt.

Die Salzbildungsreaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen von 15 bis 6O⁰C oder sogar unter Rückfluß, vorzugsweise bei 40 bis 5O⁰C durchgeführt, worauf man anschließend abkühlt, um" die Kristallisation zu bewirken. Im allgemeinen liegen die oberen und unteren Kristallisationstemperaturen in einem Bereich von -20 bis +6O⁰C, vorzugsweise 0 bis 2O⁰C. Vorteilhafterweise bildet man das Salz bei Temperaturen zwischen 20 und 60⁰C und kühlt dann die Reaktionsmischung vorsichtig mit gesteuerter Geschwindigkeit ab, wodurch eine gleichmäßige Kristallisation erreicht wird, die zu einem besonders reinen Produkt führt. Das Animpfen der Lösung mit einem Kristall des gewünschten reinen D-Salzes ist ebenfalls von Vorteil.

Die Weinsäure kann in stöchiometrisehen Mengen oder im Überschuß z.B. bis zu einem 100 $igen Überschuß eingesetzt·werden. Optimale Ausbeuten ergeben sich, wenn man 1 bis 1,75 Mol der Säure verwendet.

Die Konzentration des noch nicht in die optischen Isomeren aufgespaltenen Phenylglycinesters in der Lösungsmittelmischung kann sich im allgemeinen von 1 bis 20 Gew_o/Vol.-$ erstrecken, obwohl diese Konzentration mit dem Alkanol schwanken kann. Bei Zugabe von 10 °ß> Wasser wurde gefunden, daß bevorzugte Esterkonzentrationen für Methanol etwa 15 Gev/./Vol.-^, für Äthanol etwa 2 bis 5 Gew./Vol.-$ und für Brennspiritus etwa 5 bis 10 Gew./Vol.-$ betragen.

Je kleiner die Menge des verwendeten Colösungsmittels ist, um so niedriger ist im allgemeinen die Konzentration des Phenyl-

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glycinester-Ausgangsmaterials.

Wenn man einen gemäß dem in der oben angegebenen Patentschrift ... (Patentanmeldung P 22 04 117.4 (Case Ur. 3523/71)) beschriebenen Verfahren hergestellten Ester in die optischen Isomeren aufspalten will, ist es von Vorteil, wenn man die Weinsäure direkt zu dem rohen Piltrat der Endstufe, die normalerweise die Hydrierung ist, zugibt. In dem Pail, da das Hydrierungs-Iiösungsmittel nicht geeignet ist, kann die rohe Mischung eingedampft und der Rückstand in dem gewählten Lösungsmittel gelöst werden.

Die Umwandlung der Salze optisch aktiver 2-Amino~2~phenylessigsäureester in optisch aktive 2-Amino-2-phenylessigsäure kann dadurch bewirkt werden, daß man zunächst die (+^Weinsäure zum Beispiel mit einer basischen lonenaustausehersäule oder durch Bildung eines unlöslichen Tartrats, z.B. durch Zugabe eines Kalziumsalzes, wie Kalziumchlorid, oder Ammoniak abtrennt und den freien optisch aktiven 2~Amino-2-phenylessigsäureester z.B. in einer siedenden verdünnten Lösung einer starken Säure hydrolysiert. Alternativ kann der freie optisch aktive 2-Amino-2-pheny!essigsäureester erhalten werden, indem man das optisch aktive Hemitartrat mit einer Base, z.B. wäßrigem Ammoniumhydroxyd oder Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und das Material mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Es muß jedoch bei der Freisetzung des optisch aktiven 2-Amino-2-phenylessigsäureesters mit Vorsicht vorgegangen werden, da die Anwendung einer Base bei diesem Verfahren leicht zu einer Racemisierung des optisch aktiven 2-Amino-2-phenylessigsäureesters führen kann. Zusätzlich kann der optisch aktive 2-Amino-2-phenylessigsäureester seinerseits insbesondere beim Erwärmen racemisieren.

Wegen der Gefahr der Racemisierung wurde gefunden, daß man vorteilhafterweise das Hemitartrat des optisch aktiven

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2-Amino-2-phenylessigsäureesters unter sauren Bedingungen hydrolysiert (d.h. daß man die Freisetzung des optisch aktiven Aminoesters vermeidet). Alternativ kann das Hemitartrat vor der Hydrolyse in ein anderes Salz überführt werden. Wenn das Verfahren unter Anwendung einer dieser Verfahrensweisen durchgeführt wird, tritt nur eine geringe oder keine Racemisierung ein und man kann 2-Amino~2-phenylessigsäure mit guter optischer Reinheit erhalten.

Somit kann gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung D-Phenylglycin erhalten v/erden, indem man das erhaltene D-Ester-(+)-hemitartrat in einer wäßrigen Lösung einer starken Säure, wie einer Mineralsäure oder einer Alkan- oder Arylsulfonsäure oder einer halogenierten Carbonsäure, z.B.Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure hydrolysiert.

Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur von -1O⁰G bis +200⁰C durchgeführt werden und wird geeigneterweise am Siedepunkt der wäßrigen sauren Lösung bewerkstelligt. Es wurde gefunden, daß selbst am Siedepunkt keine oder nur eine geringe Racemisierung

eintritt.

Das Hydrolyseprodukt ist eine Lösung, die ein Salz der optisch aktiven 2-Amino-2-phenylessigsäure enthält. Die optisch aktive 2-Amino-2-phenylessigsäure kann durch Einstellen des pH-Wertes der Hydrolysemischung mit einer Base auf einen pH-Wert im Bereich von 4 bis 9» vorzugsweise 6 bis 7 und Abfiltrieren freigesetzt werden.

Um die Verwendung der Base in der Stufe, in der der pH-Wert eingestellt wird, auf einem Minimum zu halten, wird die Säuremenge vorzugsweise auf ein Minimum beschränkt. Es wurde gefunden, daß sehr konzentrierte Aufschlämmungen optisch aktiver

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2~Amino-2-phenylessigsäureestersalze in sehr hoher Ausbeute in optisch reine 2-Amino-2-phenylessigsäure umgewandelt werden können, wodurch sich erhebliche wirtschaftliche Verbesserungen hinsichtlich der Reagentienkosten erreichen lassen.

Die (+)-Weinsäure kann in üblicher Weise aus den Mutterlaugen zurückgewonnen und wieder in das Verfahren eingebracht werden.

Weitere Einsparungen der Verfahrenskosten können erreicht werden ,indem man das unerwünschte optische Isomere aus den Mutterlaugen zurückgewinnt, nachdem man das unlösliche Salz des gewünschten optisch aktiven 2-Amino-2-phenylessigsäureesters und der (+)-Weinsäure abfiltriert Mt. Gewünschtenfalls kann die (+)-Weinsäure z.B, unter Verwendung einer mit basischem Ionenaustauscherharz gefüllten Säule entfernt werden. Das unerwünschte Enantiomere kann dann durch einfaches Erhitzen oder durch Verwendung einer schwachen Säure, wie Essigsäure, oder einer Base, v/ie Ammoniak, oder, einem Alkalimetallalkoholat oder -hydroxyd racemisiert werden. Vorzugsweise arbeitet man jedoch unter trockenen Bedingungen, da die Anwesenheit von Wasser eine Hydrolyse bewirken kann, so daß eine erneute Veresterung der gegebenenfalls so gebildeten DL-2-Amino-2-phenylessigsäure erforderlich sein kann. In vielen Fällen ist es daher bevorzugter, das (+)-Hemitartrat des L-Enantiomeren durch trockenes Erhitzen oder durch Erhitzen in Lösung, Z₀B. in trockenem Methanol oder Äthanol, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines geringen Überschusses von Weinsäure zu racemisieren. Obwohl in alkoholischen Lösungsmitteln eine Umesterung eintreten kann, führt diese einfache Racemisierungsstufe zu einer guten Ausbeute an D-Phenylglycin und macht das Verfahren noch wirtschaftlicher. Das Problem der Hydrolyse während der Gewinnung des ^anderen optischen Isomeren bei Anwesenheit von Wasser in dem Medium wird gemäß einer alternativen Ausführungaform des oben erv/ähnten Spal-

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tungsverfahrens vermieden, insbesondere, wenn man als lösungsmittel einen Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, oder einen Kohlenwasserstoff oder einen chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Dichloräthan oder Benzol, ein Amid, ζ.Β, Formamid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril, einen Ester, z. B. Methylacetat, ein Sulfoxyd, wie Dimethylsulfoxyd oder eine Carbonsäure, wie Essigsäure, verwendet.

Im allgemeinen begünstigen Lösungsmittel, die starke Elektronen-Donoren sind, wie Sulfoxyde und Säuren, die Racemisierung und wenn diese Materialien als Colösungsmittel in dem Spaltungsverfahren verwendet werden, kann die gleiche Lösungsraittelmischung in der Racemisierungsstufe eingesetzt werden.

Es wurde weiter gefunden, daß eine gewisse Racemisierung während des Spaltungsverfahrens auftritt, so daß die Ausbeute des angestrebten D-Isomeren, bezogen auf das ursprünglich vorhandene D-Isomere höher als 100 $ liegen kann. Die Anwesenheit von Lösungsmitteln, die starke Elektronen-Donoren sind, wie Sulfoxyde und Säuren, begünstigen dieses Verfahren. Die Racemisierung verläuft bei 6O⁰C mit großer Geschwindigkeit und ist selbst bei 20⁰C in signifikanter V/eise erkennbar. Bei derartigen niedrigeren Temperaturen sollte man das Abspaltungsverfahren während einer längeren Zeitdauer, z.B. während mehreren Tagen durchführen, um einen brauchbaren Racemisierungsgrad zu erreichen₀ So wurden bei der Verwendung von SuIfoxydlösungsmitteln oder Säuren als Colösungsmittel Ausbeuten bis zu 150 % beobachtet.

Zusammen mit dem Verfahren, das in der oben erwähnten Patentschrift ... (Patentanmeldung P 22 04 117.4 (Case Nr. 3523/71)) beschrieben ist, eröffnet das erfindungsgemäße Verfahren einen besonders bequemen und wirtschaftlichen Weg zur Herstellung von D-Phenylglycin aus Phenylessigsäureester^

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So wird bei dem kombinierten Verfahren ein Phenylessigsäureester mit einer Base und einem organischen ITitrosierungsmittel unter Ausbildung eines 2-nitrosierten Phenylessigsäureesters umgesetzt. Dieses Nitroso-Zwischenprodukt wird ohne Abtrennung der verschiedenen Reaktionsprodukte, die vorhanden sein können, reduziert, wobei man den DL-Phenylglycinester erhält, der gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise ohne vorherige Isolierung und Reinigung in die optischen Isomeren aufgespalten werden kann.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Phenylglycinester können auch durch direkte Veresterung von DL-Phenylglycin erhalten werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken,,

Hemitartratproben, die bei 70 bis 80⁰C bei 2 mm Hg getrockne-t wurden, waren nicht solvatisiert. Aus Äthanol auskristallisierende Materialien, die bei 20 bis 40⁰C und 2 mm Hg getrocknet wurden, waren normalerweise mit 1 Mol Äthanol solvatisiert. Die Ausbeuten und Drehwerte der Äthanolsolvate wurden unter Berücksichtigung der Solvatisierung korrigiert. Wenn man die Äthanolsolvate zum Zwecke der Abtrennung des Lösungsmittels trocknet, nimmt das Produkt unter Ausbildung eines Hemihydrates atmosphärische Feuchtigkeit auf. Die Ausbeuten und Drehwerte derartiger Hemihydrate wurden nicht korrigiert.

Brennspiritus (industrial methylated spirit I.M.S.) der 10 °ß> Wasser enthält, wurde aus Brennspiritus hergestellt, der zuvor getrocknet und destilliert wurde. Äthanol, das 10 °ß> Wasser enthielt, wurde aus absolutem Äthanol bereitet. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und wurden mit Hilfe eines Kofler-Blocks bestimmt. Wenn nichts anderes angegeben, sind die Temperaturen auf ⁰C bezogen.

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Beispiel 1

Aufspaltung von reinem Methyl-DL-phenylglycinat in Äthanol

Zu einer Lösung von 3,0 g (0,02 Mol) (+)-Weinsäure in 100 ml wäßrigem Äthanol (ÄtOH/H₂O 90/10 Vol./Vol.), die bei 50⁰C gehalten wurde, gab man 3,3 g (0,02 Mol) reines Methyl-DL-phenylglycinat. Man kühlte die Lösung auf 5°C ab und ließ sie bei dieser Temperatur während 16 Stunden stehen. Die gebildeten Hemitartratkristalle wurden abfiltriert, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet, wobei man 3,0 g (83 #) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat erhielt.

[a]^° - 63,0° (H₂O); P = 143 bis 145⁰C (Zersetzung).

NMR-Spektrum DMSO-dg: 5 Protonen 7,43 cT (C₆H₅) (Multiplett) 1 Proton 5-03 cf(s), 2 Protonen 4,15ci(s), 3 Protonen 3,68 ei (Methyl) (s). '

IR-Spektrum (Nujol): .3460 cm"¹ (SH), 3370 cm"¹ (M),

1760 cm"¹ (S). . '

Beispiel 2

Aufspaltung von reinem Äthyl-DL-phenylglycinat in Methanol in die optisch aktiven Isomeren.

Zu einer Lösung von 8,4 g (0,056 Mol) (+)-¥einsäure in 65 ml wäßrigem Methanol (MeOH/HgO = 90/10 Vol./Vol.), die bei etwa 6O⁰C gehalten wurde, gab man 10 g (0,056 Mol) reines Äthyl-DL-phenylglycinat. Man kühlte die Lösung auf 5 C und hielt sie während 16 Stunden bei dieser Temperatur, Die Hemitartratkristalie wurden abfiltriert, mit 10 ml wäßrigem Methanol gewaschen und im Vakuum bei.40⁰C getrock-

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net, wobei man 7,4 g (80,4 1°) Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat erhielt.

αξ° - 43° (H₂O); P = 123,5 bis 127,5⁰C.

Beispie. 13

Aufspaltung von reinem Isopropyl-DL-phenylglycinat in Äthanol in die optischen Isomeren ____»___________»______________________^

Zu einer Lösung von 3,87 g (0,026 Mol) (+)-Weinsäure in 175 ml wäßrigen Äthanol (Ät0H/H₂0 =90/10 Vol./Yol.), die bei etwa 6O⁰C gehalten wurde, gab Eau 5,0g (0,026 Mol) reines Isopropyl-DL-phenylglycinat. Man kühlte die Lösung auf 5°C und hielt sie während 16 Stunden bei dieser Temperatur» Die Hemitartratkristalle v/urden abfiltriert, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet, wobei man 3,58 g (71,0 fo) Isopropyl-D-phenylglyc inat-(+)-hemitartrat erhieIt.

[⁰O])⁰ ~35° (H₂O); P = 149 bis 150⁰C. Eine erneut zur Entfernung von Äthanol getrocknete Probe hatte einen Schmelzpunkt von 3? 149 bis 150⁰C.

IR-Spektrum \l _max (Nu jöl): 3320 und 3272 (OH), 2730 (NH₃+), 1735 (CO₂CHMe₂), I572 (CO₂") und 1670 cm"¹ (CO₂H).

NMR-Spektrum "t (D₅CSOCD₅): 2,56 (5H, s; Ph), 5,12 (1H, s; CHPh), 5,88 (2H, s; Tartrat), 5,0 (1H, Septett, J6H_; Isopropyl-CH), 8,72 (3H, d, J6H_z; Isopropyl-CH^, 8,84 (311, d, J6H ; andere Isopropyl-CH^-G-ruppen, magnetisch nicht äquivalent)

Analyse: C_1t-H₉₁N0o.0.5Hp0:

^{p ö} C H N

ber. :	51	,2	6,3	4	,0
gef.:	51	,15	6,1	3	,8

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Beispiel 4

Aufspaltung von reinem Methyl-DL-phenylglycinat in die optischen Isomeren

Eine Lösung von 383 mg (2,32 mMol) umkristallisiertem Methyl-DL-phenylglycinat in 4 ml Brennspiritus, der 10 $ Wasser enthielt, wurde in eine warme Lösung von 365 mg (2,42 mMol, 1,04 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 4 ml des gleichen Lösungsmittels einfiltriert. Die homogene Lösung wurde mit einer zuvor erhaltenen Probe des D-Hemitartrats (Cluster aus sehr kleinen Nadeln, [<x]_D -62,5°) angeimpft. Das Produkt kristallisierte bei 20⁰O in 1 Stunde aus, wurde abfiltriert und bei 70⁰C und 2 mm Hg während 16 Stunden getrocknet, wobei man kleine Nadeln des Hemitartrats erhielt (236 mg, 70 fo) Έ = 139 bis 141°0, [ot]²² -62,5° (C 1,04, H₂O).

IR-Spektrum ^ _ma^ (iTujol) : 3475 bis 2640 [OH und HH₃^], 1740 und 1250 (CO₂Me), I73O bis 1650 (CO₂H), 1587 (CO₂") und 690 und 737 cm"¹ (Ph).

HMR-Spektrum t (D₃CSOCD,): 2,6 (5 Protonen Singulett; Ph), 5,1 (1 Protonen Singulett; PhCH), 5,88 (2 Protonen Singulett; [CHOH]₂), 6,3 (3 Protonen Singulett; COgMe).

Analyse C₁₅H₁₇ITO₈* 0,5 H₂O :

C H . .N

ber.:	. 47	,85.	.5*	5	. 4	,5
gef.:	47	,6	5,	25	4	,1

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Beispiel 5

Aufspaltung der bei der Hydrierung des Oxims von MethyI-phenylacetat erhaltenen rohen Reaktionsmischung in Äthanol in die optischen Isomeren

Die Hälfte der in Beispiel 1 der oben angegebenen deutschen Patentschrift ... (Patentanmeldung P 22 04 117.4 (Case Nr. 3523/71)) nach der Hydrierungsreaktion abfiltrierten Lösung wurde im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft, der die rohen Phenylglycinester (etwa 3,8 g, 0,024 Mol) enthält.

Dieser Rückstand wurde bei einer Temperatur von etwa 50⁰C zu einer Lösung von 4,0 g (0,025 Mol) (+)-¥einsäure in 100 ml wäßrigem Äthanol (ÄtOH/H₂O = 90/10 Vol./Vol.) zugegeben. Die warme Lösung wurde filtriert und nach dem Abkühlen mit Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartratkristallen angeimpft und bei 5⁰C während 16 Stunden stehen gelassen, Die Hemitartratkristalle wurden abfiltriert, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 4O⁰C getrocknet, wobei man 2,41 g (55,5 %) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat erhielt.

[<x]j-° -60,5° (H₂O)₀ Beispiel 6

Aufspaltung der rohen Reaktionsmischung, die bei der Hydrierung des Oxims von Methylphenylacetat erhalten wurde unter Verwendung von Vieinsäure in Äthanol '

Zu einer nach der Hydrierungsreaktion erhaltenen abfiltrierten Lösung in Äthanol (45 ml) (ähnlich der in Beispiel 5 beschriebenen), die etwa 2,1 g (0,012 MoI)-der rohen Ester von Phenylglycin enthielt, wurde mit 1,9 g (0,0125 Mol)

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(+)-V/einsäure, gelöst in 5 ml Wasser bei etwa 5O⁰C versetzt. Die warme lösung wurde abfiltriert und nach dem Abkühlen mit Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartratkristallen angeimpft und bei 5⁰G 16 Stunden stehen gelassen. Die Hemitartratkristalle wurden abfiltriert, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet, wobei man 1,18 g (52 ^a/a) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat erhielt.

[oc]£° -65,0° (H₂O). ■

Beispiel 7

Aufspaltung der rohen Reaktionsmischung, die bei der Hydrierung des Oxims von Methylphenylacetat erhalten wurde unter Verwendung von Weinsäure in Brennspiritus

Zu der bei der Hydrierungsreaktion erhaltenen abfiltrierten Lösung (ähnlich der in Beispiel 5 beschriebenen) in 90 ml Brennspir.itus, die etwa 4,18 g (0,024 Mol) der rohen Ester von Phenylglyein enthielt, gab man bei.einer Temperatur von etwa 5O⁰C 3,8 g (0,025 Mol) (+)-Weinsäure in 10 ml Wasser« Die wärme Lösung wurde abfiltriert und nach dem Abkühlen mit Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartratkristallen angeimpft und bei 5⁰C v/ährend 16 Stunden stehen gelassene Die Hemitartratkristalle wurden abfiltriert, mit wäßrigem Brennspiritus gewaschen und im Vakuum bei 4O⁰C getrocknet, wobei man 2,10 g (46,0 °/>) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitar.trat erhielt.

O]_D -56° (H₂O). .

209853M15 9

Beisp-iel 8

Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat mit (+)-Weinsäure

(a) In Äthanol, das 10 $ Wasser enthält:

Eine Lösung von 1,057 g (5,9 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat in Äthanol, das 10 "ß> Wasser enthielt, wurde mit 0,949 g (6,3 mMol, 1,07 Äquivalente) (+)-¥einsäure in dem gleichen Lösungsmittel .(Gesamtvolumen: 10,5 ml) erwärmt. Die Lösung wurde auf 20⁰C abgekühlt und nach 16-stündigem Stehen filtriert und getrocknet, wobei man 634 mg (66 ^cß>) des D-Hemitartrats in Form von Nadeln erhielt.

P = 131 bis 135⁰C, [a]^³ -46° (c 2,5, H₂O).

IR-Spektrum <)_max (Nujol): 3452 und 3400 (OH), 2620 (BH₃ ⁺) und 1740 cm"¹ (CO₂At).

NMR-Spektrum ΐ (D₃CSOCD₃): 2,71 (5H, s; Ph), 5,05 (1H, s; CHPh), 5,89 (2H, s; Tar trat), 5,82 (2H, q; J7Hz; Ätliyl Gruppen) und 8,88 (3H, t; J7Hz; Äthyl-CIU-Gruppen).

Analyse σ|.Η^«Η"0₈·0.5 H₂O :

C H Ii

ber. :	49	,75	5,	95	4,	15
gef. :	49	,25	5,	65	4,	1

(b) In Äthanol, das 2 0 °ß> Wasser enthält:

Der Ester wurde unter Verwendung einer 20 $igen Lösung in Äthanol, das 20 °/o Wasser enthielt, in die optischen Isomeren aufgespalten und ergab das Hemitartrat mit einer Ausbeute von 46 io.

(_c 2,51, H₂O).

20985 3/1159

Beispiel 9 ' ' .

Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat

Eine Lösung von 19,827 g (120 mMol) Methyl-DL-phenylglycinat (P = 52 bis 33⁰C) (das durch "Veresterung von DL-Phenylglycin mit Methanol/Chlorwasser stoff erhalten wurde) in Br.ennspiritus, der 10 ⁰Jo V/asser enthielt, wurde in eine v/arme Lösung von (+)-¥einsäure in dem gleichen Lösungsmittel filtriert. Das gesamte -verwendete Lösungsmittel betrug 290 ml, so daß eine 7 $ige Lösung des Esters vorlag. Zum Animpfen wurden Cluster aus kleinen Nadelchen ([otJ-Q -62,5°) zu der warmen Lösung zugegeben, worauf sich langsam feine Uädelchen abschieden. Fach 3-stündigem Kühlen auf 20⁰C wurde die dicke Masse während 1-5 Stunden bei 3⁰C weiterhin gekühlt, abfiltriert, mit gekühltem Lösungsmittel gewaschen und während 4- Stunden bei 80⁰C getrocknet, wobei man 15,447 g (82 ^cß>) des Hemitartrats in Form von !fädeln erhielt. P = 140 - 145⁰C, [a]^² -59,5° (£ 0,912, Wasser) und -60° (c_ O,93⁶> Wasser).

IR-Spektrum i_maXe (Uujol): 3480, 3410 (OH), 1740 und 1250 (CO₂Me), 1730 bis 1650 (CO₂H), 1587 (CO₂"), 737 cm"¹ (Ph).

NMR-Spektrum f (D₂O): 2,45 (5-Protonen Singulett; Ph), 4,66 (1-Protonen Singulett; PhCH), 5,49 (2-Protonen Singulettj

[CHOH]₂), 6,18 (3-Protonen Singulett; CO₂Me).

Analyse C₁₅H₁₇ITO₅* 0,5 H₂O :

CHN

ber.: 47,85 5,55 4,3 1»

gef.: 47,6 5,2 4,1 $

Eine Probe (2,046 g) wurde aus 20 ml heißem Äthanol, das Wasser enthielt, umkristallisiert und ergab Nadeln [^]S⁰ -6 (c 0,982, Wasser) und -61,5° (£ 0,990, Wasser). Eineandere

5 3/1159

Probe (2,123 g) wurde aus 20 ml heißem Brennspiritus, der

ii: (c 0,98, Wasser) und -64° (£ 1,019, Wasser)

Wasser enthielt umkristallisiert und ergab Nadeln i^ljP -64_}5°

Die Mutterlaugen der Aufspaltungsreaktion wurden abgekühlt und ergaben zwei Chargen von 290 mg bzw, 2,435 g mit Drehwerten [a]^° +28,5° bzw. +25,5°.

Beispiel 10

Hydrolyse von Methyl-D-phenylglycinat-C-Q-heiaitartrat

1,5 g (4,8 mMol) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat des Beispiels 1 wurden in 15 ml kalter 6n-Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Mischung wurde während 75 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert mit einer Ammoniumhydroxydlösung auf 7,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 38⁰C getrocknet und ergab 0,43 g (60 ^) D-Phenylglycin.

[a]^° -156,8° (In-HCl, P = 255⁰C (unter Sublimation).

Beispiel 11

Hydrolyse bei höherer Konzentration

2,0 g (6,3 mMol) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat (hergestellt nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren) wurden zu 10 ml kalter 6n-Chlorv;asserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 75 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 10 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert mit Amraoniumhydroxydlösung auf. 7,0 eingestellt. Der Niederschlag

2 0 9 8 5 3 / 1 1 B 9

wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 38⁰G getrocknet, wobei man 0,72 g (75,5 i°) D-Pheny!glycin erhielt.

[a]2° -1,56° (m-HCl).

Beispiel 12

Hydrolyse bei Verwendung einer kürzeren Rückflußzeit

0,39 g (1,2 mMol) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat (erhalten gemäß Beispiel 1) wurden.in 4 ml kalter 6n-Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 30 Minuten am Rückfluß gekocht« Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert mit Ammoniumhydroxydlösung auf einen Wert von 7»0 eingestellt, Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 38⁰C getrocknet, wobei man 0,116 g (62 ^σ/>) D-Phenylglycin erhielt.

-152° (In-HCl).

Beispiel 13

Hydrolyse von Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat durch Zugabe in siedende 6n-HCl

2,0 g (6,3 mMol) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat (hergestellt gemäß Beispiel 1) wurden portionsweise mit einer derartigen Geschwindigkeit zu 15 ml siedender 6n-Chlorwasserstoffsäure gegeben, daß die Reaktionsmischung im Siedezustand verblieb. Nach beendigter Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert mit Ammoniumhydroxydlösung auf 7,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und im

209853/1159

Vakuum bei 38⁰C getrocknet, wobei man 0,54 g (55,5 D-Phenylglyc.in erhielt.

[α]²⁰ -156° (1,On-HCl).

Beispiel 14

Hydrolyse von Isopropyl-D-phenylglyeinat-(+)~hemitartrat durch Zugabe in siedende 6n-HCl

²>0 g (5,8 mMol) Isopropyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat (hergestellt gemäß Beispiel 3) wurden portionsweise mit einer derartigen Geschwindigkeit zu 15 ml siedender 6n-Chlorwasserstoffsäure gegeben, daß die Reaktionsmischung am Sieden blieb. Nach beendigter Zugabe wurde die Mischung während 1 Stunde am Rückfluß gekocht, Each dem Abkühlen wurde der pH-Wert mit Ammoniumhydroxydlösung auf 7,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 38⁰C getrocknet, wobei man 0,65 g (74 °/°) D-Phenylglycin erhielt.

Md° -158,8° (In-HCl).

Beispiel 15

Hydrolyse von Äthyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat

Eine Lösung von 620 mg (1,88 mMol) Äthyl-D-phenylglycinat-( + )-hemitartrat ( [O-J-q -48,5°) in 1,26 ml (7,5 mMol, 4 Äquivalente) ön-Chlorwasserstoffsäure wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wurden 6 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde mit 14,0 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf einen Wert von 7,0 eingestellt. Es fielen 98 mg (35 fo) D-Phenylglycin in Fora von Plättchen aus,

209853/1159

das mit dem authentischen Material identisch war, ο

-⁰^D ~¹⁵⁵ ^- Ο» 965, In-HCl).

Beispiel 1_6

Herstellung von D-Pheny!glycin durch Hydrolyse von Methyl-D-phenylgly c inat

'fen gab 20,25 g (122 mMol) Methyl-D-phenylglycinat ([a]_D -136°) im Verlauf von 5 Minuten zu 86 ml (515 mMol, 4,2 Äquivalente) siedender ön-Chlorwasserstoffsäure. Die Lösung wurde 25 Minuten am Rückfluß gehalten (11O⁰C). Dann gab man 110 ml Wasser hinzu und kühlte die Lösung.auf 5O⁰C. Schließlich wurde die Lösung durch Zugabe von 61 ml Ammoniumhydroxydlösung (etwa 1On, 610 mMol) auf einen pH-Wert von 7,0 gebracht. Es fiel ein Peststoff, beginnend bei einem pH-Wert van 1,5 aus. Die Suspension wurde auf O⁰C gekühlt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen, -wobei man 13»08 g (71 ^c/o) D-Phenylglycin in Form von sehwach-gelben Plättchen erhielt. Das PiItrat (250 ml) zeigte einen Drehwert von [α] -1,12°, während die Wasehwässer (150 ml) einen Drehwert von [dj-rj -0,50° aufwiesen. Wenn der Drehwert der Piltrate lediglich durch Phenylglycin mit dem gleichen spezifischen Drehvermögen wie dem Peststoff hervorgerufen sein würde, würde dies bedeuten, daß weitere 2,5 g (13 $) Phenylglycin vorhanden sein würden.Der Peststoff zeigte

° (c 1057 InHCl) und 154°

einen Drehwert von [a]^ -154·° (c_ 1,057, In-HCl) und -154 (c_ 1,001, In-HCl) und war aufgrund der IR- und MR-Spektren einer authentischen Probe von Phenylglycin ähnlich.

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Beispiel 17

Herstellung von D-Phenylglycin aus Methyl-D-phenylglycinathydrochlorid

Man gab 23,6 g (110 mMol) Methyl-D-phenylglycinat-hydrochlorid zu 47 ml (etwa 2,8 Äquivalente) siedender 6n-Chlorwasserstoffsäure, wobei die Mischung am Sieden gehalten wurde ο Die Lösung wurde dann während 30 Minuten am Rückfluß gekocht, mit 70 ml Wasser und 35,5 ml Ammoniak (0,880) versetzt,, um den pH-Wert auf 7>0 zu bringen. Die Suspension wurde auf O⁰C abgekühlt, filtriert, gewaschen und getrocknet und ergab 12,89 g (74 ^CJ>) D-Phenylglycin in Form von Plättchen,

[<ξ¹ -157° (c 0,998, In-HCl), [α]²² -156,5° (ο 0,994, In-HCl).

Das Filtrat (210 ml,L⁰O = -1,47°) und die Waschwässer (56 ml,Γα]= -0,54°) enthielten weitere 2,15 g (12 <fo) gelöstes Phenylglycin, wenn man davon ausgeht, daß der Drehwert lediglich durch gelöstes Phenylglycin hervorgerufen wird, das den gleichen Drehwert wie der ausgefallene Peststoff besitzt.

B e i s pi e 1 18

Herstellung von D-Phenylglycin aus Isopropyl-D-phenylglycinat* hydrochlorid

Man erhitzte 13,96 g (0,061 Mol) Isopropyl-D-phenylglycinathydrochlorid ([α]²³ -69° (£ 1,00, H₂O)) während 1 Stunde (die Zeit bis zum Sieden am Rückfluß betrug 10 Minuten) in 30,5 ml (0,183 Mol, 3 Äquivalente) 6n-Chlorwasserstoffsäure. Dann gab man 120 ml Wasser hinzu, kühlte die Lösung in Eis und stellte den pH-Wert mit 25 ml Ammoniumhydroxyd,lösung (0,880) auf einen Wert von 7,0 ein«, Das D-Phenylglycin wurde

2098 5 3/1159

abfiltriert, gewaschen und.getrocknet und ergab 5,70 g (62 ^c/o) Plättchen.

[a]^⁴ -154,5° (c 1,013, In-HCl), [α]ψ -155,5° (£ 1,0,In-IICl)'

Das Filtrat (218 ml") und die Waschwässer (45 nil) zeigten Drehv/erte von -1,45 bzw. -0,54° mit einem 1 dm-Polarimeter-Rohr.

Beispiel 19

Herstellung von D-Phenylglycin aus Äthyl-D-phenylglycinathydrochlorid

Man gab 9,7-7 g (0,043 Mol) Äthyl-D-phenylglycinat-hydrochlorid ([a]_D -91°) zu 21,5 ml (3 Äquivalente) 6n-Chlorwasserstoffsäure, die 1 Stunde am Rückfluß gehalten wurde (Zeit bis zum Sieden am Rückfluß 8 Minuten). Dann gab man 100 ml Wasser hinzu, kühlte die lösung auf O⁰C und stellte den pH-Wert mit 16,6 ml Ammoniumhydroxydlösung (0,880) auf einen Wert von 7,0 ein. Das Phenylglycin wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergab 4,18 g (64 ^c/o) Plättchen.

[a]^³ -157° (£ 1,002, In-HCl).

Beispiel 20 .

Racemisierung von Methyl-L-phenylglycinat-(+)-hemitartrat mit IJatriumhydroxyd in trockenem Methanol -

Man löste 3,3 g rohes Methyl-I-phenylglycinat-(+)-hemitartrat ([of-J-ß +68,25°) in 25 ml trockenem Methanol und gab zu dieser Lösung 1,0 g ITatriumhydroxyd,gelöst in 10 ml

2 0 9 8 B .Ί / 1 1 F 9

Methanol. Das ausgefällte ITa tr ium tar trat wurde abfiltriert und die verbleibende Lösung wurde 2 Stunden am Rückfluß gekochto Nach dem Abkühlen wurde die Lösung ([⁰O₁) +0,36°) mit Schwefelsäurelösung (HgSO^/HgO = 2/1) auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, worauf das" ausgefällte Phenylglycin (0,6 g, 38 ⁰Jo), [a]^° +12°, abfiltriert wurde. Die verbleibende Methanollö.sung wurde zur Trockene eingedampft und ergab 0,4 g (23 °ß>) rohes Methylphenylglycinat, |° 0°.

Beispiel 2J_

Racemisierung von Methyl-L-phenylglycinat

(a) Verwendung von ITatriummethylat.

Eine Lösung von 2,67 g von optisch unreinem Methyl-L-phenylglycinat-(+)-hemitartrat (das FiItrat einer Aufspaltungsreaktion analog zu der in Beispiel 9 beschriebenen, [O-J-r, +64 , die 0,25 Mol überschüssige Weinsäure enthielt) in 10 ml Wasser wurde mit 2,0 ml Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7,0 neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 0,741 g (67 ^c/°) des rohen L-HethyI-esters.

[a]^² -102° (£ 1,02, In-HCl).

Der Ester besaß eine optische Reinheit von etwa 75 °/>. Der in dieser V/'eise hergestellte Ester (11,2 g) besaß in einem 10 cm Polarimeter-Rohr einen Drehwert von +88,5°. Dann wurde eine Lösung von ITatriummethylat in trockenem Kethanol (10 $ NaOMe in 1 ml Methanol) zugegeben, worauf der Drehwert des Produktes nach 2 Stunden +0,95 betrug. Die Lösung wurde ab-

1 1 5

filtriert (100 mg Feststoff), mit Wasser gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert, das getrocknet und eingedampft wurde, wobei man 6,8 g (6.1 $) des DL-Esters, der identisch mit der authentischen Probe war, erhielt.

(b) Verwendung von wäßriger Essigsäure.

Eine Lösung von 1,05 g. Methyl-L-phenylglycinat wurde 1 Stunde in 20 ml Essigsäure, die 10 % Wasser enthielt, am Rückfluß gehalten. Der Drehwert der Lösung (bestimmt in einem 2,5 cm langen .Polarimeter-Rohr) fiel von 4,3°auf 0,1° ab. Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert und ergab 0,262 g eines Feststoffs (O]^⁹ -0,7° (£ 1,00, In-HCl) DL-Phenylglycin, 27 "/») und ein Piltrat, das mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab den DL-Ester in Form eines Öles, 0,383 g (36,5 $).

O]_D +3,5° (c 1,04, In-HCl).

(c) Verwendung von trockener Essigsäure

Eine Lösung von 1,11 g Methyl-L-phenylglycinat in Eisessig (Gesamtvolumen 10 ml) zeigte in einem 5 cm langen Polarimeter-Rohr einen Drehwert von +7,4°. Die Lösung wurde dann 5 Minuten am Rückfluß gekocht und abgekühlt. Der Drehwert betrug nun in dem 5 cm langen Polarimeter-Rohr +0,2°, was einer 97 $igen Racemisierung entspricht.

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Beispiel 22

Racemisierung von Methyl-L-phenylglycinat~(4-)--he:mitar trat

(a) In Methanol:

Das Filtrat des Beispiels 9 wurde eingedampft und ergab 18,0 g (95 io) des (+)-Hemitartrats des Methyl-L-phenylglycinats (Mp +64° (£ ¹>00, HgO)), Eine Lösung dieses Materials (2,0 g) in 20 ml Methanol wurde 8 Stunden am Rückfluß gehalten, wonach der spezifische Drehwert auf +15 abgefallen war, was einer Recemisierung von 95 ^cß> entspricht.

(b) Im Brennspiritus, der 10 fo Wasser enthält:

Eine Lösung von 10,5 g Methyl-L-phenylglycinat-(+)-hemitartrat (-[^α]·η +64°) im Brennspiritus, der 10 ^aß> V/asser enthielt, wurde 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Der spezifische Drehwert fiel auf 13,5° ab (was wahrscheinlich hauptsächlich dem Beitrag der Weinsäure entspricht), Während der Reaktion fielen 1,036 g (21 tfo) eines Feststoffes (Phenylglycin, [α]^ +10°) aus. Das racemisierte lartrat enthielt eine gewisse Menge Äthylesterheroitartrat.

Beispiel 23

Aufspaltung von reinem Methyl-DL-phenylglycinat mit Weinsäure in einer TIethanol/1 ^-Dichloräthan-Hischung

Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0067 Mol) L(+)-Weinsäure in 30 ml einer Methanol/1^-Dichloräthan-Hischung (2/1), die bei etwa 50⁰C gehalten wurde, gab man 1,0 g (0,0061 Mol) reines Methyl-DL-phenylglycinat.

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Man kühlte die Lösung auf 5 G und ließ sie während dieser Temperatur 16 Stunden stehen. Die Pleraitartratkristalle wurden abfiltriert, mit einer Methanol/1.,2-Dichlorathan-LÖsung gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet, wobei man 0,38 g (40 ^c/o) Methyl-D(-)~phenylglycinat~(+)-hemitartrat erhielt.

-63,2° (H₂O).

Beispiel 24

Umkristallisation von Msthyl-D-phenylglycinathemitartrat

40,0 g der Titel-Hemitartratverbindung mit einem spezifischen Drehv.'ert von -62° wurde aus 500 ml heißem Brennspiritus, der 10 $ Wasser enthielt, unter Ausbildung von 31,3 g (78 °/o) Nadeln umkristallisiert.

-64° (C 1,0, H₂O).

Die umkristallisierte Probe wurde erneut umkristallisiert und ergab Nadeln mit einer Ausbeute von 81 $.

P = 141 bis 143⁰C, [α]²² -64° (G. 0,94, H₂O).

IR-Spektrum^> _v (Nujöl): 3480, 3410 (OH), 2650 1740 und 1250 (CO₂R), 736 und 690 cm (Ph).

NMR-Spektrum t (D₂O; 60 MHz): 2,7 (5 Protonen Singulett; Ph), 4,7 (1 Protonen Singulett; CH-Ph), 5,5 (2 Protonen Singulett; [CHOH]₂), 6,2 (3 Protonen Singulett; CO₂Me).

Analyse C₁₃H₁₇IIO₈. 0,5 H₂O :

CH

ber. : 47,86 5,5 4,3 1° get.: 47,75 5,2 4,0 #

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Beispiel 25

Umkristallisation von Ätliyl-D-phenyl£lycinat-(+)-hemitartrat

4,5 g des v;ie in Beispiel 8 (a) beschriebenen Hemitartrats (Ε^α1τ) -46°) wurden aus 25 ml Methanol, das 10 ⁰Jo Wasser enthielt, umkristallisiert, wobei man ein Produkt erhielt, das v/ährend 2 Stunden bei 70 bis 80⁰C getrocknet wurde, wobei man 2,725 g (60 ⁰Jo) Nadeln erhielt.

[α]²² -48° (c 1,018, H₂O).

Diese Kristalle (1,8 g) wurden in gleicher Weise aus 10 ml Methanol, das 10 ^c/o Vfasser enthielt, umkristallisiert und ergaben nach 3-stündigero Trocknen bei 70 bis 80⁰G 1,089 g (60 ^c/o) Nadeln.

[α]²⁴ -48,5° (£ 0,976, H₂O).

Beispiel 2j5 Äthyl-D-phenylglycinat

Eine Lösung von 385 mg (1,17 Mol) Äthyl-D-phenylglycinat-(+) hemitartrat ([ot]_D -48,5°) in 5 ml Wasser wurde mit 4,0 ml einer gesättigten Ilatriumbicarbonatlösung behandelt und mit Äthylacetat extrahiert» Die organische Schicht wurde gewaschen·, getrocknet und eingedampft und ergab 0,215 g (100 °/o) des Titelesters in Porm eines gelben Öles,

[a]^² -116° (c 1,00, MeOH).

IR-Spektrum^O _nv (CHBr_x) 3340 und 3400 (IiH₉), 1725 (CO₉R).

NM-Spektrumt (CDCl₃): 2,65 (5H, s; Ph), 5,40 (111, bs; CH), 5,83 (2H₁ q, J7Hz; At), 8,0 (2H, bs; UH₂), 8,81 (311, t; J7Hz; At).

2 0 9 8 B 3 / 1 1 5 9

Analyse C₁₀H₁₅₂

C H U

ber.: 67,0 7,1 7,8 <fo

gef.: 65,0 7,1 . 8,3 #

R_f 0,4 (Merck-Platte mit CHC1~/Aceton (4/1) entwickelt, purpurene Färbung beim Besprülien mit Mnhydrin) »

Beispiel 27

Me thyl-D-phenylglyc inat

Eine Lösung von 2,07 g (6,6 mMol) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat ([fl-l-n -64°) in 12 ml Yfasser wurde mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 neutralisiert und mit Äthy.lacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das beim Abkühlen unter Ausfällung des Titel-D-Esters (0,63 g, 58 </<>) auskristallisierte.

F = 29 bis 32⁰C, [a]^⁵ -139° (c, 1,023, In-HCl).

Ht-Spektrum>J_max (CHBr₃) 3400 und 3330 (M₂), 1722 cm"¹ (CO₂R).

HMR-Spektrum X (CDCl₅): 2,65 (5 H, s; Ph), 4,38 (1 H, s; CH), 6,3 (3 H, s; Me), 8,1 (2 H, sj IiH₂). ' '

Analyse CgH₁₁₂

CHN

ber.: 65,4 6,7 8,5 °J>

gef₀: 65,4 6,6 8,7 ^

% ¹0,4 (Merck-Platte mit Chlor of orm/Ace ton (4/1) entwickelt, purpurene Färbung beim Besprühen mit Einhydrin).

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Beispiel 28 Methyl-D-phenylglycinat-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,02 g (6,4 mMol) Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat ([Q-I₁) -64°, erhalten in Beispiel 24) in 10 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 0,942 g (6,4 mHol, 1 Äquivalent) Kalziumchloriddihydrat in 5 ml Wasser gerührt. !lach 2 Stunden wurden 0,79 g (66 </o) Kalziumtartrat abfiltriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft, wobei man 2,190 g (170 °/o) hydratisiertes und anorganisches Material enthaltendes Hydrochlorid in Form eines weißen Pulvers erhielt.

-64° (0 1,00, H₂O).

Bei s ρ ie I 29

Äthyl-D-phenylglycinat-hydrochlorid

Das gemäß Beispiel 8 (a) erhaltene Äthyl-D-phenylglycinathemitartrat (1,1-49 g> [aijj, -46°) wurde in 5 ml Wasser auf einen pH-Wert von 7|0 neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann mit· 2n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die organische Schicht wurde zur Trockene eingedampft und ergab 0,712 g (95 °/o) des Hydrochlorids.

£² -85,5° (c 1,01, H₂O).

209853/115 9

Beispiel 30

Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat in Methanol, das Mchloräthan enthält

Eine Lösung von 970 mg (5,9 mMol) Methyl-DL-phenylglycinat und 980 HIg₁(O₁S mMol, 1,1 Äquivalente) (+)-V/einsäure v/urden in 5 ml einer Methanol/Dichloräthan-Mischung (1/1) gelöst und mit einer reinen Probe des Hemitartrats angeimpft. ITach 29 Stunden bei 20 bis 25°0 wurde der Feststoff abfiltriert, gev/aschen und bei 70 bis 80⁰C bei einem Druck von 2 mm Hg während 2 Stunden getrocknet, wobei man 0,454 g (49 fi) des Hemitartrats erhielte

[α]*³ -61,5° (o 1,00, H₂O).

Beispiel 31

Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat in Äthanol, das Dimethylsulfoxyd enthält

Eine Lösung von 2,02 g (12,2 mMol) Methyl-DL-phenylglycinat und 1 ,.91 g (12,8 mMol, 1,05 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 45 ml Äthanol, das 9 $ (Vol./Vol.) Dimethylsulfoxyd enthielt, wurde mit optisch reinem Methyl-D-phenylglycinat-(+)-hemitartrat angeimpft. Die Lösung kristallisierte bei 28⁰C, wurde dann auf -4°C abgekühlt, filtriert, gewaschen und bei 70 bis 8O⁰C bei 2 mm Hg getrocknet und ergab 1,56 g (85 $) des Hemitartrats.

[OL]J-² _61° (c 1,00 H₂O).

5 3/1159

Beispiel

32

Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat in Äthanol, das-Essigsäure enthält

Eine Lösung von 2,00 g (12,1 mllol) Methyl-DL-phenylglycinat und 1,89 g (12,7 mMol, 1,05 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 45 ml Äthanol, da3 9 $ (Vol./YoI.) Essigsäure enthielt, wurde mit optisch reinem Methyl-D-phenylglycinat-(+)--heinitartrat angeimpft. Die Lösung kristallisierte sofort bei 28⁰G und wurde dann auf -4°C abgekühlt, filtriert,, gewaschen und bei 70 bis 80°C/2 mm Hg getrocknet, wobei man 1|585 g (85 ^aß>) des Heraitartrats erhielt. [o]22 -59° (c 1,00, H₂O).

Ähnliche Aufspaltungsreaktionen sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt:

TABELLE I

Ester Co-Lösungsmittel $ Ausbeute [&]

Co-Lösungs- io

mittel

4,	3	■	5	10 io Yfasser	25	(insge
	15 CJ> Essigsäure		samt)
4,	Dimethylformamid		9

55 -56

95 -54

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Beispiel 3?

Aufspalfung von Athyl-DIi-phenylglycinat in 10 $igem -wäßrigem Äthanol

4,00 g (22,4 mlfolL Äthyl-DL~phenylglycinat und 3,85 g (25,5 mMol) (+)-Weinsäure wurden in 90 ml IO ^igen wässrigen Äthanol bei 50⁰C gelöst, abgekühlt und mit optisch reinem Hemitartrat angeimpft. Nach 20 Stunden bei 20°C wurden'die feinen Nadeln abfiltriert, gewaschen und während 2 Stunden bei 2O°-C/1 mm Hg getrocknet, wobei man 1,46 g (38 ^cJo) des Hemitartrats erhielt,

[a]^° -48° (c 3,13, H₂O).

Das Piltrat wurde auf 3°G abgekühlt und ergab eine zweite Charge von 1,10 g .(2.7 $) .

Ml⁰ -50° (c 2,8, H₂O).

Dieses Filtrat wurde auf. -27⁰C abgekühlt und ergab eine dritte Charge von 310 mg (7,5 ^).

£° -41° (c 2,1, H₂O)₀

Beispiel ^4

Aufspaltung von Athyl-DL-phenj^lglycinat in 7,5 ^igem wäßri gen .Äthanol

Eine Lösung von 5,15 g (28,8 rnMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und 4,85 g (32 mllol, 1,1 Äquivalente) (+)-V/einsäure in 53 ml 7,5 ^igera v;äßrigem Äthanol bei 55°C wurde abgekühlt, angeimpft und dann bei 4°C auskristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und bei 20°C/2 mm Hg während 3 Stunden getrocknet und ergab 4,17 g (78 °ß>) des Hemitartrats

[α]_ΰ -45° (c 2,53, H₂O)

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Beispiel 35

Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat in Äthanol, das folgendes enthält:

(A) 5 ^c/o Essigsäure.

Eine Lösung von 950 mg (5,4 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und 939 mg (6,2 mMol, 1,18 Äquivalente) (+)-Weinsäure in 19 ml Äthanol, das 5 $ Essigsäure enthält, die bei 6O⁰C hergestellt wurde, -wurde abgekühlt und angeimpft. Das Material wurde bei 4⁰C auskristallisiert, abfiltriert, gewaschen und bei 70°C/2 mm Hg getrocknet, wobei-man 709 mg (80 $) des Hemitartrats erhielt«

Ml³ -36° (o 2,5 H₂O).

Das Filtrat wurde durch 4~tägiges Halten bei einer Temperatur von 40⁰C racemisiert. Das Filtrat wurde dann auf 4⁰C gekühlt und ergab eine zweite Charge (273 mg, 31 $),

^⁵ -46° (£ 2,40, H₂O).

(B) 10 $ Essigsäure.

Die Reaktion wurde wie in Beispiel A angegeben, durchgeführt,

wobei jedoch eine 10 Vol„/Vol.-$ige Essigsäure und eine

5 $ige Lösung des Esters verwendet wurden, wobei das Hemi-

tartrat mit einer Ausbeute von 63 % erhalten wurde,

[a]_D ⁵ -42,5° (£ 2,5, H₂O) und in ähnlicher Weise 21 ⁰J, einer

zweiten Charge, [a]^⁵ -48° (£ 2,0, H₂O).

(C) 15 °/° Essigsäure.

Diese Reaktion wurde wie in Beispiel A durchgeführt, wobei man jedoch eine 15 i° Yol./Vol.-^ige Essigsäure und eine 15

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Lösung des Esters verwendete, wobei man 81 ^cß> des Hemitartrats [«!ξ⁵ -33° (c 2,4, H₂O)

und eine zweite Charge von 13 $, M^⁵ -38° (£ 2,4, H₂O)
erhielt.

Beispiel 36

Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat in Äthanol, das
10 ^c/o Dimethylsulfoxyd enthält

Eine Lösung von 900 mg (5 mMol) Äthjrl-DL-phenylglycinat und
_v 900 mg (6 mMol, 1,2 Äquivalente) (+)-Weinsäure, die bei 5O⁰G

in 12,5 ml Äthanol, das 10 Vol./VoI.-^ Dimethylsulfoxyd ent- ^; hielt, wurde abgekühlt und angeimpft. Die Mischung wurde
, bei 4⁰C kristallisiert, filtriert, gewaschen und bei 7O⁰C/

2 mm Hg getrocknet, wobei man 560 mg (64 ^c/°) des Hemitartrats erhielt.

-43° (£1,00, H₂O)

Beispiel 37

Aufspaltung und Racemisierung von Äthyl-DL-phenylglycinat in Äthanol, das 10 ^cß> Dimethylsulfoxyd enthält

Eine Mischung von 4,85 g (27,1 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und 4,065 g"(27,1 mMol, 1 Äquivalent) (+)-Weinsäure wurde
in 50 ml Äthanol, das 10 ^c/> Dimethylsulfoxyd enthielt, gerührt. Nach 10 Minuten trat die Kristallisation ein. Die Mischung wurde während 10 Tagen bei 20⁰C gerührt und ergab
4,886 g (96 fo) des Hemitartrats.

[a]^¹ -46,8° (£ 2,504, Viasser).

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Das Filtrat wurde auf 21 ml eingeengt und dann durch 8-tägiges Erhitzen auf 4O⁰C racemisiert. Dann wurden 29 ml Äthanol zugesetzt und die Lösung v/urde bei 4 G auskristallisiert, v/obei man 1,739 g (34 °/<>) einer zweiten Charge erhielt.

[a]_D -45,5° (c 2,483, Wasser).

Beispiel 38

Aufspaltung und Racemisierung von Äthyl-DL-phenylglycinat in Äthanol, das 10 j> Essigsäure enthält _; .

Eine Lösung von 3,62 g (20,3 mMol) Äthyl-DL-phenylglycinat und 3jO5 g (20,4 mMol, 1 Äquivalent) (+)-Weinsäure in 38 ml Äthanol, das 10 Vol./Vol.-^ Essigsäure enthielt, wurde bei 20⁰C gerührt, Nach 5 Minuten setzte die Kristallisation ein. Die Mischung wurde nach 12 Tagen abfiltriert, gewaschen und bei 20°C/2 mm Hg getrocknet und ergab 4,157 g (109 $>) des Hemitartrats.

[a]£² -42,5° (c 2,99, H₂O).

Das Piltrat v/urde durch 4-tägiges Erhitzen auf 40 C racemisiert. Es wurde dann 3 Tage bei 20⁰C und dann 3 Tage bei 4⁰C gerührt, filtriert, gewaschen und bei 2O°C/3 mm Hg getrocknet, wobei man 0,711 g (19 $) einer zweiten Charge des Hemitartrats erhielt. ...

Ca]_D -41,8° (c 2,497, H₂O)

2 0 9 ft 5 3 / 1 1 5 9-

Beispiel 39

Racemisierung von Methyl- und Äthyl--Ii--phenylglycinat-( + )-hemitartrat

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen II und III zusammengefaßt.

Im folgenden wird eine typische Verfahrensweise beschrieben.

Eine Lösung des L-Hemitärtrats (häufig das Filtrat einer •Aufspaltungsreaktion) in dem angegebenen Lösungsmittel wurde bei verschiedenen Temperaturen gehalten. Der Drehwert der Lösung wurde in Intervallen bestimmte Die Zeit,/bis zu der der Drehv/ert auf einen Wert, der in der Mitte zwischen dem Anfangsdrehwert und dem racemischen Drehwert liegt, erforderlich war, wurde bestimmt und ist in den folgenden Tabellen II und III angegeben:

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TABELIE

Racemisierung von Methyl-L-phenylglycinat-hemitartrat in Äthanol und Methanol zur Demonstration der Wirkung von polaren und nicht-polaren Additiven

No.

Lösungsmittel Temperatur Bedingungen

O CD CO

	Äthanol	Hem.i tar trat	60°
1	Äthanol	1	60°
2	Äthanol	1	60°
3	Äthanol	1	60°
4	Methanol	1	, 60°
VJl	Methanol	5	60°
6	Methanol	5	60°
7	Methanol	5	Rückfluß
8	10

+ 10 io (Vol./Vol.)

Dimethylformamid

+ 10 ^c/o (Vol./Vol.)
Dimethylsulfoxyd

+ 10 °/o (Vol./Vol.)

Formamid

+ 20 $ (Vol./Vol.)
Dichloräthan

+ 20 io (Vol./Vol.)
Acetonitril

Zeit bis zur 50 $igen Racemisierung

ca. H Stunden

6.5 Stunden 5,3 Stunden 4,1 Stunden 6,1 Stunden

5.6 Stunden 3,9 Stunden 2,8 Stunden

III

Racemisierung von Äthyl-1-phenylglycinat-hemitartrat in Äthanol

No,

Hemitartrat

Temperatur

	1	VJl	20 - 25°
	2	5	20 - 25°
	3	1	40°
ro σ co CO cn Ui	4 5 6 7	5 5 2	40° 40° 50° 50°
,ml	8'	2	50°
in to	9 10	2 2	VJl VJI O O O O
	11	2	50°
	12 ·	1	. 65°
	13	1	80°

Bedingungen

+ 10 % (Vol./Vol.) DIlSO + 11,6 Mol Essigsäure (10

+ 11,6 Mol Essigsäure + 10 1o (Vol./Vol.) DIiSO

+ 1 Mol Weinsäure + 5 Mol Weinsäure + 1 Mol Essigsäure + 5 Mol Essigsäure + 10 Mol 'Essigsäure

Zeit bis zur #igen Racemisierung

Stunden Stunden 50 Stunden 21,2 Stunden 20 Stunden 25 Stunden 21,4 Stunden 21,4 Stunden 9,2 Stunden 6,9 Stunden 5,2 Stunden 7,9 Stunden 2,5 Stunden

to

Beispiel 40

Aufspaltung von reinem Methyl-DL-phenylglycinat mit Weinsäure in einer Methanol/Methylenchlorid-Mischung

Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0067 Mol) (+)-Weinsäure in 30 ml einer Hethanol/Methylenchlorid-Mischung (1/2), die bei einer Temperatur von etwa 50 C gehalten wurde, gab man 1,0 g (0,0061 Mol) reines Methyl-DL-phenylglyeinat-(+)-hemitartrato Man kühlte die Lösung auf 5⁰C ab und ließ sie 16 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Me Hemitartratkristalle wurden abfiltriert, mit einer Methanol/Methylenchlorid-Lösung gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet, wobei man 0,71 g (74 i° Ausbeute) des (+)-Heiaitartrats des D(+)-phenylglycinmethylesters erhielt.

Wl⁰ -59,9° (H₀O)..

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Claims (14)

1. PATENTANSPRÜCHE :

   Verfahren zur Aufspaltung von DL-Phenylglycin-Vsternder allgemeinen Formel:

   C₆H₅CH. IH₂. CO₂R (I)

   worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in die optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man den DL-Phenylglyeinester der allgemeinen Formel I mit (+)-Weinsäure in Anwesenheit einer Mischung von Lösungsmitteln mit unterschiedlichen Polaritäten, von denen eines ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, behandelt und das (+)-Hemitartrat des D-Phenylglycinesters selektiv auskristallisiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als DL-Phenylglycinester der allgemeinen Formel I ein Ester verwendet wird, worin R eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Cyelohexyl-G-ruppe bedeutet.
3. 3» Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelmischung ein Lösungsmittelj wie Wasser, ein Sulfoxydlösungsmittel, ein Nitril_T lösungsmittel, ein Amidlösungsmittel, ein Esterlösungsmittel, ein Kohlenwasserstofflösungsmittel und/oder ein aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff bestehendes Lösungsmittel enthält.
4. 4t Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die lösungsmittelmischung in überwiegender Menge das Alkanol enthält.
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkanol Methanol ist.
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkanol Äthanol ist.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkanol technischer Brennspiritus (denaturierter Spiritus) ist.
8. 8, Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelraischung Wasser enthält.
9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Wasser in einer Menge von etwa 10 Vol.-$ vorhanden ist.
10. 10, Verfahren gemäß· einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Sulfoxydlösungsmittel Dirne thylsulfoxyd ist,
11. 11, Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Mtrillösungsmittel Acetonitril ist.
12. 12, Verfahren gemäß einem- der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Esterlösungsmittel Methyl- oder Äthylacetat ist.

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13. 13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7» da- \ durch gekennzeichnet, daß das Amidlösungsmittel Formantia,

    ^! Dimethylformamid, DimethyIacetamid oder Hexamethylphosphor- > amid ist.

    .
14. 14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche, 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenwasserstofflösungsmittel oder das aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff ' bestehende Lösungsmittel Benzol, Methylenchlorid oder Dichloräthan ist.

    15. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzbildungsreaktion bei einer Temperatur von 15 bis 6O⁰C durchgeführt wird.

    16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzbildungsreaktion bei einer Temperatur von 40 bis 50⁰C durchgeführt wird,

    17 ο Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 15» dadurch gekennzeichnet, daß die oberen und unteren Temperaturen der Kristallisation in einem Bereich von -20 bis +60⁰C liegen.

    18. Verfahren gemäß Anspruch 17_f dadurch gekennzeichnet, daß sich der Bereich von O⁰C bis 20⁰C erstreckt.

    19· ■ Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die (+)-Weinsäure in stöchiometrischer Menge oder in einem Überschuß bis zu 100 $ angewandt wird.

    20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol des DL-Phenylglycinesters der allgemeinen

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    Formel I 1 bis 1,75 Mol (+)-Weinsäure verwendet werden. ;

    21, Verfahren gemäß Anspruch 1,zur Aufspaltung von Äthyl-DL-phenylglycinat in die optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufspaltung in Anwesenheit von wäßrigem Methanol oder wäßrigem Äthanol als Lösungsmittel durchgeführt wird.

    22, Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Aufspaltung von Methyl-DL-phenylglycinat in die optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufspaltung in Anwesenheit von wäßrigem Äthanol oder wäßrigem Brennspiritus als Lösungsmittel durchgeführt wird.

    23β Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein L-Phenylglycinester oder ein Salz davon racemisiert und der in dieser V/eise erhaltene DL-Phenylglycinester in die optischen Isomeren aufgespalten wird _β

    24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Racemisierung dadurch erfolgt, daß man den L-Phenylglycin-(+)-ester entweder als solchen oder gelöst entweder in der für die Aufspaltung verwendeten Lösungsmittelmischung oder in einem anderen Lösungsmittelmedium erhitzt.

    25. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Racemisierung eines L-Phenylglycinesters eine Base oder eine schwache Säure zu der Lösung zusetzt.

    26. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Racemisierung gleichzeitig mit der Aufspaltung in die optischen Isomeren erfolgt.

    27β Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das in dieser ¥eise erhaltene (+)-Hemitartrat des D-Phenylglycinesters in einer wäßrigen Lösung einer starken Säure hydrolysiert wird, wobei man ein Salz von D-Phenylglycin erhält.

    28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure eine anorganische Säure oder eine Alkan- oder Arylsulfonsäure oder eine halogenierte Carbonsäure ist« ■ '

    29* Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Irifluoressigsäure, Methansulfonsäure Oder p-Toluolsulfonsäure ist·

    30. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur, von -10⁰C bis +200⁰C erfolgt.

    31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse am Siedepunkt der wäßrigen sauren Lösung erfolgt.

    32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Hydrolysemisehung, die das so gebildete Salz des D-Phenylglycins enthält, auf einen Bereich von 4 bis 9 eingestellt wird, wobei man das D-Phenylglycin erhält.

    33. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelmischung eine Carbonsäure enthält.

    34. Verfahren gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Essigsäure oder Propionsäure ist.

    35. . D-Phenylglycin und Ester und Salze dieser Verbindung, erhältlich gemäß einem der Verfahren der Ansprüche 1 bis 32.

    36. (+)-Hemitarträte der D-Phenylglycinester der allgemeinen JFormel I

    CH.EH₂.CO₂R (i)

    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhältlich gemäß einem der Verfahren der Ansprüche 1 bis 26.

    37. D-Phenylglycin und Ester und Salze dieser Verbindung, erhältlich gemäß einem Verfahren der Ansprüche 33 und 34.

    38, (+)-Hemitartrate von D-Phenylglycinester der allgemeinen Formel I

    C₆H₅CH.NH₂.CO₂R (i)

    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhältlich gemäß einem Verfahren der Ansprüche 33 und 34.

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    39» Verbindungen der allgemeinen Formel

    C₆H₅CH CO₂R A0

    worin AW das (+)-Hemitatratanion und R eine Allcylgruppe . mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet in im wesentlichen optisch reiner Form«

    40. D-Phenylglycinmethylester-(+)-hemitar.trat in im wesentlichen optisch reiner Form.

    41. D-Phenylglycinäthylester-(+)-hemitartrat in im wesentlichen optisch reiner Form.

    42 ο O-Phenylglycinisopropylester-(+)-hemitartrat in im wesentlichen optisch reiner Form,

    43. D-Phenylglycinmethy.lester in im wesentlichen optisch reiner Form,

    44. D-Phenylglycinäthylester in im wesentlichen optisch reiner Form.

    209353/1159