DE1102146B

DE1102146B - Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Oxy-20-keto-21-diazosteroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1102146B
Application number: DEM40193A
Authority: DE
Inventors: Burton Grant Christensen; Ralph Franz Hirschmann
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1958-01-27
Filing date: 1959-01-14
Publication date: 1961-03-16
Also published as: GB899371A; US2933494A; BE574645A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Oxy-20-keto-21-diazosteroiden der Pregnanreihe, die sich durch Behandeln mit Phosphorsäure in 17,21-Oxidosteroide der allgemeinen Formel

CH₂
/\

O=C O

-■-'Χ ^

R '

überführen lassen, in welcher R die Gruppe

\ /^H
.C = O oder ^C '

^{X κ 1}OH

und X Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten.

Bisher waren keine Methoden bekannt, um 21-Diazosteroide von 17-Hydr oxy verbindungen der Pregnanreihe herzustellen. Die bisher zur Darstellung gewisser 21-Diazosteroide entwickelten Verfahren waren nicht geeignet oder anwendbar, wenn das Steroid eine 17a-ständige Hydroxylgruppe enthielt.

Es wurde gefunden, daß 17a-Oxy-20-keto-21-diazosteroide sich aus 17a-Oxy-21-aldehydosteroiden durch Umsetzung der letzteren mit Hydrazin zu dem Hydrazon des Steroid-21-aldehyds und durch Oxydation des

CHO

O =

Verfahren zur Herstellung

von 17 a-Oxy-20-keto-21 -diazosteroiden

der Pregnanreihe

Anmelder:

Merck & Co., Inc.,

Rahway, N.J. (V.St.A.)

Vertreter: E. Maemecke, Berlin-LichterfeldeWest,

und Dr. W. Kühl, Hamburg 36, Esplanade 36 a,

Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 27. Januar 1958

Burton Grant Christensen, Rahway, N. J.,
und Ralph Franz Hirschmann, Scotch. Plains, N. J.

(V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden

Hydrazone mit Mercurioxyd darstellen lassen. Unter Bezugnahme auf die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung, d. h. im Ring A ungesättigte und in 11-Stellung durch Sauerstoff substituierte Pregnane, läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren durch die folgenden Strukturformeln darstellen:

HCN,

C = O

X- OH \

	H(	/	\
	^ —
R L	C =	= NNH
/: ' X	= 0
	OH

II

π ι

KJ ν.

III

In den obigen Strukturformeln haben R und X die obigen Bedeutungen. Die gestrichelte Linie zwischen den 1- und 2-ständigen Kohlenstoffatomen deutet an, daß diese Bindungen gesättigt oder ungesättigt sein können.

Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen und namentlich diejenigen der Formel III besitzen cortisonartige entzündungshemmende Wirksamkeit. Ferner lassen sich die 17a-Oxy-21 -diazosteroide durch Behandeln mit Phosphorsäure in die entsprechenden 17,21-Oxido-20-ketosteroide überführen, die ebenfalls cortisonartige entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen. Die Hydrazone der Formel II haben als neue Zwischenprodukte bei der Synthese der neuen 21-Diazoverbindungen Bedeutung.

Erfindungsgemäß werden die Hydrazone der Formel II durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel I mit Hydrazin dargestellt. Vorzugsweise wird die Umsetzung

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bei höheren Temperaturen in einem wäßrigen polaren setzt und durch einen Kuchen von Filterhilfsmittel fil-Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, Tetrahydro- triert wird. Das klare Filträt wird gekühlt, worauf sich furan u. dgl., durchgeführt. Die Bildung des Hydrazons Kristalle von ll/3,17a-Dioxy-zl¹'*-pregnadien-3,20-dionverläuft sehr glatt nach Zusatz jles Hydrazins, und kurz- 21-al abscheiden. Der kristalline Stoff wird durch Abzeitiges Erhitzen mit anschließender Abkühlung auf 5 filtrieren und Trocknen im Vakuum gewonnen.
Raumtemperatur oder darunter genügt, um das ge- b) 1 g des 21-Hydrazons des 11/J-l70-DiOXy-Zl¹,⁴-prewünschte Produkt auskristallisieren zu lassen. Der als gnadien-3,20-dion-21-als wird mit 1,2 g Mercurioxyd und Ausgangsstoff dienende Aldehyd wird vorzugsweise in 0,13 g wasserfreiem Natriumsulfat in 25 ecm Tetrahydrodas Reaktionsgemisch als'Hydrat eingebracht. furan gemischt. Man setzt 2 Tropfen kalte gesättigte

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, io alkoholische Kahumhydroxydlösung zu und schüttelt

nämlich die Oxydation des Hydrazons zu einem 17a-0xy- das Reaktionsgemisch von Zeit zu Zeit im Verlaufe von

20-keto-21-diazosteroid der -Pregnanreihe, erfolgt durch 8 Stunden. Hierauf wird der feste Stoff abfiltriert und

Behandlung des Hydrazons mit Mercurioxyd in Gegen- das rote Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft,

wart einer geringen Menge_ einer Base. Die Reaktion Auf diese Weise. erhält ,man 21-Diazo-ll/?,17a-dioxy-

findet zwar auch in Abwesenheit einer Base statt; sie 15 Zl¹'⁴-pregnadien-3,20-dion; F. =93 bis 96°G.

verläuft jedoch viel schneller und zufriedenstellender in c) Ein Gemisch von 250 mg 21-Diazo-ll^,17a-dioxy-

Gegenwart einer Base, und* dieses Merkmal stellt eine zi^-pregnadien-S^O-dion, 5 ecm Dioxan und 1 ecm

bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. Auf die 85°/_oiger Phosphorsäure wird einige Minuten auf dem

besondere Art der verwendeten Base kommt es nicht an; Dampfbad erhitzt. Dann läßt man über Nacht bei Raum-

man kann in zufriedenstellender Weise mit Alkalihy- 20 temperatur stehen. Hierauf gießt man das Gemisch in

droxyden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit Wasserund extrahiert die so erhaltene wäßrige Lösung drei-

Erdalkalihydroxyden arbeiten. Normalerweise wird nur mal mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte

eine sehr geringe Menge Alkali benötigt, da es nur er- werden mit 5°/„iger Natriumbicarbonatlösung und mit

forderlich ist, daß das Reaktionsgemisch einen basischen . Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natrium-

p_H-Wert aufweist. Vorzugsweise wird die Oxydation in 25 sulfat getrocknet.

einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetra- Das Chloroform wird entfernt und der Rückstand mit

hydrofuran, Dioxan, Äther oder ähnlichen Lösungs- einem Gemisch Aceton und Petroläther extrahiert. Dieser

mitteln, durchgeführt. Es ist zweckmäßig, wenn auch Extrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und

nicht notwendig, dem Reaktionsgemisch eine geringe der Rückstand in einem Gemisch von 9 Teilen Benzol

Menge eines Trockenmittels, wie wasserfreies Natrium- 30 und 1 Teil Chloroform gelöst. Die Lösung wird an 8 g

sulfat oder Magnesiumsulfat, zuzusetzen. Das gebildete Aluminiumoxyd chromatographiert und mit einem Ge-

21-Diazosteroid kann aus dem Reaktionsgemisch durch misch von Benzol und Chloroform eluiert. Beim Eluieren

Entfernen der Lösungsmittel gewonnen werden und wird, der Säule mit einem Gemisch von 4 Teilen Benzol und

falls gewünscht, zweckmäßig z. B. durch Umkristallisieren 1 Teil Chloroform erhält man 17,21-Oxido-ll/J-oxy-

und bzw. oder Chromatographie an Adsorptionsmitteln, 35 Zl^-pregnadien-S^O-dion im Eluat; F. = 242 bis 244° C. wie Cellulose, gereinigt.

Die verfahrensgemäß herstellbaren 17cc-Oxy-20-keto- Beispiel 2
21-diazosteroide und die als Zwischenprodukte für deren

Herstellung dienenden Hydrazone können auch an Durch Umsetzung von 1 g 17a-0xy-J M-pregnadien-

anderen Stellen des kondensierten Ringkernes Substi- 40 3,ll,20-trion-21-al mit Hydrazinhydrat gemäß Bei-

tuenten besitzen. spiel 1, a) und Oxydation des so erhaltenen Hydrazons

So kann sich z. B. in der 9a-Stellung ein Halogenatom, mit Mercurioxyd gemäß Beispiel 1, b) erhält man 21-Di-

wie Chlor, Brom oder Fluor, befinden. azo-17a-oxy-Zl¹>⁴-pregnadien-3₎ll,20-trion.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden 17a-Oxy-20-keto-21-aldehydosteroide 45 Beispiel 3
der Pregnanreihe werden durch Oxydation der entsprechenden Steroid-21-ole mit Kupferacetat gewonnen. 1 g 9a-Fluor-lljö,17a-dioxy-2d¹>*-pregnadien-3,20-dion-

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße 21-al wird in 20 ecm Äthanol gelöst. Diese Lösung wird

Verfahren. mit 40 ecm Wasser und 0,13 ecm Hydrazinhydrat ver-

50 setzt. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann

Beispiel 1 auf 0⁰C gekühlt. Das beim Kühlen ausfallende 21-Hy-

drazon von 9a-Fluor-ll/U7a-dioxy-Zl¹>⁴-pregnadien-3,20-

a) 1 g ll/9,17a-Dioxy-Zl¹>⁴-pregnadien-3,20-dion-21-al- dion-21-al wird durch Abfiltrieren gewonnen. F. =217 hydrat wird in siedendem Äthanol gelöst und die Lösung bis 219⁰C. Der als Ausgangsstoff in diesem Beispiel vermit 40 ecm Wasser versetzt. Man läßt das Gemisch 55 wendete Aldehyd wird dargestellt, indem man eine am auf Raumtemperatur erkalten und setzt 0,13 ecm Hy- Rückflußkühler siedende Lösung von 2,25 g 9a-Fluordrazinhydrat zu. Die Lösung wird gründlich durchmischt ll/S,17a,21-trioxy-Zl¹'⁴-pregnadien-3,20-dion in 30 ecm und dann für einen Augenblick zum Sieden erhitzt. Methanol mit einer heißen Lösung von 2,64 g Kupfer-Hierauf läßt man langsam auf Raumtemperatur erkalten, acetat in 30 ecm Wasser und 83 ecm Methanol versetzt, kühlt im Eisbad und filtriert das Produkt ab. Man er- 60 Das Gemisch wird 20 Minuten am Rückflußkühler gehält das 21-Hydrazon des ll_JS-17a-Dioxy-Zl¹'⁴-pregnadien- kocht, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. 3,20-dion-21-als; F. = 213 bis 215°C. Beim Abkühlen des Filtrats fällt 9a-Fluor-ll_j8,17a-dioxy-

Das Ausgangsmaterial für die oben beschriebene JM-pregnadien-S^O-dion^l-al aus.

Umsetzung wird folgendermaßen gewonnen: 18,5 g Ein Gemisch von 75 mg des 21-Hydrazons von 9allß.^a^l-Trioxy-ZlM-pregnadien-S^O-dion in Lösung in 65 Fluor-llß, 17a-dioxy-zl¹'⁴-pregnadien-3₎20-dion-21-al, 750 ecm Methanol werden auf Rückflußtemperatur er- 150 mg gelbem Mercurioxyd und 30 mg wasserfreiem hitzt. Die heiße Lösung wird mit 23 g Kupferacetat in Natriumsulfat wird mit 5 ecm Tetrahydrofuran und 180 ecm Wasser und 725 ecm Methanol versetzt. Das einem Tropfen gesättigter alkoholischer Kaliumhydroxyd-Gemisch wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, lösung versetzt. Das Gemisch wird 25 Minuten geschütworauf die heiße Lösung mit.10 g Entfärbungskohle ver- 70 telt, dann filtriert und im Vakuum zur Trockne ein-

Claims

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gedampft. Man erhält 21-Diazo-9a-nuor-llj8,17a-dioxy- lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Zl¹-⁴-pregnadien-3,20-dion. F. = 90 bis 92° C. Etwa vorhandene Feststoffe werden abfiltriert. Aus dem

. Filtrat gewinnt man 21-Diazo-9a-nuor-ll/?,17a-dioxy-

B eis pi el 4 zl⁴-pregnen-3,20-dion durch Eindampfen zur Trockne im

180 ecm Wasser werden zu einer heißen Lösung von 5 Vakuum auf dem Dampfbad. F. = 100 bis 103° C.

3,15g 9a-Fluor-ll/3,17a-dioxy-Zl⁴-pregnen-3,20-dion-21-al . .

in 60 ecm Äthanol zugesetzt, worauf man die so erhaltene "

Lösung auf 35°C erkalten läßt. Dann setzt man unter Man arbeitet nach dem Verfahren der Beispiele 1, a)

Rühren 0,39 ecm Hydrazinhydrat zu und erwärmt das und b) und verwendet als Ausgangsmaterial 1 g 17ct-Oxy-

Gemisch auf 8O⁰C. Das 21-Hydrazon von 9a-Fluor- io J⁴-pregnen-3,ll,20-trion-21-al. Man erhält das 21-Hy-

ll|S,17a-dioxy-Zl⁴-pregnen-3,20-dion-21-al kristallisiert drazon des genannten Aldehyds, welches durch Oxydation

spontan aus. Es wird durch Kühlen des Reaktions- mit Mercurioxyd in 21-Diazo-17ct-oxy-<d*-pregnen-

gemisches auf Raumtemperatur und Abfiltrieren ge- 3,11,20-trion übergeführt wird,
wonnen. F. = 225 bis 226° C.

Der für obige Umsetzung verwendete Aldehyd wird 15 Patentanspruch:
durch Behandeln einer heißen methanolischen Lösung

von 9a-Fluor-ll/S,17a,21-trioxy-^l⁴-pregnen-3₎20-dion mit Verfahren zur Herstellung von 17a-Oxy-20-ketoeiner wäßrigmethanolischen Lösung von Kupferacetat 21-diazosteroiden der Pregnanreihe, dadurch geunter den im Beispiel 1 bis 3 für ähnliche Verbindungen kennzeichnet, daß man ein 17a-Oxy-20-keto-21-albeschriebenen Bedingungen gewonnen. 20 steroid der Pregnanreihe mit Hydrazin, das erhaltene

Ein Gemisch des wie vorstehend dargestellten Hy- 21-Hydrazon mit Mercurioxyd in Gegenwart einer

drazons mit 1,64g gelbem Mercurioxyd, 0,43 g wasserfreiem Base und das entsprechende 17a-Oxy-20-keto-21 -diazo-

Natriumsulfat, 34,2 ecm trockenem Tetrahydrofuran und steroid gegebenenfalls mit Phosphorsäure zum ent-

0,35 ecm gesättigter alkoholischer Kaliumhydroxyd- sprechenden 17,21-Oxyd umsetzt.

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