KR20070080108A - 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의광학 이성질체 분리 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 질소의 알파 위치에 비대칭탄소를 갖는 라세믹 유도체와 광학 활성을 갖는 아미노산과의 부분 이성질체염을 형성하여 광학 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 촉매를 이용한 화학반응이나 효소를 이용한 방법이 아닌 라세믹 유도체와 광학활성을 갖는 아미노산과의 염을 형성시켜 광학이성질체를 분리하는 방법을 제공함으로써, 그 분리방법이 간단하고 광학 순도도 향상시킨 것이다. 또한, 고가의 촉매를 사용하거나 효소의 활성을 위해 반응 조건을 조절할 필요없이 광학이성질체를 분리할 수 있으므로 광학이성질체를 대량으로 생산할 수 있도록 한다.
라세믹 유도체, 광학활성 아미노산

Description

질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의 광학 이성질체 분리 방법{METHOD FOR RESOLVING ENANTIOMER FROM RACEMATE WITH CHIRAL CARBON AT THE αPOSITION}
본 발명은 하기 화학식(1) 또는 (2)로 표시되는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체와 광학 활성을 갖는 아미노산과의 부분 이성질체염을 형성하여 하기 화학식 (3) 또는 (4)로 표시되는 광학 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112006008669267-PAT00001
<화학식 2>
Figure 112006008669267-PAT00002
<화학식 3>
Figure 112006008669267-PAT00003
<화학식 4>
Figure 112006008669267-PAT00004
(상기에서, X1, X2, X3, X4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C4 알킬기, 히드록시 및 C1~C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되고; Y는 할로겐, C1~C4 알킬기, 히드록시 및 C1~C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환된 페닐기; 할로겐, C1~C4 알킬기, 히드록시 및 C1~C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환 또는 비치환된 나프틸기이고; n은 1~3의 정수이다)
광학이성질체는 순수한 두 물질 각각의 물리적인 성질, 즉 녹는점, 끓는점, 용해도, 밀도 및 굴절률이 거의 또는 완전히 일치하며 선광도만 반대가 되는 화합물이다. 라세믹 혼합물의 경우에는 선광도가 이론적으로 0이 되며, 실제로 거의 0에 가까운 값을 가지게 된다. 이러한 선광도의 차이로 인해 비대칭탄소의 치환체의 공간 배열이 서로 달라져 라세믹 혼합물과 각각의 광학이성질체 사이에는 생리적 활성과 독성에 있어서 중요한 차이가 나게 된다. 예를 들면, 상기 화학식 (4)로 표시되는 화합물의 광학이성질체는 HIV에 대해 균등한 효능이 있다고 하더라도, (-)-광학이성질체가 다른 광학이성질체보다 상당히 더 낮은 세포 독성을 갖고 있기 때문에 항바이러스제로서 바람직한 화합물에 해당한다. 따라서, 라세믹 혼합물로부터 광학이성질체를 분리하는 것은 중요하다.
한편, 상기 화학식 (3)으로 표시되는 유도체는 패혈증 치료제인 (S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성을 위한 중간체에 해당한다. 구체적으로, α-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸)(α-나프틸)아세트아미드를 제조하고, 상기 얻은 화합물을 POCl3과 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 제조한다. 얻은 화합물에 (R, R) 형태의 노요리(Noyori) 촉매 이용하여 입체 선택적인 환원반응을 통해 제조할 수 있다(한국 등록 특허 제10-0512184호). 그러나, 상기 사용된 노요리 촉매는 대량 생산이 어려우며, 고가에 해당하므로 화학식 (3)의 화합물을 대량으로 얻을 수 없다.
종래 광학활성이 있는 유기산 (D)-O,O’-디벤조일 타타릭산을 이용하여 라세믹 혼합물로부터 광학활성이성질체를 분리시키는 방법이 공지되어 있다( Tetrahedron, 1997, 8(2), 277-281). 그러나, 상기 방법을 통해 화학식 (3)의 화합물을 분리한 결과 광학이성질체의 분리 효율이 높지 않았다.
또한, 상기 화학식 (4)로 표시되는 (2R, 시스)-4-아미노-1-(2-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 화합물(이하 3TC로 표기함)은 AIDS 원인성 물질인 인간 면역 결핍성 바이러스(HIV’s)에 대해 항 바이러스 활성을 갖는 물질로 알려져 있다(유럽 특허 출원 공고 제 0382562호).상기 화학식 (4)로 표시되는 화합물은 효소를 이용하여 라세믹 혼합물로부터 분리될 수 있다. 구체적으로, 화학식 (4)의 화합물은 라세믹 혼합물을 당업계에 공지된 방법에 의해 용해시킴으로써 각각의 광학이성질체로 분리시킬 수 있다. 특히 화학식 (4)의 화합물은 키랄 HPLC, 사이타민 데아미나제 등의 적절한 효소를 사용하는 효소 매개된 광학이성질체 선택성 이화 작용 또는 5'-뉴클로레오타이드를 사용하는 적절한 유도체의 선택성 효소분해에 의해 공지된 라세믹 혼합물로부터 얻을 수 있다(국제 특허 제 WO 91/17159호, 한국 특허 제 10-0244008호). 그러나, 상기 효소를 이용하여 광학이성질체를 분리하는 공정은 화합물 합성 이외에 효소 용액을 제조하는 단계가 필요하고, 효소의 활성 유지를 위해 효소에 따른 적정 pH와 온도를 유지시키는 단계가 필요하다. 또한, 효소를 이용한 분리방법이므로 대량으로 할 수 없다.
종래 광학활성이 있는 유기산 (D)-O,O’-디벤조일 타타릭산을 이용하여 라세믹 혼합물로부터 광학활성이성질체를 분리시키는 방법이 공지되어 있다( Tetrahedron, 1997, 8(2), 277-281). 그러나, 상기 방법을 통해 화학식 (4)의 화합물을 분리한 결과 광학이성질체의 분리 효율이 높지 않았다.
상기 화학식 (3) 또는 (4)로 표시되는 화합물은 질소의 알파 위치에 비대칭 탄소가 있는 화합물로서 약효가 있는 광학 이성질체의 합성에 관여하는 중간체이거나 화합물 자체로 약효가 있으므로 화학식 (1) 또는 (2)로 표시되는 광학 이성질체 혼합물로부터 분리 효율과 광학적 순도를 높이고, 광학 이성질체를 대량으로 분리할 수 있는 방법이 필요하다.
본 발명은 상술한 바와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위해, 화학식(1) 또는 (2)로 표시되는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소를 갖는 라세믹 유도체와 광학 활성을 갖는 아미노산과의 부분 이성질체염을 형성하여 화학식 (3) 또는 (4)로 표시되는 광학적 순수 이성질체를 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 (1)으로 표시되는 질 소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체로부터 화학식 (3)로 표시되는 광학 이성질체의 분리 방법을 제공한다. 또한, 하기 화학식 (2)로 표시되는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체로부터 화학식 (4)로 표시되는 광학 이성질체의 분리 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112006008669267-PAT00005
<화학식 2>
Figure 112006008669267-PAT00006
<화학식 3>
Figure 112006008669267-PAT00007
<화학식 4>
Figure 112006008669267-PAT00008
(상기식에서, X1, X2, X3, X4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C4 알킬기, 히드록시 및 C1~C4의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; Y는 할로겐, C1~C4 알킬기, 히드록시 및 C1~C4의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환된 페닐기; 할로겐, C1~C4 알킬기, 히드록시 및 C1~C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환 또는 비치환된 나프틸기이고; n은 1~3의 정수이다.)
상기의 화학식 (1) 또는 (3)에 있어서 보다 바람직하게는 X1, X4,는 수소; X2, X3는 메톡시; Y는 비치환된 나프틸기 또는 파라 위치에 메톡시기로 치환된 페닐기; n은 1인 것 중에서 선택할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 의한 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체로부터 광학 이성질체를 분리하는 방법은
양성자성 유기 용매에 상기 화학식 (1) 또는 화학식 (2)로 표시되는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체와 광학활성을 갖는 아미노산을 용해시키는 단계(단계 1);
상기의 반응액에 비양성자성 유기용매를 첨가하고 광학이성질체 염으로 결정화시키는 단계(단계 2);및
상기 결정화된 광학이성질체 염으로부터 유리 아민을 얻는 단계(단계 3)로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
<단계 1>
상기 양성자성 유기용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
또한, 상기 광학 활성을 갖는 아미노산은 (R)-N-아세틸-2-페닐글리신, (S)-N-아세틸-2-페닐글리신, (S)-N-아세틸타이로신 또는 (R)-N-아세틸타이로신, (S)-N-아세틸페닐알라닌 또는 (R)-N-아세틸페닐알라닌, (S)-N-박-2-페닐글리신, (R)-N-박-2-페닐글리신, (L)-N-박-프롤린, (D)-N-박-프롤린, (L)-N-박-루이신, (D)-N-박-루이신, (L)-N-아세틸-발린 및 (D)-N-아세틸-발린으로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 보다 바람직하게는 (R)-N-아세틸-2-페닐글리신, (S)-N-아세틸-2-페닐글리신, (S)-N-아세틸타이로신, (R)-N-아세틸타이로신, (S)-N-아세틸페닐알라닌, (R)-N-아세틸페닐알라닌, (S)-N-박-2-페닐글리신 및 (R)-N-박-2-페닐글리신으로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 가장 바람직하게는 (R)-N-아세틸-2-페닐글리신, (S)-N-아세틸-2-페닐글리신을 선택할 수 있다.
상기 화학식 (1) 또는 (2)로 표시되는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체는 공지의 방법으로 합성할 수 있다(한국 등록 특허 제 110506호, 제148755호, 국제 특허 제 WO 91/17159호)
본 발명에서 사용되는 광학 활성을 갖는 아미노산의 사용량은 상기 화학식 (1) 또는 (2)로 표시되는 질소의 알파 위치에 비대칭 탄소가 있는 라세믹 유도체 1당량에 대하여 0.5 내지 5.0 당량을 사용할 수 있다. 바람직하게는 질소의 알파 위치에 비대칭 탄소가 있는 라세믹 유도체 1 당량에 대하여 1.0 당량으로 사용한다. 0.5 당량 미만으로 사용할 경우 거울상 선택성이 저하되는 문제가 있으며, 5.0 당량 초과로 사용할 경우 비용만 상승시키는 문제가 있다.
<단계 2>
상기 비양성자성 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 에테르, 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 아세톤을 사용한다.
본 발명에서는 단계 1에서 양성자성 유기용매에 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물과 광학활성 아미노산을 용해시킨 후, 단계 2에서 비양성자성 유기용매를 첨가하여 광학이성질체 염으로 결정화시킴으로서 광학적 순도 값을 향상시킬 수 있다.
구체적으로는 양성자성 유기용매에 화학식 (1)의 화합물과 광학활성 아미노산을 용해시키고, 비양성자성 유기용매을 첨가하여 광학이성질체염으로 결정화시켰을 때의 광학적 순도는 비양성자성 유기용매을 첨가하지 않고 단일 용매로 결정화 시켰을 때 광학적 순도보다 매우 높았다.
또한, 양성자성 유기용매에 화학식 (2)의 화합물과 광학활성을 갖는 아미노산을 용해시키고, 비양성자성 유기용매을 첨가하여 광학이성질체염으로 결정화시켰을 때의 광학적 순도는 비양성자성 유기용매을 첨가하지 않고 단일 용매로 결정화시켰을 때의 광학적 순도보다 높았다.
또한, 비양성자성 유기용매는 상기 단계 1에서 첨가된 양성자성 유기용매에 대하여 비양성자성 유기용매를 1:1(v/v) 내지 1:10(v/v)의 범위로 첨가하며, 바람직하게는 양성자성 유기용매에 대하여 비양성자성 유기용매를 1:8(v/v)의 범위로 첨가하고, 보다 바람직하게는 1:4(v/v)의 범위로 사용한다. 양성자성 유기용매에 대하여 비양성자성 유기용매를 1:1(v/v) 미만으로 첨가하면, 반응액이 포화상태에 가까운 상태로 되어 결정화가 빠르게 진행됨으로써 라세믹 형태로 얻어진다. 또한, 양성자성 유기용매에 대하여 비양성자성 유기용매를 1:10(v/v) 초과하여 첨가하면, 비양성자성 유기용매의 증가로 라세믹 유도체의 용해도가 감소하기 때문에 광학이성질체의 분리가 이루어지지 않고 라세믹 형태로 얻어지게 된다.
또한, 반응액에 비양성자성 유기 용매를 첨가하여 광학이성질체 염을 결정화시키는 것은 -30 ~ 0 ℃ 에서 이루어지는 것이 바람직하다.
구체적으로는 양성자성 유기용매에 화학식 (1)의 화합물과 광학활성을 갖는 아미노산을 용해시키고, 비양성자성 유기용매을 첨가하여 -70 ~ -30℃, -30 ~ -20℃, -20 ~ 0℃ 및 0 ~ 25 ℃에서 광학이성질체 염으로 결정화시켰을 때, 광학이성질체염의 광학적 순도는 -30 ~ 0℃에서 결정화시켰을 때의 광학이성질체염의 광학적 순도가 높았음을 알 수 있다.
또한, 양성자성 유기용매에 화학식 (2)의 화합물과 광학활성을 갖는 아미노산을 용해시킨 후, 비양성자성 유기용매를 첨가하여 -50 ~ -30℃,-30 ~ -20℃, -20 ~ 0℃ 및 0 ~ 25℃에서 광학이성질체 염으로 결정화시켰을 때, 광학이성질체염의 광학적 순도는 -30 ~ 0℃에서 결정화시켰을 때의 광학이성질체염의 광학적 순도가 높았음을 알 수 있다.
<단계 3>
상기 단계 3에서 상기 광학이성질체 염은 각각의 상응하는 유리 아민으로 변환시킬 수 있다. 구체적으로는 상기 단계 2로부터 분리한 광학이성질체 염을 디클로메탄, 에테르 또는 동종의 유기용매에 용해시키고 염기를 첨가하여 상응하는 유리 아민으로 변환시킨다.
화학식 (2)의 라세믹 유도체로 본 발명을 수행한 경우, 화학식 (2)의 화합물에서 2번 탄소와 5번 탄소의 치환기 배열이 시스(cis) 인 화학식 (4)의 화합물을 높은 광학적 순도로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물로부터 화학식 (3)의 화합물을 분리하는 방법은 종래 공지된 유기산인 (D)-O,O’-디벤조일 타타릭산( Tetrahedron, 1997, 8(2), 277-281)을 이용하여 광학이성질체를 분리하는 방법보다 광학적 순도가 높음을 알 수 있다. 구체적으로, 표 5에서 보는 바와 같이 비교예 5의 광학적 순도의 값은 실시예 7, 8, 9의 결과와 비교해 볼 때 매우 낮았으며, 특히 본 발명의 유기산으로 페닐기를 갖는 아미노산일 경우에 광학적 순수 이성질체의 분리가 잘 되었다.
상기 유리 아민의 광학적 순도는 99%ee 보다 높은(R 또는 S) 질소의 알파 위치에 키랄성을 갖는 유도체를 얻기 위해서 적용할 수 있다.
광학적 순도가 98%ee ~ 98.9%ee 일 경우 상기의 (a), (b), (c) 단계를 목적 하는 순도가 될 때까지 1회 이상 반복할 수 있다.
본 발명에 따라 광학이성질체인 테트라하이드로이소퀴놀린 유리 아민을 분리한 후, 탈 메틸화 반응을 통해 브롬산 염을 얻을 수 있다(한국 등록특허 제 10-512184호). 또한 임의로 상기의 광학적 순수 테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산 염을 해리하고 메탄술폰산 염으로 변환시킬 수 있다.
본 발명의 방법을 다음의 비제한적인 예로서 기제하며 공지의 방법으로 합성한 화학식 (1) (한국 특허 제148755호)또는 (2) (국제 특허 제 WO 91/17159호, 한 국 특허 제 10-0244008호) 로 표시되는 유도체를 출발물질로 사용하여 상기의 단계에 따라 수행한다.
이하, 본 발명을 실시예에 보다 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
(S)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
20 L 둥근 바닥플라스크에 메탄올 2.38 L를 넣고 라세믹 유도체인 6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 662 g(1.99 mol)을 첨가하여 용해시켰다. 그리고, (R)-N-아세틸-2-페닐글리신 384 g(1.99 mol)을 넣고 용해시켰다. 상기 반응액에 아세톤 9.54 L를 넣고 -30 ∼ -20 ℃에서 48시간 동안 방치 후 생성된 고체(광학이성질체의 결정화된 염)를 여과하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 3.96 L에 현탁시키고 2N 수산화나트륨 용액 1.32 L를 첨가하여 30분 동안 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘 200 g을 첨가하여 건조시키고, 감압 여과한 후 감압 농축하여 목적 화합물 198 g을 수득하였다(수득율 :30%).
HPLC 순도는 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 컬럼(Kromasil C18 , UG 100 Å , 5 ㎛, 4.6 mmØ × 250 mm)에 시료 20㎕를 주입하였고, 이동상으로는 0.2 M 초산암모늄(pH 4.0)완충액 : 메탄올 (6/4)에 헵탄설폰산염 시약 (IPC B7)을 함유하는 혼합액을 사용하였다. 상기 0.2 M 초산암모늄 (pH 4.0)완충액은 초산암모늄 15.4 g을 취하여 1 L 용량의 플라스크에 넣고 정제수 약 900 mL로 용해한 다음, 초산을 가하여 pH 4.0으로 보정한 후 정제수로 표선한 것이다. 컬럼 온도는 40 ℃를 유지하였고 유속은 1.5 mL/min를 유지하였다. 자외선 흡광 광도계로 284 nm 측정 파장에서 광학이성질체의 HPLC 순도를 측정하였다(HPLC 순도: 99%)
광학적 순도는 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 컬럼(DIACEL CHIRALCEL OD-H, 5 ㎛, 4.6 mmØ × 250 mm)에 시료 20㎕를 주입하였고, 이동상으로는 n-헥산 : 이소프로판올 : 디에틸아민을 40 : 10 : 0.05의 비율로 혼합한 용액을 사용하였다. 컬럼 온도는 25℃로 유지하였고, 유속은 0.5 mL/min로 유지하였다. 자외선 흡광 광도계로 254nm 측정 파장에서 광학이성질체의 광학 순도를 측정하였다(광학적 순도 99.8%ee)
[α]20 D = +73.3 (c = 0.083, MeOH)
IR (CHCl3) cm-1 : 3420, 2934, 1510, 1222
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 2.76 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 3.32-3.23 (m,2H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.36-4.33 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ : 29.43, 40.10, 40.63, 55.85, 55.90, 56.03, 109.80, 111.95, 123.77, 125.55, 125.73, 126.10, 127.23, 127.39, 127.99, 128.99, 130.64, 132.19, 134.11, 135.15, 146.99, 147.64
MS m/z (M+H+) 334
< 실시예 2, 3, 4>
상기 실시예 1에서 비양성자성 유기용매로 아세톤 대신에 메틸에틸 케톤(실시예 2), 메틸이소부틸 케톤(실시예 3), 아세토니트릴(실시예 4)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 실시예 5>
상기 실시예 1에서 -30 ∼ -20 ℃ 대신에 -20 ~ 0℃에서 결정화시키는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 실시예 6>
(R)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
20 L 둥근 바닥플라스크에 메탄올 20 mL를 넣고 라세믹 유도체인 6,7-디메톡 시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 6.00 g(17.99 mmol) 첨가하여 용해시켰다. 그리고, (S)-N-아세틸-2-페닐글리신 3.48 g(17.99 mmol)을 넣고 용해시켰다. 상기 반응액에 아세톤 80 mL를 넣고 -30 ∼ -20 ℃에서 48시간 동안 방치 후 생성된 고체(광학이성질체의 결정화된 염)를 여과하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 20 mL에 현탁시키고 2N 수산화나트륨 용액 15 mL를 첨가하여 30분 동안 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘 200 g을 첨가하여 건조시키고, 감압 여과한 후 감압 농축하여 목적 화합물 1.80 g을 수득하였다(수득율: 30%). HPLC 순도와 광학 순도는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였으며, HPLC 순도는 99% 이상, 광학적 순도는 99.4%ee로 측정되었다.
[α]20 D = -72.1 (c = 0.99, MeOH)
IR (CHCl3) cm-1 : 3420, 2934, 1510, 1222
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 2.76 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 3.32-3.23 (m,2H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.36-4.33 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ : 29.43, 40.10, 40.63, 55.85, 55.90, 56.03, 109.80, 111.95, 123.77, 125.55, 125.73, 126.10, 127.23, 127.39, 127.99, 128.99, 130.64, 132.19, 134.11, 135.15, 146.99, 147.64
MS m/z (M+H+) 334
< 실시예 7, 8, 9>
상기 실시예 1에서 (R)-N-아세틸-2-페닐글리신 대신에 (R)-N-아세틸타이로신(실시예 7), (R)-N-아세틸페닐알라닌(실시예 8), (R)-N-박-2-페닐글리신(실시예 9)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 실시예 10>
(S)-6,7-디메톡시-1-(파라-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
20 L 둥근 바닥플라스크에 메탄올 16 mL를 넣고 라세믹 유도체인 6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 5.00 g(15.95 mmol)을 첨가하여 용해시켰다. 그리고, (R)- N-아세틸-2-페닐글리신 3.08 g(15.95 mmol)을 넣고 용해시켰다. 상기 반응액에 아세톤 64 mL를 넣고 -30 ∼ -20 ℃에서 24시간 동안 방치시킨 후 생성된 고체(광학이성질체의 결정화된 염)를 여과하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 20 mL에 현탁시키고 2N 수산화나트륨 용액 15 mL를 첨가하여 30분 동안 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘 200 g을 첨가하여 건조시키고, 감압 여과한 후 감압 농축하여 목적 화합물 1.50 g을 수득하였다(수득율: 30%). HPLC 순도와 광학 순도는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였으며, HPLC 순도는 99%, 광학적 순도는 98%ee로 측정되었다. 상기 과정을 반복 수행한 결과 광학적 순도가 99.6%ee인 목적 화합물 1.3 g을 얻었다.
[α]28 D = + 25.6 (c = 0.052, MeOH)
IR (CHCl3) cm-1 : 3421, 2930, 1512, 1223
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.0-3.5(m, 5H), 3.61(s, 3H), 3.85(m, 6H), 4.72(s, 1H), 6.60(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.40(m, 2H),
MS m/z (M+H+) 314
< 실시예 11>
(R)-6,7-디메톡시-1-(파라-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
상기 실시예 10에서 (R)-N-아세틸-2-페닐글리신 3.08 g(15.95 mmol)대신에 (S)-N-아세틸-2-페닐글리신 3.08 g(15.95 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하였다. 그 결과 목적 화합물 1.60g을 얻었다(수득율: 32%). HPLC 순도와 광학 순도는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였으며, HPLC 순도는 99%, 광학적 순도는 99%ee로 측정되었다.
[α]28 D = - 25.0 (c = 0.05, MeOH)
IR (CHCl3) cm-1 : 3421, 2930, 1512, 1223
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.0-3.5(m, 5H), 3.61(s, 3H), 3.85(m, 6H), 4.72(s, 1H), 6.60(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.40(m, 2H),
MS m/z (M+H+) 314
< 실시예 12>
(S)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
20 L 둥근 바닥플라스크에 메탄올 20 mL를 넣고 6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 6.00 g(17.99 mmol)을 첨가하여 용해시켰다. 그리고, (R)-N-아세틸-2-페닐글리신 3.48 g(17.99 mmol)을 넣고 용해시켰다. 상기 반응액에 아세톤 80 mL를 넣고 -30 ∼ -20 ℃에서 24시간 동안 방치 후 생성된 고체(광학이성질체의 결정화된 염)를 여과하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 3.96 L에 현탁시키고 2N 수산화나트륨 용액 1.32 L를 첨가하여 30분 동안 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘 200 g을 첨가하여 건조시키고, 감압 여과한 후 감압 농축하여 목적 화합물 1.80 g을 수득하였다(수득율 :30%). HPLC 순도와 광학 순도는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였으며, HPLC 순도는 99%이상, 광학적 순도는 99.6%ee로 측정되었다.
[α]29 D = + 33.0(c = 0.052, CDCl3)
IR (CHCl3) cm-1 : 3421, 2934, 1511, 1221
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.13(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.32(m, 1H), 4.89(m, 1H), 5.30(s, 1H), 6.56(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.78(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.25(m, 1H)
MS m/z (M+H+) 334
< 실시예 13>
(R)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
상기 실시예 12에서 (R)-N-아세틸-2-페닐글리신 3.48 g(17.99 mmol)대신에 (S)- N-아세틸-2-페닐글리신 3.48 g(17.99 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하였다. 그 결과 목적 화합물 1.80g을 얻었다(수득율: 30%). HPLC 순도와 광학 순도는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였으며, HPLC 순도는 99% 이상, 광학적 순도는 99.8%ee로 측정되었다.
[α]29 D = - 33.1(c = 0.049, CDCl3)
IR (CHCl3) cm-1 : 3421, 2934, 1511, 1221
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.13(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.32(m, 1H), 4.89(m, 1H), 5.30(s, 1H), 6.56(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.78(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.25(m, 1H)
MS m/z (M+H+) 334
< 실시예 14>
(S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산 염
(S)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 198 g(0.59 mol)을 20 L 둥근 바닥플라스크에 넣고 클로로포름 8 L에 녹인 다음, 보론트리브로마이드 메틸설파이드 464 g(1.48 mol)을 천천히 넣었다. 36시간 동안 환류 교반 후 상온으로 냉각한 후 메탄올 4.80 L을 천천히 가하고 1시간 동안 교반하고 용매를 감압 농축하여 제거하였다. 이 때 생긴 고체를 이소프로필아세테이트 1.20 L에 현탁시킨 후 3시간 동안 실온에서 교반하고 이를 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 상온에서 진공 건조하여 목적 화합물 195 g을 수득하였다(수득율:85%). HPLC 순도는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였으며, HPLC 순도는 99% 이상으로 측정되었다.
IR (KBr) cm-1 : 3423, 1618, 1195, 1045
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 2.22 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 3.16-3.16 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.53, (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.58-7.50 (m,2H), 7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.2Hz), 8.76 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)
13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ : 24.65, 25.91, 37.25, 54.65, 62.44, 114.11, 115.70, 122.68, 122.93, 123.99, 126.06, 126.34, 126.93, 128.46, 129.03, 129.31, 131.98, 132.09, 134.14, 144.27, 144.40, 145.54, 145.68
MS m/z (M+H+) 306
< 실시예 15>
(S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 메탄술폰산 염
(S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산염 195 g(0.50 mol)을 디클로로메탄/메탄올 (3/1, v/v) 8 L에 녹인 다음, 5% 중탄산나트륨 용액 6 L를 가하고 20분동안 교반하여 유기층을 분리하였다. 이 때 물층의 pH가 8 정도 되도록 하고, 물층을 디클로로메탄 2 L씩 3회 재추출하였다. 모아진 유기층에 포화 중탄산나트륨 용액 6 L를 가하고 20분동안 교반하여 유기층을 분리한 후 무수 황산마그네슘 200 g을 넣어 건조하고 감압 여과한 다음, 감압하에서 용매를 농축하여 제거하였다. 농축시킨 고체를 디클로로메탄/메탄올 = 1/4, 0.50 L에 녹이고 디클로로메탄 용매만 감압 농축하여 제거한 후 메탄술폰산 114 g(1.19 mol)을 넣고 교반시켰다. 고체가 석출되었을 때 디에틸에테르 1.60 L를 부어서 고체를 모두 석출시키고, 12시간 동안 교반시켰다. 이것을 0 ℃에서 2시간 동 안 교반 한 다음, 이를 감압 여과하였다. 얻은 고체를 상온에서 24시간 감압 건조한 다음, 오븐 감압건조기에서 내부 온도를 70 ℃로 조절하여 4일간 건조하여 목적화합물 200 g을 수득하였다(수득율:99%). HPLC 순도는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였으며, HPLC 순도는 99% 이상으로 측정되었다. 광학적 순도는 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 컬럼(Phenomenex Chirex (S)-LEU and (R)-LEU (UG 100 Å , 5 ㎛, 4.6 mmØ × 250 mm)에 시료 20㎕를 주입하였고, 이동상으로는 n-헥산 : 에탄올 = 4 : 1 (IPC B7을 함유하는 혼합액)을 사용하였다. 컬럼 온도는 25℃로 유지하였고, 유속은 0.9 mL/min로 유지하였다. 자외선 흡광 광도계로 254 nm 측정 파장에서 광학이성질체의 광학 순도를 측정하였다(광학적 순도 100%ee)
[α]20 D = + 74.3(c = 0.25, CH3CN)
IR (KBr, cm-1 ): 3423, 1618, 1195, 1045
UV nm: 225 nm, 284 nm
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 2.22 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 3.16-3.16 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.53, (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J? =7.8 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.76 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)
13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ : 24.65, 25.91, 37.25, 54.64, 62.11, 114.11, 115.70, 122.68, 122.93, 123.99, 126.06, 126.34, 126.93, 128.46, 129.03, 129.31, 131.98, 132.09, 134.14, 144.27, 144.40, 145.54, 145.68
HR-MS Calcd. for C20H20NO2: MH+, 306.1494. Found: 306.1490 (MH+)
C21H23NO5S에 대한 원소분석의 계산값: C, 62.0; H, 6.0; N, 3.4; S, 7.9.(측정값: C, 61.6; H, 5.8;N, 3.5; S, 7.8)
< 실시예 16>
(2R)-시스-4-아미노-1-(2-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온
20 L 둥근 바닥플라스크에 메탄올 20 mL를 넣고 라세믹 유도체인 시스-4-아미노-1-(2-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 5.00 g(21.8 mmol)을 첨가하여 용해시켰다. 그리고, (S)-N-아세틸-2-페닐글리신 4.21g(21.8 mmol)을 넣고 용해시켰다. 상기 반응액에 아세톤 80 mL를 넣고 -30 ∼ -20 ℃에서 48시간 동안 방치 후 생성된 고체(광학이성질체의 결정화된 염)를 여과하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 3.96 L에 현탁시키고 2N 수산화나트륨 용액 1.32 L를 첨가하여 30분 동안 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘 200 g을 첨가하여 건조시키고, 감압 여과한 후 감압 농축하여 목적 화합물 1.60 g 을 수득하였다(수득율 :32%).
HPLC 순도는 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 컬럼(Spherisorb ODS-2(5 ㎛, 4.6 mmØ × 150 mm)에 시료 20㎕를 주입하였고, 이동상으로는 암모늄 디하이드로젠 포스페이트(50mM) + 5% 아세토니트릴을 사용하였다. 컬럼 온도는 25 ℃를 유지하였고 유속은 1.5 mL/min를 유지하였다. 자외선 흡광 광도계로 270 nm 측정 파장에서 광학이성질체의 HPLC 순도를 측정하였다(HPLC 순도: 99% 이상)
광학적 순도는 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 컬럼(Cyclobond I Acetyl (4.6 mmØ × 250 mm)에 시료 20㎕를 주입하였고, 이동상으로는 0.2% 트리에틸암모늄 아세테이트 (pH 7.2)을 사용하였다. 컬럼 온도는 25℃로 유지하였고, 유속은 1.0 mL/min로 유지하였다. 자외선 흡광 광도계로 270nm 측정 파장에서 광학이성질체의 광학 순도를 측정하였다(광학적 순도 99.8%ee)
[α]20 D = +138 (c = 0.98, MeOH)
IR (KBr) cm-1 : 3340, 1665, 1480
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 3.05(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.73(m, 2H), 5.18(m, 1H), 5.29(m, 1H), 5.73(m, 1H), 6.22(m, 1H), 7.20(br s, 2H), 7.80(m, 1H)
MS m/z (M+H+) 230
< 실시예 17, 18, 19>
상기 실시예 16에서 (S)-N-아세틸-2-페닐글리신 대신에 (S)-N-아세틸타이로신(실시예 17), (S)-N-아세틸페닐알라닌(실시예 18) 또는 (S)-N-박-2-페닐글리신(실시예 19)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다. 광학적 순도는 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 측정하였다.
< 실시예 20>
상기 실시예 16에서 -30 ∼ -20 ℃ 대신에 -20 ~ 0℃ 에서 결정화시키는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다. 광학적 순도는 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 측정하였다.
< 실시예 21>
(2S)-시스-4-아미노-1-(2-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온
20 L 둥근 바닥플라스크에 메탄올 20 mL를 넣고 라세믹 유도체인 시스-4-아미노-1-(2-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 5.50 g (23.99mmol)을 첨가하여 용해시켰다. 그리고, (R)-N-아세틸-2-페닐글리신 4.63g (23.99 mmol)을 넣고 용해시켰다. 상기 반응액에 아세톤 80 mL를 넣고 -30 ∼ -20 ℃에서 48시간 동안 방치 후 생성된 고체(광학이성질체의 결정화된 염)를 여과하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄 3.96 L에 현탁시키고 2N 수산화나트륨 용액 1.32 L를 첨가하여 30분 동안 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘 200 g을 첨가하여 건조시키고, 감압 여과한 후 감압 농축하여 목적 화합물 1.40 g 을 수득하였다(수득율 :25%). HPLC 순도와 광학적 순도는 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 측정하였으며, HPLC 순도는 99% 이상, 광학적 순도는 99.2%ee로 측정되었다.
[α]20 D = -135 (c = 0.86, MeOH)
IR (KBr) cm-1 : 3340, 1665, 1480
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 3.05(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.73(m, 2H), 5.18(m, 1H), 5.29(m, 1H), 5.73(m, 1H), 6.22(m, 1H), 7.20(br s, 2H), 7.80(m, 1H)
MS m/z (M+H+) 230
< 비교예 1>
상기 실시예 1에서 비양성자용 유기용매 아세톤을 사용하지 않은 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 비교예 2>
상기 실시예 1에서 양성자용 유기용매 메탄올 대신에 에탄올을 사용하고 비양성자용 유기용매를 사용하지 않을 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 비교예 3>
상기 실시예 1에서 -30 ~ -20℃ 대신에 0 ~ 25℃에서 결정화시킨 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 비교예 4>
상기 실시예 1에서 -30 ~ -20℃ 대신에 -70 ~ -30℃에서 결정화시킨 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 비교예 5>
상기 실시예 1에서 (R)-N-아세틸-2-페닐글리신 대신에 (D)-O,O’-디벤조일-타타릭산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 비교예 6>
상기 실시예 16에서 비양성자용 유기용매 아세톤을 사용하지 않을 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하였다.
< 비교예 7>
상기 실시예 16에서 양성자용 유기용매 메탄올 대신에 에탄올을 사용하고 비양성자용 유기용매를 사용하지 않을 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 비교예 8>
상기 실시예 16에서 (S)-N-아세틸-2-페닐글리신 대신에 (L)-O,O’-디벤조일-타타릭산을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 비교예 9>
상기 실시예 1에서 -30 ~ -20℃ 대신에 0 ~ 25℃에서 결정화시킨 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 비교예 10>
상기 실시예 1에서 -30 ~ -20℃ 대신에 -50 ~ -30℃에서 결정화시킨 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였다.
< 실험예 1: 광학이성질체의 분리에서 비양성자성 유기용매가 미치는 영향>
화학식 (1)의 라세믹 유도체로부터 화학식 (3)의 화합물을 분리하는 과정에서 비양성자성 유기용매 사용여부가 광학적 순도에 미치는 영향을 살펴보았다. 상기 실시예 1, 2, 3 및 4와 비교예 1, 2는 양성자성 유기용매와 비양성자성 유기용매를 제외하고는 동일 조건에서 수행되었으며, 각각의 광학적 순도를 하기 표 1에 기재하였다.
<표 1>
실시예 유기용매 유기용매 비율(v/v) 온도 (℃) (R) /(S) 비율(%) 광학적 순도 (%ee)
실시예1 메탄올/아세톤 1/4 -30 ~ -20 0.1/99.9 99.8
실시예2 메탄올/메틸에틸 케톤 1/4 -30 ~ -20 1/99 98
실시예3 메탄올/메틸이소부틸 케톤 1/4 -30 ~ -20 4/96 92
실시예4 메탄올/아세토니트릴 1/4 -30 ~ -20 5/95 90
비교예1 메탄올 - -30 ~ -20 10/90 80
비교예2 에탄올 - -30 ~ -20 20/80 60
상기 표 1에서 보여지는 바와 같이 광학이성질체염으로 결정화하는 단계에서 비양성자성 유기용매를 사용한 경우는 비양성자성 유기용매를 사용하지 않은 경우(비교예 1과 2)보다 광학적 순도가 매우 높음을 알 수 있다.
또한, 화학식 (2)의 라세믹 유도체로부터 화학식 (4)의 화합물을 분리하는 과정에서 비양성자성 유기용매 사용여부가 광학적 순도에 미치는 영향을 살펴보았다. 상기 실시예 16과 비교예 6과 7은 양성자성 유기용매와 비양성자성 유기용매를 제외하고는 동일 조건에서 수행되었으며, 각각의 광학적 순도를 하기 표 2에 기재하였다.
<표 2>
실시예 유기용매 유기용매 비율(v/v) 온도 (℃) (R) /(S) 비율(%) 광학적 순도 (%ee)
실시예16 메탄올/아세톤 1/4 -30 ~ -20 0.1/99.9 99.8
비교예6 메탄올 - -30 ~ -20 10/90 80
비교예7 에탄올 - -30 ~ -20 30/70 40
상기 표 2에서 보여지는 바와 같이 광학이성질체염으로 결정화하는 단계에서 비양성자성 유기용매를 사용한 경우(실시예 16)는 비양성자성 유기용매를 사용하지 않은 경우(비교예 6과 7)보다 광학적 순도가 매우 높음을 알 수 있다.
< 실험예 2: 광학이성질체의 분리에서 결정화시키는 온도가 미치는 영향>
화학식 (1)의 라세믹 유도체로부터 화학식 (3)의 화합물을 분리하는 과정에서 광학이성질체염으로 결정화시키는 온도가 광학적 순도에 미치는 영향을 살펴보았다. 상기 실시예 5 및 6과 비교예 3 및 4 는 광학이성질체염으로 결정화시키는 온도를 제외하고는 동일 조건에서 수행되었으며, 각각의 광학적 순도를 하기 표 3에 기재하였다.
<표 3>
실시예 유기용매 유기용매 비율(v/v) 온도 (℃) (R) /(S) 비율(%) 광학적 순도 (%ee)
실시예5 메탄올/아세톤 1/4 -20 ~ 0 99.5/0.5 99
실시예6 메탄올/아세톤 1/4 -30 ~ -20 99.7/0.3 99.4
비교예3 메탄올/아세톤 1/4 0 ~ 25 90/10 80
비교예4 메탄올/아세톤 1/4 -70 ~ -30 80/20 60
상기 표 3에서 보여지는 바와 같이 광학이성질체염으로 결정화하는 단계에서결정화 온도가 -30 ~ 0℃인 경우(실시예 5와 6)가 -70 ~ -30℃ 와 0 ~ 25℃인 경우(비교예 3과 4)보다 광학적 순도가 매우 높음을 알 수 있다.
또한, 화학식 (2)의 라세믹 유도체로부터 화학식 (4)의 화합물을 분리하는 과정에서 광학이성질체염으로 결정화시키는 온도가 광학적 순도에 미치는 영향을 살펴보았다. 상기 실시예 16 및 20 과 비교예 9 및 10는 광학이성질체염으로 결정화시키는 온도를 제외하고는 동일 조건에서 수행되었으며, 각각의 광학적 순도를 하기 표 4에 기재하였다.
<표 4>
실시예 유기용매 유기용매 비율(v/v) 온도 (℃) (R) /(S) 비율(%) 광학적 순도 (%ee)
실시예16 메탄올/아세톤 1/4 -30 ~ -20 0.1/99.9 99.8
실시예20 메탄올/아세톤 1/4 -20 ~ 0 0.5/99.5 99
비교예9 메탄올/아세톤 1/4 0 ~ 25 45/55 10
비교예10 메탄올/아세톤 1/4 -50 ~ -30 30/70 40
상기 표 4에서 보여지는 바와 같이 광학이성질체염으로 결정화하는 단계에서결정화 온도가 -30 ~ 0℃인 경우(실시예 16과 20)가 -50 ~ -30℃와 0 ~ 25℃(비교예 9과 10)보다 광학적 순도가 매우 높음을 알 수 있다.
< 실험예 3: 광학이성질체의 분리에서 광학활성 아미노산이 미치는 영향>
화학식 (1)의 라세믹 유도체로부터 화학식 (3)의 화합물을 분리하는 과정에서 광학활성 아미노산이 광학적 순도에 미치는 영향을 살펴보았다. 상기 실시예 7, 8 및 9와 비교예 5는 광학분리시 사용되는 유기산(아미노산)을 제외하고는 동일 조건에서 수행되었으며, 각각의 광학적 순도를 하기 표 5에 기재하였다.
<표 5>
실시예 아미노산(유기산) R/S 비율 (%) 광학적 순도(%ee)
실시예7 (R)-N-아세틸타이로신 0.3/99.7 99.4
실시예8 (R)-N-아세틸페닐알라닌 0.5/99.5 99
실시예9 (R)-N-박-2-페닐글리신 0.5/99.5 99
비교예5 (D)-O,O’-디벤조일-타타릭산 45/55 5
상기 표 5에서 보여지는 바와 같이 본원발명에 따른 광학활성 아미노산으로 분리하는 경우(실시예 7, 8 및 9)가 종래 (D)-O,O'-디벤조일-타타릭산을 사용한 경우(비교예 5)에 비하여 광학적 순도를 매우 향상시켰음을 알 수 있다.
또한, 화학식 (2)의 라세믹 유도체로부터 화학식 (4)의 화합물을 분리하는 과정에서 광학활성 아미노산이 광학적 순도에 미치는 영향을 살펴보았다. 상기 실시예 17, 18 및 19와 비교예 8은 광학분리시 사용되는 유기산(아미노산)을 제외하고는 동일 조건에서 수행되었으며, 각각의 광학적 순도를 하기 표 6에 기재하였다.
<표 6>
실시예 유기산 R/S 비율 (%) 광학적 순도(%ee)
실시예17 (S)-N-아세틸타이로신 99.5/0.5 99
실시예18 (S)-N-아세틸페닐알라닌 99.5/0.5 99
실시예19 (S)-N-박-2-페닐글리신 99.6/0.4 99.2
비교예8 (L)-O,O’-디벤조일-타타릭산 60/40 20
상기 표 6에서 보여지는 바와 같이 본원발명에 따른 광학활성 아미노산으로 분리하는 경우(실시예 17, 18 및 19)가 종래 (L)-O,O'-디벤조일-타타릭산을 사용한 경우(비교예 8)에 비하여 광학적 순도를 매우 향상시켰음을 알 수 있다.
본 발명은 촉매를 이용한 화학반응이나 효소를 이용한 방법이 아닌 라세믹 유도체를 광학활성 아미노산과의 염을 형성시킴으로써 광학 이성질체를 분리하는 방법을 제공함으로써, 그 분리 방법이 간단하고 광학 순도도 매우 향상시킨 것이다. 또한, 고가의 촉매를 사용하거나 효소의 활성을 위해 반응 조건을 조절할 필요없이 광학이성질체를 분리할 수 있으므로 광학 이성질체를 대량으로 생산할 수 있도록 한다.

Claims (7)

  1. 양성자성 유기 용매에 하기 화학식 (1) 또는 화학식 (2)로 표시되는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체와 광학활성을 갖는 아미노산을 용해시키는 단계(단계 1);
    상기의 반응액에 비양성자성 유기용매를 첨가하고 광학이성질체 염으로 결정화시키는 단계(단계 2);및
    상기 결정화된 광학이성질체 염으로부터 유리 아민을 얻는 단계(단계 3)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의 광학 이성질체 분리 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112006008669267-PAT00009
    <화학식 2>
    Figure 112006008669267-PAT00010
    (상기에서, X1, X2, X3, X4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C4 알킬기, 히드록시 및 C1~C4의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; Y는 할로겐, C1~C4 알킬기, 히드록시 및 C1~C4의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환된 페닐기; 할로겐, C1~C4 알킬기, 히드록시 및 C1~C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환 또는 비치환된 나프틸기이고; n은 1~3의 정수이다.)
  2. 제 1항에 있어서, X1, X4,는 수소; X2, X3는 메톡시; Y는 비치환된 나프틸기 또는 파라 위치에 메톡시기로 치환된 페닐기; n은 1인 것을 특징으로 하는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의 광학 이성질체 분리 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 양성자성 유기용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의 광학 이성질체 분리 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 광학 활성을 갖는 아미노산은 (R)-N-아세틸-2-페닐글리신, (S)-N-아세틸-2-페닐글리신, (S)-N-아세틸타이로신 또는 (R)-N-아세틸타이 로신, (S)-N-아세틸페닐알라닌 또는 (R)-N-아세틸페닐알라닌, (S)-N-박-2-페닐글리신, (R)-N-박-2-페닐글리신, (L)-N-박-프롤린, (D)-N-박-프롤린, (L)-N-박-루이신, (D)-N-박-루이신, (L)-N-아세틸-발린 및 (D)-N-아세틸-발린으로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 보다 바람직하게는 (R)-N-아세틸-2-페닐글리신, (S)-N-아세틸-2-페닐글리신, (S)-N-아세틸타이로신, (R)-N-아세틸타이로신, (S)-N-아세틸페닐알라닌, (R)-N-아세틸페닐알라닌, (S)-N-박-2-페닐글리신 및 (R)-N-박-2-페닐글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의 광학 이성질체 분리 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 비양성자성 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 에테르, 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의 광학 이성질체 분리 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 양성자성 유기용매에 대하여 비양성자성 유기용매가 1:1(v/v) 내지 1:10(v/v)의 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의 광학 이성질체 분리 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 단계 2에서 비양성자성 유기 용매를 첨가하여 -30 ~ 0 ℃에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의 광학 이성질체 분리 방법.
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