DE2167044A1 - E-homo-eburnane - Google Patents

E-homo-eburnane

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DE2167044A1
DE2167044A1 DE19712167044 DE2167044A DE2167044A1 DE 2167044 A1 DE2167044 A1 DE 2167044A1 DE 19712167044 DE19712167044 DE 19712167044 DE 2167044 A DE2167044 A DE 2167044A DE 2167044 A1 DE2167044 A1 DE 2167044A1
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homo
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quinolizine
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DE19712167044
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Andre Farcilli
Edmond Dr Toromanoff
Julien Warnant
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

«L» 8 MÜNCHEN
TELEFON: SAMMEL-NR. 22S341 BRAUHAUSSTRASSE
TELEX 529978 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 9«39-ΘΟ9. BLZ 7001C3O80
: BANKHAUS H. AUFHÄUSER . 3£>7«>7. BLZ 70030600
90/N
Cas 1391 f/D-Dxv.II
ROUSSEL-UCLAF^Paris/Frankreich E-homo-Eburnane
[Ausscheidung aus Patent , ... ··· L (PatentanmeldungP21l5 718.6-44)]
der vorliegenden Erfindung sind B-ho.o-Ebur nane gemäß dem Patentanspruch.
zur vorteilhaften Her-
aus
folgender Formel I ergibt:
·■'
C.j ■* ■*■'■ · ■ u. ϊ,'.'ν'ί..·
!Dar.
709845/0008
(D
Die Verbindung I, bei der die Verbindung der Ringe D und E * in der cis-Konfiguration vorliegt, d.h.. bei der der Wasserstoff in der 3-Stellung und der A'thylrest in der 16-Stellung zueinander in cis-Stellung stehen, entspncnt dem dl-Vincamin.
Die Verbindung I, bei der die Ringe D und E in transStellung stehen, entspricht dem dl-Iöovincamin.
Man weiß, daß (+)-Vincamin aus mehreren Arten von Vinca, und insbesondere aus Vinca-minor-1 isoliert wurde und daß das dl-Vincamin in der Art Tabernaemontana rigida gefunden wurde.
-Es.ist weiter bekannt, daß das Vincamin aufgrund einer doppelten Wirkung sehr interessante therapeutische Eigenschaften besitzt. ■ · .
ι Es verbessert die SauerstoffVersorgung des Gehirngewebes, was dazu beiträgt, das Nervengewebe in guter'Punktion zu erhalten. Es besitzt ferner eine vasodilatorische Wirkung,
7098A5/0008
BAD ORIGINAL
"ζ". .21670AA
insbesondere auf das Zerebralkapillarsystem, was es ermöglicht, einen normalen Blutdurchfluß aufrechtzuerhalten oder wiederherzustellen» .
Das Vincamin findet Verwendung insbesondere bei zerebralen Gefäßschädigungen bei der Zerebroslclerose, bei Bewußtseinsverlusten aufgrund von Schädeltraumata oder bei akuten . Zerebralinsuffizienzen.
Die vorliegende Erfindung hat insbesondere zum Ziel die Herstellung eines reinen Vincamins auf synthetischem Wege zu ermöglichen, das kein Ausgangsmaterial pflanzlichen Ursprungs mehr benötigt, dessen Beschaffung oft teuer und ungewiß ist.
Die dl-Vincaminsynthesen wurden bereits beschrieben. So erhielt z.B. KUEIIIiE durch Behandlung der tetracyclischen Verbindung der Formel Ha
H5CO2C
(Ha)
mit p-Mtrosodimethylanilin und Triphehylmethylnatrium und dann mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure eine Mischung von dl-Vincamin und dl-Epivincamin aus der das dl-Vincamin nur
90 98 4 5/0008
mit einer geringen Ausbeute isoliert v/erden konnte (J.' Am. Ch-em. Soc. 86, 2946 (1964)). Ausserdein wurde kürzlich die Umwandlung von dl-Homoeburnamonin in dl-Vincaroin durch, ein 5-stufiges Verfahren beschrieben, wobei das Aus~ gangsmaterial seinerseits durch ein langwieriges Verfahren, ausgehend von Tryptamin und 2~Äthoxycarbonyl~2-äthylcyelopentanon zugänglich ist (K.H. GIBSON und Col.Chem.Comm. (1969), 799 und 1490). . -
Diese Herstellungsverfahren v/eisen verschiedene Nacht eileauf und führen mit geringen Ausbeuten zu einer isomerenmischung.
Ausserdem ergibt sich aus der Veröffentlichung von K.H.GIBSOH (Chem. Comm. 1969, Seite 1490) die Tatsache, daß es unmöglich ist, 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan, ausgehend von Homoeburnamenin, zu erhalten, entweder weil sich das als Zwischenprodukt gebildete Ketol nicht oxydieren läßt oder daß das Ketol selbst bei oxydierenden Bedingungen reduziert wird. Diese Unmöglichkeit zu einem Ausmaß zusätzlicher Oxydation zu gelangen, zwang die Autoren einen Umweg einzuschlagen und bei einer weiteren Synthesestufe ein ganz besonderes Oxydationsmittel zu verwenden. Die Reinheit des unter diesen Bedingungen erhaltenen Vincamins muß erst noch gezeigt werden. .
Das erfindtmgsgemäße Verfahren ermöglicht .es, genau die oben angegebenen Nachteile zu vermeiden.
Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man die tetracyclische Verbindung der allgemeinen formel II . · · . '
909845/QOQS
BAD ORIGINAL
(H)
mit einem basischen Mittel behandelt, um die Lactamverbindüng der allgemeinen Pormel III .
(III)
zu erhalten, auf die man ein liitrosierungsmittel einwirken läßt, um die Hydroxyiminverbindung der allgemeinen lOrmel IV
(IV)
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> 2187044
zu erhalten, man diese Verbindung mit- einem Regenerierungsmittel zur Herstellung von·einem Keton aus einem Oxim.behandelt, um die Dioxoverbindung der allgemeinen Formel V · .
(V)
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Alkaliinetallroethylates unterwirft.
Durch dieses Verfahren erhält man somit ausgehend von der Verbindung der Formel Ha, bei der das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Äthyl gruppe in der "!-Stellung in cis-Stellung stehen, das dl-Vincamin und ausgehend von der Verbindung Hb
H5GO2C
(Hb)
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bei der das Yfösserstoffatom in der 12b~Stellung und die Äthylgruppe in der 1-Stellung in trans-Steilung stehen, das dl-Isovincamin. ;
In der vorliegenden Anmeldung v/erden die Indolo-(2,3~&)-chinolizinderivate, deren Substituenten 12b-H und 1-Äthyl zueinander in cis-Stellung stehen, cis-Indolo-(2,3-a)-chinolizine genannt. '
In analoger Weiöe werden die Indolo-(2,3-a)-chinolizinderivate, deren Substituenten 12b-H und 1-Äthyl zueinander in der .trans-Stellung stehen, trans-Indolo-(2,3-a)-chinolizine genannt.
• i
Die Eburnanderivate oder die Ε-Homo-eburnanderivate, deren Ringe D und E in cis-Stellung stehen, werden cis-Eburnan oder cis-E-Homo-eburnan genannt.
In analoger Weise werden die Eburnanderivate oder die E-Homo-eburnanderivate, deren Ringe D und E in transStellung stehen, trans-Eburnan oder trans-E-Homo-eburnan bezeichnet.
Die Umwandlung der tetracyclischen Verbindung II in das Lactam III wird durch die Anwesenheit eines basischen Mittels, insbesondere einer starken Alkalibase bewirkte Diese kann z.B. ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallalkoholat sein. So verwendet man voruigsweise ein Alkalimetall-tert.-alkoholat, wie Natriumtert.-amylat, um die Verbindung Ha in das entsprechende Lactam, das 14-Oxo-E-homo-eburnan der Reihe D/E-cis zu überführen.
Die folgende Stufe die Umwandlung des Lactams III in das
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• Hydroxyiminderivat IV ist einer der charakteristischen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Es wurde gefunden, daß die Methylengruppe in α-Stellung zu der lactamcarbonyigruppe nitrosiert werden kann. Dieses Ergebnis ist angesichts der sehr geringen Neigung der Lactame,-.in der Enolform vorzuliegen, überraschend. Dieses Ergebnis kann durch Einwirkung eines klassischen Nitrosierungsmittels erreicht werden, insbesondere durch Einwirkung eines Alkylnitrits (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), wobei die Reaktion in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird. Als Nitrit kann man n-Propylnitrit, ein Butylnitrit, wie tert.-Butylnitrit oder Isoamylnitrit verwenden. Als basisches Mittel verwendet man im allgemeinen eine starke Alkalibase, wie ein Alkalimetallhydrid oder Alkalirnetalltert.-alkoholat, wie Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat oder Natrium-tert.-amylat,- ...
Unter diesen Bedingungen erhält man in der.D/E-cis-Reihe, ausgehend von 14-Oxo-E-homo-eburnan, das 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan. .
Me Umwandlung des Hydroxyiminoderivates. IV in die entsprechende Dioxoverbindung V wird durch klassische Verfahrensweise zur Wiederherstellung einer Eetonfunktion, ausgehend von einem Oxim, bewirkt. Um dieses zu tun bewirkt man eine Substitutionsreaktion, indem man die Verbindung IV mit einem Aldehyd oder Keton behandelt, wie z.B. mit Benzaldehyd, Formaldehyd, Brenztraubensäure, Glyoxylsäure oder lävulinsäure, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure durchgeführt wird.
Das H-Oxo-15-hydroxyimino-B-homo-eburnan führt so zum 14*15-Dioxo-E-homo-eburnan,
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/O
Die Umwandlung der Dioxoverbindung V in das Endprodukt I kann in folgender Weise durchgeführt werden:
Es wurde gefunden, daß die Behandlung der Verbindung V mit einem Alkalimetallmethylat, wie Natriummethylat oder ■Kaliummethylat zu einer Umwandlung des E-Homoringes in einen E-6-Ring führt, der in der 14-Stellung die gewünschten OH- und COpCH^-Gruppen trägt, wobei die Stereochemie im Fall der Reihe D/E-cis die des natürlichen Vincamine und.im.Fall da man in der Reihe D/E-trans arbeitet, der des Isovincamins entspricht. Die ausschließliche oder überwiegende Bildung eines einzigen Isomeren in dieser Stufe stellt einen großen Vorteil dar, durch den lange und arbeitsintensive Reinigungen vermieden werden können.
Es wurde.auch gefunden, daß man gemäß einer Abänderung des vorliegenden Verfahrens die Verbindung V mit einem sauren oder basischen Mittel, das zu Hydroxylionen OH ^ führt, wie mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, behandeln kann, und man eine saure Verbindung der allgemeinen Formel VI
HO2O
(VI)
erhält, die anschließend nach bekannten Verfahrensweisen verestert werden kann, z.B. durch Einwirkung von Diazomethan, so
70984S/D0Ö8
daß man den Methylester I erhält.
Die Umwandlung der Verbindung Y in das Produkt I, die entweder direkt oder über die Zwischenverbindung VI erfolgt, stellt auch, eine der charakteristischen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Diese Ringverkleinerung eines 7-Ringes zu einem 6-Ring kann durch eine Spaltung der Lactambindung N-β und durch Bildung einer neuen Bindung
0
zwischen dem Indolstickstoff und dem Kohlenstoff der Ketongruppe erfolgen oder durch eine.Benzilsäureumlagerung. Es versteht sich jedoch, daß diese Überlegungen hinsichtlich des Mechanismus die vorliegende Erfindung nicht beschränken sollen. j
Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf optisch aktive Verbindungen ermöglicht es, optisch aktive Endprodukte, insbesondere (+)-Vincamin zu erhalten, das mit dem natürlich Produkt, das z.B. aus Vinca-jninor-L isoliert wird, identisch ist. Dieses Verfahren ermöglicht es auch (-)-Vincamin den optischen Antipoden der oben genannten Verbindung herzustellen. ^ ,
So gestattet die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf ein Enantiomeres des cis-1,2,3?4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizins (ila) die Herstellung eines optisch aktiven Vincamins. Man erhält gemäß dem gewählten Enantiomeren entweder ausgehend von dem 12b-a-H-1a-Äthyl-enantiomeren das (+)-Vincamin oder ausgehend von dem 12b-ß-H-1ß-Äthyl-enantiomeren das (-)-Vincamin.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Vincamins, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Enantiomeres des cis-1,2,3,4,6,7,-12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-
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chinolizins mit einem basischen Mittel behandelt', so daß man das entsprechende cis-14-Oxo-E-homo-eburnan-enantio-Eiere (Bindung der Ringe D/E in cis-Stellung) erhält, man , auf die letztere Verbindung ein Nitrosierungsmittel einwirken läßt, so daß man- das entsprechende cis-14-0xo-15-hydroxy~ imino-E-homo-eburnan-enantiomere erhält, man diese Verbindung mit einem Mittel zur Regenerierung von Ketonen ausgehend von Oximen behandelt, so daß man das entsprechende cis-14»15-Dioxo-E-homo-eburnan-enantiomere erhält, das man mit einem Alkalimetalliaethylat behandelt und man entsprechend dem gewählten Ausgangsenant'iomeren entweder (+)-. Vincamin oder (-)-Vincamin erhält.
ι Pas erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (+)-
Vincamin ist dadurch gekennzeichnet,1 daß man 1,2,3,4,6,7,-12,^b-Octahydro-ia-äthyl-iß-carbomethoxyäthyl-i2ba-indolo-(2,3-s-)-chinolizin mit einem basischen Mittel behandelt, so daß man das 14-Oxo-3a,i6a(20)-E-horao-eburnan erhält, man die letztere \rerbindung mit einem' Nitrosierungsmittel behandelt, um das H-Oxo-15-hydroxyimino-3a, 16cc(2O)-E-homo-eburnan zu bilden, man diese Verbindung mit einem Mit-, -tel zur Regenerierung von einem Keton aus einem Oxim behandelt, so daß man das 14,15-Μοχο-3α, i6ct(20)-E-homoeburnan erhält, dass man mit einem Alkalimetallmethylat ► behandelt. ■
Das Verfahren wird in identischer V/eise zu der weiter oben angegebenen durchgeführt, was die Verwendung des basischen Mittels, des llitrosierungsmittels und des Ketonregenerierungsmittels, ausgehend von dem entsprechenden--Oxira anbetrifft.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Abänderung des oben genannten Verfahrens,, bei dem die letztere Reaktion in zwei Stufen erfolgt. '■"
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l"
.;Diese Abänderung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eines der Enantiomeren von cis-14»15-Dioxo~E-homo-eburnan mit einem sauren oder einem basischen Mittel, das Hydroxyl- . ionen liefert, behandelt, um das entsprechende eis-H-Hydroxy-14-carboxy-eburnan-enantiomere zu erhalten, und man diese letztere Verbindung mit einem Reagens zur Bildung von Methylestern reagieren läßt, um ein optisch aktives Vincamin zu erhalten.
Insbesondere behandelt man, um gemäß dieser Abänderung das (+)-Vincamin zu erhalten, 14» 15-I)ioxo-3<i, 16a(20)~E~homoeburnan mit einem sauren oder basischen Mittel, das Hydro-■xylionen liefert, um die Vincaminsäure zu bilden und 'man cetzt die letztere Verbindung mit einem Reagens zur Bildung von Methylestern um.
In dieser Abänderung des Verfahrens ist das basische Mittel, das Hydroxylionen liefert, vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd. Die Umwandlung der erhaltenen Säure in den Methylester wird nach bekannten Ver-• fahr en sv/ei s en, wie z.B. durch Einwirkung von Diazomethan, durchgeführt.
Die Enantiomeren des cis~1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizins, die als Ausgangsprodukte bei dem oben genannten Verfahren verwendet v/erden, können wie folgt hergestellt werden:
Die eis- und träns-Epimere von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl~1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin werden durch Verseifung einer Mischung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin-epimeren erhalten und können durch physikali-
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sehe Verfahren, insbesondere durch einfache fraktionierte Kristallisation getrennt werden. · -
Es ist möglich in dieser Stufe eine Aufspaltung des cis-Isomeren in die optischen Isomeren zu erreichen, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven Base bildet, man die Diastereoisomerensalze durch übliche Verfahrensweisen, ins besondere durch fraktionierte Kristallisation trennt und man jeden der zwei optisch aktiven Antipoden von cis-
oxo-ind.olo-(2,3-a)-chinolizin durch Säurebehandlung des entsprechenden Salzes isoliert.
Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven der zwei erhaltenen Enantiomeren mit den Zirkulardichroismus-Kurven von (+)-Vincamin natürlichen Ursprungs, ermöglicht es, in dieser Stufe das Enantiomere zu identifizieren, das die gleiche Konfiguration wie das (+)-Vincamin aufweist. Dieses Enantiomere (in Dimethylformamid linksdrehend) führt bei der Weiterführung der Synthese zu (+)-Vincamin.
Da die absolute Konfiguration von (+)-Vincamin bekannt ist (vergl. K. Blaha und Coll., Chem. and Ind., 1965, Seite 1261) kann man schließen, daß dieses linksdrehende Isomere das ) .1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1a-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-
oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin ist. > - - -
Das andere in Dimethylformamid rechtsdrehende Enantiomere ist das entsprechende 1ß-Äthyl-12bß-H~Derivat und führt im Verlauf der weiteren Synthese zu dem (-)-Vincamin.
Diese Abtrennung der eis- und trans-Isomeren und die optische Aufspaltung des cis-Isomeren in diesem frühen Synthesestadium ermöglichen es in vorteilhafter Weise optisch aktives Vincamin herzustellen. Dazu wandelt man das optisch
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aktive cis-ί,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-athyl-i-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin in analoger Weise zu der von KtJEBJE (loc.cit.) für die racemischen Produkte beschriebenen Methode in das optisch aktive cis-1,2,3,4,6, 7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin um. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf diese letztere Verbindung führt zu optisch aktivem Vincamin.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur ■ Herstellung von (+)-Vincamin oder (-)-Vincamin gemäß dem .oben beschriebenen Verfahren oder der Abänderung, bei dem das Ausgangsprodukt durch Verseifen von 1,2,3,4,6,7,12,12b Octahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a) chinolizin, eine Abtrennung der eis- und trans-Isoin er en von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydr0-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indoio-(2,3-a)-chinolizin, Aufspaltung des cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-. oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizins in seine optischen Antipoden mit Hilfe einer optisch aktiven Base, Veresterung eines Enantiomeren von cis-1,2,3Γ4,6?7512,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3~a)-chinolizin in ein Enantiomeres des cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin, Reaktion der letzteren Verbindung mit Phosphorpentasulfid, um das entsprechende Enantiomere von
äthyl-4-thioxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin zu erhalten und Desulfurierung dieser Verbindung zu einem Enantiomeren von cis-1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthyl-indolo-(2, 3-a)-chinolizin,: erhalten wird.
Das als Ausgangsprodukt zur Herstellung von (+)-Vincamin verwendete 1,2,3,4,6,7,12, ^b-Octahydro-ict-äthyl-iß-carbomethoxyäthyl-12ba-inäolo-(2,3--a)-chinolizin erhält man durch Verseifung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0etahydro-1 -ä.thyl-
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1-carbometh.oxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin, Abtrennung der eis- und trans-Isomeren von 1,2,3»4,6,7,12,12b-Octahydro-1~äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-c'hinolizin, der Aufspaltung des cis-Isomeren in seine optischen Antipoden mit Hilfe einer optisch, aktiven Base, Isolierung des 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-1a-äthyl-1ßcarboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizinenantiomeren, Veresterung dieser Verbindung in das 1*2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-la-äthyl-1ß-carbomethoxyäthy l~4-oxo-12bot-indolo-(2,3-a)-chinolizin, Umsetzung dieser Verbindung mit Phosphorpentasulfid zur Bildung von 112,3,4,6,7f12,12b-0ctahydro-la-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin und durch Behandlung dieser letzteren Verbindung mit einem Desulfurierungsmittel.
Das genannte Verfahren wird vorzugsweise in folgender Weise durchgeführt:
(a) Die Verseifung wird durch übliche Verfahrensweisen bewirkt durch Einwirkung eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
(b) Die Abtrennung der eis- und trans-Epimeren erfolgt durch übliche physikalische Verfahrensweisen, z.B. durch einfache fraktionierte Kristallisation. Diese Trennung kann leicht für die durch die Verseifung erhaltene Alkalisalzmischung vor der Freisetzung der Carboxylgruppe durch Behandlung init einer Säure erfolgen. . ,
Wenn z.B. als Verseifungsmittel Uatriumhydroxyd verwendet wird, können die erhaltenen Epimerennatriumsalze durch Kristallisation eines der Epimeren in Äthanol oder einer Mischung
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-«*- . 216704A
von Äthanol und Wasser,wie 95#igem Äthanol, getrennt werden·
(c) Die optisch aktive Base ist z.B. 1-Ephedrin, d~Ephedrin, Chinin, (d)-a-Phenyläthylamin, Cinchonin, D(-)~ oder L(+)-threo~1-p-Nitrophenyl-2-N,N-dimethylaminopropan-1,3-diol, L(+)-threo-1-p-iTitro-.phenylaminopropan-1,3-diol oder L(-)-threo-5-Amino-6-phenyl-1,3-äioxan.
(d) Die Veresterung der erhaltenen optisch aktiven Säure wird durch Methanol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt.
I . ■■ ■
Diese Veresterung kann auch durch Diazomethan erfolgen.
(e) Die Desulfurxerungsreaktion wird mit Hilfe von Raney-Nickel durchgeführt. '
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken»
1Ö984S/Ö0Q8
A*
HERSTEILUIiG I:
1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthylri-carbomethoxyäthylindolo-(2,3-a)-chinolizin
STUPE A: 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbo-1 methoxyäthyl-4~oxo-indolo-(2,3--a)-ch.inolizin.
Man bringt eine Mischung von 231,5 g Tryptamin, 371 g 4-A^;hyl-4-formylpimelinsäure-äimethylester, erhalten gemäß dem in J. Am. Chem. Soc. 86, (1964), 2946, beschriebe-
•2
nen Verfahren und 1160 cm Benzol zum Rückfluß sieden, hält während 1 Stunde am Rückfluß, währenddem man das gebildete Wasser in i?orm eines Azeotropes abtrennt und destilliert die Lösung im Vakuum bei 500C zur Trockene. Man nimmt den Rückstand in 463 cm Essigsäure auf, erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluß und destilliert zur Trockene. Man gießt den Rückstand in eine Mischung aus 3000 em Eis und Wasser und 231 cm Natronlauge, Extrahiert mit"Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, extrahiert die Waschmutterlaugen mit Methylenchlorid, trocknet'die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Äthylacetat auf, kühlt über Nacht, saugt ab, wäscht mit gekühltem Äthylacetat und trocknet und erhält '366,2 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboEethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin. Έ = 135 bis 1400C. Solvatation: 5,3#o.
Man dampft die Äthylacetatmutterlaugen zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit 200 cnr Essigsäure auf, erhitzt während 2 Stunden am Rückfluß, dampft zur Trockene ein und gießt den Rückstand in eine Mischung aus 2000 cm"5 Eis und Wasser und 50 cm Natronlauge. Man extrahiert mit
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Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Äthylacetat auf, kühlt während 4 Stunden, saugt ab, wäscht mit gekühltem Äthylacetat und trocknet und erhält eine zweite Charge von 85,4 g.
STUFE B;. 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctähydro-1-äthyl-1~carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Man bringt unter Rühren und unter Stickstoff 250 g 1*2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-
4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin in 2500 cm Tetrahydrofuran in Suspension, gibt 172,5 g Phosphorpentasulfid hinzu und rührt während weiterer 4 Stunden bei 25 bis 270C. Dann filtriert man ab, spült den Filter mit Tetrahydrofuran und erhält so die Lösung A. .
Man wäscht 1,2-50 kg Raney-Nickel mit Tetrahydrofuran durch Anteigen unter-Rühren an, um Wasser zu entfernen, läßt absitzen und trennt die überstehende Flüssigkeit ab. Zu der so hergestellten Suspension vonRaney-Nickel gibt man unter Rühren und unter Stickstoff, inulin man die Temperatur bei 250C hält, die oben beschriebene Tetrahydrofuranlosung A, Man läßt während 1 Stunde und 30 Minuten reagieren, dekantiert die Tetrahydrofuranphase ab, wäscht das Nickel mit Tetrahydrofuran, destilliert die vereinigten organischen Phasen im Vakuum und trocknet den ,Rückstand bei 600C. Man erhält so 181 g einer Mischung der zwei Isomeren. Man kristallisiert 176,5 g dieser Mischung aus. 3150 cur siedendem Methanol'um, filtriert, kühlt unter Rühren auf 200C ab und läßt die Mischung 5 Stunden bei 200C stehen. Man saugt ab und trocknet und erhält 68..g des trans-Derivates von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-i"ndolo-(2,3-a)-chinolizin, das einen Schmelzpunkt von 149°C aufweist und'das bei der Herstellung"von Iso-Vincaroin verwendet wird.
7098AB/0Ö08
21670U
Man engt die Mutterlauge ein und kühlt auf 2O0C ab, läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen, saugt.ab, kristallisiert den Niederschlag in 600 cnr siedendem Methanol um, kühlt auf Raumtemperatur ab, saugt ab und trocknet bei 4O0C und man erhält 45,8 g des cis-Derivates von !> 2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthylindolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 1400C, das zur Herstellung von Vincamin verwendet wird.
Zur Analyse kristallisiert man die zwei Produkte aus Cyclohexan um und desolvatisiert mit Hilfe von siedendem V/asser.
Das trans-Derivat des 1,2,3,4,6,7,12,12b~0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizins liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1490C
Analyse: Ö21H2802N2 = 340,45
CHN
ber.: 74, 08 8, 28 8, 23
. gef.: 73, 9 8, 3 8, 4
IR-Spektrum . ' '
Anwesenheit von C=O bei 1718 und 1740 cm~1 und NH (komplex) bei 3495, 3436 und 3355 cm""1.
Das cis-Derivat des 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-inäol-(2,3-a)-chinolizine liegt ebenfalls in Form eines festen Produktes vor, das bei 14O0C schmilzt.
Analyse: C21H28O2N2 = 340,45
CHN
ber.: 74 ,08 8, 28 8, 23
gef.: 74 ,3 8, 4 8, 5
709845/000Ö
IR-Sp ektruin
Anwesenheit von C=O bei 1727 und 1736 cnT1 und KH bei 3498 cm"1.
HBRSTEIIUFG II;
1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro- la-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-12bcc-indolo-(2, 3-a)-chinolizin
STUFE A: 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carboxy- : äthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Trennung der eis- und trans-Isomeren.
• ·
Man erhitzt unter Rühren eine Mischung von 700 g· 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethexyäthyl-4-oxo~indolo-(2,3-a)-chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe A der Herstellung I beschriebenen Verfahren), 158 g Natriumhydroxyd (Plätzchen) und 2,8 Itr. 95$iges Äthanol während 1 Stunde zum Rückflußsieden. Man filtriert" d.ie siedende Suspension und wäscht den Niederschlag zweimal mit 350 cm 95$igem siedendem Äthanol.
■Behandlung des Filtrates - Isolierung des cis-Isomeren; Man eleminiert das Lösungsmittel durch Destillation, gibt 2,8 Itr. Wasser zu dem erhaltenen öligen Rückstand und destilliert etwa 300 enr der Mischung, um das Äthanol, vollständig zu entfernen.
Die erhaltene Lösung wird auf 200G abgekühlt, mit 1,975 Ltr, 2n Chlorwasserstoffsäure versetzt und während 2 Stunden bei etwa 20 bis 240C gerührt. - .
Man trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man das eis-
09846/ÖOi
~ΙΓ~ . 21670U
1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-:i-carboxyäthyl-4-oxoindolo-(2,3-a)-chinolizin mit einer Ausbeute von etwa 45$, d.h. 90$ bezogen auf das in dem Ausgangsprodukt enthaltene cis-Isomere. Schmelzpunkt « 2640C.
Analyse: C20H24N2O5 = 340,41
C H .N
ber.ι 70,56 7,10 8,23 $ gef.: 70,6 7,2 8,3 $
Behandlung des Niederschlages - Isolierung des trans-Isomeren: Der Niederschlag wird in Wasser aufgenommen und mit 1n Chlorv/asser stoff säure bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Man isoliert das trans-1,2,3,4,6,7,12,12b~0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin durch Filtration und TImkristallisation aus Methanol. Schmelzpunkt = 2540C.
Analyse: C20H24N2O5 = 340,41 ·
(CHN
ber.: 70,56 7,10 8,23 # gef.: 70,6 7,2 8,4
SgUFE B: Trennung der optischen Isomeren von cisäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
ilan stellt eine lösung her, die 263 g 1-Ephedrin in 1,45 Ltr. Diehloräthan enthält. Man gibt 525 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen cis-Isomeren und dann 380 cm Diehloräthan hinzu. Man bringt unter Rühren zum Rückfluß sieden, und destilliert etwa 380 cm Diehloräthan ab. Man kühlt auf etwa 250C ab, bringt durch Kratzen zum Auskristallisieren und läßt während 20 Stunden bei 200C stehen.
Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt.
70984B/0008
Behandlung des Niederschlages:
Der Niederschlag ist ein rechtsdrehendes Salz [o-ln = +137 + 3° (c = 1$ Dimethylformamid), das durch Behandlung mit einer chlorwasserstoffhaltigen Lösung zu der entsprechenden rechtsdrehenden Säure führt; [cl]^° = +235° + 3° (c = 1 $> Dimethylformamid); Schmelzpunkt etwa 2930C.
Behandlung des !Filtrates;
Man gibt zu dem FiItrat 390 cm einer wäßrigen Lösung, die •z.
130 cnr konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält. Die Mischung wird während 2 1/2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 C gerührt und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und man erhält 157 g einer linksdrehenden Säure, die das (-)~cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo~indolo-(2,3-a)-chinolizin ist. Schmelzpunkt etwa 2930C (Differential-Thermoanalyse). [a]^° = -235° (c = 1$ Dimethylformamid). Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven mit denen von (+)-Vincamin (optisch aktives Vincamin natürlichen Ursprungs) läßt darauf schließen, daß dieses linksdrehende Isomere eine analoge Konfiguration za der von (+)-Vincamin besitzt.
Das oben erhaltene linksdrehende Isomere ist daher das 1»2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)~chinolizin und das rechtsdrehende Isomere ([a]^ = +235°) ist daher das 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1ß-äthyl-1a-carboxyäthy1-4-0X0-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Die Mutterlaugen der Filtration des linksdrehenden Isomeren werden zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Äthanol umkristallisiert; er besteht aus 159 6 der racemischen·Ausgangssäure, die man erneut in ihre optischen Isomere aufspalten kann.
.709845/0008
Das Drehvermögen des 1-Ephedrinsalzes von 1,2,3,4,6,7,12,12b Octahydro-1a-äthyl-1ß-carboxyätliyl-4-oxo-12ba-iiiäolo-(2, 3-a) chinolizin beträgt:
[a]j"° = -154° (c = Vf> Dimethylformamid). '
Wenn man die Aufspaltung in die optischen Isomeren mit d-Ephedrin anstelle von 1-Ephedxin durchführt, ist das weniger lösliche Salz diesmal das Salz der linksdrehenden Säure, d.h. das d-Ephedrinsalz von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydroloc-äthyl-1 ß-carboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit folgendem Drehvermögen: [α]*0 s _137° + 3° (c = 1# Dimethylformamid). .
Die Behandlung dieses Salzes mit Hilfe einer chlorwasserstoff haltigen Lösung fuhrt zu dem 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin., das identisch mit dem oben erhaltenen Produkt ist.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.
STUFE C: 1,2,3i4|6,7|12,12b-0ctaliydro-1a-äthyl-1ß-carbbmethoxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Man gibt 32,4 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen linksdrehenden Isomeren in 130 cnr Methanol, das 4g/Ltr. Schwefelsäure enthält. Man bringt unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden zum Rückfluß sieden, kühlt dann auf 250C ab und neutralisiert durch Zugabe von 1,2 cm Pyridin. - . .
Man gibt dann langsam unter Rühren 1300 cnr Wasser hinzu, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. "
Man erhält 33,35 g 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-id-äthyl-ißcarbomethoxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
.709845/0008
[α]|° = -205° + 3,5° (c = 0,556 Äthanol), |° = -212° +1,5° (c = 156 Dimethylformamid)
Schmelzpunkt = 1520C,. dann 1610C (KOPLEE).
Analyse: C21H26N2O3 = 354,44
CHN
ber.: 71,17 7,39 "7,90 <fo get.ι 71,1 7,4 7,9 #
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben worden.
STTJffff D; 1,2,3*4,6,7,12,12b-0ctahyaro-1a-äthyl-iß-carbo-" methoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Man bringt 200 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 2 Ltr. Tetrahydrofuran in Suspensinn, gibt 138 g Phosphorρentasulfid hinzu und rührt .während 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre, indem man die Temperatur bei -etwa 250C hält. '
Man filtriert ab und spült den Filter mit Tetrahydrofuran.
Das erhaltene Piltrat ist eine Lösung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-iGC-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-12ba- indolo-(2,3-a)-chinolizine
[a]^ = -204° (c « V/o Dimethylformamid).
Verseifungsindex = 157 mg KOH/g (Theorie: 151).
Schwefelgehalt = 8,75 °/° (Theorie 8,65 #).
Dieses Produkt wird durch die DünnschichtChromatographie durch einen Rf-Wert von 0,7 charakterisiert.
Soweit bekannt ist, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. '
Das Piltrat wird langsam unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei etwa 250C zu 1 kg Raney-Nickel (das vorher mit Tetrahydrofuran gewaschen wurde) gegeben. Man läßt wäh-
• 709845/0008
rend 1 1/2 Stunden nach der Zugabe des Filtrates in Kontakt, scheidet dann das Nickel durch Filtration ab und dampft das Piltrat im "Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 173 β i^^^jöjTi^j^b-Octahydro-ioc-äthyl-iß-carbomethoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Dieses Produkt wird bei der DünnschichtChromatographie durch einen Rf-Wert von ^ 0*39 charakterisiert« -
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
HERSTELLUNG III: !
1»2, 3,4,6,7,12,12b~0ctahydro-1 ß-äthyl-la-carbomethoxyäthyl-12bß~indolo-(2,3-a)-chinolizin .
Ausgehend von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1ß-äthyl-1acarboxyäthyl-4-oxo-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin (erhalten in der Stufe B der Herstellung II) durch Anwendung des in "den Stufen C und D der Herstellung II beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander:
1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1ß-äthyl- la-carbomethoxyäthyl-4-oxo-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin,
1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1 ß-äthyl-loL-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin und
1»2,3»4,6,7,12,12b-0ctahydro-1ß-äthyl-1a-carbomethoxyäthyl-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben worden.
709845/0008
Beispiel
ai-Vincamin
STUPE A: 14-Oxo-E-homo-eburnan dl-cis-Isomeres.
Man löst 10 g aes cis-Deri-vates von 1,2,3,4,6,7,12,.1-2b-Öctahydro-1 -äthyl-1 -carbometlioxyätliyl- indolo- ( 2,3-a)-chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe B der Herstellung I beschriebenen Verfahrens) in 140 cm^ einer Toluollösung,von Natrium-tert.-amylat, die 1,45 g Natrium pro 100 cm enthält, unter Rühren und unter Stickstoff, rührt während 10 Minuten bei 21 bis 220C, gießt in eine Lösung von 10 g
3 Ammoniumchlorid in 300 cm V/asser, extrahiert mit.Toluol, wäscht die. organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert sie zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 30 cm Äther auf, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 6,43 g 14-Oxo-E-homoeburnan dl-cis-Isomeres in Porm eines festen farblosen Produktes, Schmelzpunkt = 1640C (Ausbeute: 71$).
Analyse:·β20Η240π2 = 508,4
C H N
ber.: 77, 88 7, 84 9 ,08
gef.: 77, 7 7, 8 9 ,0
IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O
UV-Spektrum Äthanol '
Max bei 242 m/U E V0 = 538
Max bei 268 - 269 m/u . E V° =351
/ 1cm
Itif 1. um 273 m/u Έ 1'" ■= 337
Max bei 292 m/u E V° = 163
/ 1cm
Max bei 301 iiyu E V" = 153
.' .7098^6/0008
Soweit bekannt, ist diese Verbindung'in der Literatur nicht beschrieben worden.
STUFE B; dl-H-Oxo-^-hydroximino-E-homo-eburnan-cisisomeres. · · ·
Man vermischt 12,2 g dl-H-Oxo-E-homo-eburnan-cis-isomeres, 80,5 cm' Toluol und 36,6 cnr tert.-Butylnitrit, gibt 80,5 e einer Toluollösung von Natrium-tert.-amylat (mit einem Gehalt von 1,7 g Natrium pro 100 cm ) hinzu, läßt während 1 Stunde unter Stickstoff bei 24 bis 260C stehen, gibt dann die Reaktionsmischung in eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in 300 cm Wasser, extrahiert mit Toluol, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Man .teigt den Rückstand mit Äther an, saugt ihn ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 7,8 g dl-14-Oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan-cis-isomeres. Durch Eindampfen der Mutterlaugen und Umkristallisation aus Äther erhält man eine zweite Charge von 0,375 g der Verbindung.
Diese Verbindung liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2600C.
Analyse: C20H25O2N, = 337,4 .. .
; CHN
ber.: 71 ,19 6, 87 12, 44
gef.: 71 ,1 6, 8 12, 8
.7098.45/0008
■ mm m/u - eer- = 507
m/u m/u = 556
UV-Spektrum myu = 133
1) Äthanol - HCl N/10 >
Max bei 217 m/u E lon = 551
Max bei 259 Infl. um 220 m/u »& = 509
Max bei 307 Max bei 254 E 1cm = .588
2) Äthanol - Max bei 307 = 165
Max bei 216 E J*
1cm
y 1*
E Iran
»&
E 1c°m
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
STUFE C: dl-14» ^-Dioxo-E-homo-eburnan-cis-isomeres
Man löst 6,78 g dl-14-0xo-15-hydroxyimino-iE-homo-eburnancis-isomeres in 34 cnr 40$igem Formaldehyd, 17 cnr Vfösser und 17 cm Chlorwasserstoffsäure und erhitzt die Lösung während 15 Minuten auf 750C, kühlt ab, macht durch Zugabe von Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie und Umkristallisation aus Äther und erhält 1,38 g dl-14,15-Dioxo-E-homo-eburnancis-isomeres in Form eines festen gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1580C.
90984B/0008
Analyse: C20H22°2N2 =522,50
Äthanol ber.:
gef.:		 C 6,
7,		 H . 8
8 		• N
m/U 74,50
74,3		 87
1		 ,69
,5
UV-Spektrum m/u
Infl. um 224 i
nyu		 E Λ = 343
Max bei 255 = 459
Max bei 305. = 123
IR-Spektrum
Abwesenheit von OH
Anwesenheit von C=O bei 1728 und 1690 cm .
Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden. " .
STUFE D: dl-Vincamin
Man löst 0,25 g Natrium in 50 cm3 Methanol, bringt die Lösung auf 250C und gibt unter Stickstoff 0,50 g dl-14,15-Dioxo-B-homo-eburnan-cis-isomereshinzu und läßt während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert dann durch Zugabe von 0,65 cm3 Essigsäure, destilliert das Methanol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Man saugt ab, wäscht mit V/asser und trocknet bei 6O0C und erhält 0,471 g dl-Vincamin in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2650C (Koffler Bank) und 239,50C (Differentialthermoanalyse).
909845/0008
Analyse: C21H26O5N2 =554,44
C Ή - H
ber.: 71 ,15 7 ,39 7 ,90
gef.: 70 ,9 . 7 ,4 . 7 ,9
HMR-Spektrum ' - '
Äthyltriplet bei 46,53 und 61 Hz
COOCH5 bei 229,5 Hz
Angulares Proton bei 234 Hz
OH bei 275 Hz . . · .
Aromaten bei 426, 429 und 449 Hz.
Das Massenspektrum als auch das IR-Spektrum sind konform mit denen von natürlichem Vincamin. ' . -
Beispiel
dl-Iso-vincamin
STUFE A: dl-14,Oxo-E~homo-eburnan-trans-isomeres
Man bringt in 200 cnr Tetrahydrofuran 4,2 g 50%iges ITatriumhydrid in Mineralöl in Suspension und rührt während 10 Minuten bei Raumtemperatur, dann gibt man 20 g des transDerivates von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydr0-1-äthyl-1-carboraethox.yäthylindolo-(2,3-a)-chinolizin, erhalten gemäß dem Verfahren, das in der Stufe B der Herstellung I beschrieben ist, und 400 cnr Tetrahydrofuran hinzu und rührt während 15 Minuten bei 250C und man erhält eine lösung von 14-Oxo-E-homor-eburnan-trans-isomeres, das man so wie es ist in der nächsten Stufe verwendet.
Um das Produkt zu isolieren, gj^3t man die oben erhaltene lösung in eine wäßrige 40 $oige Ammoniumchloridlösung,
909845/0008
verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand
3 ■ ■
mit 50 cm Methanol auf, verdampft zur Trockene, teigt den Rückstand mit 60 cm Methanol an, läßt während 2 Stunden stehen, saugt ab und trocknet bei 6O0C. Man reinigt das Produkt durch Auflösen in Methylenchlorid und Ausfällen durch Zugabe von Methanol und erhält nach dem Trocknen bei 400C 13,4 g dl-14-Oxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres in Porm eines farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 1320C. • 77 C 7 H. I
Analyse: cpoH24c 77 ,88 7 ,84 N
,6 ,8 9,08
9,1
)N2 = 308,4
ber.:
gef.:
TJV-Spektrum
1) Äthanol , bei 242 m/u' 293 bei 240 mm 709 E 1* .
1cm		 s 563
Max bei 267 L. um 273 m/u 301 bei 264 m/u . E 1* .
1cm		 » 351
Max bei 2) Äthanol 1 .. UD 1 26i 3Cl N/10 E 1cm ■- 327
Inf] bei Max bei 290 -241 m/U E 1cm = 154
Max Max bei 299 m/U E 1* -
1cm		 = 150
Max Inf] ) - 270 mm
Max m/u E 1* -
1cm		 : 565
Max m/u • E 1cm : 34g
E 1cm = 323
E 1cm r 182
E 3* ■
1cm		 ! 181.
8 4-5 /000 8
· .." 2167QU
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
STUFE B: dl-14-Oxo-15-hydroxiiinino-E-homo-eburnan-trans-
isomeres
Zu der in der
Stufe A erhaltenen letrahydrofuranlösung von dl-14-Oxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres gibt man 60 οηκ tert.^-Butylnitrit und läßt während 1 Stunde und 15 Minuten unter Stickstoff bei 250C stehen. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Lösung von 40 g Ammoniumchlorid in 1500 cnr Wasser, rührt während einigen Minuten und verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum. Man extrahiert mit Methylenchlorid,'wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Dann nimmt man den Rückstand mit 50 cm Methanol auf, dampft zur Trockene ein, teigt den Rückstand mit 100 cm' Methanol an, läßt während 2 Tage im Eisschrank stehen, saugt ab, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet, und man erhält 10,45 g des rohen Produktes, das man durch Umkristallisation aus Äthanol bei 240C reinigt und man erhält dann nach dem Trocknen dl-H-Oxo-^-hydroximinö-E-homo-eburnantrans-isomeres mit einer Kristallisationsausbeute von 57$.
"■ . j
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen gelben Produktes "mit einem Schmelzpunkt von 2260C.
Analyse: C20H23O2N3 = 337,4
H H
ber.: 71,19 6,87 12,44 gef.: 70,9 6,8 12,4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
70984570Ö08
STUFE C; dl-14f15-Dioxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres. :
Man erhitzt eine Mischung von 2 g dl-H-Oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan-trans-isomeres, 10 cnr 5n Chlorwasserstoffsäure und 10 cm 40$igen Formaldehydes während 15 Minuten auf 850C, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, bringt den pH-VTert durch Zugabe von Ammoniak auf einen Wert von und extrahiert mit Methylenchlorid. Man filtriert, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein, dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer Mischung von Methylenchlorid/Aceton (10/2) und dampft zur Trockene ein. Man erhält so 1,15 g d1-14 j15-Dioxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres in Form eines festen gelben Produktes, das bei 1430C schmilzt.
TJV-Sp ektrum
1) Äthanol HCl H/1Q Infl. um 214 nyu -
Max bei 249 m /u Infl. um 263 m/u Max bei 289 nyu Max bei 302 m/u
2) Äthanol ITaOH N/10 Max bei 229 m/U
Infl. um 277 nyu Max bei 282 m/u Infl. um 290 nyu Max bei 335 m /u
■ 709845/0008
E 1cm 361
E 1* -
1cm		 354
E 1cra = 266
E 1cm ~ 125
E 1cm 124
V
E 1cm = 811
E 1cm = 194
E t =
1cm		 199
E 1cm = 164
E 1?έ _
1cm ~
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur beschrieben worden.
STUPE D: dl-3-Iso-vincaminsäure.
Man erhitzt 1,1 g dl-14» 15-Moxo-E-horao-eburnan-trans-isomeres in 100 cnr 95$igem Alkohol und 10 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform unter Stickstoff während 8 Stunden am Rückfluß,' dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, gibt 60 g Eis zum Rückstand, neutralisiert durch Zugabe von 12 cm Chlorwasserstoffsäure und 0,4 cm Essigsäure und läßt während 2 Stunden stehen. Man saugt ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 400C und erhält 0,61 g dl-5-Iso-vincaminsäure in Form eines festen farblosen Produktes, das bei 247°C schmilzt.
IR-Spektrum (Hujöl)
OH/NH-Absorption :
Säure-OH-Absorption
Anwesenheit von C=O bei163O cm"
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden. ' .
STUPS E; dl-Iso-vincamin
3 a
Zu 2 cnr einer Lösung von Diazomethan in Methylenchiorid gibt man 30 mg dl-3-Iso-vincaminsäure und läßt während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen, zerstört den Diazomethanüberschuß durch Zugabe von Essigsäure, dampft im Vakuum zur Trockene ein und erhält dl-3-Iso-vincamin in Form eines festen farblosen Produktes.
• 709845/0008
IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O bei 1730 und 1755 cm"*1 C=C bei 1638.cm"1
OH und
-NC ■
Das.dl-Iso-vincamin kann auch in folgender Weise erhalten werden:
Man erhitzt unter Stickstoff während 15 Minuten 0,50 g dl-14-0x0-15-hydroximino-E-horao-eburnan-trans-isomeres, 2,5 cnr 5n Chlorwasserstoffsäure und 2,5 cm 40$igen Formaldehyd auf 85°C, kühlt ab, gibt Eis hinzu und bringt durch Zugabe von Ammoniak auf einen pH-Wert von 10; extrahiert mit Methylenchlorid, filtriert ab, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand.mit 25 cnr einer methanolischen Natriummethylatlösung, die 5 g Natrium pro 100 cm enthält, auf und läßt während 1 Stunde unter Stickstoff bei 25 bis 270C stehen. Dann wird das überschüssige Natriummethylat.durch Zugabe von Essigsäure zerstört, die Reaktionsmischung abgesaugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und bei 8O0C getrocknet. Man erhält 0,21 g dl-Iso- ' vincamin mit einem Schmelzpunkt von 229°C.
Analyse: C0-H0^O,N,
= 354 ,44 71,
70,		 C 7,
7,		 H 7,
7,		 N
15
5		 39
2		 90
9
ber.:
gef.:
IR-Spektrum
OH-,Carbonyl-, C=C-, tert.-Amin-Banden.
709845/0008
Beispiel 3
(+)-Vincamin
STUFE Λ; Η-Οχο-^α, i6ct-(20)-E-liomo-eburnan. Man gibt zu 173 g 1,2, 3,4,6,7,12, ^b-Octahydro-ia-äthyl-1 ßcarboinethoxyäth3'-l-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe D der Herstellung II beschriebenen Verfahren), 1025 cm einer Natrium-tert.-amylatlösung in !Toluol, die 19 g Natrium pro Liter enthält. Man rührt die. lösung während 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei 24 bis 250C und gießt dann die Lösung in 1 Ltr. Wasser, der 200 g Ammoniumchlorid enthält. Dann trennt man die organi-• sehe Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit !Toluol. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit V/asser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert sie im Vakuuin zur !Trockene.
Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert und man erhält 89,4 g optisch aktives E-homo-Eburnamonin, das dem Isomeren 14-Οχο-3α, i6ct-(20)-E-homo-eburnan entspricht.
Die Mutterlaugen werden zur Trockene eingedampft, und werden nochmals-mit Natrium-tert.araylat behandelt. Man erhält so eine zweite Charge (23,25 g) von 14-0xo-3(X, i6a-(20)-E-homoeburnan, das mit dem Produkt der ersten Charge identisch ist. Schmelzpunkt = 1510C ·
[cl]£0 = +17,5° + 1° (c = 1# Dimethylformamid).
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden. .
• .309845/0008
B: 14-Oxo-15-hydroxyimino-3<t»i6a(20)-E-homo-eburnan.
Man vermischt 110 g 14-Oxo-3α., I6cc( 20)-Ε-homo-eburnan, 660 cnr Toluol und 440 cnr tert.Butylnitrit. Man gibt zu der erhaltenen Suspension 670 air einer Natrium-tert.-amylatlösung in Toluol, .die 19 g Natrium pro Liter enthält und läßt während 1 Stunde bei 21 bis 220C stehen, gießt dann die Mischung in 5,5 Ltr. Wasser, die 138 g Ammonium-· Chlorid enthalten und rührt während 15 Minuten. Darin trennt man die Toluolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 14-Oxo-i5-hydroxyiraino-3a, i6ai(20)-E-homo-eburnan.
Das Produkt weist bei der Dünnschichtchromatographie einen charakteristischen Rf-Wert von 0,22 auf.
Schichtmaterial Kieselgel J1: 254
Eluierungsmittel: Methylenchlorid/Aceton (5/1) ' Optischer Drehwert für das gereinigte Produkt: [0O^ = +55°
(c =_ 1 $> Dimethylformamid). ^··
IR-Spektrum x ' ·
Anwesenheit von C=O
Anwesenheit von OH
Anwesenheit von aromatischem C=C.
UV-Spektrum (Äthanol, HCl N/10)
Infl. um 220 m/U E V^ =447
Max bei 253,5 nyu E J^ = 470
Max bei 307 myu E Y° = 139
/ 1cm "^
■ 709845/0008
Zirkulardichroismus
294 -3,8
260-262 +7,7 .^ .
A.8 222-220 +6,2
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
STUPE C; H,15-Dioxo-3a,i6a(20)-E-homo-eburnan.
Man vermischt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Pro-; dukt mit 600 cnr 40$igem Formaldehyd, 300 cnr Wasser und 300 cm"5 Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren während 20 Minuten auf 750C und gießt dann die Lösung auf 2 kg Eis. Man neutralisiert durch langsame Zugabe von 300 g Natriumbicarbonat, gibt dann 500 cm Methylenchlorid und dann 100 g Natriumbicarbonat hinzu, rührt während 15 Minuten und extrahiert mit Methylenchlorid. .
Die organischen Phasen werden mit· fässer gewaschen und zur · Trockene'eingedampft.
Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.
Man erhält 30,8 g H,15-Dioxo-3a,i6a(20)-E-homo-eburnan. Durch Eluieren mit Aceton erhält man anschließend 21,8 g des Ausgangsproduktes.
Das 14,15-Dioxo-3a,16a(20)-E-homo-eburnan weist die folgenden charakteristischen Daten auf:
Schmelzpunkt = 1180C.
309845/0008
IR-Spektrum '
Anwesenheit von C=O
UV-Spektrum bei 244 (Äthanol, C •302 1+1 HCl H/10) 1cm = 477
Max bei 262 7U 278 j-0 E 1$
1cm		 β 324
Max bei 293 m/u m/u 255 +2 E 1$ β 163
Max bei 301 - 294 m/U 200-208 +4 E 1Jt
1cm		 = 170
Max - 302 Zirkulardichroismus E
Δε
Δε ,5 >)
,9 ( :+ 20 ϊ >)
,9 ( :+ io ? :+ 50 j«)
,1 (
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
STUFE D: (+)-Vincamin
Das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt wird in 100 cm Methanol in Suspension gebracht und die Mischung wird in eine lösung von 15 g Natrium in 2,5 Ltr1. Methanol gegossen.
Dann rührt man während 1 Stunde bei etwa 25°C unter einer Stickstoffatmosphäre.
Dann zersetzt man die überschüssigen Reagentien durch Zugabe von 37 cm Essigsäure, engt durch Destillation auf etwa 300 cm3 ein, kühlt auf 250C ab und läßt während 30 Minuten bei dieser Temperatur stehen.
109.84S/0008
Der gebildete Niederschlag wird filtriert, gewaschen und getrocknet und das erhaltene rohe Vincamin wird durch Bildung des Acetates und dann durch Zersetzung des Acetates mit Triäthylamin gereinigt.
Man erhält 22,8 g (+)-Vincamin. Schmelzpunkt (augenblicklich) = 2720C. ' ' , ■ 2° ° (c = 1$ Pyridin). "·.-'·
Analyse: C21H26N2°3 =354,44
CH N
*
•		 m/u I
!" 		\E ber.:
gef.:		 71,
70,		 15
9 		7
7 		,39
,1		 7,
7, 		90
9
UV-Spektrum m/u t
\ 		E
Max bei 220 tm = 893
Max bei 268 lern - 242
Diese Verbindung ist identisch mit dem aus Vinca Minor extrahiertem Vincamin. Das (+)-Vincamin kann auch» in folgender Weise erhalten werden:
Man behandelt 14,15-Dioxo-3ct, 16a(20)-E-homo-eburnan mit einer Mischung von Kaliumhydroxyd und 95$igem Äthylalkohol, Nach 7 Stunden am- Rückfluß wird die Mischung zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure bei O0C neutralisiert. Man läßt mehrere Stunden stehen und trennt dann den Niederschlag von Hß-Hydroxy-14a:-carboxy-3a»i6oc(20)-eburnan oder Vincaminsäure durch Filtration ab, wäscht ihn mit V/asser -und trocknet ihn. Die Vincaminsäure wird dann mit Hilfe von Diazomethan verestert und man erhält (+)-Vincamin, das mit dem oben erhaltenen Produkt identisch ist.
• ?09845/0008
Beispiel 4
(-)-Vincamin
Ausgehend von 1,2, 3,4,6,7,12, ^b-Octahydro-iß-äthyl-ioc- carbomethoxyäthyl-12bß-indolo-(2,3-a)-chinoli-zin (erhalten gemäß Herstellung III) und durch Anwendung des in den Stu- , fen A-B-C-D des Beispiels 3 beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander: · ; t
14-Oxo-3ß-i6ß(20)-E-homo-eburnan, ; · . 14-Oxo-i 5-hydroxyimino-3ß,i6ß(20)-E-hoino-eburnan, '. 14,15-Dioxo-3ß,i6ß(20)-E-homo-eburnan und (-)-Vincamin. l
Soweit bekannt, sind die oben erwähnten E-Homo-eburnane in der Literatur nicht beschrieben.
309845/0008

Claims (1)

  1. Patentan spruch
    E-homo-Eburnane, ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird durch 14-Oxo-E-homo-eburnan, ^-Oxo-lS-hydroxyimino-E-homo-eburnan und 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan.
    909845/00.
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SU (1) SU505365A3 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3222096A1 (de) * 1981-06-12 1983-01-05 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1103 Budapest Optisch aktive beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-(2'-(alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-aethyl)-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung von optisch aktiven beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-apovincaminsaeureestern, optisch aktive trans-apovincaminsaeureester und die letzteren enthaltende arzneimittel

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL153199B (nl) * 1971-10-25 1977-05-16 Omnium Chimique Sa Werkwijze voor de bereiding van esters van vincaminezuur, alsmede werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel dat een dergelijke ester bevat en gevormd geneesmiddel dat aldus is verkregen.
CH578001A5 (de) * 1972-04-14 1976-07-30 Sandoz Ag
FR2179620B1 (de) * 1972-04-14 1975-12-26 Roussel Uclaf
US4033969A (en) * 1972-06-19 1977-07-05 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Vincamine derivatives
FR2259612B1 (de) * 1974-01-31 1977-09-09 Synthelabo
CH625239A5 (de) * 1974-08-09 1981-09-15 Buskine Sa
JPS536264U (de) * 1976-06-30 1978-01-20
HU174502B (hu) * 1976-12-30 1980-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina
US4428877A (en) 1978-07-12 1984-01-31 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Cis-10-bromo-E-homoeburnanes
US4283401A (en) * 1978-07-12 1981-08-11 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy
US4315011A (en) * 1978-07-12 1982-02-09 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow
US4316028A (en) * 1978-11-20 1982-02-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing eburnane derivatives
AU532001B2 (en) * 1978-11-20 1983-09-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Polycyclic indole derivatives
HU179292B (en) * 1978-12-01 1982-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing ester derivatives of apovincaminic acid
HU180928B (en) * 1979-08-06 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives
HU181496B (en) * 1979-08-13 1983-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes
JPS5689589U (de) * 1979-12-13 1981-07-17
JPS5693693U (de) * 1979-12-14 1981-07-25
HU185305B (en) * 1981-08-23 1985-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing vincine and apovincine
HU183234B (en) * 1980-10-17 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan
HU182411B (en) * 1981-11-03 1984-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing eburnamonine derivatives
HU182380B (en) * 1981-09-30 1983-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of vincaminic acid
JPS59258U (ja) * 1982-06-24 1984-01-05 日本ピラ−工業株式会社 平板形電子管式表示装置
HU187139B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new eburnan derivatives
HU187733B (en) * 1982-06-30 1986-02-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing apovincaminic acid derivatives
HU187140B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new aburnan-oxima ethers
JPS59105767U (ja) * 1983-01-06 1984-07-16 日本ピラ−工業株式会社 平板形電子管式表示装置
JPS6032240A (ja) * 1983-07-30 1985-02-19 Sony Corp 螢光表示装置
ES2362998T3 (es) 2002-08-19 2011-07-18 Pfizer Inc. Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
CN111205288B (zh) * 2020-02-19 2021-03-30 四川大学 一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3222096A1 (de) * 1981-06-12 1983-01-05 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1103 Budapest Optisch aktive beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-(2'-(alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-aethyl)-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung von optisch aktiven beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-apovincaminsaeureestern, optisch aktive trans-apovincaminsaeureester und die letzteren enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IT8048032A0 (it) 1980-02-28
JPS5163198A (de) 1976-06-01
US3770724A (en) 1973-11-06
JPS5144960B1 (de) 1976-12-01
CH546777A (fr) 1974-03-15
SE386179B (sv) 1976-08-02
PL83152B1 (en) 1975-12-31
DK149345C (da) 1986-10-13
JPS5163197A (de) 1976-06-01
NL158497B (nl) 1978-11-15
GB1351262A (en) 1974-04-24
JPS5337360B2 (de) 1978-10-07
DE2115718B2 (de) 1978-11-02
AT309699B (de) 1973-07-15
GB1351261A (en) 1974-04-24
IL36474A (en) 1975-08-31
DE2115718A1 (de) 1971-10-14
DE2167043A1 (de) 1977-10-13
BE765006A (fr) 1971-09-30
NL7104275A (de) 1971-10-04
CA937570A (en) 1973-11-27
SE390414B (sv) 1976-12-20
SU505365A3 (ru) 1976-02-28
JPS5227160B2 (de) 1977-07-19
GB1351263A (en) 1974-04-24
DE2115718C3 (de) 1979-07-19
IL36474A0 (en) 1971-05-26
DE2167044C2 (de) 1983-07-14
DK149345B (da) 1986-05-12
HU163769B (de) 1973-10-27

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