SU505365A3 - Способ полуучени п тициклических алкалоидов - Google Patents

Description

нитрозированием кторого получают оксииминовое соединение общей формулы обработкой которого агентом регенераци  кетона из оксима получают диоксосоединение общей формулы которое подвергают взаимодействию с метилатом щзлочного металла,после вьщел ют целевсм продукт известными приемами. Соединение формулы I, в котором циклы Д и Я сочленены в Ч с-положении, т.е. водород в ггЬЛо се НИИ 3 и этильный радикал в положении 16 наход тс  г нс-положении один по отношению к лругому, соответствует dB- винкамину I а. Соединение формулы I, в котором циклы Д и Е сочленены в 7ас-положении, соответствует dl изовинкамину 16. Таким образом по этому способу получают (исход  и:з соединени  II а, в котором атом водорода в положении 12 б и этильна  группа в положении dt - винкамин, а исход  из цис - сочленены) соединени  II б Н,СО,С

В котором атом водорода в положении 126 и этильна  группа в положении 1 транс-сочленены, получают d 6-изовинкамин.

В дайной за вке производные индоло - (2, 3 а ) - хкнолизииа, заместители которых 125 Н и 1 -этил наход тс  в положении цис один по отношений к другому, называютс  цис (2, 3 - а) хинолизин .

Аналогичным образом производные индоло- (2,3- а) - хинолизина, заместители которых 12 б Н,9 J - этил наход тс  в положении транс один по отношению к другому, иазьтаютс  тр ис-индоло - (2, 3 - а) 4ШНОЛИЗИН .

Производные збурнана или Е гомозбурнаиа с соедииением циклов Д (Е) - цис, назьшаютс  чис-збуриан или цис Е - гомозбуриаи.

Аналогичным образом производные збурнаиа или Е - гомозбурнаиа с соединением циклов ,Дf -транс, иазьшаютс  тра с-збурнан или транс - Е гомозбурнан.

Превращение диоксо соединени  V в конечньш продукт I производ т обработкой соединени  V метилатом щелочного металла, например метилатом натри  или кали , при afoM превращают цикл Е - гомо в цикл Я с шестью цеп ми, имеющим в положении 14 желаемые функции ОН и СОзСНз со стереохимией соответствующей стереохимии естественного винкамина, в том случае, когда работают в серии Д (Ё) - цис, или со стереохимией соответствующей стереохимии изовинкамина в с,ггучае работы в серии Д (Е) - транс.

Образование в зтой фазе исключительно или преобладающе только одного изомера представл ет большое преимущество, так как исчезает }ieoGходимость длинных и трудных очищений. Если обрабатьшать соединение V кислотным или (лелочиым агентом, образующим гидроксильные ноны ОН, например гидроокисью щелочного или щелочноземельного металла - едким кали или е,ч,кнм барием, то получают соединение общей фо1) VI Превращение четырехциклического соединени  II в лактам III производитс  преимущественно в присутствии сильного щелочного основани , например гидрида, амидметалла или алкогол та щелочного металла, причем употребл ют предпочтительно третичный алкогол т щелочного металла - триамилат натри . Следующа  стади , состо ща  из превращени  лактама III в гидроксии ми новое производное IV, состоит в том, что метиленова  группа в а положении лактамного карЗонила может быть нитрозирована, что  вл етс  неожиданным, так как лактамы с трудом образуют енольную форму, Нитрозирование провод т преимущественно действием алкилнитрита (алкил содержит от 1 до 5 атомов углерода), и реакодю провод т в присутствии щелочного агента, В качестве алкил нитрита употребл ют нитрит н-пропила, Нитрит бутила, нитрит трибутила или нитрит изоамила. В качестве щелочного агента употребл ют сильное основание, как то гидрид или третичный алкогол т щелочного металла, гидрид натри , трибутилат или триамилат натри . В этих услови х получают, исход  из 14 оксоЕомозбурнана, 14- оксо - 15- гидроксиимино - гомоэбурнан серии Д (Е),- цис. Переход от гидроксииминного производного IV к соответствующему диоксосоединению V произво ,дитс  классической регенерацией кетона из оксима . Дл  этого обрабатьтают соединение IV альдегидным или кетонным реагентом - бензойным альдегидом, формальдегидом, пировиноградной кислотой, глиоксиловой кислотой или левулиновой кислотой. Г акцию провод т предпочтительно в присутствии кислоты, например сол ной или серной кислоты. Из 14 - оксо - 15 - гидроксиимино Е - гомозбурнана таким образом получают 14,15 - диоксо Е - гомозбурнан. чД-к. но в виде кислоты, которую затем превращают в сложный эфир обычным способом, например действием диазометана, дл  получени  метилового эфива формулы I. V v -г г J, Переход от соединени  V к соепииеш ю Ь Си осуществл ют либо пр мо, либо посредством сое- - - , динешм VI. Это превращение цикла с 7 цеп ми в цикл сбцеп мипроисходитблагодар разрывулактамовой св зи N-, а затем образованию новой св зи меж дуиндольным азотом и углеродом кетонной групп или же благодар  перегруппировке бензилового типа Применение способа изобретени  к оптически де тельным соединени м позвол ет получить оптически активные конечные продукты и в частности (+) - винкамин, идентичный с алкалоидом, вьзделенньш , например из Vinca minor L. Этот способ позвол ет также получить (-) - винкамин,  вл ющийс  оптическим антиподом (+) - винкамина. Применение способа изобретени  к энантиомеру .чис- 1, 2,3,4,6,7, 12, 126-октагидро- 1 - зтил 1 - карбометоксиэтидиндоло - (2, 3 - а) хинолизина (На) позвол ет получить оптически активный винкамин, причем получают в зависимости от выбранного энантиомера либо (+) - винкамин , исход  из зкантиомера 126 а - Н 1а - этил, либо (-) - винкамин, исход  из этантиомера 2б&Н 1 р - зтии Эпймерьрчыс- н транс - 1, 2, 3, 4, 6, 7,12, 126«октагидро - 1 - зтил - 1 - карбоксиэтил - 4 Ч1КСОИНДОЛО - (2,3 - а) - хинолизина получаютс  омылением смеси эпимеров 1, 2, 3,4, 6,7, 12,12 б - октагидро -1 - этил - 1 - карбометоксиэтил 4 - оксоиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина и могут быть отделены , например простой дробной кристаллизацией . Разложение 1 мс-изомера производ т образованием соли с оптически активным основанием, ди астереоизомерные соли раздел ют обьпсновенны ми способами, в частности дробной кристаллизацией , выделением каждого из этих двух оптнческих антиподов цис - 1,2,3, 4, 6, 7, 12, 126 ( стагидро - 1 - этил - 1 - карбоксиэт л - 4 оксоиндоло - (2, 3 - а) - хинолнзина кислотной обработкой соответствующей соли. Сравнение кривых кругового дихроизма двух полученных знантиомеров с кривыми кругового дихроизма (+) - винкамина естественного происхождени  позволило опознать в этой стадии, энантиомер , который имеет ту же конфигурацию, что и (+) винкамин. Этот энантиомер (певовращающий в диметилформамнде) в процессе синтеза приводит к (+) - винкамину. Так как абсолютна  конфигураци  (+) - винкамина известна, то можно сделать вьшод, что этим левйвращающим изомером  вл етс  1, 2, 3, 4, 6, 7, ,12, 12 б - октагидро - 1а этил - 1 (3 - карбоксизтил -4- оксо- 126а- индоло (2, 3 - а) - хинолизин. Другим эна тмомером, правовращающим в диметилформамиде,  вл етс  соответствуюшее 1 - этил - 12 0 - Н - производное, и оно привопит при продолжении синтеза к (-) - винкамину. Разделеиие изомеров транс- и «ис- и разпвоение изомера цис в ранией (. 1зе синтеза позвол ет получить оптически активный винкамин. Дл  этого ., л превращают с гпгчески активный цис 1, 2, 3, 4, 6, - ,- Г1,,, 1 1 12, 126 - октападро- 1 - этил- 1 - карбоксиэтил .,, , ч -4 - оксоиндоло - (2, 3 - а) - хинолизин в оптически , 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагмдро .j . ., . i . карбометоксиэтилиндоло - (2. 3 - а)«хинолиэйн . Применение способа по изобретению к последнему соединению приводит к оптически активному винкамину. Предметом за вки также  вл етс  способ получени  (+) - винкамина или (-) - винкамина по вьщ1еука:шгаому способу омылением 1,2,3, 4, 6, 7, Д2, 126 - октагидро - 1 - этил - J - карбометокси отил - 4 - оксоиндоло (2, 3 а) хинолизина разъеданением изомеров цис- и транс - (2, 3 а) хино1шэкна , раздвоением цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 - с стапифо - 1 - этил - 1 - карбоксиэтил - 4 гоксоиндоло (2, 3 - а) - хинолизина на его оптические антш10Ш 1 при помощи оптического активного основани , зтерификацией знантиомера цисИ , 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 . октагилро - 1 - этил 1 1карб (жсиэтил 4 - оксоиндоло - (2, 3 - а) хино нзика в  интиомер мыс - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, ,12 6 - (жтапщро - - этил 1 карбометоксизтил - 4- ОКСОИНДОЛО (2, 3 а) хннолизина реакцией этш-о последнего с л тнсернистым фосфором лш  полу«ни  соогветстеуюшего энантиомера цис - I, ,2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 октагидро - 1 - этил - 1 исарбомет жситгнл - 4 тиокс(жндоло - (2, 3 а) чсинолизииа и обессеривакием этого последнего в энaнтиoмep чмс - 1, 2, 3, 4,6,7, 12, 12 6 - с стагидро- 1 - этил - 1 - карбо(етоксиэт лиидоло (2, 3 - а) .хинозилина. 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - la этил 13 - карбометоксиэтил - 12 6 а индоло (2, 3 - а) .хинотмн, употребл емый в качестве исходного продукта дл  приготсжлени  (4) - виикамсна, получают омылен|{ем 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 октагищю - 1 - этил - 1 - карбометоксиэтнл 4 -юксонмдоло - (2,3 - а) - хинолизина, разъединеюмм изомеров цис- и гране - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 25 чжтагищ - 1 - карбоксиэтил - 4 - оксоиндоло - (2, |3 - а) - хннолизина раздвоением цис - изомера на оптические антиподы при помощи оптически активного основани , выделением эншггаомера 1, 2, 3,4, ,6, 7, 12, 126 - октагидро - 1а - этил - 1|3 г карбоксиэтил - 4 - оксо- 126а-индоло- (2,3-а)хинолмзина , этерификацией этого последнего в 1, 2, ,3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагидро - 1 а - этил - 1 карбометоксизгил - 4 - оксо - 12 б а - индоло - (2, 3 - а) - хннолизин, реакцией этого последнего с п тисернистым фосфором дл  образова1ш  1, 2, 3, ,4, 6, 7, 12, 12 б октагидро - 1а этил - 1 )3 -карбометоксиэтил 4 - тиоксо 126 а- индоло (2, 3 - а) хинолизнна и обработка этого последнего аген том обессеривани . Способ предпочтительно выполн етс  следующим образом. A.Омыле1ше производ т обычным способом, действием гидроокиси щелочного металла, например едким натром или едким кали. Б. Разделение эпимеров цис и транс производ т, например простой дробной кристаллизацией. Это разделение может быть произведено с помощью смеси щелочньрс солей, пол чеш1ых омылением, до освобожде1Ш Г| карбоксильной группы кислотной обработкой. Если употребл ют едкий натр в качестве омыл ющсго средства, то получештые эпимерные соли натри  могут быть разделены кристалшоацией одного иззпимеров в этаноле или в смеси этанола воды, как то в 95%НОМ этаноле. B.В. роли оптически акт1шного основани  используют , например, & - зфедрин, d - эфедрин, хинин, (d) а - фенилэтиламин, хииолин,Л (-)-или Z (+) - трео 1 - и - нитрофе шл - 2 - N, N -даметиламинопропан - 1, 3 - диол,2 (+) трео- 1 -п нитрофениламинопропан - 1, 3 - даолшшг (-) -трео - 5 - амино 6 - фенил - I, 3 - диоксан. Г, Этерификацию полученной оптически активной кислоты производ т метанолом в присутствии минеральной кислоты - сол ной или серной в качестве катализатора. Эта этерификаци  может быть также произведена диазометаном. Д. Ееакда  обессердаа1ш  производитс  при помощи никел  Рёне . Опыт I. 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 120 - октагидро - 1 - 1 - карбометоксизтилиндоло - (2, 3 - а) -хинолизин . Стади  А. 1,, 2, 3, 4, 6, 7,12,12 б октагидро 1 -этил - карбометоксиэтил - 4 - оксоиндоло (2, 3 -а ) - хинспизин. Нагревают с обратным холодильником смесь, состо щую из 231,5 г триптамина, 371 г диметилового зфира 4 ,- этил 4 - формнлпимелиновой кислоты, полученного известным способом и 1160 см бензола, нагревают с обратным холодкльником в течеше 1 чаС( удалй  образовавшуюс  воду азеотропной перегонкой и перегон ют раствор досуха, в вакууме при 50°С, забирают остаток 463 смуксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 час и.; перегон ют досуха. Вьшивают остаток в смесь ЗОСЮ см воды-льда и 231 см раствора едкого натра. Экстрагируют хлористым метиленом, промьтают водой органические слои, заново экстрагируют хлористы метиленом промывные маточные растворы, сушат объединенные экстракты над сернокислым магнием , фильтруют и перегон ют досуха. Забирают остатокдтиловым эфиром уксусной кислоты, замортживают льдом в течение одной ночи, фильтруют под разрежением, промыван  лед ным этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат. Получают 366,2 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 - этил 1 карбометоксиэт ш 4 - оксоивдоло - (2, 3 - а) хинолизина; т.пл. 135-140°С. Срльватащ1Я 5,3%, . Маточные растворы этилового эфира уксусной кислоты вьтарт1вают досуха, забирают остаток 200 см уксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником в тече1ше 2 час, вьтаривают досуха и Бышшают остаток в смесь 2000 см воды - льда и 50 см раствора едкого натра. Эктрагируют хлористым метиленом, промьшают водой С|рга1шческие слои, сушат над сернокислым мапшем и перегон ют досуха. Забирают остаток этилацетатом, замораживают льдом в тече1ше 4 час, фильтруют под разреже1шем, промывают лед ным этиладетатом и сушат. Получают еще 85,4 г. Стади  Б. 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - Ь - этил - 1 - карЬометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а) хинолизин . При перемешива ши в атмосфере азота ввод т в суспензию 250 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 октагидро I - этил - I - карбометоксиэтил - 4 оксоиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина в 2500 см тетрагидрофурана, прибавл ют 172,5 г п тисер1гастого фосфора и продолжают перемешивание в тече1Ше 4 час при 25-27° С, фильтруют, прополаскивают фильтр тетрагидрофураном и получают таким образом раствор А, . Промьгоают тетрагидрофураном 1,250 кг никел  Рене  дл  удалени  воды при перемешивании, дают декантировать и удал ют жидкость, наход щуюс  на поверхности. К приготовленной таким образом суспензии никел  Рвне  прибавл ют, при перемешива1ши и в атмосфере азота, предьщущий тетрагидрофураиовый раствор А, вьщержива  температуру при 25° С. Оставл ют в контакте 1,5 час, декантируют тетрагидрофуранойый слой, промьшаKfT никель тетрагидрофураном, перегон ют в вакууме объединенные слои и сушат остаток при 60° С. Собирают 1S1 г смеси двух изомеров. Перекристаллизовьшают 176,5гзтой смесив 3150 см кип щего метанола, фильтруют, охлаждают до 20° С при перемешившши и оставл ют смесь в течение ПЯ1И часов при 20° С, Фильтруют под разр жением и сушат. Получают 68 г транс производаого 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагнщю - 1 - этил - 1 i-карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина, плав щегос  при 149° С, который употребл ют дл  приготовлени  изовинкамина. Концентрируют маточные растворы и охлаждают до 20° С, оставл ют на 2 час при этой температуре , фильтруют под разрежением, перекристаллизуют осадск в бОО.см кип щего метанола, довод т до комнатной. Температуры, фильтруют под разрежением и сушат при 40°С. Получают 45,8 г цис пронзво;ЕЦЮГо 1, 2,3i 4, 6,7,12,126 - октагидро - 1- этил - 1 - карбометокснэтшшндоло - (2, 3 - а) -хинолизиш , плав щегос  при 140° С, который употребл ют дл  приготовлени  винкамина.

Дл  анализа пе скгриста.ч;п1:юпыватт оба проукта в циклогексанс и  ссольватируют в кип щей оде.

Транс - произвс)Ш1ые I. 2. . 4, 6, 7, 12, 2fi

ктагидро 1 этил - 1 - ка Зомстокси.)Т11;пиию;1о (2, 3 - а) - хинолнзина прелсталл ст собой гверлый

бесцветный продукт, плав щийс  при 149 С.

Мол. вес 340,45.

Вычислено,; С 74,0«; И 8,;S; N ,23. oCj.HjeO N:НайденоД . С 73,9: И S,3; N 8,4. В ИК-спектре присутствуют полосы при 17 1 И и 1740см , характерные дл  СО-группы и полосы 3495, 3436 и 3355 см , характерные ;и1  NH.

Цис произвоцное 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 ( октагидро 1 - этил - 1 - карбометоксиэтилиндоло {2 , 3 - а) - хино изина также представл ет собой твердый прог;укт, плав ищйс  при 140° С. Вычислено,: С 74,08; И 8,28; N 8,23. CjiHjeOjNj (340,45), Найдено,%: С 74,3; И 8,4; N 8,5. В ИК-спектре присутствуют полосы при 1727 и 1736см- (С О) и 3498 (NH).

Опыт II. 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 - октагидро - IQ тил 1(3 - карбометокси - 1 2 а - индоло (2,3- а)хинолизин .

Стади  А, 1,. 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б октагидро - 1-этил - 1 - карбокси - 4 - оксои1щоло - (2, 3 - а) хинолизин. Разделение изомеров цчс- и гране.

Нагревают с обратным холодиль(даком при перемешивании в течение 1 час смесь, состо щую из 700 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 2 б - октагидро 1 - этил - Ь

карбометоксютил - 4 - оксоиндоло - (2, 3 - а) хинолизина (полученного по способу, описанному в стадии А при мера 1), 158 г едкого натра (таблетки) и 2,8л 95%-него этанола. Фильтруют кип щую суспензию и промьшают два раза осадок при помощи 350 см кип щего 959 -ного этанола.

Обработка фильтрата. Получение ццс - изомера. Растворитель удал ют перегонкой. Прибавл ют 2,8л воды к полученному масл нистому остатку. Перегон ют около 300 см смеси дл  полного удалени  этанола. Полученный раствор охлаждают до 20° С. Прибавл ют 1,975л 2 н. сол ной кислоты и перемещивают в течение 2 час при 20-24° С.

Осадок отдел ют фильтрацией, промьшакгг водой и сушат.

Перекристаллизацией из метанола получают цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 - этил - 1-карбоксизтил - 4 - оксоиндоло - (2, 3 - а) хинолизин с выходом около 45л, т.е. 90% по

отношению к цис - изомеру, наход щемус  в исходном продукте; т.пл. 264° С.

Вычислено,%: С 70,56; II 7,10; N 8,23.

CjoH.NjOs (340,41).

Найдено,%:С70,6; Н7,2; N8,3.

Обработка осадка. транс изомера. Осадок забираетс  водой и подкисл етс  1 н. сол ной кислотой дорН1. Выдел ют фильтра|щей и перекристаллизацией , из метаио.та гринс -1.2, 3, 4,

2б

- этил - 1

А 7,

октагидро ( 2, 3 - а)

-кариоксиэтил - 4 - оксоиндоло -.хииплизин, т.пл. 254С.

Вьгп1слено,%; С70,56; Н7,10; N8,23. (2oH24N203 (340,41).

Иайдено,%: С70,6; Н7,2; N8,4. Б. Раздвоетше цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, ,1 2 б - октагидро - 1 )тил - 1 карбоксиэтнл 4 оксоин оло - (2, 3 - а) - хннолизина. К раствору, coдepжaшe 1y 263 г 1- эфендрина в

1,45 л дихлорэтана, прибавл ют 525 г цис - изомера, полуюнного на пре;гыдутей стадии, а затем 380 см дихлорэтана. Нагревают с обратным холодильником при перемешивании и перегон ют около 380 см дихлорэтана. Охлаждают до 25°С, возбуждают кристаллизацию скоблением и оставл ют в течение 20 час при 20° С. Полученный осадок выдел ют фильтрацией.

Обработка осадка. Осадок - это правовращаюци с  соль а. + 137 ± 3° (с 17г, /шметилформами ), которую обработкой раствором сол ной кислоты привод т к соответствующей правоврашаюикй кислоте; (a.i° -f 235 ±3° (с 17г, диметилформамид ); т.пл. около 293° С.

Обработка фильтрата. К фильтрату прибавл ют

390 см водного раствора, содержащего 130см концентрированной сол ной кислоты. Смесь пере eшивaют в течение 2,5 час при температуре около 20°С. Отдел ют образовавшийс  осадок фильтрашей и получают 157л левовращающей кислоты, т.е. (-) - цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1-этил - 1 - карбоксиэтил - 4 - оксоиндоло - (2, 3 .-а) - хинолиэин; т.пл.около 293°С (термический

дифференциальный анализ); W - 235° (с , диметилформамид).

Сравнение кривых кротового дихроизма с кривыми (+) - ви п амина (оптически актнвньш винкамин , природного прюисхождени ) позволило заключить , что этот левовращающий изомер имеет конфигурацию, аналогичную с конфигурацией (+) винкамина .

Вьплеполученный левоврашаюший изолгер - это 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 а - этил - 1 /3 -карбоксиэтил - 4 - оксо - 12 б о - индоло (2,3- а)- хинолизин и правовращающий изомер (М -235°) - это 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 этил - 1 а - карбоксизтил - 4 - оксо - индоло

-(2, 3 - а) - хинолизин.

Маточные растворы после фильтрации левовращающего изомера вьтариваютс  досуха. Остаток,

перектристаллизова1шый нз этанола, состоит из

159 г исходной, рацемической кислоты, которую

можно снова раздвоить.

Вращение плоскости пол ризации соли 6- -эфедрина 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б октагидро -la- этил -113 - карбоксизгил - 4 - оксо - 12 б а - индолй - (2, 3-а ) - хинолизина характеризуетс  величиной (о -154° (с 1%,диметилформамид).

Если вместо Е - эфедрина раздвоение производ т с помощью а - эфедрина, то на этот раз менее растворимой солью окажетс  соль левовращагощейс  кислоты, т.е. соль а - эфедрина 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 а - этил - 1 j3 - карбоксиэтил 4 - оксо - 2б а - иидоло - (2, 3 - а) хинолизина, отличающа с  своей способностью вращать плоскость пол ризации «1 - 137° ±3° (с 1%, ди йетилформамид), . Сйработка этой соли раствором сол ной кислоты приводит к 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро -1 а - этил - 113 - ка1Йоксиэтил - 4 - оксо - 12 б а -индоло - (2, 3 - а) - Хйнолизину, который идетичен с вьпиеполученным продуктом. Стади  В. 1,,2, 3,4, 6, 7,12, 12 б - октагидро - 1о - этил - 1 - карбометоксиэтил - 4 - 12 б а - ивдоло (2, 3 - а) хинолизин. 32,4 г левовращающего изомера, получетюго в предьвдущей стадии, ввод т в 130 см метанола, содержащего 4 г/л серной кислоты . Нагревают в атмосфере азота и при перемешивании с обратным холодильником в течение 2 час, после чего охлаждают до 25° С и нейтрализуют 1,2 см пиридина. Щ)ибавл ют при перемешивании и медле шо 1300 см воды, осадок отдел ют фильтрацией, промьтают водой и сушат. Получают 33,35 г 1, 2, 3, 4, j6, 7, 12, 126 - октагидро - 1а - этил - 10 -карбометоксиэтил - 4 - оксо - I2ffa- индоло - (2, 3 - 205 ± 3,5° (с 0,5%, а) - хинолизина; этанол); а - 212 ± 1,5 (с 1%, диметилформамид ); т.пл. 152° С, а затем 16ГС (Коффлер ), , ВычислЕно,%:С71,17; Н7,39; N7,90. CjiHjeNjOs (354,44). Найдено,%: С 71,1; Н7,4; N7,9. Стади  Г. 1,.2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагидро - la этил- 1|3- карбометоксиэтил- 125а:- индоло- (2,3 хинолизин . 200 г продукта, получегаюго в предыдущей ст дии, ввод т в суспензию в 2л тетрагидрофурана, прибавл ют 138 г Ш1тисерш1сного фосфора и перелюшивают в течение 5 час в атмосфере азота, выдержива  температуру около 25°С. Фильтруют и nji поласкивают фильтр тетрагидрофураном. Получе1шьй фильтрат - это раствор 1, 2, 3, 4, 6, ,7, 12, 126 - октагидро - 1 а - этил - 1Д - карбомв токсиэтил - 4 - тиоксо - 126 а- индоло - (2,3 - а) ошнолизина; (alj - 204° (с 1%, диметилформамид ) Число омылени  157 мг К(Ш/г по теории 1511. Содержание серы 8,75% по теории 8,65%). Этот продукт характеризуетс  при хроматографированки в тонком слое Rf 0,7, Фильтрат медленно прибавл ют к 1 кг никел  Реж  (предварительно промытого тетрагидрофураном ), при переметивший и в атмосфере азота приблизительно при 25° С. Оставл ют контактировать в течение 1,5 «ис после окончани  прибавлени  фильтрата. Никель отдел ют фильтрацией, фильтрат упар1тают досуха в вакууме. Получают 173 г 1, 2, 3, 4,6,7, 12, 126- октагидро- 1 а-этил 1 0 - карбометоксиэтил - 126 а- индоло - (2, 3 - а) инолизина . Этот продукт характеризуетс  при хроитографиравании в тонком слое Rf - 0,39. Опыт 111.1,2,3,4,6,7, 12, 12 б-октагидро- 1 Дтил - 1 а - карбометоксиэтил - 126/3 - индоле - (2, 3а ) - хинолизин. Исход  из 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагидро 1 - этид - 1 а - карбоксиэтил - 4 - оксо - 126 ндоло - (2, 3 - а) - хинолизина, полученного в тадии Б примера 2 и примен   способ, описанный стади х В и Г. примера 2, получают последоваельно; 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагидро - Ij3 - этил la- карбометоксиэтил - 4 - оксо- 12 5 - индоло (2,3 - а) - хинолизин; 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 126 - октагидро - 1 /3 - этил 1 а - карбометоксиэтил - 4 - тиоксо - 1260 - индоло- (2, 3 - а) - хинолизин; 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 6 - октагидро - 113 - этил I tt - карбометоксиэтил - 126/3 - индоло - (2, 3 - а) хинолизин . Пример 1. dB- Виикамин. Стади  А. 14 - оксо - Е - гомоэбурнан, dl изомер - цис. Раствор ют 10 г цис - производного 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, i26 - октагидро - 1 - этил - 1 - карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина, полученного по способу, описанному в стадии Б опыта I, в 140 см толуольного раствора триамилата натри , содержащего 1,45 г натри  на 100 см, при перемешивании и в атмосфере азота. Перемешивают в течение 10 мин при 21-22° С, выливают в раствор Юг хлористого аммони  в 300 см воды. Экстрагируют толуолом, промьшают органические слои водой, сушат на сернокислом натрие и перегон ют досуха. Остаток забирают 30 см эфира, фильтруют при разрежений,. проМ.шагот эфиром и сушат. Получают 6,43 г 14 - оксо - Я - гомоэбурнана . изомера - цас,й виде твердого продукта, бесцветного , плав щегос  при 164° С. Вшод 71%. Вьгшслено,%:С77,88; И 7,84; N9,08. CjoH240Ni (308,4), Найдено,%: С77,7; Н7,8; N9,0. ИК-спектр показывает присутствие С-О. УФ-спектр в этаноле:}% прт 242-ммкЕ 538, Шкс пр  268-269 ммк Е -361, 1% Перегиб у 273 ммк Е 337, 1% Макс, при 292 ммк Е 163, 1% Е 153, Макс, при 301 ммк

13

Стади  Б. 14 - оксо - 15 - гидроксиимино - Е -гомоэбуриан dp, изомер - цмс.

Смешивают 12,2 г 14 - оксо Е - гомоэбурнана «dS; изомера -. цис, 80,5 толуола и 36,6 см нитрита трибутила, прибавл ют 80,5 см толуольного раствора триамилата натри  й юшрго титр в 1,7 г натри  на 100 см , и оставл ют в контакте в течение 1 час при 24-26° С в атмосфере азота. Реакцко1шую смесь выливают в раствор 25 г хлористого аммони  в 300 см воды, экстрагируют толуолом, промьшают экстракт водой, сушат над сернокислым натрием и перегон ют досуха в вакууме . Остаток превращают в кашу при помощи эфира, фильтруют при разрежении, промьтают эфиром и сушат. Получают 7,8 г - изомера 14 - оксо15 - гидроксиимино - Е гомоэбурнана - dt Упариванием маточных растворов и перекристаллизацией из эфира получают вторично 0,375 г.

Это соединение имеет вид бесцветного твердого продукта, плав щегос  при 260° С, .

Вычислено,%: С71,19; Н6,87; N 12,44.

CioHjjOjNs (337,4). .

Найдено,%:С71,1; Н6,8; N12,8.

УФ-шектр в этаноле: %

Макс при 217 ммкЕ 507,

1см

1%

Е 556, 1см

1% Е 133,

1см

0,1 н.

1% Е 551,

1см

1%

к

Е 509, 1см

1%

Е 588, 1см

1%

Е 165, 1см

Стади  В. 14,15 диоксо - Е - гомоэбурнан - dl, цис изомер.

Раствор ют 6,78 г чис - изомера 14 - оксо - 15 чтщроксиимино - Е - гомоэбурнана dtB 34см формальдегида, 17см воды и 17 см сол ной кислоты, нагревают раствор при 75 С в течение 15 мин и охлаждают, подщелачивают прибавлением аммиака, экстрагируют хлористым метиленом , органический слой промьгеают водой, сущат над сернокислым натрием и перегон ют досуха. Остаток очищают хроматографическим способом и перекристаллизацией в эфире, полушют цисизомер 1,38 г 14,15 - диоксо - Е гомоэбурнана - djB ввде твердного продукта желтого цвета, плав щегос  прт158°С.

14

Вычислено,%; С 74,50; Н 6,87; N 8,69. CjoHjjOjNj (322,50). На{щено,%: С 74,3; Н 7,1; N 8,5. УФ-спектр в этаноле: %

Перегиб у 224 ммкЕ 343,

1см

1%

Макс при 255 ммк

Е 459, 1см

1%

Макс при 305 ммк

Е

123. 1см

В ИК-спектре отсутствует полоса, характерна  ДШ1 ОН, имеютс  полосы 1728 и 1690 (С 0). Стади  Г. d -Винкамин.

Раствор ют 0,25 г натри  в 50 см метанола, довод т раствор до 25° С и прибавл ют 0,50 г цис изомера 14,15 - диоксо - Е - гомоэбурнана - dt в атмосфере азота, оставл ют в контакте в течение 1 час при комнатной температуре, нейтрализуют прибавленнем 0,65 см уксусной кислоты, перегон ют лктанол в вакууме и забнрают остаток водой, затем фильтруют под разрежением, промьтают водой и сущат г.ри . Получают 0,471 г dt инкамина в виде твердого, бесцветного продукта, лав щегос  при 265° С (блок Коффлера) и при 239,5° С по термическому дифференциальнс- у анаизу .

Вычислено,%: С71,15; Н7,39; N7,90. CiiHjiNj (354,44). .

Найдено,%: С 70,9; Н 7,4; N 7,9. ЯМР-спектр показывает: Триплет эт№.а при 46; 53 и 61 гц; СООСНз при 229,5 гц; Угловой прогон при 234 гц; Шпри275пц.

Ароматическое соеди ение при 426, 429   449 ГЦ. Масс-спектр и инфракрасный-спектр соответствуют спектрам естественного винкамина. Пример 2.

tit- Изовинкамин.

Стади  А, 14 - с ссо - Е - гомоэбурна  - dt изомер - транс.

Шод т в суспензию в 200см тетрвгидрофурана 4,2 г 50%-ного гидрида натрн  в минеральном масле и перемешивают в течение 10 мин при комнатнсж телтературе, прибавл ют 20 г транс про эводного 1, 2, 3, 4, 6, 7,12, 12 5 - октагндро - 1 - этил - 1 - карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а) хинолизина, полученного по способу, описанному в стадии Б шьгга 1, н 400см тетрвшдрофурана н перемешивают в течение 15 мин при 25°С. Получают раствор 14 - оксо - Е гомоэбурнана, транс изомер, который употребл ют в данном виде в следующей стадии.

Дл  выделени  продукта выливают полученный вьшк раствор в водный раствор 4G%-saro хлористого аммони , выпаривгют тетрагидрофуран в вакууме , экстрагируют хлористым метиленом, сушат органические слои над сернокислым натрием и

15

перегон ют досуха, остаток забирают 50 см метанола , затем вьшаривают досуха и остаток тфевращают в кашу при помощи 60 см метанола, оставл ют в контакте в течение 2 час, фильтруют под разрежением и сушат при 60° С. Продукт очищают растворением в хлористом метилене и осаждением прибавлением метанола н после высутинвани  при 40° С, получают гране изомер 13,4 г 14 - оксо - Е гoмoз5ypнaнa - d6 в виде бесцветного продукта, плав щегос  при 132° С. .

Вычислено,%:С77,88; Н7,84; N9,08,

CaoHj40jN (308,41, ,

Найдено,%: С 77,6; Н 7,8;

N9,1.

УФ-спектр в этаноле:

1% Макс при 242 ммк

Е 563, 1см

1%

Макс при 267 ммк

Е - 351, 1см

h 327, 1см

1%

Е 154, 1см

1%

Е 150,

ItM

н.

1%

Е 565, 1см

1%

Е 349, 1см

1%

Е 323, 1см

Макс при 290 ммк

182,

1см

1%

Макс при 299 ммк

Е 181, 1см

15

Стади  Б: транс - Изомер 14 - оксо гидроксиамино Е - гомозбурнан - d&.

К тетрапщрофурановому раствору транс

изомера 14 - оксо - Е гомозбурнана - dP, полученному в стадии А, прибавл ют 60 см нитрита трибутила и оставл ют в контакте в течение 1 час 15 мин в атмосфере азота при 25 ° С. №акционную смесь выпивают в раствор 40 г хлористого аммони  в 1500см воды, перемешивают в течение нескольких минут и вьшаривают тетрагидрофуран в вакууме , после чего экстрагируют хлористым метиленом , экстракт промьтают водой, сушат над сернокислым магнием и перегон ют досуха в вакумме. Остаток забирают 50 см метанола, выпаривают досуха, остаток превращают в кащу с помощью 100 см метанола,оставл ют на два дн  в леднике, фильтруют под разрежением, промьтают холодным

505365

16

лктанолом и сушат. Собирают 0,45 г сырого продукта , крторьте очищают перекристаллизацией этанола при 24°С. После высушивани  получают транс -изомер 14 - оксо - 15 - гидроксимино - Е - гомоэбурнан - df, с выходом 57%. Соединете имеет вид твердого продукта желтого, плав щегос  при 226°С. Ёычислено,%; С 71,19; Н6,87; N 12,44, CioHjsOzNs (337,4). , Найдено,%: С70,9; Н6,8; N 12,4.

Стади  В. 14,15 - диоксо - Е гомоэбурнан - dt,

транс изомер.

Нагревают при 85° С смесь, состо щую из 2 г транс изомер 14 - оксо - 15- гидроксиимино-fi гомоэбурнана - dt; 10 см 5 н. сол ной кислоты и 10см 40%-ного формальдегида в течение 15 мин. 1 акционную смесь выливают на лед, дoвoд t до рН 10 прибавлением аммиака и экстрагируют хлористым метиленом, после чего фильтруют, сушат над сернокнслым магнием и вьшаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, смесь злюируют хлористым метиленом - ацетоном (10-2) и вьщаривают досуха. Получают 1,15 г 14,15 - диоксо - Е - гомоэбурнана - dj, транс изомера , представл ющего собой твердый продукт ЖЕЛТОГО цвета, плав щегос  при 143° С. . УФ-спектр, в зтаноле - НСб 0,1 н.

1%

Е 361, Перегиб у 214 ммк

1см

1%

Е 354, 1см

Л% .., Е 125,

1%

Е 266, 1см

1%

Е 124, 1см

OH 0,1 н.:

1%

Е 811, 1см

1%

Е 194, 1см

Claims (1)

1. Е - 199, 1см 1% . Перегиб у 290 ммк Е 164, 1см Макс при 335 ммк Е 15. Стади  Г, 3. - Иэовннкаминова  кислота db. Нагревают с обратным холодильником в течение 8 час в атмосфере азота 1,1 г транс - изомера 14, 15 диоксо - Е - гомоэбурнана - At, 100 см 95%-ноге спирта и 10 г едкого кали в таблетках, упаривают досуха в вакууме. К остатку прибавл ют 60 г льда, нейтрализуют 12см сол ной кислотой и 0,4 см уксусной кислоты и оставл ют на 2 час, затем фильтруют при разрежении, промьшают остаток водой и сушат при 40° С, Получают 0,61 г 3 изовинкаминовой кислоты - виде бесцветного твердого продукта, плав щегос  при 247° С. , ИК-спектр (вазелиновое масло): поглощение характерное ОН, N Н и ОН - кислоты, присутствует С-О-группа при 1630 . Стади  Д. dt- Изовинкамин, К 2см раствора диазометаиа в хлористом метилене прибавл ют 30 мг 3 - изовинкаминовой кислоты - dt.H оставл ют в контакте в течение 15 мин при комнатной температуре. Избыток диазометана разлагают уксусной кислотой. Упаривают досуха в вакууме и получают 3 - изовинкамин - dEB виде бесцветного твердого продукта. ИК-спектр показьшает присутствие С-О при 1730 и 1755 см-,С-С при 1638см-, ОН и -Ni. . d2- Изовинкамин может быть получен также следующим образом. Нагревают при 85° С в течение 15 мин в атмосфере азота 0,50 г транс - изомера 14 - оксо - 15 гадроксимино . Е :гомоэбурнана - dj, 2,5 см 5 и. сол ной киелоты и 2,5 см 40%-ного формальдегида прибавл ют . лед и довод т рН до 10 аммиаком, пос ле чего Экстрагируют хлористым метиленом, фшатруют, экстракт сушат над сернокислым магнием и перегон ют досуха, остаток забирают 25 см летаиольного раствора метилата натри , содержащего 5 г натри  на 100 см и оставл ют в контакте в течение 1 час в атмосфере азота при 25-27° С. Избьтгшс метилата натри  разлагают прибавлением уксуснш кислоты, фильтруют при разрежении, остаток щюмывают водой и сушат при 80° С. Получают 0,21 г dE - изовинкамина, плав щегос  при 229° С. , Вьиис ено,%:С71,15; Н7,39; N7,90. CjiHjeOjNz (354,44), . Найдено,%:С70,5; Н7,2; N7,9. В ИК-спектре присутствуют полосы ОН, карбонила . С-С, третичного амииа. Пример 3. () - Винкамин. Стади  А, 14 - оксо - За, 16а (20) Е гомоэбурнан. К 173 г 1, 2, 3, 4,6,7, 12, 126- окта1-идро - 1а - 113 - карбометоксиэтил - 12 5 а - индоло - (2, 3 - а) - хинолизина, полученного по способу, описанному в стадии г опыта II, прибавл ют 1025см раствора триамилата натри  в толуоле, содержащего 19 г натри  на i л. Раствор перемешивают в тече1{ие 15 мин при 24-25° С в атмосфере азота. Затем вьишвают раствор в 1 л воды, содержащий 200 г хлористого аммони . Отдел ют органический слой и экстрагируют водный слой толуолом. Экстракты объедин ют , лромьюают «ПС водой до нейтральности, сушат над сернокислым магнием и перегон ют досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в этиловом эфире. Получают 89,4 г оптически активного Е - гомоэбурнамонина, соответствующего изомеру 14ксо - 3 а, 16а (20) - Е - гомоэбурнана. Маточные растворы вьшаривают досуха иподвергают новой обработке триамилатом натри . Таким образом получают второй выход 23,25 г 14 ксо - За, 16а (20) - Е гомоэбурана, идентичного с продуктом первого выхода; тлл. 151°С; .° + 17,5 ± 1° (с 1% метилформамид). Стади  Б. 14 - оксо - 15 - гидроксиимино За, 16 о: (20) - Е - гомоэбурнан, Перемешивают 110 г 14 - оксо - За, 16а- (20) В - гомоэбурнана, 660 см толуола и 440 см нитрита трибутила. К полученной суспензии прибавл ют 670 см раствора триамилата натри  в толуоле, содержащего 19 г натри  на литр. Оставл ют в контакте в течение одного часа при 21-22°С, а затем выливают смесь в 5,5 л воды, содержащей , 138 г хлористого аммони . Перемешивают в течение 15 мин, отдел ют толуольный слой и экстрагируют водный слой толуолом. Экстракты объедин ют , промывают водой до нейтральности, сушат их над сернокислым магнием и перегон ют досуха в вакууме. Получают 14 - оксо - 15 - гидроксиимино- 3 а, 16 а- (20) - Е - гомоэбурнан. Этот продукт характеризуют хроматографированием в тонком слое Rf 0,22. Основа кизельгель F 254, растворитель дл  элюировани  хлористый метилен - ацетон (5:1). Дл  очищенногоПродукта. +55° (с ,диметилформамид). ИК-спектр показьтает присутствие С-О, ОН и ароматической С-С - св зи. УФ-спектр. Этанол - HCtO,l н.: Перегиб у 220 ммк Е 470, Макс 253,5 ммк 1см Е 139, Макс 307 ммк 1см Круговой дихроизм: ДЕ 260-262 ДЕ 222-220 Стади  В. 14, IS даоксо - За, 16а (20) - Е -гомоэбурнан . Продукт, полученный в предыдущей стадии, смешивают с 600 см 40%-ного формалина, 300 см воды и 300 см сол ной кислоты и нагревают при 75С в атмосфере азота, перемешива  в течение 20 мин. Затем раствор выливают на 2 кг льда, нейтрализуют медленным прибавлением 300 г кислого углекислого натри . Прибавл ют 500 см хлористого метилена, а затем 100 г кислого углекислого натри , перемешивают в течение 15 мин, н экстрагируют хлористым метиленом, экстракты промьшают водой и вьшаривают досуха. Остаток хроматографируют на снликагеле магн   и злюируют хлористым метиленом. Получают 30,8 г 14, 15 - диоксо - За, 16 а (20 -Б гомоэбурнана. Элюированием ацетоном рекуперирзоот затем 21,8 г исходного продукта. 14, 15 - диоксо 3о, 16а(20) -Е- гомозбурнан имеет Т.Ш1. . ИК-спектр показьшает присутствие С-О - группы. УФ-спектр: этанол - ,1 н.: 1% Maxd 244 ммк Е 477, 1см Макс 262ммк Е 374. 1см Е 163. Макс 293-294 ммк 1см Макс 301-302 ммк Е 170, 1см Круговой дихроизм: -0,9(+2Q%); + 2;9(±l№fe): + 4,1 (±30%). ДЕ 200-208 Стади  Г. (+) Винкамин . Продукт, полученньш в предыдущей стадии, ввод в суспенэтио в 100 см метанола, и смесь выливают в раствор 15 г натри  в 2,5 л метанола. Перемешивают в течение 1 час приблизитешло при 25 С в атмосфере азота. Избыток реагевгов разлагают 37 см уксусной кислоты, а затем к гацентрируют перегонков приблизительно до 300 см . Охлаждают до 25° С и оставл ют в контакте в течение 30 мин при этой температуре. Образовавшийс  осадок фнныруют, промывают и сушат. Полученный сьфоа ви камии очищают путем образовани  эфира уксусной кислоты, а затем разложением этого эфира триэтиламином. Получают 22,8 г (+) - винкамина: т.пл.(моментальное ) 272°С; а +41° (с1%,пиридин). Вычислено,%:СГ1,15; Н 7,39; . CjiHjbNiOa (354,44). Найдено,%:С70,9; Н7,1; N7,9. УФ-спектр: Е 893, Макс 220 ммк 1см 1% Е 242. Макс 268 ммк Это соединение идентично с в нкамнном, выделен- ным из Vinca Minor., (+) Винкамин может быть также получен следующим образом. 14,15 - диоксо - За; 16а (20) - Б-гомоэбурнан обрабатывают смесью едкого кали и 95%-ного этилового спирта. После семичасового нагревани  с обратным холодильником смесь вьшаривают досуха, забирают водой и нейтрализуют при 0°С сол ной кислотой и оставл ют на несколько часов, а затем отдел ют фильтрованием осадок 14J3 идрокси 14 а- карбокси - 3 о, 16 а (20) - эбурнана, или винкамнновой кислоты, промьшают его водой и сушат. Винкаминовзоо кислоту затем этерифицируют диазометаном и получают (+) - винкамин, идентичный с Продуктом, получешп.1М выше. Пример 4. (-) - Вкнкашн. Исход  из 1,2,3,4, 6, 7, 12, 126 октагндро 1Р - этил - 1а карбометоксиэтил - 126 - индоло - (2, 3 - а) -х нолизина , полученного в опыте .111 и примен   способ, описанный в стади х А, Б, В, Г примера 3, получают последовательно: . 14 - оксо - 3 ft 16 (20) - Е- гомоэбурнан; 14 - оксо - 15 - оксиимино - 3 0, 16 (20) - Е гомоэбурнан; -14, 15 - диоксо - 3,160 (20) Е гомоэбуран (-) - винкамин.. Формула изобрётени  -Способ получени  п тициклическнх алкалоидов общей формулы -Отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, четырехцик ическое соединение общей формулы И обрабатывают щелочным агентом дл  получени  лактама общей формулы HI

   нитрозированием которого полуиют оксииминовое соединение общей формулы IV

   ОН

   обработкой последнего агента регенерации кетона из оксима получают диоксбсоединение общей формулы V

   (

   1 1 J

   0

   которое погшергают взаимодействию с метилатом щелочного металла и получают сразу целевой продукт или обрабатьтают соединение формулы V кислотным или основным агентом, образующим гидроксильные ионы, и получают кислоту формулы VI

   которую подвергают действию метилирующего агента и выдел ют целевой продукт в виде рацемата или в оптически активной форме.

   Приоритет по признакам:

   31.03.70:

   Получение соединений (формулы I в рацемической форме.

   10.09.70:

   получение соединений формулы I в оптически активной форме.